JPH0331284A - 新規チエノピラン誘導体、その製造方法並びにその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規のチエノビラン誘導体、その製造方法お
よびこれを滑らかな筋系の膜に°チャンネルを活性化す
るための薬剤に使用する方法に関する。

（従来技術および発明が解決しようとする課題）４−位
をＮ〜シクロアルカノンで置換されており、そして血圧
低下作用を有しているベンゾピラン類は、ヨーロッパ特
許出願公開第００７６０７５号より公知である。

本発明者等は、ヨーロンパ特許出願公開第００７６０７
５号に記載の物質に比較して薬理学的作用が改善された
チェノピラン誘導体を見出した。

（課題を解決するための手段） 従って、本発明は、式 のうちの一つを表し、 Ｒは水素原子または残基−ＣＮ　、−ＣＩＩＯ，−Ｃ）
Ｉ＝ＮＯＨ１ＣＯＮＩ（ｚまたは−ＣＯＯＲｌ （Ｒ，は残基（Ｃ＋　−Ｃ４）−アルキル基である）を
表し、そして ｎは３．４または５の整数を表す） で表される化合物、その製造方法、この化合物を含有す
る薬学的調製物並びにこれを高血圧およびぜんそくの治
療に使用する方法に関するものである。

式Ｉの化合物は、立体配座である。本発明は、式Ｉの化
合物のラセミ体およびこれらの鏡像体の両者を含む。

特に好ましい個々の化合物は、６．７−ジヒドロ−５゜
５−ジメチル−６−ヒドロキシ−トランス−７−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−５Ｈ−チェノ［３，２−
ｂｌ　　ピラン−２−カルボニトリルおよびトランス−
６，７−ジヒドロ−５．５−ジメチル−６−ヒドロキシ
−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−５Ｈ−チェ
ノ［３，２−ｂｌ　　ピラン−２カルボキシアミドであ
る。

ｎａ） １１ｂ） １１ｂ） 本明細書において使用される［（Ｃ０〜Ｃ１）−アルキ
ル基」という表示は、１〜４の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状の飽和炭化水素残基であり、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。

式Ｉの化合物は、式 Ｈ １１ａ）　　　　　　　　ｌ１ｂ）　　　　　　　　　
ＩＴｂ）のうちの一つを表し、そして Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表す）で表さ
れる化合物を式 （式中、上記の意義う有する） で表される化合物と少なくとも２当量の非求核的強塩基
の存在下に不活性有機希釈剤中で反応させ、場合により
このように、して得られたラセミ体を光学異性体に分離
することによって製造される。

弐■の化合物と弐■の化合物との反応は、反応に不活性
である無水有機希釈剤、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中
で行われる。希釈剤の使用量は、完全に無水希釈剤を使
用する場合は臨界的でない。しかしながら、痕跡量の水
が希釈剤中に残存したとしても、希釈剤の使用量は、出
来る限り少なくすべきであるが、一方では充分に反応成
分を混合するために攪拌しなければならない。

反応を行うために、−数式■の化合物を希釈剤に溶解さ
せ、そして１〜３当量、好ましくはやや過剰の非求核的
強塩基、例えば水素化アルカリまたはアルカリ金属トリ
メチルシラル−トを攪拌しながら添加する。この塩基は
、この場合同一の希釈剤に溶解させるか、または水素化
アルカリの場合パラフィンオイルに溶解させる。反応温
度は、０〜４０°Ｃであり、室温が好ましい。この混合
物は、更に５分〜１時間エポキシド生成が完結するまで
攪拌する。

１〜３当量、好ましくは１．２〜１．６当量の一般弐■
の化合物を、できる限り同一の希釈剤に溶解させ、次い
で上記塩基を連続して攪拌しながら添加する。この塩基
は過剰すぎても有害でないが、実施上の理由により、塩
基の全量を４当量以下に保持することが好ましい。反応
温度は、０〜５０°Ｃ１好ましくは室温である。反応時
間は、１〜６時間であり、長い反応時間は、低い温度と
関連している。

反応の終了後、反応溶液を弱酸、好ましくは氷酢酸で中
和または弱酸性化する。更に当業者に慣用であり馴染み
のある方法、例えば抽出、沈降または再結晶により処理
を行う。

鏡像的に純粋な出発生成物を上記反応に使用しない限り
は、ラセミ体が生成する。これは、当業者に慣用であり
馴染みのある方法、例えばＪ、　Ｍ。

Ｅｖｅｎｓ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｗ、　２９．２１９４　（１９８４）と同様な方法に
より解決される。例えば、本発明において使用される方
法は、ウレタンの対のジアステレオ異性体を鏡像的に純
粋なα−メチルヘンゾイルイソシアネートを使用して製
造し、これを結晶またはカラムクロマトグラフィーによ
り分離し、そしてウレタン基をトリクロロシランを使用
してトリエチルアミンの存在下に還元することによって
再び除去する。

一般弐■の化合物は、以下の弐および当業者に慣用であ
り馴染みのある化学的な操作方法による実施例の指示に
従って式■の化合物から出発して製造することができる
。

ＬＤＡ　：リチウムジイソプロピルアミツ０ＭＰ　ニジ
メチルスルホキシド ＮＢＳ：Ｎ−プロモサクシンアミド 弐■の化合物は、文献より公知であり、そして市販され
ている。

式Ｉの新規化合物は、生体内外系において滑らかな筋系
の膜に＋チャンネルを活性化する。

薬学的性質に基づいて、本発明の新規化合物は、単独で
または膜Ｋ＋チャンネルの活性化によって軽減若しくは
治癒される疾病、例えば高血圧またはぜんそ（における
通常の薬学的な調剤の形態でそれ以外の活性物質と混合
して使用することができる。

式Ｉの化合物は、人に使用することが意図され、そして
式Ｉの化合物は、慣習的な方法、例えば経口または非経
口的に投与され、単位投薬量は、体重に対して０．１〜
１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して０．２〜２
（ｌａｇ／ｋｇである。しかしながら、治療者は、一般
状態および患者の年令、式■の化合物の好適な物質、疾
病の特徴および処方の種類によりこれ以上またはこれ以
下投与できる。

本発明による物質が予防のために使用される場合、単位
投薬量は、治療の場合の路間−の範囲に渡ることができ
る。経口投与も予防の場合に好ましい。

式Ｉの化合物は、薬剤単独でまたはその他の薬学的に活
性物質と組み合わせて投与することができ、式Ｉの化合
物は、０．１〜９９％である。一般に、薬学的に活性物
質は、好適な補助剤および／または不活性賦形剤または
希釈剤、例えば薬学的に許容可能な溶剤、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、ステアリン酸マグネジうム、タルク
、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等と
混合物状態で存在する。

薬学的調剤は、固形状、例えば錠剤、被覆錠剤、座薬状
、液状、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンまたは
活性物質の放出が遅らされた組成物の形態で存在するこ
とができる。所望により、これらは、滅菌され、そして
安定剤、乳化剤または浸透圧等を変更する塩類等を含有
する。

特に、薬学的調剤は、本発明による活性物質をその他の
治療学的に有効な物質と組み合わせて含有することがで
きる。これらを使用して、本発明による活性物質を処方
して、組合せ調剤、例えば上記補助剤および／または賦
形剤と一緒の組合せ調剤が得られる。

（実施例） 実施例に使用される略号： ＰＥ：石油エーテル ＥＡ：酢酸エチル Ｔ肝：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド 実施例１ 無水ＤＭＳＯに溶解された１６．３ｇ（３８，０ｍモル
）の２６゜２％濃度のトリメチルシラル−ト溶液を室温
で５０ｄの無水ＤＭＳＯに溶解された１０．２ｇ（３５
，４ｍモル）のトランス−６−ブロモ−６，７−ジヒド
ロ−５．５−ジメチル−７−ヒドロキシ−５トチエノー
［３，２−ｂｌビラン−２−カルボニトリルに滴下する
。２０分間攪拌した後、４．３ｇ（５０，３ｍ＋モル）
の２−ピロリジノンおよび次いで２１．５ｇ（５０，１
ｍモル）のシラル−ト溶液を滴下する。２．５時間後、
３．７ｇ（６２，０…モル）の氷酢酸を滴下する。この
反応混合物を１５０　ｄの水および１００−の酢酸エチ
ルで分取し、相分離させ、そして水相を４Ｘ１５ｄの酢
酸エチルで抽出する。

併せた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濾
過し、そして留去する。８．３ｇの橙褐色の半結晶原料
が残留し、これを酢酸エチルを用いて結晶化させる。濾
別し、そして２Ｘ１５ｄの水冷酢酸エチルで消化させた
後、５．０ｇの黄味かがった結晶が残留し、これをエタ
ノール／活性炭から再結晶させる。

双ＪＬ　：　４．３ｇの無色結晶（理論量の４１．６％
）。

丑立：２３３℃分解（エタノール）。

５Ｈ−チェノ３２ｂピーン−５−オン ９５．０ｇ（０，７５＋ｓモル）の３−ヒドロキシ−チ
オフェン−２−カルボアルデヒド、３８０ｇ（３，７１
＋＋モル）の無水酢酸および６１．０ｇ（０，７４モル
）の無水酢酸ナトリウムを８８時間沸騰させる。油浴温
度を反応の際に少なくとも１７０°Ｃに保持する。この
混合物を蒸発乾固させ、そして残りの２４０ｇの残渣を
５００　ｄのエーテルで覆い、そして６００　ｍｌの炭
酸水素カリウム飽和溶液で中和する。この混合物をＨｙ
ｆｌｏにより濾過し、そして濾過ケーキを５Ｘ１０（Ｊ
ｄの熱酢酸ナトリウムで抽出する。相を分離し、そして
水相を３Ｘ２００−の酢酸エチルで洗浄する。併せた有
機相を１００−の水で洗浄する。

有機溶液を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮すると薄いマグマ（ｔｈｉｎ　ｍａｇｍａ
）が得られ、これを濾過し、そして濾過ケーキを２Ｘ６
０ａ＋１！の氷冷酢酸エチルで消化させる。残りの７４
．０ｇの薄い褐色の結晶をアセトニトリル／活性炭から
再結晶させる。

双ｆｉ：　　６８．２ｇの薄いベージュの結晶（理論量
の６０゜５％）。

Ｊｉｇ：１１７〜１１９°Ｃ分解（アセトニトリル）。

５．５−ジメチル−３Ｈ−チェノ３２ｂビーン６５０−
の無水ＴＩＰに溶解された６５．０ｇ（０，４３ｍモル
）の５■−チェノ［３，２ｂｌビランを約３５分かけて
エーテルに溶解された３１０ｒｔｒ１　（１，１１モル
）の３Ｎメチルマグネシウムプロミドに滴下する。引き
続いて、この混合物を３０分間攪拌する。この反応混合
物を１ｆｆｉの２５％濃度塩化アンモニウム溶液と６０
０ｇの氷との混合物に注ぎ、相分離し、そして水相を３
×２００　ｄのエーテルで抽出する。併せた溶液を硫酸
ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濾過し、そして溶剤を
蒸発により除去する。残りの９８ｇの赤褐色を６００　
ｍの無水ベンゼンに取り、そして６０ｇのシリカゲルを
用いて水分離器中で沸騰するまで加熱する。シリカゲル
を濾別し、メタノールで完全に溶離させ、濾液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、そして溶剤を蒸発により除去する
。残りの７４．５ｇの褐色オイル分を６０戚のジイソプ
ロピルエーテルで一部分結晶化させ、結晶を濾過し、濾
液をもう一度蒸発させ、そして残渣（６３ｇ）をカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ　：　ＥＡ＝９　：　１　、
３５０ｇのシリカゲルにＧ６０）により精製する。

ｇＪＬ：　３４．３ｇの黄色結晶（理論量の４８゜３％
）。

数点：２８〜３２’Ｃ。

３立：６０〜６５°Ｃ／１６．抛バール。

ｎ−ヘキサンに溶解された９６ｄ　（０，２４モル）の
２゜５Ｎ　　ｎ−ブチルリチウムを一４０℃で１００ｍ
１の無水ＴＨＥに溶解された２７．０ｇ（０，２７モル
）のジイソプロピルアミンに滴下する。３００ｍｆｆ１
の無水ＴＩＩＦに溶解された２９．１ｇ（０，１８モル
）の５，５−ジメチル−５１１−チェノ（３，２ｂｌピ
ランを一４０°Ｃでこの溶液に添加し、そしてこの混合
物をＯ″Ｃで２時間保持する。暗赤色の溶液を一５０°
Ｃで８０ｄの無水ＴＩＦに溶解されたＤＭＦと反応させ
る。この反応混合物を室温で平衡にし、１１の氷−水中
に注ぎ、そして２Ｎの塩酸でｐＨ４に調整する。相分離
し、水相を３Ｘ１００ｍｎのエーテルで抽出し、併せた
有機相を１００　ｄの水で洗浄し、硫酸ナトリウム／活
性炭で乾燥させ、そして濾過し、そしてこの溶剤を蒸発
により分離する。残りの４５ｇの暗褐色のオイル分をカ
ラムクロマトグラフィー（ＰＨ：ＥＡ・８：１．２００
ｇのＫＧ　６０）により精製する。

ｇＪＬ：　２３．５ｇの黄色結晶（理論量の６９．１％
）。

！？５８〜６０°Ｃ分解（ジイソプロピルエーテル）。

１８．４５ｇ（９５ｍモル）の５．５−ジメチル−３Ｈ
−チェノ１３゜２ｂｌピラン−２−カルボアルデヒドを
７０ｄの無水メタノールに溶解させた９、０ｇ　（１３
Ｂ＋＋＋モル）のヒドロキシアミン塩酸塩に添加し、そ
して７．７４ｇ　　（１３８ｍモル）の水酸化カリウム
に添加し、ｐｉ＋を７に設定する。室温で９０分間攪拌
した後、溶剤を３０″Ｃで抜取り、そして残渣を１００
＃ｊ！の水とｉｏＯｄの塩化メチレンで分取する。相分
離し、水相を３×６０−の塩化メチレンで抽出し、併せ
た有機相を４０−の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、そして濾過し、溶剤を蒸発により除去する。

２６．０ｇの残渣が残り、これを８０ｄの無水酢酸中で
１０分間沸騰させる。溶剤を減圧下に抜取り、そして残
渣を７０−のエーテルで被覆する。この懸濁液を、炭酸
ナトリウム溶液で中和し、そしてＨｙｆｌＯにより濾過
する。相分離し、水相を３×３０−のエーテルで抽出し
、併せた有機相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム／活性炭で乾燥させ、そして溶剤を蒸留により
除去する。

！Ｌ！Ｌ：　　１３．２ｇの橙褐色結晶（理論量の７２
．５％）。

１１Ｌｎ　：　７３〜７５°Ｃ分解（石油エーテル）。

２．１ｇ（１ｔ７ｍモル）の水および２０．５ｇ（１１
５ｍモル）のＮ−プロモサクシンアミドを１００ｄの無
水ＤＩ’ＩＳＯに溶解された１１．０ｇ（５７，５種モ
ル）の５．５−ジメチル−３Ｈ−チェノ［３，２ｂｌピ
ラン−２−カルボニトリルに添加する。

２０分間攪拌した後、この反応混合物を２５０　ｍｌの
水および１５０ｄの酢酸エチルで分取し、そして水相を
塩化ナトリウムで飽和させる。相分離する。

水相を３×５０ｍｆｆｉの酢酸エチルで抽出する。併せ
た有機相を２Ｘ７０ｄの炭酸水素カリウム飽和溶液およ
び５０戚の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム／活
性炭で乾燥させ、そして濾過し、そして溶剤を蒸留によ
り除去する。残りの１８．０ｇの淡黄色結晶を活性炭を
使用して再結晶させる。

双ｉ：　　１４．２ｇの無色結晶（理論量の８５．７％
）。

激嘉：　１５５．５〜１５６．０°Ｃ分解（メタノール
）。

濾過し、そして２　Ｘ　５　！ｎ１の氷冷石油エーテル
で消化させる。得られたベージヱ色の結晶をメタノール
／ジメチルホルムアミドから再結晶させる。

双１コ　０．９２ｇの無色結晶（理論量の４２％）。

激立；２９７°Ｃ分解（メタノール／ＤＭＦ）。

１盪１− ラセミ体分解機構を以下の式に示す。

ラセミ体分解式 パラフィンオイルに分散させた０、３２ｇ（７，２９＋
ｍモル）の５５％濃度水素化ナトリウム分散液を１０ｄ
の無水ＤＭＳＯに溶解した２、０ｇ（６，９ｍモル）の
トランス−６−プロモー６．７−ジヒドロ−５．５−ジ
メチル−７−ヒドロキシ−５■−チェノ［３，２ｂｌピ
ラン−２−カルボニトリルに室温で添加する。７０分後
、０．８５ｇ（１０，０ｍモル）の２−ビリジノンそし
て次いで０．４４ｇ（１０，ｈ＋モル）の水素化ナトリ
ウム分散液を添加する。

この反応混合物を４５分後、２５ｄの水および０．５　
ｄの氷酢酸を滴下して希釈し、そして沈降した結晶を１
、ラセミ（ｒａｃ）−２−シアノ−６，７−ジヒドロ−
７−（２−オ／ ＼ ４．５ｇ（１５，４ｍモル）のラセミ−６，７−ジヒド
ロ−５．５ジメチル−６−ヒドロキシ−７−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−５Ｈ−チェノ［３，２ｂ］ビ
ラン−２−カルボニトリルを２．４９ｇ（１６，９ｍモ
ル）の（Ｓ）　−（−）−α−メチルベンゾイルイソシ
アネートとともにトルエンに懸濁させ、そしてこの混合
物を沸騰させる。この反応を７０分後に完結させ、そし
てここで透明となった溶液を蒸発乾固させる。

残りの６．８５ｇの黄色結晶をアセトンおよび活性炭か
ら再結晶させる。

双ｆｉ：　　５．３１ｇの無色結晶（理論量の７８．５
％）。

用立：２０３〜２０７　’Ｃ分解（アセトン）。

２、　ジアステレオ異性体の分離 カラムクロマトグラフィーに分離をより行い、各場合に
得られた混合フラクションを更に分離する。

溶離剤：　ＣＨＣｌ＋：ＥｈＯ＝５：１固定相：　３０
０ｇのシリカゲルＫＧ　６０出発量：３回の分離によっ
て得られた５、３ｇのジアステレオ異性体混合物； 第１表 第１　第２　第３　第４分離 第１フラクシヨン　０．８２ｇ　０．６８ｇ　０．２９
ｇ　０．７９ｇ混合フラクション　３．８０ｇ　２．３
５ｇ　１．６１ｇ　１．６１ｇ第２フラクシヨン　０．
５２ｇ　０．５６ｇ　０．５９ｇ　１．６７ｇ（ａ）　
　第１フラクション： （＋）−２−シアノ−６，７−ジヒドロ−７−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［（１−フェニル）−
エチル１−５ト　チェノ（３，２ｂ］ピラン−６−カル
バメート融点：１９８〜２００°Ｃ（アセトン）ｃｔ　
　（アセトン）　　　−０，５２゜［有］）第２フラク
ション： （−Ｌ２−シアノ−６，７−ジヒドロ−７−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［（１−フェニル）−エ
チル１−５Ｈ−チエノ［３，２ｂｌピラン−６−カルバ
メート社立：２０３〜２０５°Ｃ（アセトン）シー（ア
セトン）　　　−０，４４’ 凰−」１助１ｊ基鉱夫 各場合において、１．４ｇ（３，２ｍモル）の分離した
ジアステレオマーを０．６５ｇ（６，４ｍモル）のトリ
エチルアミンを含有する１２　ｍｌのトルエン中に窒素
気流中で溶解させる。０．８７ｇ（６，４ｍモル）のト
リクロロシランを４０°Ｃで滴下し、そして、二の混合
物をこの温度で３時間攪拌する。これを引き続いて室温
で一昼夜攪拌する。

１．５−のメタノールをこの反応混合物に添加し、そし
てこの混合物を８０°Ｃで１５分間保ち、そして冷却し
、そして沈降した塩化アンモニウムを濾別する。

溶剤の抜取り後、粗製生成物をクロマトグラフ分離に供
する（７０ｇのシリカゲルＫＧ　６０．溶離剤：酢酸エ
チル）。

（ａ）　　（＋）−）ランス−６，７−ジヒドロ−５．
５−ジメチル−６−ヒドロキシ−７−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）Ｎ−［（１−フェニル）−エチル１−
５Ｈ−チェノ［３，２ｂ］ピラソー６−カルボニトリル 双＠　：　０．６６ｇの無色結晶（理論量の７１．０％
）公（エタノール）　　　＋０．９３” 数点：１８７°Ｃ分解（エタノール） （ｂ）　　（−）−１−ランス−６，７−ジヒドロ−５
．５−ジメチル６−ヒドロキシ−７−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）Ｎ−［（１−フェニル）−エチル１−
５Ｈ−チェノ［３，２ｂｌビラン〜６−カルボニトリル 双！　：　０．７４ｇの無色結晶（理論量の７９．６％
）■（メタノール）　　　−０，９１’ 皿点：　　１８９”Ｃ分解（メタノール）１崖■１ 意識的な自然発生的高血圧ラットの血圧に対する実施例
１の物質の影響： 調査は、自然発生的高血圧ラット（Ｍａｄｏｒｉｎ、　
５ｗ１ｔｚｌａｎｄ、　２４５−３９５ｇ）に対して行
われた。実験動物は、頚動脈に永続的に結び付けられた
カテーテルを有しており、これを血圧測定のための変換
器（Ｓｔａ　ｔｈａｍ）に接続した。データをＨｅｌｌ
ｉｇｅ心臓血管アナライザーで作製し、Ｗａｔａｎａｂ
ｅ　ＷＲ３１０１−４レコダ−で記録した。

実施例１の化合物を、１０％濃度アルコール性溶液に溶
解し、尾の静脈に静脈内投与または経口投与した。試験
物質を含まない溶剤を対照として投与した。血圧に対す
る作用を物質の静脈内投与後１時間までおよび物質の経
口投与後３時間までの間に記録した。

４〜５回の実験を各濃度当たり行った。ＥＤｚ。（心弛
緩血圧が２０％まで減少する値）をこのようにして得ら
れた値からの直線回帰分析により計算した。結果を第２
表に要約する。

第２表 濃度　　　　心収縮血圧血圧　心弛緩血圧の変−Ｃの　
　　　く　　　　　　　　（ ０（対照）　　　−１，８χ（±２．５）　　　−１，
５χ（±４．４）１０（静脈内）　　−９，２χ（±３
．４）　　−５，６χ（±７．３）３０（静脈内）−ａ
Ｏ，Ｏχ（±４．８）　　−４６，０χ（±６．０）１
００（静脈内　−４１，０Ｘ（±６．６）　　−６５，
５χ（±３．７）３０（経口）　　　−２，３χ（±２
．５）　　　−４，５χ（±２．９）１００（経口）−
２６，５２（＋５．４）　　−２３，０％（±６．７）
３００（経口）　　−３８，０χ（±１２．２）−３６
，８χ（±１３．１）１５．５ｍｃ／ｋｇのＥＤｚｏ静
脈内投与および９０．４ｍｃ／ｋｇのＥＤ２゜経口投与
がこれらの値から算出された。

１９．４ａｃ／ｋｇのＥＤ２０静脈内投与および２１３
．４ｍｃ／ｋｇのＥＤ、。経口投与がこれらの値から算
出された。

ス１１引影 クロマカリム（ｃｒｏｍｋａｌｉｍ）　（３＋４−ジヒ
ドロ−２，２ジメチル−３−ヒドロキシ−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　ビラン−６−カルボニトリル、ヨーロッパ特許出
願公開筒０．０７６゜０７５号明細書）の好ましい物質
を物質として使用した以外は実施例４を繰り返した。こ
れら実験の結果を第３表に要約する。

第３表 濃度 （ｍｃ／ｋ　） ０（対照） １０（静脈内） ３０（静脈内） １００（静脈内 ３０（経口） １００（経口） ３００（経口） 心弛緩血圧の変 （％） １．５χ（±４．４） ６．６χ（±６．３） −２７，５χ（±７．９） −５８，３χ（±７．９） −４，３χ（±１．５） −１１，３Ｘ（±９．２） −２４，５χ（±１１．３） 心収縮血圧血圧 の　　　　（％） １．８χ（±２．５） −６，６χ（±４．０） ２６．５χ（±５．９） −３６，３χ（±９．０） ３．３χ（±１．０） −１１，５χ（±６．８） −２２，８χ（±１０．８）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 残基▲数式、化学式、表等があります▼は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼ I I ｂ）または▲数式、化学式
   、表等があります▼ I I ｂ）のうちの一つを表し、 Ｒは水素原子または残基−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ
   ＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２または−ＣＯＯＲ＿１ （Ｒ＿１は残基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル基である
   ）を表し、そして ｎは３、４または５の整数を表す） で表される化合物。
2. （２）トランス−６，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル
   −６−ヒドロキシ−７−（２−オキソ−１−ピロリジニ
   ル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボ
   ニトリル。
3. （３）トランス−６，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル
   −６−ヒドロキシ−７−（２−オキソ−１−ピロリジニ
   ル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−カルボ
   キシアミド。
4. （４）鏡像体として純粋な形態の請求項１に記載の式
   I で表される化合物。
5. （５）光学的対掌体の混合物である請求項１に記載の式
   I で表される化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、 残基▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼ I I ｂ）または▲数式、化学式
   、表等があります▼ I I ｂ）のうちの一つを表し、そ
   して Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表す）で表さ
   れる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、 ｎは３、４または５の整数を表す） で表される化合物と少なくとも２当量の非求核的強塩基
   の存在下に不活性有機希釈剤中で反応させ、場合により
   このようにして得られたラセミ体を光学異性体に分離す
   ることからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
7. （７）膜Ｋ＾＋チャンネル（ｍｅｍｂｒａｎｅＫ＾＋ｃ
   ｈａｎｎｅｌｓ）の活性化により軽減または治癒するこ
   とができる疾病の治療に有効な量の式 I の化合物を薬
   学的に許容可能な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と組
   合せてなる薬学的組成物。
8. （８）有効量の式 I の化合物を被検者に投与すること
   からなるノンブランＫ＾＋チャンネルの活性化により軽
   減または治癒することができる疾病の治療方法。