PT94487B

PT94487B - Processo para a preparacao de novos derivados de tienopirano

Info

Publication number: PT94487B
Application number: PT94487A
Authority: PT
Inventors: Dieter Binder; Franz Rovenszky; Hubert Peter Ferber; Josef Weinberger
Original assignee: Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1997-02-28
Also published as: SK278012B6; PT94487A; MD121C2; YU124690A; KR910000743A; RU1833386C; CZ280543B6; HU204834B; NO174423B; IE63935B1; FI96312B; LT3799B; ZA904885B; NZ234084A; MD121B1; AU628995B2; DD295850A5; CN1025621C; ATE105559T1; DK0405298T3

Description

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÁO DE NOVOS DERIVADOS DE TIENOPIRANO

INVENTORES: DR. DIETER BINDER, DIPL.-ING.DR.FRANZ ROVENSZKY DIP.-ING.JOSEF WEINBERGER e DR.HUBERT PETER FERBER

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4fi da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

na Áustria em 27 de Junho de 1989, sob ο Ν² A 1573/89

R33ul'O

A invenção refere-se ao processo rara a preparação de novos derivados de tienopirano de fórmula g^xal 1,1)

na qual o radical significa ura dos grupos das fórmulas

II aj

II b)

II c)

R significa hidrogénio ou ura radical -CM, -CHO, -CK=WOH, -GOMH^ ou -COOR₁;

R₁ significa o raaical alquilo (em C^-G^), e n significa um número inteiro 5, 4 ou 5_} que compreende a reacção dum composto de fórmula III

com u:

ra composto de fórmula (IV)

assim corao a sua aplicação no xraxamento de doenças que podem ser curadas através da activação dos canais de K⁺ das membranas celulares, tais corao a hipertensão arterial e a asma.

- 3 A invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivacios de tienopirano e à sua aplicação em medicamentos para a acxivação dos canais de K⁺ das membranas celulares da musculatura lisa.

Desde a patente EP—A 0 076 075 se conhecem os benzopiranos substituídos na posição 4 por N-cicloalcanonas, que actuam como redutores da pressão sanguínea.

Verificou-se agora çue os derivados de tienopirano possuem um efeito farmacológico aperfeiçoado, comparação com as substâncias descritas na patente EP-A 0 076 075.

Portanto, 0 objecto da invenção é um processo para a preparação de novos derivados de tienopirano de fórmula geral: na qual o radical

significa um grupo das

fórmulas: -

II c)

H significa hidrogénio ou um radical -Cil, -CEO, -GE=N0E, -CC1ÍK₂ ou -COOí^;

R^ significa um radical alquilo (en C^-C^) e inteiro 5, 4 ou 5> o qual consiste en que se de fórmula geral n significa um número faz reagir un composto

e X significa cloro, bromo ou iodo, com um composto de fórmula geral:

na oual n significa um número inteiro 5» 4 ou 5» num diluente orgânico inerte, em presença de pelo menos 2 equivalente de uma base forte, não nucleófila, e, eventualmente, separa-se o race mato assim obtido nos respectivos enantiómeros.

Os compostos das fórmulas são quirais. A presente invenção abrange tanto os racematos dos compostos de fórmula I, como também os seus enantiómeros.

Compostos individuais especialmente preferidos sãc:6,7-di-hidro-5,5“di^etil-6-hidroxi-trans-7(2-oxo-l-pirrolidinil)-5H-tieno (7,2-h>p iranc— 2-carbonitrilo; e ainda do ácido trans-6,7-di-hidro-5,5-dimetil-6-hidrcxi-7-(2-oxo-l-pirrolidinilJ-5H-tieno-(3,2-b)-pirano-2-carboxílico.

A expressão alquilo (em C^-C^) usada na presente memória descritiva designa radicais hidrocarbonetos saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário.

A reacçao de um composto da fórmula III com um composto da fórmula IV decorre num agente diluente orgânico, anidro, inerte na reacção, como por exemplo em DMF ou DMSO. Neste caso, a quantidade de diluente empregado não e crítica, quando se emprega um diluente absolutamente anidro. No cáso de, todavia, ainda permanecerem somente vestígios de água no diluente, a quantidade de diluente aplicada deveria ser tão reduzida quanto possível, e, por outro lado, deve-se prestar atenção para que se obtenha, durante a agitação uma boa mistura completa dos componentes reaccionais.

Para a realização da reacção, dissolve-se um composto de fórmula geral III no diluente e mistura-se com 1-3 equivalentes, preferivelmente com um pequeno excesso de uma base forte, não nucleófila, como por exemplo um hidrogeneto alcalino ou trimetil-silanolato alcalino, com agitação. Neste caso, a base é dissolvida, ou no mesmo diluente, ou no caso de se tratar de um hidrogeneto alcalino, em óleo de parafina. A temperatura da reacção deve ficar compreendida no intervalo entre 0 e 40°G, sendo preferida a temperatura ambiente. A agitação prossegue durante 5 minutos a 1 hora, atê ao término da formação do epóxido.

Em seguida adicionam-se, em sequência, com agitação, 1 a 3 equivalentes, preferivelmente 1,2 a 1,6 equivalentes de um composto de fórmula eral IV, eventualmente dissolvidos no mesmo diluente, e pelo menos um outro equivalente, de preferência 1,2 a 1,6 equivalentes da base acima citada. Um maior excesso da base não é prejudicial; por razões práticas deve-se, no entanto, notar cue a quantidade total da base

não exceda 4 equivalentes. A temperatura reaccional fica compreendida no intervalo entre 0 e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente. À duração da reacção está compreendida no intervalo entre 1 a 6 horas, em que os períodos de tempo reaccional mais longos são atribuídos as temperaturas mais baixas.

Terminada a reacção, a solução reaccional é neutralizada com um ácido fraco, de preferencia com ácido acético, ou é ajustada para fracamente ácida. 0 processamento subsequente decorre conforme 9 usuais precessos, familiares ao técnico especialista, como por exemplo extracção, precipitação e recristalização.

Durante a reacção acima descrita, caso não tenham sido utilizados produtos de partida puros de enantiómeros, resulta um racemato. Bste racemato pode ser separado de acordo com processos convencionais bem conhecidos dos técnicos especialistas, por exemplo análogos aos descritos por J. M. Bvens et al, em “J. Tíed, Chem. 29, 2194(1986).

Neste, por exemplo, procede-se ue tal maneira que, com alfa-metil-benzil-isocianato, puro de enantiómeros, produz-se um par de uiastereómeros ue um uretano, separa-se esta última por meio de cristalização ou cromatografia em coluna, e o grupo de uretano é novamente redutivamente afastado com tricloro-silano em presença ue trietilamina.

Os compostos ue fórmula geral III podem, a partir dos compostos ue fórmula V, ser preparauos ue acoruo com o seguinte esquema de fórmulas e os dados nos Exemplos, consoante processos de trabalho químicos convencionais e bem conhecidos uos especialistas.

Zí) ecH^íjx 2) 310*/ΒΧ

Falis R-COR, (Rj-NH»

i) SOC1,

2} NH, Oder RjOH

ORj)

1) LDA

2) CO,

III

LDA: diisopropilamida, de lítio. Dí.lí': dimetilforraanida,

NBS: K-bromo-succínimida.

Os compostos da fórmula IV são já conhecidos da literatura técnica e podem ser obtidos no comércio.

Os novos compostos de fórmula I activam, em amostras in vivo” e in vitro, os canais K⁺ das membranas celulares de musculatura lisa. Devido a estas propriedades farmacológicas, os novos compostos podem ser aplicados isolados e em misturas com outras substancias activas, sob a forma das usuais composições galénicas a pacientes, cujas doenças são amenizadas cu curadas através da activação dos canais K+ das membranas celulares, como por exemplo a elevada pressão sanguínea ou a asma, servida de medicamentos.

Os compostos da fórmula I são destinados a aplicação em pessoas e podem ser administrados de modo convencional, como por exemplo administração oral ou parenténica. Preferivelmente eles são administrados por via oral, em que a dose diária fica compreendida no intervalo entre cerca de 0,1 e 100 mg/Kg de peso corporal, de preferencia entre 0,2 e 20 mg/Kg de peso corporal. 0 médico assistente do tratamento pode, todavia, dependendo do estado geral e da idade do paciente, da respectiva substancia de fórmula I, do tipo de doença e do tipo de formulação, prescrever também doses superiores ou inferiores aos valores indicados.

No caso de as substancias de acordo com a invenção serem empregadas em profilaxia, as doses variam aproximadamente no mesmo intervalo que é usado nos casos de tratamento. A administração oral é também a preferida para o caso da profilaxia.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados, nos medicamentos, como elementos isolados ou em ligação con outras substancias farmaceuticamente activas, em que o teor dos compostos de fórmula I fica compreendido no intervalo entre 0,1 e 99%. Sm geral, os compostos farmaceuticamente activos são apresentados numa mistura com substancias auxiliares inertes adequadas ou substancias veiculares, ou diluentes, como por exemplo dissolventes farmacologicamente aceitáveis, gelatina goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicol, vaselina e semelhantes.

- 9 Os preparados farmacêuticos podem estar na forma sólida, como por exemplo comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas e similares; em forma líquida, como por exemplo soluções, suspensões ou emulsões; ou em composições com a libertação da substancia activa retardada. Eventualmente, elas são esterilizadas e contem substancias auxiliares, tais como conservantes, estabilizantes e emulsionantes, sais para a modificação da pressão osmótica e similares.

Especialmente os preparados farmacêuticos podem conter os compostos de acordo com a presente invenção em terapeuticamente valiosas. Com as citadas substancias, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados, por exemplo, em conjunto com as substancias auxiliares e/ou substancias veiculares acima mencionadas, ou os diluentes para se obterem composições mistas.

Nos exemplos empregam-se as seguintes abreviaturas: PE: éter de petróleo,

EE: etilóster de ácido acético,

THE: tetrahidrofurano,

LEE: dimetilformamida,

LESO: dimetilsulf óxido.

Exemolo 1

Trans-6,7-di-hidro-5,5-3imetil-6-hidroxi-7-(.2-oxo-l-pirrolidinil )5E- ti eno 0,2-b )-pirano-2-carbonitrilo.

A 10,2g mmoles) de tran3-6-bromo-6,7-di-hidro-5,5-3imetil-7-hidrcxi-5H-tieno- (3,2-b)-pi rano-2-carbonitrilo em 50 ml de LESO absolut adicionam-se cuidadosam.ente, gota a gota, l6,5g (38,0 mmoles) de uma solução a 26,2% de trimetilsilanolato de sódio em LESO, à tenoeratura ambiente. Depois de se agitar durante 20 minutos, gotejam-se 4, dg (50,3 mmoles) de 2-pirrolidinona e, em seguida, 21,5g (50,1 mmoles) da solução de silanolato. Decorridas 2 horas e meia, adicionam-se, g

ta a gota, 5,7g L^2,0 mmoles) de ácido acético. A mistura reaccional é distribuída entre 150 ml de água e 100 ml de acetato de etilo, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com 4*50 ml de acetato de etilo.

As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de sodic/carvão activo, filtradas e o dissolvido é retirado por destilação. Permanecem 8,5g de uma massa semicristalina, castanho-alaranjada, a qual é cristalizada com acetato de etilo. Após a filtração e a digestão com 2x 15 ml de acetato de etilo arrefecido com gelo, obtém-se 5,0g de cristais amarelados, que são recristalizados em etanol/carvão activo.

Rendimento: - 4,5g de cristais incolores (,41,6% do valor teórico)

Ponto de fusão: - desde 255°θ, com decomposição (,etanol), produto de partida pode ser preparado da seguinte maneira: 5H-tieno-(5.2-b) pirano-5-οη

Aquecem-se à ebulição, durante 88 horas, 95,Og (0,75 moles) de 5-hidroxi-tiofeno-2-carbaldeído, 580g (5,71 moles) de anidrido acético e 61,Og (O,74 moles) de acetato de sédio anidro. A temperatura do banho de óleo é mantida durante a reacção pelo menos em 170°C. A mistura é evaporada até à secagem, os 240g residuais sao recobertos com 500 ml de éter e neutralizados ccm 600 ml de uma solução saturada de hodroge nocarbonato de potássio. A mistura é filtrada através de ”Hyflo^M e 0 bolo de filtro é extraído com 5x100 ml de acetato de etilo quente. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com 5x200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reinidas são lavadas com 100 ml de ãgua. A solução orgânica é seca com sulfato de sódio/carvao activo, filtrada e concentrada até se obter um caldo espesso, filtrado e o bolo fil trado é digerido com 2x60 ml de acetato de etilo arrefecido com gelo. Permanecem 74,0g de cristais castanhos claros são recristalizados a

partir de acetonitrilo/carvão activo.

Rendimento: - 68,k!g de cristais beges claros (60,5% da teoria)

Ponto de fusão; - 117-119°C com decomposição (acetonitrilo).

5.5-dimetil-5H-tieno-(3.2-b) pirano

A 370 ml (1,11 moles) de 3N brometo de metilmagnésio em éter goteja-se uma solução de 65,Og (0,43 mol) de 5H-tieno(3,2-b) piran-5-ona em 65O ml de THF absoluto, durante cerca de 35 minutos, de tal maneira que resulte um refluxo. Agita-se depois durante 3θ minutos. A mistura reaccional é vertida sobfe uma mistura de uma solução de 1 litro de cloreto de amónio a 25% e 600g de gelo, separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com 3^200 ml de éter. As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de sédio/carvão activo, filtradas e dissolvente é separado por destilação. Permanecem 9'8g de óleo castanho-avermelhado, que são retomados em 600 ml de benzeno e aquecidos à ebulição com 60g de gel de sílica no separados de água, durante 70 minutos. 0 gel de sílica é separado por filtração, diluído completamente com metanol, 0'filtrado é seco com sulfato de sódio, filtrado e o dissolvente é separado por destilação. Permanecem 74,5g de um óleo castanho, que são em parte cristalizados com 60 ml de éter diisopropílico, filtrados, o filtrado é então evaporado e o resíduo (63g) é purificado através de cromatografia em coluna (ΡΕ:ΞΕ=9ί 1,350g de gel de sílica KG 60).

Rendimento: - 34,3o de cristais amarelos (48,3% da teoria)

Ponto de fusão: - 28°-32°C.

Ponto de ebulição:

6O-65°C/l6,O mbar.

- 12 5.5- dimetil-5H-tieno(4.2-b) oirano-2-carbaldeído

A 27,Og (0,27 noles) de diisopropilamina em 100 ml de TEP absoluto gotejan-se, a - 40°C, 96 ml (0,24 moles) de 2,5 N n-butil-lítio em n-hexano. Esta solução é misturada, a - 40°C, com 29,lg (0,18 moles) âe 5>5^-âimetil-5H-tienòÍ3,2-b) pirano em 550 ml de THF absoluto e a mistura é mantida a 0°C. À solução vermelfto escura é feita reagir, a -50°C, com 19,5g (.0,27 moles) de DMF em 80 ml THF absoluto. A mistura reaccional é deixada a assimilar-se à temperatura ambiente, vertida sobre 1 litro de água gelada e ajustado o seu valor de pH para 4 com ácido clorídrico 2N. Separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa com 5x100 ml de éter, as fases orgânicas reunida s são lavadas com 100 ml de água, secas com sulfato de sódio/carvão activo, filtradas e o dissolvente é removido por destilação.

Permanecem 45g ^ae tim óleo castanho escuro, que são purificados através de cromatografia em coluna (PEsEE=8; l,200g KG 60).

óleo cor-ue-laranja obtiao é cristalizaao com éter diisopropílico filtrado e digerido com 2xjp mi de éter diisopropílico arrefecido com gelo.

Rendimentot - 25,5g ae cristais amarelos (69,1% do valor teórico). Ponto de fusão: - 5θ“ό0°0, com decomposição (éter diisopropílico).

5.5- dimetil-5H-tieno(5.2-b) pirano-2-carbonitrilo

A 9,0g (158 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina em 70 ml de metanol absoluto e 7,74g (158 mmoles) de hidróxido de potássio, adicionam-se 18,45g (95 mmoles) de 5,5-dimetil-5H-tieno(5,2-b) pirano-2-carbaldeído, em que o valor do pH é ajustado para 7. Depois de se agitar durante 90 minutos à temperatura ambiente, extrai-se o dissolvente a 50°C e o resíduo é repartido entre 100 ml de água e 100 ml de cloreto de metileno. Separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa com 5x60 ml de cloreto de metileno, as fases orgânicas reunidas são lavadas com 40

ml de água, secas com sulfato de sódio, filtradas e o dissolvente é separado por destilação.

zada oom uma solução de carbonato de sódio e filtrada através de Eyflo. Separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa com 5-'3O ml de éter, as fases orgánicaas reunidas são lavadas com uma solução de carbonato de sódio, secas com sulfato de sódio/carvão activo, filtradas e o dissolvido é removido por destilação.

Rendimento: - lj,2g de cristais castanho-alaranjados (72,5% 4o valor teórico)

Ponto de fusão; - 75-75°C (éter de petróleo).

Trans-6-bromo-6,7-di-hidro-5,5-4imetil-7-hidroxi-5K-tieno(5,2-b) piran o- 2- carb oni t ri1 o á ll,Og (57,5 mmoles) de 5,5”4imetil-5E-tieno-(5,2-b)-pirano-2-carboaitrilo em ICO ml de DM20 absoluto, adicionam—se 2,lg (117 mmoles) de água e 20,5g (115 mmoles) de N-bromo-succinimida.

Depois de se agitar durante 20 minutos, a mistura reaccional é repartida entre 250 ml de ág.-.a e 150 ml de acetato de etilo, sendo a fase aquosa saturada com cloreto de sódio. Separam-se as fases. A fase aquosa é extraída com Jx50 ml de acetato de etilo. Às fases orgânicas reunidas são lavadas com 2x70 ml de uma solução saturada carbohidrato de potássio e 50 ml de água. A solução orgânica é seca com sulfato de sódio/carvão activo, filtrada e o dissolvente é removido por destilação. Os restantes 18,Og de cristais amarelos claros são recristalizados a partir de metanol com carvão activo.

Rendimento: - 14,2g de cristais incolores (85,7>b do valor teórico)

Ponto de fusão: - 155,5-156,0°G com decomposição (metanol).

Ex emulo 2

Amida ao ácido trans-6,7-di-hidro-5,5-dimetil-6-hidroxi-7-(2-oxo-l-pirolidinil)-5H-tieno(5,2-b) pirano-2-carboxílico.

A 2,0g (6,9 mmoles) de trans-6-bromo-6,7-di-hidro-5,5“dimetil-7-hidroxi-5H-tieno(5,2-b)-pirano-2-carbonitrilo em 10 ml de DLISO absoluto, adicionam-se O,52g (7,29 mmoles) de uma dispersão de hidrogeneto de sódio, a 55%, em óleo de parafina, à temperatura ambiente. Decorridos 70 minutos, adicionam-se 0,85g (10 ,0 mmoles) de 2-pirrolidinona e, em seguida, adicionam-se O,44g (10,0 mmoles) de una dispersão de hidrogeneto de sódio. A mistura reaccional ó diluída, gota a gota, após 45 minutos, com 25 ml de água e 0,5 ml de ácido acético, os cristais precipitados são filtrados e digeridos com 2x5 ml de éter de petróleo arrefecido com gelo. Os cristais beges obtidos são recristalizados a partir de metanol/dimetilformamida.

Rendimento; - O,92g de cristais incolores (42% do valor teórico)

Ponto de fusão; - 297°C, com decomposição (metanol/DLiF).

2xem:.lo 3

Separação do racemato esguema da separação do racemato está apresentado pelo seguinte esouema de fórmulas; —

Esquemas de fórmulas sobre a separação do racemato:

(+) NC—Z (J

OH ^w ·* ~vj >1

- 16 1, - Reacção para obtenção de rac-2-ciano-6,7-di-hidro-7-(.2-oxo-l-pirrolidinil )-11-((l-fenil)-etil)-5H-tieno( J,2-b) pirano-6-carbamato: 4»5j (15,4 m moles) de rac-6,7-di-hidro-5,5^-dimetil-6-hidroxi-7-(2-oxo—1-pirrolidinil)—pH—tieno- (5,2-b) -pirano-2-carbonitrilo em conjunto com 2,49o mmoles) de (s)-(-)-alfa-metil-benzil-isocinato são suspensos em tolueno e aquecidos até à ebulição. Passadas 7θ horas, a reacção estã terminada e a solução agora límpida é evaporada até à secagem.

Ós residuais 6,85g de cristais amarelos são recristalizados em acetona e' carvão activado.

Rendimento: - 5,3) S de cristais incolores (78,5% do valor teórico) o ,

Ponto de fusão; - 205-207 C (acetona)

2. - Separação dos diastereomeros

A separação foi realizada através de cromatografia em coluna, em que as fracções mistas obtidas são, respectivamente, separadas novamente.

Agente de processamento: - CH Cl_: ET_o0=5:l

Fase estacionária: - JOQg gel de sílica KG 60.

Quantidade de partida: - 5,3S de uma mistura de diastereomeros. Resultado de 5 separações: - 17 -

Tabela 1

	lâ	2^a		Soma
I^a Fracção	0,82g	Separação 0,68g	0,29g	l,79s
Fracção mista	3,80g	2,35s	l,6lg	l,6lg
2^a Fracção	o,52g	O,56g	0,5?s	l,67g

a) I^a Fracção (+ -)-2-ciano-6,7-di-hidro-7-(2-oxo-l-pirrolidinil )-H((l-f enil )-etil )-5K-tieno(3,2-b)-pirano-6-carbamato: Tonto de fusão: - 198-200°C (acetona) —1 (acetona) - 0,52°

b) 2^& Fracção (-)-6-ciano-6,7-di-hidro-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-F-((l-fenil)-etil)-5H-tieno-(5,2-b)-pirano-6-carbamato.

Ponto de fus ão: - 2O3-2O5°C ( acetona) —1 (acetona) - 0,44°

1. - Separação do grupo auxiliar

Respectivamente l,4g (>,2 mmoles) do diastereómero separado são dissolvidos numa atmosfera de azoto em 12 ml de tolueno.com O,65g (6,4 mmoles) de trietilamina, A 40°C adicionam-se por gotejamento 0,Q7g (6,4 mmoles) de tricloro-silano e agitou-se nesta temperatura durante 5 horas. Prosseguiu-se a agitação a temperatura ambiente durante a noite.

A mistura reaccional é diluída em 1,5 ml de metanol e mantida à temperatura de 80°G durante 15 minutos, deixando-se arrefecer e o cloreto

de amónio precipitado é separado por filtração.

Após a extracção do dissolvente, o produto bruto é submetido a ura limpeza croma tográfica (70g de gel de sílica KG 60; eluente: - acetato de etilo).

produto obtido é mais uma vez recristaliza do em etanol.

a) (+) trans-6,7-cii-hidro-b,b-o.imetil-6-hidroxi-y-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5H-tieno-(3,2-b)-pirano-2-carbonotrilo.

Rendimento: - O,66g de cristais incolores (,71,0% do valor teórico,)

-1 (.metanol) + 0,93°

Ponto de fusão: - 187°0 com decomposição (.etanol;

b) (-) trans-6,7-di-hidro-5,5-dimetil-6-hidroxi-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5H-tieno-(3,2-b)-pirano-2-carbonitrilo: Rendimento: - O,74g de cristais incolores (.79,6% do valor teórico)

-1 (metanol) - 0,91°

Ponto de fusão: - 189° com decomposição (etanol).

Exemplo 4

E feitos aa suDstSncia do Exemplo 1 sobre a pressão sanguínea ae uma ratazana aaulta, espontaneamente hipertensa.

As experiências foram realizadas em ratazanas espontaneamente hipertensas (Firma MadBrin, Suiça 245~395s). Os animais de ensaio tinham un cateter ligado permanentemente na carótida A., que estava ligado a um transdutor (firma Statham) para a medição da pressão sanguínea. Os dados foram processados num analisador cardiovascular Hellige e registados numa impressora Watanabe WR 3101-4.

composto do Exemplo 1 foi dissolvido numa solução alcoólica a 10% e administrado, ou por via endovenosa na veia da cauda, ou por via

oral. Como controlo administrou-se o dissolvente sem a substância de ensaio. Os efeitos sobre a pressão sanguínea foram registados ate uma hora após a administração endovenosa, e até 5 horas depois da aplicação da substância por via oral.

Por concentração realizaram-se 4 ^a 5 experiências. A partir dos valores obtidos calculou-se, através de análise da regressão linear, o ES^q (o valor, que reluz a pressão sanguínea de diástole em 20%).

Os resultados estão reunidos na Tabela 2.

Tabela 2

Concentração	líudança de pressão sanguínea sistólica em %	Mudança de pressão sanguínea diastólica em %
0 (conc.)	- 1,8 % (±2,5)	- 1,5 % (±4,4)
10 (i.v.)	- 9,2 % (±5,4)	- 5,6 % (±7,3)
30 (i.v.)	- 30,0% (±4,8)	-46,0 % (+6,0)
100(i.v.)	-41,0 % (Í6,6)	-65,5 % (±3,7)
30 (p.o.)	- 2,5 % (±2,5)	- 4,5 % (±2,9)
100(p.o.)	-26,5 % (±5,4)	-25,0 % (±6,7)
5θθ(ρ.o.)	-58,0 % (±12,2)	-36,8 % (±15,1)
A partir des	tes valores calcula-se um ΕΙ>₂₀	i.v. de 15,5 rncg/Kg e um
ED₉q p.o. de	90,4 mcg/líg.
Exemplo 5
Repetiu-se o	Exemplo 4, com a excepçâo de	que se empregou, como subs-

tância do ensaio, cromakalim (5,4-di-hidro-2,2-dimetil-5-hidroxi-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2E-benzo (b) pirano-é-carbonitrilo, a subs-J

•Lancia preferida da patente ΞΡ-Α 0 076 075). Os resultados destas experiências estão reunidas na Tabela 3·

Tabela 3

Concentração

Mudança da pressão sanjuínea sistólica em °/a

Mudança da pressão sançuínea diastólica em ?

o<

(conc.) (i.v.) 30 (i.v.) 100(i.v.) (p.o.) 100(p.o.) 300(p.o.)

- 1,8 % (±2,5)

- 6,6 % (±4,0) -26,5 % (±5,9) -56,5 % (±9,0)

- 3,5 % (-1.0) -11,5 % (±6,8) -22,8 % (±10,8)

- 1,5 % (±4,4)

- 6,6 % (±6,3) -27,5 % (±7,9) -5θ,5 % (±7,9)

- 4,5 % (±1,5) -11,5 % (±9,2) -24,5 % (±11,5)

A partir destes valores resulta um SDpo ^i,v* Ί^θ 19,4 mcg/Kg e um ED, p.o. de 213,4 mcg/Kff.

Claims

l^tt - Processo para fórmula geral (I) tienopirano de na qual o radical significa um grupo das fórmulas

II a) II h) II c)

R significa hidrogénio ou um radical —CU, -CEO, -CH=E0H, -CONH^ ou -COOR_l}

R^significa um radical alquilo \,en C^-C^) e n significa um número inteiro j, 4 ou 5, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual o radical significa um grupo duma das fórmulas ou

II c)

II a) II h)

e X significa cloro, bromo ou iodo, cora ura composto de fórmula geral (UH na qual n significa um número inteiro 5, 4 ou 5, num diluente orgânicc inerte era presença de pelo menos 2 equivalentes de uraa. base forte, nãc nucleófila e, eventualmente, se separar o raceraato assim obtido nos respectivos enantióraeros.