LT3799B - Process for the preparing thienopyrane derivatives - Google Patents

Process for the preparing thienopyrane derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3799B
LT3799B LTIP1590A LTIP1590A LT3799B LT 3799 B LT3799 B LT 3799B LT IP1590 A LTIP1590 A LT IP1590A LT IP1590 A LTIP1590 A LT IP1590A LT 3799 B LT3799 B LT 3799B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
solvent
pyran
mmol
filtered
thieno
Prior art date
Application number
LTIP1590A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Josef Weinberger
Hubert Peter Ferber
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of LTIP1590A publication Critical patent/LTIP1590A/xx
Publication of LT3799B publication Critical patent/LT3799B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas naujų tienopirano darinių gavimo būdui ir jų panaudojimui kaip vaistų lygiųjų raumenų membranų K+-kanalų aktyvacijai.
Iš Europos patento EP-AOO76O75 žinomi 4-toje padėtyje N-cikloalkanu pakeisti benzopiranai, mažinantys kraujo spaudimą.
Taip pat buvo nustatyta, kad tienopirano dariniai pasižy mi geresniu farmakologiniu veikimu palyginus su junginiais, siūlomais Europos patente EP-A0076075Tokiu būdu išradimo objektu yra naujų tienopirano darinių, turinčių bendrų formulę I, kur grupė
yra viena iš formulių
II b)
II c)
R yra vandenilis arba .-grupė: -CN, -CHO, -CH=NOH, -CONH, arba -C00R1,
R^ yra (C-^-C^ )-alkilo radikalas ir n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, gavimo būdas, kuris pasižymi tuo, kad junginys, turintis ben drą formulę III,
OH
o
gh3
III, kur grupė
yra viena iš formulių
R
S
II a)
R
S
arba S
II c)
II b) ir X yra chloras, bromas arba jodas, reaguoja su junginiu, turinčiu bendrą formulę IV,
H kur ”n’’ turi anksčiau nurodytas reikšmes, inertiniame organinia me tirpiklyje, esant mažiausiai 2 ekvivalentams stiprios, nenukleofilinės bazės, ir tam tikrais atvejais gautą tokiu būdu racematą skirsto į enantiomerus.
Junginiai, turintys formulę I, yra chiraliniai. Šis išra diroas apima tiek racematus, turinčius formulę I, tiek ir jų enantiomerus.
-pirolidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2 karboninės rūgšties amidas.
Šiame aprašyme naudojamas išsireiškimas (G1~ C4)-alkilas reiškia sočiųjų angliavandenilių, turinčių linijinę arba šakotą grandinę, sudarytą iš 1 - 4 anglies atomų, radikalus, kaip, pavyzdžiui: metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobu tilas, tretinis butilas.
Junginių, turinčių formulę III, reakcija su formulę IV turinčiais junginiais vykdoma inertiniame , sausame tirpiklyje, kaip, pavyzdžiui, dimetilformamide arba dimetilsulfokside. Tirpiklio kiekis nėra apsprendžiantis, jeigu naudojamas absoliutus, bevandenis tirpiklis. Tačiau, jei tirpiklyje yra likę vandens pėdsakai, tuomet naudojamo tirpiklio kiekis turi būti kaip galim mažesnis, kad dar būtų įmanoma gerai atlikti reagentų sumaišymą,
Vykdant reakciją, bendrą formulę III turintis junginys ištirpinamas tirpiklyje ir pridėjus 1-3 ekvivalentus, geriau esant nedideliam pertekliui, stiprios, nenukleofilinės bazės, kaip, pavyzdžiui, šarminio metalo hidrido arba šarminio metalo trimetilsilanolato ir sumaišoma su jais. Be to, bazė ištirpinama tame pačiame tirpiklyje arba šarminių metalų hidridų atveju parafino alyvoje. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 iki 40 °0, be to, geriausia yra kambario temperatūra. Maišoma nuo 5 minučių iki vienos valandos iki epoksido susidarymo užbaigimo. Po to palaipsniui pridedama 1-3 ekvivalentai , geriau nuo 1,2 iki 1,6 ekvivalento junginio, turinčio bendrą formulę IV, gal būt ištirpinto tame pačiame tirpiklyje, ir , mažiausiai, sekantį ekvivalentą, geriau nuo 1,2 iki 1,6 ekvivalento, anksčiau nurodyto ba z ė s.
Padidintas bazės perteklius nėra kenksmingas faktorius: praktiniu požiūriu stengiamasi, kad bendras bazės kiekis neviršytų 4 ekvivalentų. Reakcijos temperatūra yra nuo 0 0 iki 50 °C ribose, geriau kambario temperatūra. Reakcijos trukmė yra nuo 1 iki 6 valandų, be to reakcija ilgiau vyksta, esant žemesnei temperatūrai.
Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys neutralizuojamas silpna rūgštimi, geriau ledine acto rūgštimi, arba paliekamas silpnai rūgščiu. Toliau apdorojimas vykdomas kiekvienam specialis tui įprastais metodais,-kaip, pavyzdžiui, ekstraliavimu, nusodini mu arba perkristalizacija. Nurodytoje reakcijoje, jei nebuvo naudojami švarūs pradiniai enantiomerai, susidaro racematas. Šis produktas gali būti padalintas įprastais specialistui metodais, pavyzdžiui, analogiškai J.IvI. Evans et ai., Chem., 29, 2194 (1986)
Be tOjtai atliekama tokiu būdu: su švariu enantiomerų οζmetilbenzilizocianatu gaunama uretano diastereomerinė pora.’ Šis produktas padalinamas kristalizacijos būdu arba naudojant kolonėlių chromatografiją, ir uretano grupė vėl pašalinama, redukuojant su trichlorsilanu, esant trietilaminui.
Bendrą formulę III turintys junginiai gali būti gauti, panaudojus kaip pradinį junginį, junginius, turinčius formulę V, pagal žemiau pateiktą reakcijos schemą ir duotais pavyzdžiuose įprastais specialistui cheminiais metodais.
III
IDA: ličio diizopropilamidas,
DMF: dimetilformamidas,
NBS: N-bromsuKcinimidas.
Junginiai, turintys formulę IV, yra žinomi literatūroje,ir jų galima nusipirkti.
Nauji, formulę I turintys junginiai aktyvuoja lygiųjų raumenų membranų kanalus in vivo ir in vitro modeliuose.
Šių farmakologinių savybių pagrindu naujieji junginiai panaudojami patys arba mišinyje su kitais aktyviais junginiais kaip vaistai galeninėse vaistinėse formose nuo susirgimų, kuriuos sušvelnina arba išgydo aktyvuojant membranų K+’-kanalus, kaip, pavyzdžiui, aukštą kraujo spaudimą arba astmą.
Formulę I turintys junginiai skirti naudoti žmonėms ir vartojami įprastais būdais, kaip, pavyzdžiui, oraliniu ar parenteraliniu būdu.
Dažniausia jie naudojami oraliniu būdu, be to paros dozė yra apie nuo 0,1 iki 100 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0,2 iki 20 mg/kg kūno svorio. Priklausomai nuo bedros būsenos ir paciento amžiaus, ligos rūšies ir pasireiškimo pobūdžio gydantysis gydytojas gali išrašyti atatinkamą formulę I turinčios substancijos dozę , kuri yra didesnė arba mažesnė negu nurodytoji anksčiau.
Jei siūlomoji substancija naudojama profilaktikai, tai išrašomos dozės yra tokiose pat ribose, kaip ir dozės, skirtos gydymui. Profilaktikos atveju tinkamesmis yra taip pat oralinis vartojimo būdas.
Formulę I turintys junginiai gali būti naudojami kaip vaistai vieni arba kartu su kitomis farmaciškai veikliomis substancirr.
jomis, be to, formulę I. turinčių junginių kiekis yra nuo 0,1 iki 99 Be to, farmaciniai veiklūs junginiai yra mišiniai, turintys •atitinkamas inertines, pagalbines medžiagas ir/arba medžiagas-nešėjas arba skiediklius, pavyzdžiui, farmaciniai , tinkami skiedik liai yra želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polietilenglikolis, važeli nas ir t.t. Farmaciniai preparatai gali būti paruošti kieto pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakės, kapsulės ir t.t., skys to pavidalo, pavyzdžiui, tirpalai, suspensijos arba emulsijos arba mišiniai su sulėtintu veiklios medžiagos išsiskirimu. Tam tikrais atvejais jie sterilizuojami ir turi pagalbinių medžiagų, kai pavyzdžiui,: konservantų, stabilizatorių arba emulsiklių, druskų osmotinio slėgio pakeitimui ir t-t.
Būtent, farmaciniai preparatai gali turėti siūlomus junginius kombinacijoje su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Siūlomi junginiai su šiais farmaciniais preparatais, pavyzdžiui, kartu su anksčiau išvardintomis pagalbinėmis medžiagomis arba medžiagomis-nešėjais arba skiedikliais, gali būti paruošti kombinuotų preparatų pavidalu.
Pavyzdžiuose naudojami sutrumpinimai:
PE - petrolio eteris,
EE - acto rūgšties etilo esteris,
THF - tetrahidrofuranas,
DMF - dimetilformamidas,
DMSO - dimetilsulfoksidas.
pavyzdys
Trans-6.7-dih.idro-5,5-dimetilr 6-h.idroksi-7-( 2-okso-l-pirolidil)LT 3799 B
-5H-tieno Lž,2-bĮ piran-2-karbonitrilas
Į 10,2 g (35,4 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil7-hidroksi-5H-tieno[3,2-bjpiran-2-karbonitrilo 50 ml dimetilsulfoksido prilašinama kambario temperatūroje 16,3 g (38,0 mmol)
26,2 %-nio natrio trimetilsilanolato tirpalo dimetilsulfokside. Po 20 minučių maišymo prilašinama 4,3 g (50,3 mmol) 2-pirolidono ir po to prilašinama 21,5 g (50,1 mmol) silanolato tirpalo. Po 2,5 vai. prilašinama taip pat 3,7 g (62,0 mmol) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp 150 ml vandens ir 100 ml etilo acetato, fazės atskiriamos, ir iš vandens ekstrahuojama (4x50 ml) etilacetatu.
Organinės fazės sujungiamos ir džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, tirpiklis nugarinamas. Lieka 8,3 g oranžiniai rudos, pusiau kristalinės masės, kuri kristalinama iš etilacetato. Nufiltravus ir išekstrahavus tirpalą ^2x15 ml) šaltu etilacetatu, lieka 5 g geltonų kristalų, kurie perkristalinami iš etanolio/aktyvuotos anglies.
Išeiga : 4,3 g bespalvių kristalų (41,6 % teorijos).
Lyd.t. : 233 °C, skyla (etanolis).
Pradinis produktas gali būti gautas šiuo būdu.:
5H-tienoC3,2-bj piran-5-onas
95,0 g (0,75 mol) 3-hidroksi-tiofen-karbaldehido, 380 g (3,71 mol) acto rūgšties anhidrido ir 61,0 g (0,74 mol) bevandenio natrio acetato kaitinama 28 valandas iki virimo temperatūros. Reakcijos metu alyvos vonios temperatūra palaikoma ne žemesne negu 170 °C. Mišinys nugarinamas iki sapsumo, likę 240 g užpilami 500 ml eterio ir neutralizuojama 600 ml sotaus kalio hidrokarbonato tirpalo. Mišinys filtruojamas per Hyflo ir nufiltruota liekana ekstra- 10 LT 3799 B huojama ^5x100 mlj karštu etilacetatu· Visa gauta organinė fazė praplaunama 100 ml vandens.
Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojamas ir nugarinamas iki tirštos konsistencijos, filtruojama ir nufiltruotas nuosėdas ekstrahuojama 2x60 ml šalto etilacetato. Likę 74,0 g šviesiai rudų kristalų perkristalinami iš acetanitrild/aktyvuotos anglies.
Išeiga: 68,2 g šviesių smėlio spalvos kristalų (60,5 % teorijos). Lyd. t.: 117 - 119 °G, skyla (acetdnitrilas).
5,5-diroe til-5H-tienoĘ5,2-bĮ piranas
Į 370 ml (1,11 mol) 3 N: ..magnio metilbromido eteryje pri lašinamas tirpalas 65,0 g (0,43 mol) 5H-tieno£3, 2-b] piran-5-οηο 650 ml tetrahidrofurano per 35 minutes taip, kad susidarytų flegma. Maišoma 30 min. Reakcijos mišinys išpilamas į 1 litrą 25%-nio amonio chlorido tirpalo ir 600 g ledo mišinį, fazės išsiskiria, ir vandens fazė ekstrahuojama 3x200 ml eterio. Gautos '· organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir tirpiklis nugarinamas. Likę 98 g raudonai rudos alyvos ištirpinami 600 ml benzolo ir kartu su 60 g silikagėlio kaitinama deJhidratoriuje 70 minučių iki virimo temperatūros.
Silikagelis nufiltruojamas, pilnai išplaunamas metanoliu, filtratas džiovinamas natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas. likę 74,5 g rudos alyvos dalinai kristalinami iš diizopropilo eterio, filtruojama, filtratas vėl nugarinamas , ir liekana (63 g) gryninama kolonėlių chromatografijos būdu (PE :
EE 9 : 1, 350 g silikagėlio KC 60).
Išeiga: 34,4 g geltonų kristalų (48,3% teorijos).
Lyd. t.: 28 - 32 °C.
Virimo temperatūra: 60 - 65 °G / 16,0 mbar.
5,5-dimetil-5H-tienor3,2-b] piran-2-karbaldehidąs
Į 27,0 g (0,27 mol) diizopropilamino 100 ml tetrahidrofurano prilašinama - 40 °G temperatūroje 96 ml (0,24 mol) 2,5 N butilličio n-heksane. Šis tirpalas -40 °C temperatūroje sumaišomas . bu 29,1 g (0,18 mol) 5,5-dimetil-5H-tieno£3,2-bJpirano 330 ml tet. rahidrofurano, ir mišinys laikomas 2 vai 0 °G temperatūroje. Tamsiai rudas tirpalas -50 °G temperatūroje reaguoja su 19,5 g (0,27 mol) dimetilformamido 80 ml tetrahidrofursno. Reakcijos mišinys paliekamas stovėti iki sušils iki kambario temperatūros, išpilamas į 1 litrą ledinio vandens, ir 2 N druskos rūgštimi nustatomas pH = 4. Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x100 ml eterio, apjungtos organinės fazės plaunamos 100 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, nufiltruojama^ ir nugarinamas tirpiklis.
Likę 45 g tamsiai rudos alyvos buvo valomi kolonėlių chromatografijos būdu (PE : EE = 8 : 1, 200 g KC60).
Gauta oranžinė alyva kristalinama iš diizopropilo eterio, filtruojama ir ekstrahuojama 2x35 ml ledinio diizopropilo eterio.
Išeiga : 23,5 g geltonų kristalų (69,1% teorijos).
Lyd. t-: 58 - 60 °C, skyla (diizopropilo eteris).
- 12 5,5-diroetil-5H-tienor3,2-bj piran-2-karbonitrilas
Į 9, O g (138 mmol) hidroksilamino hidrochlorido tirpalą 7 0 ml metanolio ir 7,74 g (138 mmol) kalio hidroksido pridedama 18,45 g (95 mmol) 5,5-dimetil-5H-tieno[3,2-bfpiran-2-karbaldehido, be to, nustatomas pH = 7- Po 30 min. maišymo kambario temperatūroje nugarinamas tirpiklis 30 °C temperatūroje, ir liekana paskirsto ma tarp 100 ml vandens ir 100 ml metileno chlorido. Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x60 ml metileno chlorido, apjungtos organinės fazės praplaunamos 40 ml vandens, džiovinamos natrio sulfatu, filtruojama ir tirpiklis nugarinamas. Lieka 26,0 g
0—j θ liekana, kuri kaitinama ml acto rūgšties anhidrido iki virimo. Tirpiklis nugarinamas vakum?, ir ant liekanos užpilama 70 ml eterio, Fazės išsiskiria, vandens fazė ekstrahuojama 3x30 ml eterio, Sujungtos organinės fazės praplaunamos natrio karbonato tirpalu, išdžiovinamos natrio -sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama?ir nugarinamas tirpiklis.
Išeiga : 13,2 g oranžiniai rudą kristalų (72»5% teorijos).
Lyd. t. : 73 - 75 °C (petrolio eteris).
Trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil-7-hidroksi-5H-tienoC3,2-bĮ
-piran-2-karbonitrilas į 11,0 g (57,5 mmol) 5,5-dimetil-5H-tienop3,2-bjpiran-2karbonitrilo tirpalą 100 ml dimetilsulfoksido pripilama 2,1 g vandens (117 mmol) ir 20,5 g (115 mmol) N-bromsukcinimido.
Po 20 min. maišymo reakcijos mišinys paskirstomas tarp 250 ml vandens ir 150 ml etilo acetato, vandens fazė įsotinama NaGl. Fazės atsiskiria. Vandens fazė ekstrahuojama 3x50 ml etilo acetato. Gautos organinės fazės praplaunamos 2x70 ml sotaus kalio hidrokarbonato tirpalo ir 50 ml vandens. Organinis tirpalas džiovinamas natrio sulfatu/aktyvuota anglimi, filtruojama, ir nugarinamas tirpiklis.
Išeiga : 14,2 g bespalvių kristalų (85,7 % teorijos).
Lyd.t. : 155.5 - 156,0 °G, skyla (metanolis).
pavyzdys
Trans-6, 7-dihidro-5.5-dime til-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)·
5H-tienoĮd,2-b] piran-2 karboninės rūgšties amidas
Į 2,0 g (6,9 mmol) trans-6-brom-6,7-dihidro-5,5-dimetil-7-hidroksi-5H-tieno£3,2-bjpiran-2-karbonitrilo 10 ml dimetilsulfoksido patalpinama 0,32 g (7,20 mmol) 55 %-nio natrio hidrido dispersijos parafino alyvoje kambario temperatūroje. Po 70 minučių pridedama 0,85 g (10,0 mmol) 2-pirolidinono ir po to 0,44 g (10,0 mmol) natrio hidrido dispersijos. Po 45 minučių reakcijos mišinys praskiedžiamas 25 ml vandens ir 0,5 ml ledinės acto rūgšties. Iškritę kristalai nufiltruojami, ir ekstrahuojama 2x5 ml ledinio petrolio eterio. Gauti šviesūs smėlio spalvos kristalai perkristalinami iš metanolio/dimetilformamido.
Išeiga : 0,92 g bespalvių kristalų (42 % teorijos).
Lyd.t. : 297 °C, skyla (metanolis/dimetilformamidas).
Racemato padalinimo schema duota žemiau:
1. Raceminio 2-ciano-5,7-dihidro-7-(2-okso-l-pirolidinil)-N-/(1-fenil)-etil/-5H-tienoC3,2-bĮ piran-6-karbamato gavimas
4,5 g (15,4 mmol) rac.-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno[3,2-bj piran-2-karbonitrilo suspenduoja toluole su 2,49 g (16,9 mmol) /S/-/-/-c<-me tilbenzil izocianato ir kaitina iki virimo.
Po 70 vai. reakcija pasibaigia, ir dabar jau skaidrus tirpalas nugarinamas iki sausos substancijos. Likę 6,85 g geltonų kristalų perkristalinami iš acetono ir aktyvuotos anglies.
Išeiga : 5,31 g bespalvių kristalų (78,5 % teorijos).
Lyd. t. : 203 - 207 °C (acetonas).
2. Diastereomerų padalinimas
Padalinimas vykdomas kolonėlių chromatografijos metodu, be to gautos mišrios frakcijos vėl atitinkamai dalinamos.
Tirpiklis : CHCl^ : Et^O =5:1.
Stacionarinė fazė : 300 g silikagelio KC60.
Pradinis kiekis : 5,3 g diastereomerų mišinio.
Trijų padalinimų rezultatas:
lentelė:
Pirma s Antras Trečias Suma
Padalinimas
1. Frakcija 0,82 g 0,68 g 0,29 g 1,79 g
Mišri frakcija 3,80 g .2,35 g 1,61 g 1,61 g
2. Frakcija 0,52 g 0,56 g 0,59 S 1,67 g
a) 1. Frakcija:
/+-/-2-Ciano-6,7 -dihidro-7-( 2-okso-l-pirolidinil }·&>-/(1-fenil -etil/-5H-tienoJ23,2-bĮ piran-6-karbamatas.
Takumo taškas : 198 - 200 °G (acetonas).
C-^/acetonas/ - 0,52 0
b) 2. Frakcija:
/-/-6-Giano-6,7-dihidro-7“(2-okso-l-pirolidinil)-N-/(1-fenil )-etil/-5H-tieno]_3 ,2-b] piran-6-karbamatas.
Takumo taškąs: 203 - 205 °G (acetonas) (acetonas) - 0,44 °.
3. Apsauginės grupės atskėlimas
Atatinkamai, 1,4 g (3,2 mmol) padalinto diastereomero ištirpina azoto atmosferoje 12 ml toluolo su 0,65 g (6,4 mmol) trietilamino. 40 °G temperatūroje prilašinama 0,87 g (6,4 mmol) trichlorsilano ir 3 vai maišoma toje pačioje temperatūroje. Per naktį maišoma kambario temperatūroje.
Į reakcijos mišinį pripilama 1,5 ml metanolio ir ši^raišinys laikomas 15 min 80 °G temperatūroje, atšaldoma., ir nufiltruojamas iškritęs amonio chloridas.
Pašalinus tirpiklį, gautas produktas gryninamas chromatografijos metodu ( 70 g silikagelio KC69, eliuatas - etilo acetatas).
Gautas produktas dar kartą perkristalinamas iš etanolio.
a) /+/ trans-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno jj,2-bJpiran-2-karbonitrilas.
Išeiga : 0,66 g bespalvių kristalų (71,0 % teorijos) c-^ (metanolis) f 0,93.
Lyd. t. : 187 °C, skyla (etanolis).
b) /-/ Trans-6,7-dihidro-5,5-dimetil-6-hidroksi-7-(2-okso-l-pirolidinil)-5H-tieno 3,2-b piran-2-karbonitrilas.
Išsiga: 0,74 g bespalvių kristalų (79,6 % teorijos).
(metanolis) - 0,91 °. lyd. t. : 189 °C, skyla (etanolis).
pavyzdys pavyzdyje gautos substancijos poveikis nemiegančios,spontaniškai hipertenzinės žiurkės kraujo spaudimui. Tyrimai buvo atlikti , panaudojus spontaniškai hipertenzines žiurkes (firma- Madorin, Šveicarija, 245 - 395 g)· Bandomieji gyvuliukai turėjo kateterį, įvestą į miego arteriją, kuris buvo sujungtas su keitikliu (firma Statham) kraujo spaudimui matuoti. Duomenys buvo apdoroti širdies-kraujagyslių sistemos analizatoriuje ir užrašyti savirašiu Watanabe · WR 3101-4.
Junginys, gautas 1 pavyzdyje, buvo ištirpintas 10 0-iniame alkoholio tirpale ir injekuotas į stuburgalinę veną arba duotas oraliniu būdu. Kontrolei buvo įvestas tirpiklis be testinės substancijos . Poveikis kraujo spaudimui buvo registruojamas iki 1 vai., injekavus į veną, ir iki 3 valandų po substancijos įvedimo oraliniu būdu. Su kiekviena koncentracija buvo atlikti 4-5 bandymai.
Iš tokiu būdu gautų reikšmių tiesinės regresinės analizės metodu buvo išskaičiuota reikšmė (dydis, sumažinantis diastolinį spaudimą 20 0).
Rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
lentelė
Koncentracija Sistolinio kraujo Diastolinio mkg/kg spaudimo kitimas, kraujo spaudimo kitimas, %
0 (kontrolė) -1,8% (± 2,5) - 1,5 % ( + 4,4)
10 (i- v- ) -9,2 % (+3,4) - 5,6 % (į 7,3)
30 (i. v- ) -30, 0 % (+4,8) - 46,0 % ( + 6, 0)
100 (i. v. ) -41,0 % ( + 6,6) - 65,5 % ( + 3,7)
30 (p- o. ) -2,3 % ( + 2,5) - 4,5 % (+ 2,9)
100 (p. o. ) -26,5 % (į 5,4) -23,0 % (+ 6,7)
300 (p- o· ) -58,0 % (+12,2) -36,8 % ( + 13,1)
Iš šių dydžių išskaičiuojama ΕΟ^θ i. v. - apie 15,5 mkg/kg ir ED20 p'°' “ apis 90,4 mks/kg5 pavyzdys
Buvo kartojamas 4 pavyzdys, bet kaip testinė substancija buvo naudojamas chromąkalimas (3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroksi-trans-4~/2-okso-l-pirolidinil/-2H-benzo[bJ piran-6-karbonitrilas tinkamiausia medžiaga iš Europos patento EP-A007 6 075 ) ·
Šių eksperimentų duomenys pateikiami 3 lentelėje.
lentelė
Koncentracija m kg/kg
Sistolinio kraujo spaudimo kitimas, %
Diastolinio kraujo spaudimo kitimas,
5Ž
0 (kontr) - 1,8
10 (i-v. ) — 6,6
30 (i-v. ) - 26,5
100 (i.v. ) - 36,3
3 0 (p. o. ) - 3,3
100 (p.o. ) - 11,5
300 (p.o.) - 22,8
(± 2,5) - 1,5 % (± 4,4)
(i 4,0) - 6,6 % (± 6,3)
(i 5,9) - 27,5 % (i 7.9)
(- 9,0) - 58,3 % (i 7,9)
(i 1,0) - 4,3 % (i 1,5)
(i 6,8) - 11,3 % (- 9,2)
(i 10,8) - 24,5 % (i 11,3)
Iš šių duomenų buvo gauta i.v. - apie 19,4 mkg/kg ir
ED20p.o. apie 213,4 mkg/kg.

Claims (1)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Tienopiranų, turinčių formulę
    I, kur grupė yra viena iš formulių
    II a) s\ 'to arba
    II b)
    R yra vandenilis arba -CN, -CHO, -CH=N0H grupė,
    R^ yra (C-^-C^ )-alkil° radikalas .ir
    II c)
    -C0NH2 arba -CGOR^ n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, gavimo būdas, b e s i s kiriantis tuo, kad junginys,, turintis bendrą formulę
    21 “ kur grupė yra viena iš formulių arba
    II c) ir X yra chloras, bromas arba jodas, reaguoja su junginiu, turinčiu bendrą formulę kur n yra sveikas skaičius 3, 4 arba 5, inertiniame tirpiklyj esant ne mažiau 2 ekvivalentų stiprios nenukleofilinės bazės, ir gautą tokiu būdu racematą išskirsto i enantiomerus.
LTIP1590A 1989-06-27 1993-12-14 Process for the preparing thienopyrane derivatives LT3799B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT157389 1989-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1590A LTIP1590A (en) 1995-06-26
LT3799B true LT3799B (en) 1996-03-25

Family

ID=3516340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1590A LT3799B (en) 1989-06-27 1993-12-14 Process for the preparing thienopyrane derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5077307A (lt)
EP (1) EP0405298B1 (lt)
KR (1) KR910000743A (lt)
CN (1) CN1025621C (lt)
AT (1) ATE105559T1 (lt)
AU (1) AU628995B2 (lt)
CA (1) CA2019737A1 (lt)
CZ (1) CZ280543B6 (lt)
DD (1) DD295850A5 (lt)
DE (1) DE59005666D1 (lt)
DK (1) DK0405298T3 (lt)
ES (1) ES2053015T3 (lt)
FI (1) FI96312C (lt)
HR (1) HRP940819A2 (lt)
HU (1) HU204834B (lt)
IE (1) IE63935B1 (lt)
IL (1) IL94703A (lt)
LT (1) LT3799B (lt)
LV (1) LV10776A (lt)
MD (1) MD121C2 (lt)
NO (1) NO174423C (lt)
NZ (1) NZ234084A (lt)
PT (1) PT94487B (lt)
RU (1) RU1833386C (lt)
SK (1) SK278012B6 (lt)
UA (1) UA15930A (lt)
YU (1) YU124690A (lt)
ZA (1) ZA904885B (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
DE3925719A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
MD149Z5 (ro) * 2009-09-17 2010-09-30 Сергей Чербарь Sigiliu cu fibre optice din polimer
MD4034C2 (ro) * 2009-11-03 2010-11-30 Сергей Чербарь Sigiliu indicator pentru dispozitive metrologice
MD4230C1 (ro) * 2012-11-29 2013-12-31 Фёдор СЫРБУ Sigiliu
MD861Z (ro) * 2014-06-03 2015-07-31 Александр КОРЕНКОВ Sigiliu
MD4534C1 (ro) * 2017-03-03 2018-06-30 Сергей Чербарь Sigiliu cu rotor blocabil pentru dispozitive metrologice

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076075A1 (en) 1981-09-25 1983-04-06 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
ES2058148T3 (es) * 1987-02-04 1994-11-01 Hoechst Ag N-benzopiranil-lactamas sustituidas con alquilo, procedimiento para su preparacion, su empleo, asi como preparados farmaceuticos a base de estos compuestos.
US4789525A (en) * 1987-06-22 1988-12-06 Eastman Kodak Company Analytical method and multilayer element for total ionic iron determination
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076075A1 (en) 1981-09-25 1983-04-06 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN M. EVANS ET AL.: "Synthesis and antihypertensive activity of 4-(cyclic amido)-2H-1-benzopyrans", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1986, pages 2194, XP008050667, DOI: doi:10.1021/jm00161a011

Also Published As

Publication number Publication date
MD121B1 (ro) 1994-12-31
NO902832L (no) 1990-12-28
MD121C2 (ro) 1995-06-30
KR910000743A (ko) 1991-01-30
YU124690A (en) 1991-10-31
SK317290A3 (en) 1995-10-11
CZ317290A3 (en) 1995-10-18
NO174423C (no) 1994-05-04
RU1833386C (ru) 1993-08-07
FI96312B (fi) 1996-02-29
PT94487A (pt) 1991-02-08
NZ234084A (en) 1992-03-26
US5077307A (en) 1991-12-31
CZ280543B6 (cs) 1996-02-14
HUT55787A (en) 1991-06-28
ATE105559T1 (de) 1994-05-15
IL94703A0 (en) 1991-04-15
IE902097A1 (en) 1991-01-02
ZA904885B (en) 1991-03-27
EP0405298B1 (de) 1994-05-11
IL94703A (en) 1994-07-31
HU204834B (en) 1992-02-28
SK278012B6 (en) 1995-10-11
IE902097L (en) 1990-12-27
DD295850A5 (de) 1991-11-14
EP0405298A1 (de) 1991-01-02
UA15930A (uk) 1997-06-30
AU628995B2 (en) 1992-09-24
DE59005666D1 (de) 1994-06-16
LV10776A (lv) 1995-08-20
FI96312C (fi) 1996-06-10
NO174423B (no) 1994-01-24
CN1025621C (zh) 1994-08-10
LTIP1590A (en) 1995-06-26
FI903172A0 (fi) 1990-06-25
HRP940819A2 (en) 1996-08-31
ES2053015T3 (es) 1994-07-16
CA2019737A1 (en) 1990-12-27
CN1048388A (zh) 1991-01-09
HU903998D0 (en) 1990-11-28
PT94487B (pt) 1997-02-28
DK0405298T3 (da) 1994-06-06
AU5778790A (en) 1991-01-03
NO902832D0 (no) 1990-06-26
IE63935B1 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1235129A (en) (S)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE
CA1237138A (en) (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
OA12917A (en) Novel Polymorph of N-Methyl-N-(3-{3-[2-Thienylcarbonyl]-Pyrazol-[1,5-alpha]-Pyrimidin-7-YL}Pheny) Acetamide and Compositions and Methods Related thereto.
LT3799B (en) Process for the preparing thienopyrane derivatives
KR840001551B1 (ko) 시클로헥센 유도체의 제조방법
HU206117B (en) Process for producing pyranobenzoxadiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
EP0172514A1 (en) Novel delta-butyrolactams, pharmacologically active compositions thereof, processes for the preparation thereof and their medical use
US4876261A (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them
JPS61122275A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
EP0559190A1 (en) Substituted N- 3- 3-(1-piperinomethyl)-phenoxy propyl actamides as antiuocer drugs
EP0260605B1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
EP0441598B1 (en) Spiroisoindole compounds
KR940004059B1 (ko) 비시클로락탐유도체
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
CA1041526A (en) Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
KR920008823B1 (ko) 디아자비시클로알칸 유도체
US5204468A (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiens[2,3-C]pyridine compounds
KR950013764B1 (ko) 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제
FI88039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
HU191795B (en) Process for producing pyrrolizidine derivatives
JPH0331284A (ja) 新規チエノピラン誘導体、その製造方法並びにその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19961214