LT3799B - Process for the preparing thienopyrane derivatives - Google Patents
Process for the preparing thienopyrane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT3799B LT3799B LTIP1590A LTIP1590A LT3799B LT 3799 B LT3799 B LT 3799B LT IP1590 A LTIP1590 A LT IP1590A LT IP1590 A LTIP1590 A LT IP1590A LT 3799 B LT3799 B LT 3799B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- solvent
- pyran
- mmol
- filtered
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- HJYUNRDQEQBDCG-UHFFFAOYSA-N 5H-thieno[3,2-b]pyran Chemical class C1=CCOC2=C1SC=C2 HJYUNRDQEQBDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal trimethylsilanolate Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RUFPSEPHYSMUCR-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1OC=CC=C1 RUFPSEPHYSMUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRRINBGXSSUFNK-APPZFPTMSA-N (6s,7r)-6-bromo-7-hydroxy-5,5-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-b]pyran-2-carbonitrile Chemical compound O[C@H]1[C@H](Br)C(C)(C)OC2=C1SC(C#N)=C2 GRRINBGXSSUFNK-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTVHLPXGYWNOJ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1OC=CC=C1 MMTVHLPXGYWNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1OC=CC=C1 WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRYKNXDWXDXSN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-5-one Chemical compound O=C1COCC=C1 YYRYKNXDWXDXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBCZPRINVZQJQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxythiophene-2-carbaldehyde Chemical compound OC=1C=CSC=1C=O GQBCZPRINVZQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVGFTRLLYSYQT-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylthieno[3,2-b]pyran Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1SC=C2 JIVGFTRLLYSYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N bromomethane;magnesium Chemical compound [Mg].BrC MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HSNUIYJWTSJUMS-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[O-] HSNUIYJWTSJUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCKWTYGYOJMAT-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyran-5-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=CS2 DTCKWTYGYOJMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas priskiriamas naujų tienopirano darinių gavimo būdui ir jų panaudojimui kaip vaistų lygiųjų raumenų membranų K+-kanalų aktyvacijai.
Iš Europos patento EP-AOO76O75 žinomi 4-toje padėtyje N-cikloalkanu pakeisti benzopiranai, mažinantys kraujo spaudimą.
Taip pat buvo nustatyta, kad tienopirano dariniai pasižy mi geresniu farmakologiniu veikimu palyginus su junginiais, siūlomais Europos patente EP-A0076075Tokiu būdu išradimo objektu yra naujų tienopirano darinių, turinčių bendrų formulę I, kur grupė
yra viena iš formulių
II b)
II c)
R yra vandenilis arba .-grupė: -CN, -CHO, -CH=NOH, -CONH, arba -C00R1,
R^ yra (C-^-C^ )-alkilo radikalas ir n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, gavimo būdas, kuris pasižymi tuo, kad junginys, turintis ben drą formulę III,
OH
o
gh3
III, kur grupė
yra viena iš formulių
R
S
II a)
R
S
arba S
II c)
II b) ir X yra chloras, bromas arba jodas, reaguoja su junginiu, turinčiu bendrą formulę IV,
H kur ”n’’ turi anksčiau nurodytas reikšmes, inertiniame organinia me tirpiklyje, esant mažiausiai 2 ekvivalentams stiprios, nenukleofilinės bazės, ir tam tikrais atvejais gautą tokiu būdu racematą skirsto į enantiomerus.
Junginiai, turintys formulę I, yra chiraliniai. Šis išra diroas apima tiek racematus, turinčius formulę I, tiek ir jų enantiomerus.
-pirolidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2 karboninės rūgšties amidas.
Šiame aprašyme naudojamas išsireiškimas (G1~ C4)-alkilas reiškia sočiųjų angliavandenilių, turinčių linijinę arba šakotą grandinę, sudarytą iš 1 - 4 anglies atomų, radikalus, kaip, pavyzdžiui: metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobu tilas, tretinis butilas.
Junginių, turinčių formulę III, reakcija su formulę IV turinčiais junginiais vykdoma inertiniame , sausame tirpiklyje, kaip, pavyzdžiui, dimetilformamide arba dimetilsulfokside. Tirpiklio kiekis nėra apsprendžiantis, jeigu naudojamas absoliutus, bevandenis tirpiklis. Tačiau, jei tirpiklyje yra likę vandens pėdsakai, tuomet naudojamo tirpiklio kiekis turi būti kaip galim mažesnis, kad dar būtų įmanoma gerai atlikti reagentų sumaišymą,
Vykdant reakciją, bendrą formulę III turintis junginys ištirpinamas tirpiklyje ir pridėjus 1-3 ekvivalentus, geriau esant nedideliam pertekliui, stiprios, nenukleofilinės bazės, kaip, pavyzdžiui, šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo trimetilsilanolato ir sumaišoma su jais. Be to, bazė ištirpinama tame pačiame tirpiklyje arba šarminių metalų hidridų atveju parafino alyvoje. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 iki 40 °0, be to, geriausia yra kambario temperatūra. Maišoma nuo 5 minučių iki vienos valandos iki epoksido susidarymo užbaigimo. Po to palaipsniui pridedama 1-3 ekvivalentai , geriau nuo 1,2 iki 1,6 ekvivalento junginio, turinčio bendrą formulę IV, gal būt ištirpinto tame pačiame tirpiklyje, ir , mažiausiai, sekantį ekvivalentą, geriau nuo 1,2 iki 1,6 ekvivalento, anksčiau nurodyto ba z ė s.
Padidintas bazės perteklius nėra kenksmingas faktorius: praktiniu požiūriu stengiamasi, kad bendras bazės kiekis neviršytų 4 ekvivalentų. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 0 iki 50 °C ribose, geriau kambario temperatūra. Reakcijos trukmė yra nuo 1 iki 6 valandų, be to reakcija ilgiau vyksta, esant žemesnei temperatūrai.
Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys neutralizuojamas silpna rūgštimi, geriau ledine acto rūgštimi, arba paliekamas silpnai rūgščiu. Toliau apdorojimas vykdomas kiekvienam specialis tui įprastais metodais,-kaip, pavyzdžiui, ekstraliavimu, nusodini mu arba perkristalizacija. Nurodytoje reakcijoje, jei nebuvo naudojami švarūs pradiniai enantiomerai, susidaro racematas. Šis produktas gali būti padalintas įprastais specialistui metodais, pavyzdžiui, analogiškai J.IvI. Evans et ai., Chem., 29, 2194 (1986)
Be tOjtai atliekama tokiu būdu: su švariu enantiomerų οζmetilbenzilizocianatu gaunama uretano diastereomerinė pora.’ Šis produktas padalinamas kristalizacijos būdu arba naudojant kolonėlių chromatografiją, ir uretano grupė vėl pašalinama, redukuojant su trichlorsilanu, esant trietilaminui.
Bendrą formulę III turintys junginiai gali būti gauti, panaudojus kaip pradinį junginį, junginius, turinčius formulę V, pagal žemiau pateiktą reakcijos schemą ir duotais pavyzdžiuose įprastais specialistui cheminiais metodais.
III
IDA: ličio diizopropilamidas,
DMF: dimetilformamidas,
NBS: N-bromsuKcinimidas.
Junginiai, turintys formulę IV, yra žinomi literatūroje,ir jų galima nusipirkti.
Nauji, formulę I turintys junginiai aktyvuoja lygiųjų raumenų membranų kanalus in vivo ir in vitro modeliuose.
Šių farmakologinių savybių pagrindu naujieji junginiai panaudojami patys arba mišinyje su kitais aktyviais junginiais kaip vaistai galeninėse vaistinėse formose nuo susirgimų, kuriuos sušvelnina arba išgydo aktyvuojant membranų K+’-kanalus, kaip, pavyzdžiui, aukštą kraujo spaudimą arba astmą.
Formulę I turintys junginiai skirti naudoti žmonėms ir vartojami įprastais būdais, kaip, pavyzdžiui, oraliniu ar parenteraliniu būdu.
Dažniausia jie naudojami oraliniu būdu, be to paros dozė yra apie nuo 0,1 iki 100 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0,2 iki 20 mg/kg kūno svorio. Priklausomai nuo bedros būsenos ir paciento amžiaus, ligos rūšies ir pasireiškimo pobūdžio gydantysis gydytojas gali išrašyti atatinkamą formulę I turinčios substancijos dozę , kuri yra didesnė arba mažesnė negu nurodytoji anksčiau.
Jei siūlomoji substancija naudojama profilaktikai, tai išrašomos dozės yra tokiose pat ribose, kaip ir dozės, skirtos gydymui. Profilaktikos atveju tinkamesmis yra taip pat oralinis vartojimo būdas.
Formulę I turintys junginiai gali būti naudojami kaip vaistai vieni arba kartu su kitomis farmaciškai veikliomis substancirr.
jomis, be to, formulę I. turinčių junginių kiekis yra nuo 0,1 iki 99 Be to, farmaciniai veiklūs junginiai yra mišiniai, turintys •atitinkamas inertines, pagalbines medžiagas ir/arba medžiagas-nešėjas arba skiediklius, pavyzdžiui, farmaciniai , tinkami skiedik liai yra želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polietilenglikolis, važeli nas ir t.t. Farmaciniai preparatai gali būti paruošti kieto pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakės, kapsulės ir t.t., skys to pavidalo, pavyzdžiui, tirpalai, suspensijos arba emulsijos arba mišiniai su sulėtintu veiklios medžiagos išsiskirimu. Tam tikrais atvejais jie sterilizuojami ir turi pagalbinių medžiagų, kai pavyzdžiui,: konservantų, stabilizatorių arba emulsiklių, druskų osmotinio slėgio pakeitimui ir t-t.
Būtent, farmaciniai preparatai gali turėti siūlomus junginius kombinacijoje su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Siūlomi junginiai su šiais farmaciniais preparatais, pavyzdžiui, kartu su anksčiau išvardintomis pagalbinėmis medžiagomis arba medžiagomis-nešėjais arba skiedikliais, gali būti paruošti kombinuotų preparatų pavidalu.
Pavyzdžiuose naudojami sutrumpinimai:
PE - petrolio eteris,
EE - acto rūgšties etilo esteris,
THF - tetrahidrofuranas,
DMF - dimetilformamidas,
DMSO - dimetilsulfoksidas.
pavyzdys
Trans-6.7-dih.idro-5,5-dimetilr 6-h.idroksi-7-( 2-okso-l-pirolidil)LT 3799 B
-5H-tieno Lž,2-bĮ piran-2-karbonitrilas
Į 10,2 g (35,4 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil7-hidroksi-5H-tieno[3,2-bjpiran-2-karbonitrilo 50 ml dimetilsulfoksido prilašinama kambario temperatūroje 16,3 g (38,0 mmol)
26,2 %-nio natrio trimetilsilanolato tirpalo dimetilsulfokside. Po 20 minučių maišymo prilašinama 4,3 g (50,3 mmol) 2-pirolidono ir po to prilašinama 21,5 g (50,1 mmol) silanolato tirpalo. Po 2,5 vai. prilašinama taip pat 3,7 g (62,0 mmol) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp 150 ml vandens ir 100 ml etilo acetato, fazės atskiriamos, ir iš vandens ekstrahuojama (4x50 ml) etilacetatu.
Organinės fazės sujungiamos ir džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, tirpiklis nugarinamas. Lieka 8,3 g oranžiniai rudos, pusiau kristalinės masės, kuri kristalinama iš etilacetato. Nufiltravus ir išekstrahavus tirpalą ^2x15 ml) šaltu etilacetatu, lieka 5 g geltonų kristalų, kurie perkristalinami iš etanolio/aktyvuotos anglies.
Išeiga : 4,3 g bespalvių kristalų (41,6 % teorijos).
Lyd.t. : 233 °C, skyla (etanolis).
Pradinis produktas gali būti gautas šiuo būdu.:
5H-tienoC3,2-bj piran-5-onas
95,0 g (0,75 mol) 3-hidroksi-tiofen-karbaldehido, 380 g (3,71 mol) acto rūgšties anhidrido ir 61,0 g (0,74 mol) bevandenio natrio acetato kaitinama 28 valandas iki virimo temperatūros. Reakcijos metu alyvos vonios temperatūra palaikoma ne žemesne negu 170 °C. Mišinys nugarinamas iki sapsumo, likę 240 g užpilami 500 ml eterio ir neutralizuojama 600 ml sotaus kalio hidrokarbonato tirpalo. Mišinys filtruojamas per Hyflo ir nufiltruota liekana ekstra- 10 LT 3799 B huojama ^5x100 mlj karštu etilacetatu· Visa gauta organinė fazė praplaunama 100 ml vandens.
Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojamas ir nugarinamas iki tirštos konsistencijos, filtruojama ir nufiltruotas nuosėdas ekstrahuojama 2x60 ml šalto etilacetato. Likę 74,0 g šviesiai rudų kristalų perkristalinami iš acetanitrild/aktyvuotos anglies.
Išeiga: 68,2 g šviesių smėlio spalvos kristalų (60,5 % teorijos). Lyd. t.: 117 - 119 °G, skyla (acetdnitrilas).
5,5-diroe til-5H-tienoĘ5,2-bĮ piranas
Į 370 ml (1,11 mol) 3 N: ..magnio metilbromido eteryje pri lašinamas tirpalas 65,0 g (0,43 mol) 5H-tieno£3, 2-b] piran-5-οηο 650 ml tetrahidrofurano per 35 minutes taip, kad susidarytų flegma. Maišoma 30 min. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 litrą 25%-nio amonio chlorido tirpalo ir 600 g ledo mišinį, fazės išsiskiria, ir vandens fazė ekstrahuojama 3x200 ml eterio. Gautos '· organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir tirpiklis nugarinamas. Likę 98 g raudonai rudos alyvos ištirpinami 600 ml benzolo ir kartu su 60 g silikagėlio kaitinama deJhidratoriuje 70 minučių iki virimo temperatūros.
Silikagelis nufiltruojamas, pilnai išplaunamas metanoliu, filtratas džiovinamas natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas. likę 74,5 g rudos alyvos dalinai kristalinami iš diizopropilo eterio, filtruojama, filtratas vėl nugarinamas , ir liekana (63 g) gryninama kolonėlių chromatografijos būdu (PE :
EE 9 : 1, 350 g silikagėlio KC 60).
Išeiga: 34,4 g geltonų kristalų (48,3% teorijos).
Lyd. t.: 28 - 32 °C.
Virimo temperatūra: 60 - 65 °G / 16,0 mbar.
5,5-dimetil-5H-tienor3,2-b] piran-2-karbaldehidąs
Į 27,0 g (0,27 mol) diizopropilamino 100 ml tetrahidrofurano prilašinama - 40 °G temperatūroje 96 ml (0,24 mol) 2,5 N butilličio n-heksane. Šis tirpalas -40 °C temperatūroje sumaišomas . bu 29,1 g (0,18 mol) 5,5-dimetil-5H-tieno£3,2-bJpirano 330 ml tet. rahidrofurano, ir mišinys laikomas 2 vai 0 °G temperatūroje. Tamsiai rudas tirpalas -50 °G temperatūroje reaguoja su 19,5 g (0,27 mol) dimetilformamido 80 ml tetrahidrofursno. Reakcijos mišinys paliekamas stovėti iki sušils iki kambario temperatūros, išpilamas į 1 litrą ledinio vandens, ir 2 N druskos rūgštimi nustatomas pH = 4. Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x100 ml eterio, apjungtos organinės fazės plaunamos 100 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, nufiltruojama^ ir nugarinamas tirpiklis.
Likę 45 g tamsiai rudos alyvos buvo valomi kolonėlių chromatografijos būdu (PE : EE = 8 : 1, 200 g KC60).
Gauta oranžinė alyva kristalinama iš diizopropilo eterio, filtruojama ir ekstrahuojama 2x35 ml ledinio diizopropilo eterio.
Išeiga : 23,5 g geltonų kristalų (69,1% teorijos).
Lyd. t-: 58 - 60 °C, skyla (diizopropilo eteris).
- 12 5,5-diroetil-5H-tienor3,2-bj piran-2-karbonitrilas
Į 9, O g (138 mmol) hidroksilamino hidrochlorido tirpalą 7 0 ml metanolio ir 7,74 g (138 mmol) kalio hidroksido pridedama 18,45 g (95 mmol) 5,5-dimetil-5H-tieno[3,2-bfpiran-2-karbaldehido, be to, nustatomas pH = 7- Po 30 min. maišymo kambario temperatūroje nugarinamas tirpiklis 30 °C temperatūroje, ir liekana paskirsto ma tarp 100 ml vandens ir 100 ml metileno chlorido. Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x60 ml metileno chlorido, apjungtos organinės fazės praplaunamos 40 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas. Lieka 26,0 g
0—j θ liekana, kuri kaitinama ml acto rūgšties anhidrido iki virimo. Tirpiklis nugarinamas vakum?, ir ant liekanos užpilama 70 ml eterio, Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x30 ml eterio, Sujungtos organinės fazės praplaunamos natrio karbonato tirpalu, išdžiovinamos natrio -sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama?ir nugarinamas tirpiklis.
Išeiga : 13,2 g oranžiniai rudą kristalų (72»5% teorijos).
Lyd. t. : 73 - 75 °C (petrolio eteris).
Trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil-7-hidroksi-5H-tienoC3,2-bĮ
-piran-2-karbonitrilas į 11,0 g (57,5 mmol) 5,5-dimetil-5H-tienop3,2-bjpiran-2karbonitrilo tirpalą 100 ml dimetilsulfoksido pripilama 2,1 g vandens (117 mmol) ir 20,5 g (115 mmol) N-bromsukcinimido.
Po 20 min. maišymo reakcijos mišinys paskirstomas tarp 250 ml vandens ir 150 ml etilo acetato, vandens fazė įsotinama NaGl. Fazės atsiskiria. Vandens fazė ekstrahuojama 3x50 ml etilo acetato. Gautos organinės fazės praplaunamos 2x70 ml sotaus kalio hidrokarbonato tirpalo ir 50 ml vandens. Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir nugarinamas tirpiklis.
Išeiga : 14,2 g bespalvių kristalų (85,7 % teorijos).
Lyd.t. : 155.5 - 156,0 °G, skyla (metanolis).
pavyzdys
Trans-6, 7-dihidro-5.5-dime til-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)·
5H-tienoĮd,2-b] piran-2 karboninės rūgšties amidas
Į 2,0 g (6,9 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil-7-hidroksi-5H-tieno£3,2-bjpiran-2-karbonitrilo 10 ml dimetilsulfoksido patalpinama 0,32 g (7,20 mmol) 55 %-nio natrio hidrido dispersijos parafino alyvoje kambario temperatūroje. Po 70 minučių pridedama 0,85 g (10,0 mmol) 2-pirolidinono ir po to 0,44 g (10,0 mmol) natrio hidrido dispersijos. Po 45 minučių reakcijos mišinys praskiedžiamas 25 ml vandens ir 0,5 ml ledinės acto rūgšties. Iškritę kristalai nufiltruojami, ir ekstrahuojama 2x5 ml ledinio petrolio eterio. Gauti šviesūs smėlio spalvos kristalai perkristalinami iš metanolio/dimetilformamido.
Išeiga : 0,92 g bespalvių kristalų (42 % teorijos).
Lyd.t. : 297 °C, skyla (metanolis/dimetilformamidas).
Racemato padalinimo schema duota žemiau:
1. Raceminio 2-ciano-5,7-dihidro-7-(2-okso-l-pirolidinil)-N-/(1-fenil)-etil/-5H-tienoC3,2-bĮ piran-6-karbamato gavimas
4,5 g (15,4 mmol) rac.-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno[3,2-bj piran-2-karbonitrilo suspenduoja toluole su 2,49 g (16,9 mmol) /S/-/-/-c<-me tilbenzil izocianato ir kaitina iki virimo.
Po 70 vai. reakcija pasibaigia, ir dabar jau skaidrus tirpalas nugarinamas iki sausos substancijos. Likę 6,85 g geltonų kristalų perkristalinami iš acetono ir aktyvuotos anglies.
Išeiga : 5,31 g bespalvių kristalų (78,5 % teorijos).
Lyd. t. : 203 - 207 °C (acetonas).
2. Diastereomerų padalinimas
Padalinimas vykdomas kolonėlių chromatografijos metodu, be to gautos mišrios frakcijos vėl atitinkamai dalinamos.
Tirpiklis : CHCl^ : Et^O =5:1.
Stacionarinė fazė : 300 g silikagelio KC60.
Pradinis kiekis : 5,3 g diastereomerų mišinio.
Trijų padalinimų rezultatas:
lentelė:
| Pirma s | Antras | Trečias | Suma | |
| Padalinimas | ||||
| 1. Frakcija | 0,82 g | 0,68 g | 0,29 g | 1,79 g |
| Mišri frakcija | 3,80 g | .2,35 g | 1,61 g | 1,61 g |
| 2. Frakcija | 0,52 g | 0,56 g | 0,59 S | 1,67 g |
a) 1. Frakcija:
/+-/-2-Ciano-6,7 -dihidro-7-( 2-okso-l-pirolidinil }·&>-/(1-fenil -etil/-5H-tienoJ23,2-bĮ piran-6-karbamatas.
Takumo taškas : 198 - 200 °G (acetonas).
C-^/acetonas/ - 0,52 0
b) 2. Frakcija:
/-/-6-Giano-6,7-dihidro-7“(2-okso-l-pirolidinil)-N-/(1-fenil )-etil/-5H-tieno]_3 ,2-b] piran-6-karbamatas.
Takumo taškąs: 203 - 205 °G (acetonas) (acetonas) - 0,44 °.
3. Apsauginės grupės atskėlimas
Atatinkamai, 1,4 g (3,2 mmol) padalinto diastereomero ištirpina azoto atmosferoje 12 ml toluolo su 0,65 g (6,4 mmol) trietilamino. 40 °G temperatūroje prilašinama 0,87 g (6,4 mmol) trichlorsilano ir 3 vai maišoma toje pačioje temperatūroje. Per naktį maišoma kambario temperatūroje.
Į reakcijos mišinį pripilama 1,5 ml metanolio ir ši^raišinys laikomas 15 min 80 °G temperatūroje, atšaldoma., ir nufiltruojamas iškritęs amonio chloridas.
Pašalinus tirpiklį, gautas produktas gryninamas chromatografijos metodu ( 70 g silikagelio KC69, eliuatas - etilo acetatas).
Gautas produktas dar kartą perkristalinamas iš etanolio.
a) /+/ trans-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno jj,2-bJpiran-2-karbonitrilas.
Išeiga : 0,66 g bespalvių kristalų (71,0 % teorijos) c-^ (metanolis) f 0,93.
Lyd. t. : 187 °C, skyla (etanolis).
b) /-/ Trans-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2-karbonitrilas.
Išsiga: 0,74 g bespalvių kristalų (79,6 % teorijos).
(metanolis) - 0,91 °. lyd. t. : 189 °C, skyla (etanolis).
pavyzdys pavyzdyje gautos substancijos poveikis nemiegančios,spontaniškai hipertenzinės žiurkės kraujo spaudimui. Tyrimai buvo atlikti , panaudojus spontaniškai hipertenzines žiurkes (firma- Madorin, Šveicarija, 245 - 395 g)· Bandomieji gyvuliukai turėjo kateterį, įvestą į miego arteriją, kuris buvo sujungtas su keitikliu (firma Statham) kraujo spaudimui matuoti. Duomenys buvo apdoroti širdies-kraujagyslių sistemos analizatoriuje ir užrašyti savirašiu Watanabe · WR 3101-4.
Junginys, gautas 1 pavyzdyje, buvo ištirpintas 10 0-iniame alkoholio tirpale ir injekuotas į stuburgalinę veną arba duotas oraliniu būdu. Kontrolei buvo įvestas tirpiklis be testinės substancijos . Poveikis kraujo spaudimui buvo registruojamas iki 1 vai., injekavus į veną, ir iki 3 valandų po substancijos įvedimo oraliniu būdu. Su kiekviena koncentracija buvo atlikti 4-5 bandymai.
Iš tokiu būdu gautų reikšmių tiesinės regresinės analizės metodu buvo išskaičiuota reikšmė (dydis, sumažinantis diastolinį spaudimą 20 0).
Rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
lentelė
Koncentracija Sistolinio kraujo Diastolinio mkg/kg spaudimo kitimas, kraujo spaudimo kitimas, %
| 0 | (kontrolė) | -1,8% (± 2,5) | - 1,5 % ( + | 4,4) |
| 10 | (i- v- ) | -9,2 % (+3,4) | - 5,6 % (į | 7,3) |
| 30 | (i. v- ) | -30, 0 % (+4,8) | - 46,0 % ( + | 6, 0) |
| 100 | (i. v. ) | -41,0 % ( + 6,6) | - 65,5 % ( + | 3,7) |
| 30 | (p- o. ) | -2,3 % ( + 2,5) | - 4,5 % (+ | 2,9) |
| 100 | (p. o. ) | -26,5 % (į 5,4) | -23,0 % (+ | 6,7) |
| 300 | (p- o· ) | -58,0 % (+12,2) | -36,8 % ( + | 13,1) |
Iš šių dydžių išskaičiuojama ΕΟ^θ i. v. - apie 15,5 mkg/kg ir ED20 p'°' “ apis 90,4 mks/kg5 pavyzdys
Buvo kartojamas 4 pavyzdys, bet kaip testinė substancija buvo naudojamas chromąkalimas (3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroksi-trans-4~/2-okso-l-pirolidinil/-2H-benzo[bJ piran-6-karbonitrilas tinkamiausia medžiaga iš Europos patento EP-A007 6 075 ) ·
Šių eksperimentų duomenys pateikiami 3 lentelėje.
lentelė
Koncentracija m kg/kg
Sistolinio kraujo spaudimo kitimas, %
Diastolinio kraujo spaudimo kitimas,
5Ž
| 0 (kontr) | - 1,8 |
| 10 (i-v. ) | — 6,6 |
| 30 (i-v. ) | - 26,5 |
| 100 (i.v. ) | - 36,3 |
| 3 0 (p. o. ) | - 3,3 |
| 100 (p.o. ) | - 11,5 |
| 300 (p.o.) | - 22,8 |
| (± | 2,5) | - 1,5 | % | (± | 4,4) |
| (i | 4,0) | - 6,6 | % | (± | 6,3) |
| (i | 5,9) | - 27,5 | % | (i | 7.9) |
| (- | 9,0) | - 58,3 | % | (i | 7,9) |
| (i | 1,0) | - 4,3 | % | (i | 1,5) |
| (i | 6,8) | - 11,3 | % | (- | 9,2) |
| (i | 10,8) | - 24,5 | % | (i | 11,3) |
Iš šių duomenų buvo gauta i.v. - apie 19,4 mkg/kg ir
ED20p.o. apie 213,4 mkg/kg.
Claims (1)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Tienopiranų, turinčių formulęI, kur grupė yra viena iš formuliųII a) s\ 'to arbaII b)R yra vandenilis arba -CN, -CHO, -CH=N0H grupė,R^ yra (C-^-C^ )-alkil° radikalas .irII c)-C0NH2 arba -CGOR^ n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, gavimo būdas, b e s i s kiriantis tuo, kad junginys,, turintis bendrą formulę21 “ kur grupė yra viena iš formulių arbaII c) ir X yra chloras, bromas arba jodas, reaguoja su junginiu, turinčiu bendrą formulę kur n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, inertiniame tirpiklyj esant ne mažiau 2 ekvivalentų stiprios nenukleofilinės bazės, ir gautą tokiu būdu racematą išskirsto i enantiomerus.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT157389 | 1989-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1590A LTIP1590A (en) | 1995-06-26 |
| LT3799B true LT3799B (en) | 1996-03-25 |
Family
ID=3516340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1590A LT3799B (en) | 1989-06-27 | 1993-12-14 | Process for the preparing thienopyrane derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077307A (lt) |
| EP (1) | EP0405298B1 (lt) |
| KR (1) | KR910000743A (lt) |
| CN (1) | CN1025621C (lt) |
| AT (1) | ATE105559T1 (lt) |
| AU (1) | AU628995B2 (lt) |
| CA (1) | CA2019737A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ280543B6 (lt) |
| DD (1) | DD295850A5 (lt) |
| DE (1) | DE59005666D1 (lt) |
| DK (1) | DK0405298T3 (lt) |
| ES (1) | ES2053015T3 (lt) |
| FI (1) | FI96312C (lt) |
| HR (1) | HRP940819A2 (lt) |
| HU (1) | HU204834B (lt) |
| IE (1) | IE63935B1 (lt) |
| IL (1) | IL94703A (lt) |
| LT (1) | LT3799B (lt) |
| LV (1) | LV10776A (lt) |
| MD (1) | MD121C2 (lt) |
| NO (1) | NO174423C (lt) |
| NZ (1) | NZ234084A (lt) |
| PT (1) | PT94487B (lt) |
| RU (1) | RU1833386C (lt) |
| SK (1) | SK317290A3 (lt) |
| UA (1) | UA15930A (lt) |
| YU (1) | YU124690A (lt) |
| ZA (1) | ZA904885B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| DE3925719A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten |
| NZ240933A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-26 | Ortho Pharma Corp | Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives |
| GB9909792D0 (en) * | 1998-12-04 | 1999-06-23 | Cambridge Bioclinical Limited | Potassium channel activators and their use |
| MD149Z5 (ro) * | 2009-09-17 | 2010-09-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu cu fibre optice din polimer |
| MD4034C2 (ro) * | 2009-11-03 | 2010-11-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu indicator pentru dispozitive metrologice |
| MD4230C1 (ro) * | 2012-11-29 | 2013-12-31 | Фёдор СЫРБУ | Sigiliu |
| MD861Z (ro) * | 2014-06-03 | 2015-07-31 | Александр КОРЕНКОВ | Sigiliu |
| MD4534C1 (ro) * | 2017-03-03 | 2018-06-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu cu rotor blocabil pentru dispozitive metrologice |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075A1 (en) | 1981-09-25 | 1983-04-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0205292B1 (en) * | 1985-06-08 | 1991-11-06 | Beecham Group Plc | Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8613786D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US4789525A (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-06 | Eastman Kodak Company | Analytical method and multilayer element for total ionic iron determination |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
-
1990
- 1990-06-11 IE IE209790A patent/IE63935B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 IL IL9470390A patent/IL94703A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 US US07/537,629 patent/US5077307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-15 NZ NZ234084A patent/NZ234084A/en unknown
- 1990-06-19 EP EP90111529A patent/EP0405298B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DK DK90111529.5T patent/DK0405298T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 ES ES90111529T patent/ES2053015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AT AT9090111529T patent/ATE105559T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 DE DE59005666T patent/DE59005666D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 AU AU57787/90A patent/AU628995B2/en not_active Ceased
- 1990-06-22 ZA ZA904885A patent/ZA904885B/xx unknown
- 1990-06-23 KR KR1019900009322A patent/KR910000743A/ko not_active Ceased
- 1990-06-25 CA CA002019737A patent/CA2019737A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-25 PT PT94487A patent/PT94487B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 FI FI903172A patent/FI96312C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 SK SK3172-90A patent/SK317290A3/sk unknown
- 1990-06-26 NO NO902832A patent/NO174423C/no unknown
- 1990-06-26 HU HU903998A patent/HU204834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 RU SU904830828A patent/RU1833386C/ru active
- 1990-06-26 YU YU01246/90A patent/YU124690A/xx unknown
- 1990-06-26 CZ CS903172A patent/CZ280543B6/cs unknown
- 1990-06-26 UA UA4830828A patent/UA15930A/uk unknown
- 1990-06-26 DD DD90342098A patent/DD295850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 CN CN90103312A patent/CN1025621C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-17 LV LV931243A patent/LV10776A/xx unknown
- 1993-12-14 LT LTIP1590A patent/LT3799B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-24 MD MD94-0124A patent/MD121C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 HR HRP-1246/90A patent/HRP940819A2/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075A1 (en) | 1981-09-25 | 1983-04-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOHN M. EVANS ET AL.: "Synthesis and antihypertensive activity of 4-(cyclic amido)-2H-1-benzopyrans", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1986, pages 2194, XP008050667, DOI: doi:10.1021/jm00161a011 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0429685A1 (en) | Oxoindole derivative | |
| HK89790A (en) | Novel carbostyril derivative and process for preparing same | |
| EP0319429B1 (en) | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
| LT3799B (en) | Process for the preparing thienopyrane derivatives | |
| HU206117B (en) | Process for producing pyranobenzoxadiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0172514A1 (en) | Novel delta-butyrolactams, pharmacologically active compositions thereof, processes for the preparation thereof and their medical use | |
| EP0002672A2 (de) | Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4876261A (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them | |
| JPS61122275A (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0559190A1 (en) | Substituted N- 3- 3-(1-piperinomethyl)-phenoxy propyl actamides as antiuocer drugs | |
| EP0260605B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| EP0441598B1 (en) | Spiroisoindole compounds | |
| KR940004059B1 (ko) | 비시클로락탐유도체 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| CA1041526A (en) | Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| KR920008823B1 (ko) | 디아자비시클로알칸 유도체 | |
| US5204468A (en) | Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| CA1305149C (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
| JPH0331284A (ja) | 新規チエノピラン誘導体、その製造方法並びにその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961214 |