FI96312B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja Download PDFInfo
- Publication number
- FI96312B FI96312B FI903172A FI903172A FI96312B FI 96312 B FI96312 B FI 96312B FI 903172 A FI903172 A FI 903172A FI 903172 A FI903172 A FI 903172A FI 96312 B FI96312 B FI 96312B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- preparation
- thieno
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
96312
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja Förfarande för framställning av nya terapeutiskt akvita tieno-pyraner 5 Keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja, joiden kaava (I) on o
10 N
ΛνΟΗ
<®T
0 Xch3 15 jossa ryhmä 20 on kaavan Ha) tai Hb) mukainen ryhmä,
,—S' S
25 NC—^ | NC—^ |
Ha tai Hb 3 0 EP-patenttijulkaisusta A-0076075 tunnetaan 4-asemaan N-syklo-alkanoneilla substituoidut bentsopyraanit, jotka vaikuttavat verenpainetta alentavasti.
96312 2
Nyt keksittiin, että tienopyraanijohdannaisilla on EP-patentti-hakemuksen A-0076075 aineisiin verrattuna parempi farmakologinen vaikutus.
5 Siten keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yleisen kaavan III mukainen yhdiste
OH
JL x 10 /r\\ i[ 111 <C*)[ 0 nch3 jossa ryhmä 15 20 on edellä määritelty ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan 2-oksopyr-rolidiinin kanssa inertissä orgaanisessa laimennusaineessa vahvan, ei-nukleofiilisen emäksen vähintään 2 ekvivalentin läsnäollessa, ja näin saatu rasemaatti erotetaan mahdollisesti 25 enantiomeereiksi.
Kaavan mukaiset yhdisteet ovat kiraalisia. Tämän keksinnön mukaan saadaan niin kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaatit, kuin myös niiden enantiomeerit.
/ 30
Erityisen edullinen yksittäinen yhdiste on: 6,7-dihydro-5,5-dimetyyli-6-hydroksi-trans-7-(2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-5H-tieno[3,2-b]pyraani-2-karbonitriili.
35 Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu inertissä, vedettömässä orgaani- 96312 3 sessa laimennusaineessa, kuten esimerkiksi DMF:ssä tai DMSO:ssa. Käytetyn laimennusaineen määrä ei ole tällöin kriittinen, kun käytetään absoluuttisen vedetöntä laimen-nusainetta. Mikäli laimennusaineeseen on tällöin jäänyt 5 vaikka vain vesijälkiä, olisi käytetyn laimennusaineen määrä pidettävä niin vähäisenä, kuin mahdollista, toisaalta on kuitenkin otettava huomioon, että sekoittamisella pidetään huolta reagoivien aineiden hyvästä läpikotaisin sekoittumisesta .
10
Reaktion suorittamiseksi yleisen kaavan III mukainen yhdiste liuotetaan laimennusaineeseen, ja lisätään sekoittaen 1-3 ekvivalenttia, edullisesti vähäinen ylimäärä, voimakasta ei-nukleofiilista emästä, kuten esimerkiksi alkali-15 hydridiä tai alkalitrimetyylisilanolaattia. Emäs on tällöin liuotettu joko samaan laimennusaineeseen, tai, alkalihydri-dien tapauksessa, parafiiniöljyyn. Reaktiolämpötila on välillä 0 ja 40°C, huoneenlämpötilan ollessa edullinen. Sekoitetaan edelleen 5 min - 1 tunti epoksidinmuodostuksen 20 loppuun saattamiseksi.
Seuraavaksi lisätään peräkkäin sekoittaen 1-3 ekvivalenttia, edullisesti 1,2 - 1,6 ekvivalenttia yleisen kaavan IV mukaista yhdistettä, mahdollisesti samaan laimennusainee-25 seen liuotettuna, ja vähintään 1 ekvivalentti, edullisesti 1,2 - 1,6 ekvivalenttia edellä mainittua emästä. Suurempi emäsylimäärä ei ole haitallinen; käytännöllisistä syistä johtuen yritetään kuitenkin, ettei emäksen nouse yli 4 ekvivalentin. Reaktiolämpötila on välillä 0 ja 50°C, edul-30 lisesti huoneenlämpötilassa. Reaktion kesto on välillä 1 ja 6 tuntia, jolloin alempiin lämpötiloihin liittyy pitempi reaktioaika.
Reaktion edettyä loppuun reaktioliuos neutraloidaan tai 35 tehdään heikosti happameksi heikolla hapolla, edullisesti jääetikalla. Jakokäsittely tapahtuu tavallisilla ja ämmät- 96312 4 timiesten tuntemilla tavoilla, kuten esimerkiksi uuttamalla, saostuksella tai uudelleenkiteyttämällä.
Edellä mainitussa reaktiossa muodostuu rasemaatti, ellei 5 käytetä enantiomeeripuhtaita lähtöaineita. Tämä voidaan erottaa tavallisilla ja ammattimiesten tuntemilla tavoilla, esimerkiksi analogisesti tavalla, jonka on kuvannut: J.M. Evens at ai.; J. Med. Chem. 29 (1986) 2194.
10 Tällöin edetään esimerkiksi siten, että valmistetaan enan-tiomeeripuhtaalla α-metyylibentsyyli-isosyanaatilla uretaa-nin diastereomeeripari, tämä erotetaan kiteyttämällä tai pylväskromatografiällä, ja uretaaniryhmä poistetaan jälleen trikloorisilaanilla trietyyliamiinin läsnäollessa.
15
Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan V mukaisista yhdisteistä lähtien seuraavan reak-tiokaavion ja esimerkeissä ilmoitettujen tietojen mukaan tavallisilla ja ammattimiesten tuntemilla kemiallisilla 20 työmenetelmillä.
96312 5 <8C-=
V
j/ϋ 2OW0X X a sio»/B2 10
Jos H-COR, (B^«* Oig R-H R-CN. CHX CH-MOH
/1) LOA X. D LDA
/a co, \ a of 15 H00C-— j D S0C1, / I 1) ΝΗ,ΟΗ f a »Ma tai HjOH «S/HtO / | a Ac,0 20 /~®0<s
X^es/H^) ,, ^ NBS/HjO
25 III
LDA: litiumdi-isopropyyliamidi 30 DMF: dimetyyliformamidi , NBS: N-bromisukkinimidi
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat kirjallisuussa tunnettuja ja kaupallisesti saatavia.
35
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet aktivoivat in vivo- ja in vitro-malleissa sileiden lihasten membraani-K+-kanavia.
96312 6 Näiden farmakologisten ominaisuuksien vuoksi uusia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden kanssa tavallisten galeenisten valmisteiden muodossa lääkkeenä sairauksissa, jotka lievenevät 5 tai paranevat membraani-K+-kanavien aktivoinnilla, kuten esimerkiksi korkea verenpaine tai astma.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä määrätään käytettäväksi ihmiselle, ja niitä voidaan antaa tavalliseen tapaan, kuten 10 esimerkiksi oraalisesti tai parenteraalisesti. Edullisesti ne annetaan oraalisesti, jolloin päivittäisannos on noin 0,1 - 100 mg/kg kehonpainoa, edullisesti 0,2 - 20 mg/kg kehonpainoa. Hoitava lääkäri voi kuitenkin potilaan yleistilasta ja iästä, vastaavasta kaavan I mukaisesta aineesta, 15 sairauden luonteesta ja formulaation luonteesta riippuen kirjoittaa myös sen ylittäviä tai alittavia annoksia.
Kun keksinnön mukaisia aineita käytetään ennaltaestoon, ovat annokset suunnilleen samoja, kuin hoitotapauksessa.
20 Oraalinen anto on myös ennaltaestossa edullinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksinään tai muiden farmaseuttisesti aktiivisten aineiden yhteydessä, jolloin kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuus on välillä 25 0,1 ja 99 %. Yleensä farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat seoksessa sopivien inerttien apu- ja/tai kantaja-aineiden tai laimennusaineiden, kuten farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvis-30 öljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin ja vastaavien kanssa.
Farmaseuttiset formulaatiot voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapse-35 leina ja vastaavina, nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina, tai koostumuksissa, jotka vapauttavat vaikuttavan aineen hitaasti. Ne on mah- 9631? 7 dollisesti steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabiloimis- tai emulgoimisaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, ja vastaavia.
5 Erityisesti farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Näiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida esimerkiksi edellä mainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden tai laimennusai-10 neiden kanssa yhdistelmävalmisteiksi.
Esimerkeissä käytetyt lyhenteet: PE: petrolieetteri EE: etyyliasetaatti 15 THF: tetrahydrofuraani DMF: dimetyyliformamidi DMSO: dimetyylisulfoksidi
Esimerkki 1: 20 trans-6.7-dihvdro-5.5-dimetvyli-6-hvdroksi-7-(2-okso-l-pyrrolidinvvli)-5H-tieno Γ3.2-blpyraani-2-karbonitriili 10,2 g:aan (35,4 mmol) trans-6-bromi-6,7-dihydro-5,5-dime-25 tyyli-7-hydroksi-5H-tieno[3,2-b]pyraani-2-karbonitriiliä 50 ml:ssa absoluuttista DMSO:ta lisättiin huoneenlämpötilassa tipoittain 16,3 g (38,0 mmol) 26,2-% natriumtrimetyy-lisilanolaatin liuosta absoluuttisessa DMSO:ssa. 20 min sekoituksen jälkeen lisättiin 4,3 g ((50,3 mmol) 2-pyrro-30 lidonia ja seuraavaksi 21,5 g (50,1 mmol) silanolaattili-uosta. 2,5 tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 3,7 g .· (62,0 mmol) jääetikkaa. Reaktioseos jaettiin 150 ml:n vettä ja 100 ml-.n etyyliasetaattia välillä, kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin 4 x 50 ml :11a etyyliasetaattia.
35 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaa-tilla/aktiivihiilellä, suodatettiin, ja liuotin tislattiin pois. Jäljelle jäi 8,3 g oranssinruskeaa, puolikiteistä 96312 8 massaa, joka kiteytettiin etyyliasetaatista. Suodattamisen ja 2 x 15 ml :11a jääkylmää etyyliasetaattia uuttamisen jälkeen jäi jäljelle 5,0 g kellertäviä kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin etanoli/aktiivihiilestä.
5
Saanto: 4,3 g värittömiä kiteitä (41,6 % teor.)
Sp.: 233°C:sta lähtien hajoaa (etanoli) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 10 5H-tieno Γ3.2-blpyranon-5-oni 95,0 g (0,75 mol) 3-hydroksitiofeeni-2-karbaldehydiä, 380 g (3,71 mol) asetanhydridiä ja 61,0 g (0,74 mol) vedetöntä 15 natriumasetaattia kuumennetaan 88 tuntia keittäen. Öljy-hauteen lämpötila pidetään reaktion aikana vähintään 170°C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäävä 240 g peitetään 500 ml :11a eetteriä, ja pH säädetään säädetään 600 ml :11a kylläistä kaliumvetykarbonaattiliuosta neutraa-20 liin arvoon. Seos suodatetaan Hyflolla, ja suodatinkakku uutetaan 5 x 100 ml:lla etyyliasetaattia. Kerrokset erotetaan, vesikerros uutetaan 3 x 200 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 100 ml :11a vettä.
25 Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilel-lä, suodatetaan ja konsentroidaan paksuksi soseeksi, suodatetaan ja suodatinkakku uutetaan 2 x 60 ml :11a jääkylmää etyyliasetaattia. Jäljelle jäävät 74,0 g vaaleanruskeita kiteitä uudelleenkiteytetään asetonitriili/aktiivihiilestä.
30
Saanto: 68,2 g vaaleanbeigenvärisiä kiteitä (60,5 % teor.)
Sp.: 117 - 119°C hajoaa (asetonitriili) 5.5-dimetwli-5H-tieno [3,2-bl pyraani 35 370 ml:aan (1,11 mol) 3N metyylimagnesiumbromidia eetterissä lisätään noin 35 min aikana liuos, jossa oli 65,0 g 96312 9 (0,43 mol) 5H-tieno[3,2-b]pyran-5-onia 650 ml:ssa absoluuttista THF:ää niin, että tapahtuu refluksoitumista. Sitten sekoitetaan 30 min. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 1 1 25-% ammoniumkloridiliuosta ja 600 g jäätä, kerrok-5 set erotetaan ja vesikerros uutetaan 3 x 200 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan natrium-sulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan, ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävä 98 g punaruskeaa öljyä otetaan 600 ml:aan absoluuttista bentseeniä, ja kuumennetaan kiehu-10 maan 60 g:n kanssa silikageeliä vedenerottajalla 70 min ajan. Silikageeli suodatetaan pois, eluoidaan täydellisesti metanolilla, suodos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävä 74,5 g ruskeaa öljy kiteytetään osittain 60 ml :11a di-isopropyyli-15 eetteriä, suodatetaan, suodos haihdutetaan uudelleen, ja jäännös (63 g) puhdistetaan pyiväskromatografiällä (PE:EE = 9:1, 350 g silikageeliä KG 60).
Saanto: 34,3 g keltaisia kiteitä (48,3 % teor.)
20 Se.: 28 - 32°C
Kp.: 60 - 65°C/160 Pa 5.5-dimetwli-5H-tieno Γ3.2-bl pyraani-2-karbaldehvdi 25 27,0 g:aan (0,27 mol) di-isopropyyliamiinia 100 ml:ssa absoluuttista THF:ää lisätään tipoittain -40°C:ssa 96 ml (0,24 mol) 2,5 N n-butyylilitiumia n-heksaanissa. Tähän liuokseen lisätään -40°C:ssa 29,1 g (0,18 mol) 5,5-dimetyy-li-5H-tieno[3,2-b]pyraania 330 ml:ssa absoluuttista THF:ää, 30 ja seosta pidetään 2 tuntia 0°C:ssa. Tummanpunainen liuos saatetaan reagoimaan -50°C:ssa 19,5 g:n (0,27 mol) kanssa DMF:ää 80 ml:ssa absoluuttista THF:ää. Reaktioseos saa lämmetä huoneenlämpötilaan, kaadetaan 1 l:aan jäävettä, ja säädetään 2 N suolahapolla pH-arvoon 4. Kerrokset erote-35 taan, vesikerros uutetaan 3 x 100 ml :11a eetteriä, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 100 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan, ja 96312 10 liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävä 45 g tummanruskeaa öljyä puhdistetaan pylväskromatografiällä (PE:EE = 8:1, 200 g KG 60).
5 Saatu oranssi öljy kiteytetään di-isopropyylieetterillä, suodatetaan ja uutetaan 2 x 35 ml :11a jääkylmää di-isopro-pyylieetteriä.
Saanto: 23,5 g keltaisia kiteitä (69,1 % teor.) 10 Sp. : 58 - 60°C hajoaa (di-isopropyylieetteri) 5.5-dimetwli-5H-tieno [3,2-bl pvraani-2-karbonitriili 9,0 g:aan (138 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia 15 70 ml:ssa absoluuttista metanolia ja 7,74 g:aan (138 mmol) kaliumhydroksidia lisätään 18,45 g (95 mmol) 5,5-dimetyyli -5H-tieno[3,2-b]pyraani-2-karbaldehydiä, jolloin asettuu pH-arvo 7. 90 min huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen liuotin poistetaan 30°C:ssa, ja jäännös jaetaan 100 ml:n 20 vettä ja 100 ml:n metyleenikloridia välillä. Kerrokset erotetaan, vesikerros uutetaan 3 x 60 ml :11a metyleenikloridia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 40 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, ja liuotin tislataan pois.
25 Jää 26,0 g jäännöstä, jota kuumennetaan kiehuttaen 10 min 80 ml:ssa asetanhydridiä. Liuotin poistetaan tyhjiössä, ja jäännös peitetään 70 ml :11a eetteriä. Suspension pH säädetään neutraaliin arvoon natriumkarbonaattiliuoksella, ja 30 suodatetaan Hyflolla. Kerrokset erotetaan, vesikerros uutetaan 3 x 30 ml:11a eetteriä, yhdistetyt orgaaniset Γ kerrokset pestään natriumkarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan, ja liuotin tislataan pois.
35
Saanto: 13,2 g oranssinruskeita kiteitä (72,5 % teor.)
Sp.: 73 - 75°C (petrolieetteri) 96312 11 trans-6-bromi-6,7-dihvdro-5.5-dimetwli-7-hvdroksi-5H-tieno Γ3.2-blpvraani-2-karbonitriili 11,0 g:aan (57,5 mmol) 5,5-dimetyyli-5H-tieno[3,2-b]pyraa-5 ni-2-karbonitriiliä 100 ml:ssa absoluuttista DMSO:ta lisätään 2,1 g (117 mmol) vettä ja 20,5 g (115 mmol) N-bro-misukkinimidiä.
20 min sekoittamisen jälkeen reaktioseos jaetaan 250 ml:n 10 vettä ja 150 ml:n etyyliasetaattia välillä, vesikerros tehdään kylläiseksi natriumkloridilla. Kerrokset erotetaan. Vesikerros uutetaan 3 x 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 2 x 70 ml :11a kylläistä kaliumvetykarbonaattiliuosta ja 50 ml :11a vettä. Orgaaninen 15 liuos kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan, ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävät 18,0 g vaaleankeltaisia kiteitä uudelleenkiteytetään metanolista aktiivihiilellä.
20 Saanto: 14,2 g värittömiä kiteitä (85,7 % teor.)
Sp.: 155,5 - 156,0°C hajoaa (metanoli)
Esimerkki 2 Rasemaattien erotus 25
Rasemaattien erotuskaavio on esitetty seuraavassa kaavakaa- viossa: » · 96312 12
Rasemaattien erotuskaavio -θ8^*Ι°
I I
w w ;b , ·ϋι B.iii I I I u 96312 13 1. Muuttaminen ras-2-svaani-6,7-dihvdro-7-(okso-1-pyrroli-dinyyli) -N- [ (l-fenwli) etvvlil -5H-tieno Γ3.2-b)pvraani-6-karbamaatiksi 5 4,5 g (15,4 mmol) ras-6,7-dihydro-5,5-dimetyyli-6-hydroksi- 7-(okso-l-pyrrolidinyyli)-5H-tieno[3,2-b]pyraani-6-karbo-nitriiliä suspendoidaan 2,49 g-.n (16,9 mmol) kanssa (S) -(-) -or-metyylibentsyyli-isosyanaattia tolueeniin, ja kuumennetaan kiehumaan. 70 tunnin kuluttua reaktio on edennyt 10 loppuun, ja siitä lähtien kirkas liuos haihdutetaan kuiviin .
Jäljelle jäävät 6,85 g kellertäviä kiteitä uudelleenkitey-tetään asetonista ja aktiivihiilestä.
15
Saanto: 5,31 g värittömiä kiteitä (78,5 % teor.)
Sp.: 203 - 207°C (asetoni) 2. Diastereomeerien erotus 20
Erotus tapahtuu pylväskromatografiällä, jolloin saadut seosjakeet erotetaan kulloinkin edelleen.
Eluentti: CHCl3:Et20 = 5:1 25 Kiintofaasi: 300 g silikageeli KG 60 Lähtömäärä: 5,3 g diastereomeerien seosta
Tulos kolmesta erotuksesta: 30 Taulukko 1: ensimmäinen toinen kolmas summa erotus 35 1. jae 0,82 g 0,68 g 0,29 g 1,79 g seosjae 3,80 g 2,35 g 1,61 g 1,61 g 2. jae 0,52 g 0,56 g 0,59 g 1,67 g 96312 14 a) 1. jae: (+-)-2-syaani-6,7-dihydro-7-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-N-[(1-fenyyli)etyyli]-5H-tieno[3,2-b]pyraani-6-karbamaatti 5 Sp.: 198 - 200°C (asetoni) c-l (asetoni) -0,52° b) 2. jae: (--)-6-syaani-6,7-dihydro-7-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-N-10 [(1-fenyyli)etyyli]-5H-tieno[3,2-b]pyraani-6-karbamaatti
Sp.: 203 - 205°C (asetoni) c1 (asetoni) -0,44° 15 3. Apurvhmän lohkaisu 1,4 g (3,2 mmol) erotettua diastereomeeriä liuotetaan kulloinkin typpi-ilmakehässä 12 ml:aan tolueenia 0,65 g:n (6,4 mmol) kanssa trietyyliamiinia. Lisätään tipoittain 20 0,87 g (6,4 mmol) trikloorisilaania, ja sekoitetaan 3 tun tia tässä lämpötilassa. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa .
Reaktioseokseen lisätään 1,5 ml metanolia, ja pidetään 25 15 min 80°C:ssa, annetaan jäähtyä, ja saostunut ammonium- kloridi suodatetaan pois.
Liuottimen poistamisen jälkeen raakatuote käsitellään kromatografisella puhdistuksella (70 g silikageeliä KG 60, 30 eluentti: etyyliasetaatti).
• Saatu tuote uudelleenkiteytetään vielä kerran etanolista.
a) ( + )-trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyyli-6-hydroksi-7 -(2-35 okso-1-pyrrolidinyyli)-5H-tieno[3,2-b]pyraani-2-karbonit- riili • · ! : iti * a.·li i i « .* .
96312 15
Saanto: 0,66 g värittömiä kiteitä (71,0 % teor.) c^metanoli) +0,93°
Sp.: 187°C hajoaa (etanoli) 5 b) (-)-trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyyli-6-hydroksi-7-(2-' okso-1-pyrrolidinyyli)-5H-tieno[3,2-b]pyraani-2-karbonit- riili
Saanto: 0,74 g värittömiä kiteitä (79,6 % teor.) 10 c^imetanoli) -0,91°
Sp.: 189°C hajoaa (etanoli)
Esimerkki 3 15 Esimerkin 1 yhdisteen vaikutukset valveilla olevien, spontaanisti verenpainetautisten rottien verenpaineeseen
Tutkimukset suoritettiin spontaanisti verenpainetautistilla rotilla (yhtiö Madörin, Sveitsi, 245 - 395 g). Koe-eläimil-20 le oli kiinnitetty pysyvästi katetri päänvaltimoon, joka oli yhdistetty verenpainemittausta varten anturiin (yhtiö Statham). Tiedot kerättiin Hellige-sydän/verisuoni-analy-saattorilla, ja merkittiin muistiin Watanabe WR 3101-4-piirturilla.
25
Esimerkin 1 yhdiste liuotettiin 10-% alkoholiliuokseen, ja annettiin joko laskimonsisäisesti häntälaskimoon, tai oraalisesti. Kontrollina annettiin liuotinta ilman testattavaa yhdistettä. Vaikutuksia verenpaineeseen merkittiin 30 muistiin 1 tuntiin asti aineen i.v.-annon jälkeen ja 3 tuntiin asti oraalisen annon jälkeen.
Suoritettiin 4-5 koetta konsentraatiota kohden. ED20 (arvo, joka laskee diastolista verenpainetta 20 %:lla) 35 laskettiin näin saaduista arvoista lineaarisella reggres-sioanalyysillä.
96312 16
Tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 2.
Taulukko 2 5 konsentraatio systolisen verenpai- diastolisen verenpai-(ug/ka)___neen muutos-%_neen muutos-%_ 0 (kontrolli) -1,8% (±2,5) -1,5% (+4,4) 10 10 (i.v.) -9,2 % (±3,4) -5,6 % (±7,3) 30 (i.v.) -30,0 % (±4,8) -46,0 % (±6,0) 100 (i.v.) -41,0 % (±6,6) -65,5 % (±3,7) 30 (p.o.) -2,3 % (±2,5) -4,5 % (±2,9) 15 100 (p.o.) -26,5 % (±5,4) -23,0 % (±6,7) 300 (p.o.) -38,0 % (±12,2) -36,8 % (±13,1) Näistä arvoista on laskettavissa ED20 i.v. 15,5 μg/kg ja ED20 p.o. 90,4 Mg/kg.
20
Esimerkki 4
Esimerkki 3 toistettiin sillä erolla, että testiyhdisteenä käytettiin kromakalimia (3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hyd-25 roksi-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyraa-ni-6-karbonitriiliä, EP-patenttijulkaisun A-0076075 edullinen yhdiste) . Tämän kokeen tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 3.
5 96312 17
Taulukko 3 konsentraatio systolisen verenpai- diastolisen verenpai-(ug/kg)_neen muutos-%_neen muutos-%_ 0 (kontrolli) -1,8 % (±2,5) -1,5 % (±4,4) 10 (i.v.) -6,6 % (±4,0) -6,6 % (±6,3) 30 (i.v.) -26,5 % (±5,9) -27,5 % (±7,9) 10 100 (i.v.) -36,3 % (±9,0) -58,3 % (±7,9) 30 (p.o.) -3,3 % (±1,0) -4,3 % (±1,5) 100 (p.o.) -11,5 % (±6,8) -11,3 % (±9,2) 300 (p.O.) -22,8 % (±10,8) -24,5 % (±11,3) 15 Näistä arvoista saadaan ED20 i.v. 19,4 μg|kg ja ED20 P-O.
213,4 μg/kg.
Claims (4)
- 96312 18 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja, joiden kaava (I) on o 10 \®I 1 0 xch3 jossa ryhmä te on kaavan Ha) tai Hb) mukainen ryhmä, 20 ,—S./ NC—| NC—|
- 25 Ha tai Hb tunnettu siitä, että yleisen kaavan III mukainen yhdiste
- 30 OH JL x /r\\ 111 <(0| ° XCH- 35 96312 19 jossa ryhmä : . on kaavan Ha tai Hb mukainen 10 NC-^ | NC-(f V-—\ Ha tai Hb 15 ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan 2-oksopyr-rolidiinin kanssa jossa n on kokonaisluku 3 inertissä orgaanisessa laimennusaineessa vahvan, ei-nukleofiilisen emäksen vähintään 2 ekvivalentin läsnäollessa, ja näin saatu rasemaatti erotetaan mahdollisesti enantiomeereiksi. 96312 20 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tieno-pyraner med den allraänna formeln I N j 10 \®1 \ΑΑ°> 0 xch3 där gruppen har formeln Ha) eller Hb) 20 /TY /S NC | NC—<( | Ha tai Hb 25 kännetecknat därav, att en förening med formeln III OH
- 30 JL x /τλTl" 111 \wi 0 xch3 35 5(537 2 21 där gruppen 5 har formeln Ha eller Hb NC-| NC- Ha tai Hb och X är klor, brom eller jod, omsättes med 2-oxopyrrolidin i 15 ett inert organiskt utspädningsmedel i närvaro av minst 2 ekvivalenter av en stark, icke-nukleofil bas, och det pä sd sätt erhdllna racematet separeras möjligen tili enantiomerer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT157389 | 1989-06-27 | ||
| AT157389 | 1989-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903172A0 FI903172A0 (fi) | 1990-06-25 |
| FI96312B true FI96312B (fi) | 1996-02-29 |
| FI96312C FI96312C (fi) | 1996-06-10 |
Family
ID=3516340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903172A FI96312C (fi) | 1989-06-27 | 1990-06-25 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077307A (fi) |
| EP (1) | EP0405298B1 (fi) |
| KR (1) | KR910000743A (fi) |
| CN (1) | CN1025621C (fi) |
| AT (1) | ATE105559T1 (fi) |
| AU (1) | AU628995B2 (fi) |
| CA (1) | CA2019737A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280543B6 (fi) |
| DD (1) | DD295850A5 (fi) |
| DE (1) | DE59005666D1 (fi) |
| DK (1) | DK0405298T3 (fi) |
| ES (1) | ES2053015T3 (fi) |
| FI (1) | FI96312C (fi) |
| HR (1) | HRP940819A2 (fi) |
| HU (1) | HU204834B (fi) |
| IE (1) | IE63935B1 (fi) |
| IL (1) | IL94703A (fi) |
| LT (1) | LT3799B (fi) |
| LV (1) | LV10776A (fi) |
| MD (1) | MD121C2 (fi) |
| NO (1) | NO174423C (fi) |
| NZ (1) | NZ234084A (fi) |
| PT (1) | PT94487B (fi) |
| RU (1) | RU1833386C (fi) |
| SK (1) | SK317290A3 (fi) |
| UA (1) | UA15930A (fi) |
| YU (1) | YU124690A (fi) |
| ZA (1) | ZA904885B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| DE3925719A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten |
| NZ240933A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-26 | Ortho Pharma Corp | Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives |
| GB9909792D0 (en) * | 1998-12-04 | 1999-06-23 | Cambridge Bioclinical Limited | Potassium channel activators and their use |
| MD149Z5 (ro) * | 2009-09-17 | 2010-09-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu cu fibre optice din polimer |
| MD4034C2 (ro) * | 2009-11-03 | 2010-11-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu indicator pentru dispozitive metrologice |
| MD4230C1 (ro) * | 2012-11-29 | 2013-12-31 | Фёдор СЫРБУ | Sigiliu |
| MD861Z (ro) * | 2014-06-03 | 2015-07-31 | Александр КОРЕНКОВ | Sigiliu |
| MD4534C1 (ro) * | 2017-03-03 | 2018-06-30 | Сергей Чербарь | Sigiliu cu rotor blocabil pentru dispozitive metrologice |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3682331D1 (de) * | 1985-06-08 | 1991-12-12 | Beecham Group Plc | Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| GB8613786D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US4789525A (en) * | 1987-06-22 | 1988-12-06 | Eastman Kodak Company | Analytical method and multilayer element for total ionic iron determination |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
-
1990
- 1990-06-11 IE IE209790A patent/IE63935B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 IL IL9470390A patent/IL94703A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 US US07/537,629 patent/US5077307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-15 NZ NZ234084A patent/NZ234084A/en unknown
- 1990-06-19 AT AT9090111529T patent/ATE105559T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 ES ES90111529T patent/ES2053015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 EP EP90111529A patent/EP0405298B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DE DE59005666T patent/DE59005666D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 DK DK90111529.5T patent/DK0405298T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-06-22 AU AU57787/90A patent/AU628995B2/en not_active Ceased
- 1990-06-22 ZA ZA904885A patent/ZA904885B/xx unknown
- 1990-06-23 KR KR1019900009322A patent/KR910000743A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-25 CA CA002019737A patent/CA2019737A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-25 FI FI903172A patent/FI96312C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 PT PT94487A patent/PT94487B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 NO NO902832A patent/NO174423C/no unknown
- 1990-06-26 DD DD90342098A patent/DD295850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 HU HU903998A patent/HU204834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 YU YU01246/90A patent/YU124690A/xx unknown
- 1990-06-26 RU SU904830828A patent/RU1833386C/ru active
- 1990-06-26 CZ CS903172A patent/CZ280543B6/cs unknown
- 1990-06-26 SK SK3172-90A patent/SK317290A3/sk unknown
- 1990-06-26 UA UA4830828A patent/UA15930A/uk unknown
- 1990-06-27 CN CN90103312A patent/CN1025621C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-17 LV LV931243A patent/LV10776A/xx unknown
- 1993-12-14 LT LTIP1590A patent/LT3799B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-24 MD MD94-0124A patent/MD121C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-10-27 HR HRP-1246/90A patent/HRP940819A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0233284B1 (en) | Pharmacological compounds | |
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU211684A9 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| FI96312B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja | |
| FI93116C (fi) | Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| IE60932B1 (en) | Alkyl-substituted N-benzopyranyllactams, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| CZ99494A3 (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds | |
| HU193073B (en) | Process for producing new benzimidazoles | |
| JPH03141286A (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| HU196408B (en) | Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| EP0260605B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| JPH05504345A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
| US4737511A (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| US4800200A (en) | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones | |
| CZ254095A3 (en) | Medicaments for heart insuffiency | |
| CZ99694A3 (en) | Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| US4761413A (en) | 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins and use in treatment of ulcers | |
| CZ99594A3 (en) | 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds | |
| US4910198A (en) | 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins | |
| JPH0331284A (ja) | 新規チエノピラン誘導体、その製造方法並びにその用途 | |
| EP0702952A1 (en) | Benzopyran derivative | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |