PL182031B1 - (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL - Google Patents
(S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182031B1 PL182031B1 PL95316790A PL31679095A PL182031B1 PL 182031 B1 PL182031 B1 PL 182031B1 PL 95316790 A PL95316790 A PL 95316790A PL 31679095 A PL31679095 A PL 31679095A PL 182031 B1 PL182031 B1 PL 182031B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- compound
- trifluoromethyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- RUVMMEREJMHLOS-LBPRGKRZSA-N 3-[(4s)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1([C@@H]2C=C(NC3=C2C(CCC3)=O)C(F)(F)F)=CC=CC(C#N)=C1 RUVMMEREJMHLOS-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 86
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YGDGIAUJXPSGEC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(F)(F)F)NC(CCCC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C#N)=C1 YGDGIAUJXPSGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 for example Chemical class 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- YGDGIAUJXPSGEC-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-(3-cyanophenyl)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2C3=C(CCCC3=O)NC(=C2C(=O)O)C(F)(F)F)=CC=CC(C#N)=C1 YGDGIAUJXPSGEC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N (-)-isoborneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLEZVELXWQAPHS-UHFFFAOYSA-N 2,7,7-trimethyl-5-oxo-4-phenyl-1,4,6,8-tetrahydroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1NC(C)=C(C#N)C2C1=CC=CC=C1 VLEZVELXWQAPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridin-9-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C3C(CCC2)=O)=C1C3C1=CC=CC(C#N)=C1 KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJIPFCOONQPDHF-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-5-one Chemical class C1C=CNC2=C1C(=O)CCC2 AJIPFCOONQPDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOBIXXSMHVWRU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC2=C(C1)CC(CN2)C(=O)O VPOBIXXSMHVWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOFCTGQRDGISC-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 4-(3-cyanophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound N#CCCOC(=O)C1C(O)(C(F)(F)F)NC(CCCC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C#N)=C1 ZOOFCTGQRDGISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTPCSDKQXSCKC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline Chemical compound C1CC=NC2=C1CCCC2 COTPCSDKQXSCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMBVVVLSJLFOA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2,7,7-trimethyl-4-phenyl-1,4,6,8-tetrahydroquinolin-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(CC(C)(C)CC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1 NJMBVVVLSJLFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VXZZGCZOPMFSMR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC(C(F)(F)F)(O)C(C(=O)O)C2C1=CC=CC(C#N)=C1 VXZZGCZOPMFSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZHJFWIOPYQCA-ZXGHHZCJSA-N 9-[(1r)-1-deuteriooxy-2,2,2-trifluoroethyl]anthracene Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](O[2H])C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 ICZHJFWIOPYQCA-ZXGHHZCJSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . ( S ) - ( - ) - 2 - t rifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrar hydro-5(1 H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna oraz farmaceutycznie dozwolony rozcienczalnik lub nosnik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetra- hydro-5(1H)-chinolon lub jego farmaceutycznie dozwo- lona s ó l . 3 . Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-trifluoromety- lo-4-(3-cyjanofenylo)- 4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolonu, znam ienny tym, ze kwas (S)-(-)-2-trifluorometyIo-4-(3-cy- janofenylo)-5-okso-1,4,5,6,7, 8-heksahydrochinolino- -3-karboksylowy poddaje sie dekarboksylacji. 1 1 . Sposób wytwarzania ( S ) - ( - ) - 2 - t r i f l u o r o m e t ylo- 4-(3-cyja- nofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolonu, znam ienny tym, ze (1) ester acetylooctowy o wzorze III lub jego he- miacetal, w którym to wzorze ORa oznacza reszte alkoho- lowa, która tworzy ester dajacy sie rozszczepic w lagodnych warunkach zasadowych albo w warunkach kwasowych, poddaje sie reakcji z octanem amonowym, 3-cyjanoben- zaldehydem i 1,3-cykloheksanodionem, ( i i ) alternatywnie, albo, kiedy ORa oznacza reszte alkoholowa, która ... Wzór I PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz sposób wytwarzania tego związku. (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon ma zastosowanie do leczenia nietrzymania moczu u ssaków (włącznie z człowiekiem).
Istniejące obecnie sposoby leczenia nietrzymania moczu są na ogół niewystarczające, oparte na stosowaniu leków pierwotnie opracowanych dla innych wskazań. Jedna z grup tych leków obejmuje blokery kanałów wapniowych, takie jak nifedypina, pierwotnie opracowane i stosowane w pierwszym rzędzie jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.
Nifedypina pod względem budowy należy do grupy związków znanych jako dihydropirydyny. Związki należące do tej grupy są badane w sposób ekstensywny i obecnie już zupełnie dobrze ustalone są wymagania strukturalne dla czynności blokującej przepływ jonów wapnia. I tak, jak to opisano w rozdziale 14.1 podręcznika chemii lekarskiej pod tytułem “Comprehensive Medicinal Chemistry”, tom 3, red. John C. Emmert, opublikowanego przez Pergamon Press w 1990 r., związki te zawierają pierścień 1,4-dihydropirydyny, optymalnie z grupą arylową w pozycji 4 i grupami estrowymi w pozycjach 3 i 5. Usunięcie grup estrowych lub zastąpienie ich grupami acetylowymi lub cyjanowymi związane jest ze zmniejszeniem aktywności związku. Ogólnie, związki te zawierają grupy metylowe w pozycjach 2 i 6.
Grinshteins i in. [Khim. Geterosikl. Soedin., 6, 1118-1120 (1967)] ujawniają związki będące 3-cyjano-4-fenylo-2,7,7-trimetylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonem i 3-etanoilo4-fenylo-2,7,7-trimetylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonem. Yitolinya i in. [Khim.-Farm. Zh., 15 (1), 39-42 (1981)] ujawniają badania nad oddziaływaniem rozmaitych 4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonów, posiadających grupę estrową lub cyjanową w pozycji 3, na układ sercowo-naczyniowy i na mięśnie gładkie jelit. Doniesiono, że 3-cyjano-4-fenylo-2,7,7-trimetylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolinon wykazuje właściwość wywoływania podciśnienia i jest zdolny do blokowania powodującego skurcz działania zarówno acetylocholiny, jak i chlorku barowego na mięśnie gładkie jelit.
W DE 2003148 ujawniono grupę pochodnych 1,4-dihydropirydyny, włącznie z pewnymi 4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonami, zawierającymi grupę estrową lub ketonową w pozycji 3, o których mówi się, że przejawiają szeroki i wielostronny farmakologiczny zakres działania. Mówi się też, że do głównych skutków aktywności tych związków należy silne działanie znoszące skurcz mięśni, zaznaczające się w przypadku mięśni gładkich przewodu żołądkowo-jelitowego, przewodu moczowo-płciowego i układu oddechowego. Innymi, także stwierdzonymi skutkami aktywności tych związków, jest oddziaływanie na serce (efekt “odciążenia serca”, ang. “heart-relieving” effect) oraz zmniejszenie ciśnienia krwi u zwierząt normotonicznych i hipertonicznych, dzięki czemu związki te mogą być wykorzystane jako środki przeciwnadciśnieniowe.
Jest rzeczą znaną, że tkanka pęcherza jest pobudliwa oraz że nietrzymanie moczu może być spowodowane niekontrolowanymi, lub nie dającymi się przewidzieć i opanować, skurczami pęcherza. Obecnie, wynaleziono związek nieoczekiwanie wykazujący zdolność powodowania zwiotczenia mięśnia gładkiego pęcherza, a dzięki temu zapobiegania lub polepszania stanu niekontrolowanych lub nie dających się przewidzieć i opanować skurczów pęcherza. Stąd też, omawiany związek może być użyteczny w leczeniu naglącego nietrzymania moczu, obejmującego, na przykład, chwiejność działania wypieracza, która może wynikać z takich stanów chorobowych jak zapalenie pęcherza, zapalenie cewki moczowej, nowotwory, kamienie, zaczopowanie uchyłka lub odpływu, a także hiperrefleksja wypieracza, która może wynikać z takich stanów chorobowych jak udar, otępienie, choroba Parkinsona, uszkodzenie nadkrzyżowego odcinka rdzenia kręgowego lub choroba nadkrzyżowego odcinka rdzenia kręgowego.
Także, nieoczekiwanie odkryto, że omawiany związek wykazuje czynność aktywatora kanału potasowego. Wiadomo, że dzięki posiadanej aktywności otwierania kanałów
182 031 potasowych, związki otwierające kanał potasowy mogą funkcjonować jako czynniki zwiotczające mięśnie gładkie. Bez zamiaru wiązania się z jakąkolwiek teorią, zgodnie z powyższym sądzi się, że omawiany związek działa na zasadzie otwierania kanałów potasowych w komórkach pęcherza, zapobiegając w ten sposób, lub poprawiając stan niekontrolowanych skurczów pęcherza, które mogą doprowadzać do nietrzymania moczu. D.A. Nurse, J.M. Restorick i A.R. Mundy [British Journal of Urology, 68, 27-31 (1991)] ujawniają, że kromakalim, znany aktywator kanału potasowego, można skutecznie, jak to stwierdzono, wykorzystać we wstępnych klinicznych badaniach nad leczeniem nietrzymania moczu.
Zgodnie z tym, wynalazek dotyczy nowego związku stanowiącego (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon, oraz jego farmaceutycznie dozwolonych soli.
Należy zaznaczyć, że omawiany związek może przejawiać polimorfizm i może tworzyć solwaty. Należy rozumieć, że wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszelkie postacie polimorficzne lub solwaty albo ich mieszaniny, użyteczne z punktu widzenia zwiotczania mięśnia gładkiego pęcherza z tym, że w tej dziedzinie wiedzy dobrze znane są sposoby określania, z wykorzystaniem opisanych w dalszej części niniejszego opisu standardowych testów, czy dany związek jest zdolny powodować zwiotczenie mięśnia gładkiego pęcherza. Stereochemię omawianego związku w pierwszym rzędzie zanotowano jako (-), ponieważ stwierdzono, że stereochemia absolutna jest (S). Toteż, może okazać się korzystne stosowanie związku w postaci, która charakteryzuje, na przykład, co najmniej 95%-, 98%- lub 99% nadmiarem enancjomerycznym (ee) postaci (S)-(-).
Omawiany związek można wytworzyć sposobami obejmującymi metody znane w tej dziedzinie chemii, która dotyczy wytwarzania związków o analogicznej budowie. Takie sposoby wytwarzania (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5( 1 H)-chinolonu stanowią dalsze cechy znamienne wynalazku i objaśnione są podanymi poniżej sposobami postępowania. Ogólnie, tego rodzaju sposób wytwarzania zrealizować można na drodze dekarboksylacji odpowiedniego kwasu karboksylowego w postaci (S)-(-) o wzorze II.
Reakcję dekarboksylacji dogodnie prowadzi się w temperaturze podwyższonej, na przykład w temperaturze w zakresie od 50°C do 250°Ć, korzystnie w zakresie od 190°Ć do 220°C, z pominięciem użycia katalizatora kwasowego, a zwłaszcza w temperaturze w zakresie od 130°C do 185°C (na przykład przy użyciu płaszcza grzejnego) i, korzystnie w zakresie od 90°C do 120°C, z użyciem katalizatora kwasowego. Reakcję dekarboksylacji wykonywaną bez udziału katalizatora kwasowego można przeprowadzić w stopie bez dodatków lub w środowisku obojętnego rozpuszczalnika o odpowiedniej temperaturze wrzenia, takiego jak eter difenylowy lub N-metylopirolidyn-2-on. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N-metyl opirolidyn-2-on. Do korzystnych rozpuszczalników w przypadku dekarboksylacji prowadzonej z udziałem katalizatora kwasowego należą alkohole, takie jak, na przykład, metanol lub etanol; sulfotlenek dimetylowy; węglowodory aromatyczne, takie jak toluen; etery, takie jak, na przykład, 1,2-diinetoksyetan lub eter dietylowy glikolu etylenowego; oraz N-metylopirolidyn-2-on. Jako katalizatora kwasowego dogodnie użyć można stężonego kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu jodowodorowego, mocnych kwasów organicznych, takich jak kwas trifluorooctowy, organicznego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Dogodnie, reakcję można przeprowadzić, bez dodatków, w temperaturze topnienia substancji, lub powyżej tej temperatury.
Kwas karboksylowy w postaci (S)-(-) o wzorze II wytwarza się dogodnie za pomocą rozszczepienia odpowiedniego racemicznego kwasu karboksylowego o wzorze II. Dogodnym sposobem rozdzielenia związku o wzorze II jest otrzymanie i rozdzielenie soli kwasu utworzonej, na przykład, z użyciem S-(-)-a-metylo-benzyloaminy. Sól odzyskuje się, a następnie poddaje obróbce kwaśnej w celu uwolnienia rozdzielonego kwasu karboksylowego o wzorze II. Rekrystalizację korzystnie prowadzi się w temperaturze 75°C lub niższej, korzystnie z pominięciem mieszania.
182 031
Alternatywnie, surowy związek racemiczny o wzorze I można rozdzielić przy użyciu kolumny chiralnej, z otrzymaniem związku o wzorze I.
W przypadku, gdy substancje konieczne do przeprowadzenia potrzebnych procesów, takich, jakie opisano w dalszej części niniejszego opisu, nie są dostępne w handlu, można je wytworzyć stosując sposoby postępowania wybrane spośród typowych metod chemii organicznej, analogicznych do metod syntezy znanych związków o podobnej budowie, albo metod analogicznych do opisanego powyżej sposobu postępowania lub do sposobów postępowania opisanych w przykładach.
Związek pośredni o wzorze II można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie I, za pomocą poddania estru acetylooctowego o wzorze III lub jego hemiacetali, w którym to wzorze ORa oznacza resztę alkoholu tworzącego ester łatwo odszczepialny w łagodnych warunkach zasadowych, takiego jak, na przykład ester 2-cyjanoetoksylowy, reakcji z octanem amonowym, 3-cyjanobenzaldehydem i 1,3-cykloheksanodionem, z otrzymaniem związku o wzorze IVa. Dehydratacja tego alkoholu prowadzi do otrzymania estru o wzorze IV, który można zmydlić, w wyniku czego otrzymuje się kwas o wzorze II.
Alternatywnie, związek o wzorze II można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie II, za pomocą poddania estru acetylooctowego o wzorze III, lub jego hemiacetali, w którym to wzorze ORa oznacza resztę alkoholu tworzącego ester łatwo odszczepialny działaniem kwasu, takiego jak, na przykład, ester izobomylowy, reakcji z octanem amonowym, 3-cyjanobenzaldehydem i 1,3-cykloheksanodionem, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze IVa.
Katalizowana kwasem dehydratacja i hydroliza związku o wzorze IVa, prowadzona na przykład w warunkach podobnych do tych, które opisano w przykładach, prowadzi do otrzymania związku o wzorze II. Jako katalizatora kwasowego do wytworzenia związku o wzorze IV ze związku o wzorze IVa można użyć któregokolwiek spośród katalizatorów wspomnianych w powyższej części niniejszego opisu, a korzystnie jest nim kwas p-toluenosulfonowy. Katalizatorem kwasowym stosowanym do wytworzenia związku o wzorze II ze związku o wzorze IVa korzystnie jest kwas p-toluenosulfonowy. Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub kwas octowy. W celu zapobieżenia zajścia dekarboksylacji, korzystnie stosuje się rozpuszczalnik bezwodny, taki jak, na przykład, kwas octowy lodowaty.
W celu dalszego zminimalizowania zachodzenia dekarboksylacji, temperaturę reakcji należy utrzymywać na poziomie sięgającym najwyżej 104°C, korzystnie w zakresie od 100°C do 104°C, a zwłaszcza w zakresie od 102°C do 104°C.
Ester izobomylowy można wytworzyć na drodze transestryfikacji dokonanej z udziałem izobomeolu i 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu, a hemiacetal 2-cyjanoetylowy 4,4,4-trifluoroacetylooctanu 2-cyjanoetylu na drodze transestryfikacji z udziałem 3-hydroksypropionitrylu i 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu.
Sposoby wytwarzania związku o wzorze I i związków pośrednich do ich wytwarzania stanowią dalsze cechy znamienne wynalazku.
Farmaceutycznie dozwolone sole można otrzymać z zastosowaniem typowych sposobów postępowania dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, na przykład za pomocą poddania danego związku reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą dostarczającą fizjologicznie dozwolony przeciwjon.
W przypadku stosowania do leczenia nietrzymania moczu, związek, na ogół, podaje się w postaci właściwej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek razem z farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym kompozycja przystosowana jest do konkretnej, wybranej drogi podawania. Tego rodzaju kompozycje stanowią cechę znamienną wynalazku.
Toteż, zgodnie z inną swą cechą znamienną, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, jak zdefiniowano w powyższej części niniejszego opisu i farmaceutycznie dozwolony rozcieńczalnik lub nośnik.
182 031
Kompozycje otrzymywać można z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania oraz zarobek i środków wiążących. Mogą one występować w rozmaitych postaciach dawkowania. I tak, na przykład, mogą one mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin przeznaczonych do podawania doustnego, postać czopków przeznaczonych do podawania doodbytniczego, postać jałowych roztworów lub zawiesin przeznaczonych do podawania we wstrzyknięciach lub wlewach dożylnych, dopęcherzowych, podskórnych lub domięśniowych albo postać przylepca przeznaczonego do stosowania przezskómego.
Sposób leczenia nietrzymania moczu polega na podawaniu ssakowi potrzebującemu takiego leczenia związku lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, w skutecznej ilości.
Leczenie z zastosowaniem omawianego związku może mieć charakter zaradczy lub terapeutyczny, z podawaniem związku po zaczęciu się lub rozwinięciu stanu chorobowego w postaci nietrzymania moczu. Leczenie może mieć także charakter profilaktyczny lub perspektywiczny, z podawaniem związku w przewidywaniu rozwinięcia się stanu chorobowego w postaci nietrzymania moczu, na przykład w przypadku pacjenta, który już cierpiał w przeszłości na nietrzymanie moczu.
Z uwagi na to, że funkcjonowanie związku polega na otwarciu komórkowego kanału potasowego, może on być użyteczny jako środek terapeutyczny w leczeniu także i innych stanów chorobowych czy chorób, w których pożądane jest, albo znane z punktu widzenia polepszenia stanu zdrowia, działanie środka terapeutycznego otwierającego kanały potasowe. Do takich stanów chorobowych lub chorób należy nadciśnienie, astma, choroba naczyń obwodowych, niewydolność prawokomorowa serca, niewydolność zastoinowa serca, choroba wieńcowa, choroba naczyniowa mózgu, jaskra, zaburzenia pracy nerek i przewodów żółciowych, zaburzenia związane z kamieniami nerkowymi, zespół nadwrażliwości jelita grubego, łysina typu męskiego, poród przedwczesny i wrzód trawienny.
Stosowaną dawkę omawianego związku niezbędnie zmienia się zgodnie z zasadami dobrze znanymi w tej dziedzinie wiedzy, przy czym bierze się pod uwagę takie czynniki, jak droga podawania, ciężkość stanu chorobowego w postaci nietrzymania moczu oraz masa ciała i wiek pacjenta. Ogólnie, związek podawany jest zwierzętom ciepłokrwistym (i ludziom) w taki sposób, aby umożliwić przyjęcie dawki skutecznej, na ogół dawki dziennej wynoszącej ponad 0,005 mg/kg masy ciała, na przykład od około 0,01 do około 10 mg/kg masy ciała. Korzystnie, związek podaje się doustnie w tym właśnie zakresie poziomu dawkowania.
Dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy będzie rzeczą oczywistą, że związek można podawać razem z innymi środkami i/lub lekami działającymi terapeutycznie lub profilaktycznie, które nie są z nim niezgodne w sensie medycznym.
Aktywność omawianego związku jako czynnika zwiotczającego mięśnie gładkie, użytecznego jako środek terapeutyczny w leczeniu nietrzymania moczu na zasadzie jego działania polegającego na otwieraniu kanałów potasowych i hiperpolaryzacji potencjału błony komórkowej w mięśniu gładkim, wypieraczu moczu, wykazać można z zastosowaniem odpowiednio zaprojektowanych testów in vitro, takich jak test opisany w poniższej części niniejszego opisu. Omawiany związek wykazuje w teście wartość IC50 wynoszącą 4,2 pmola. “IC50” jest terminem dobrze zrozumiałym i oznacza stężenie związku badanego powodujące 50% zmniejszenie in vitro skurczu tkanki pęcherza, jak to opisano w następującym teście.
Świnki morskie albinosy Hartley, samce o masie ciała 450-500 g, uśmierca się przez asfiksję wywołaną ditlenkiem węgla, po czym szybko skrwawią. Następnie otwiera się dolną część jamy brzusznej i pobiera pęcherz moczowy. Pęcherz oczyszcza się z otaczającej go tkanki łącznej i tłuszczowej, po czym oddziela się część znajdującą się powyżej ujść moczowodów i przemywa w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita o składzie następującym (w mM): NaCl 118,0, KC14,7, MgSO4 1,2, KH2PO41,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25,0 i D-glukoza 11,1. Otrzymany roztwór ogrzewa się do temperatury 37°C i poddaje gazowaniu z zastosowaniem mieszaniny 95% O2 i 5% CO2. Przy energicznym bełkotaniu, roztwór powinien wykazywać wartość pH bliską 7,4.
182 031
Kopułę przemytego pęcherza odcina się i odrzuca. Pozostałość umieszcza się na gazie w płytce Petriego, zawierającej roztwór buforowy. Przy użyciu nożyczek wykonuje się nacięcie pęcherza wzdłuż linii pośrodkowej w celu otwarcia pęcherza. Paski wycięte od strony kopuły i dna pęcherza odrzuca się. Pozostały środkowy segment wypieracza kraje się na dwa paski poziome o szerokości wynoszącej w przybliżeniu 2,0 mm. Paski te następnie przepoławia się w segmencie śródgrzbietowym, tworząc w ten sposób cztery paski o podobnych rozmiarach. Tak więc, każdy taki pasek zawiera zarówno grzbietową jak i brzuszną część pęcherza.
Końce każdego pojedynczego paska przywiązuje się, odpowiednio, do szklanego pręta podtrzymującego i do przetwornika siła-przesunięcie (Grass, model FR03), przy użyciu czarnych, jedwabnych nici splecionych 4-0.
Przetworniki łączy się z poligrafem (Grass, model 7E), skalibrowanym 5 mV/cm i kalibrację sprawdza się pod względem liniowości odważnikami 5 g i 0,5 g. Elektryczne analogowe sygnały wyjściowe z poligrafii przekształca się na postać cyfrową przy użyciu systemu obróbki sygnałów Modular Instrument Micro 5000 z zastosowaniem Biowindow Data Acąuisition Software, pracującego pod systemem operacyjnym Microsoft OS/2 i komputera zgodnego z IBM PC.
Paski wypieracza na szklanym pręcie zabezpiecza się 20 ml kąpieli tkankowej i pozostawia w celu zrównoważenia pod wstępnym obciążeniem naprężającym wynoszącym 2 g. Podczas następującego, trwającego 45-60 minut, okresu równoważenia tkankę przemywa się, w odstępach 15-minutowych, świeżym roztworem buforowym, z doprowadzeniem obciążenia naprężającego, w miarę potrzeby, przed przemywaniem, do 2 g.
Po upływie okresu równoważenia, wprowadza się dawkę startową 15 mM KC1 (całkowite stężenie w łaźni). Tkankę po upływie 10 minut przemywa się, a następnie przemywa się jeszcze dwukrotnie, w odstępach 15-minutowych, przy obciążeniu naprężającym doprowadzonym do 2 g przed każdym przemyciem.
Gdy tkanka zwiotczała już do stanu równowagi dynamicznej po końcowym przemyciu, powtórnie wprowadza się 15 mM KC1. Po osiągnięciu przez aktywność miogenną tkanki równowagi dynamicznej, dane dla linii odniesienia gromadzi się poprzez BioWindows Data Acąuisition System, przez obliczenie przeciętnej z 5 min danych miogennych zebranych przy 32 Hz. Po uzyskaniu danych dla linii odniesienia, dawkuje się związek badany w sposób kumulowany z przyrostami półlogarytmicznymi. Czas kontaktu dla każdej dawki wynosi 10 min, przy czym ostatnie 5 min jest okresem, w którym żądane są dane dla zależności dawka-odpowiedź. W przypadku, gdy 30 μΜ związku badanego nie doprowadza do zniesienia mechanicznej aktywności wypieracza, wtedy dawkuje się 30 μΜ kromakalimu, domniemanego aktywatora kanału potasowego, w celu ustalenia maksymalnej odpowiedzi. Działanie związku dla każdej dawki wyraża się jako % maksymalnej odpowiedzi hamującej i wynik jest następnie normalizowany odnośnie do odpowiedniego skutku działania zarobki związku jako kontroli. Znormalizowaną odpowiedź wykorzystuje się następnie do obliczenia wartości IC50 aktywności związku powodującej zwiotczenie, z wykorzystaniem metody Marąuardta nieliniowego, iteracyjnego dopasowania krzywej do wzorcowej funkcji dawka-odpowiedź.
Zdolność związku do otwierania kanałów potasowych w mięśniu gładkim wypieraczu można w dalszym ciągu wykazać w drugim teście in vitro. Ten drugi test in vitro jest podobny do testu opisanego powyżej pod względem preparatyki tkanek i gromadzenia danych. Jednakże, należy zanotować następujące różnice. W tym drugim teście skurcz pasków wypieracza podczas startu oraz po upływie okresu równoważenia uzyskuje się przy 80 mM KC1, a nie przy 15 mM KC1 (całkowite stężenie w łaźni). Przedłużone naprężenie w tkance jest widoczne po tak wysokim stopniu stymulacji KC1, ponieważ wrażliwe na napięcie kanały wapniowe zostają otwarte, w wyniku czego możliwy staje się dopływ wapnia do komórek i rozwinięcie się naprężenia tonicznego. Naprężenie to zostaje całkowicie zniesione przez 300 μΜ papaweryny, której wobec tego używa się w tym teście do ustalania maksymalnej odpowiedzi.
182 031
Typowe blokery kanału wapniowego, takie jak nifedypina, nimodypina, isradypina i werapamil zdolne są do zwiotczania i zmniejszania miogennej aktywności pasków wypieracza świnki morskiej w obu testach, dzięki ich blokującemu oddziaływaniu na kanały wapniowe. Jednakże, wszystkie wyżej. wymienione blokery kanałów wapniowych wykazują większą moc działania w teście drugim, w którym używa się 80 mM KC1. W przeciwieństwie do tego, kromakalim, domniemany aktywator kanału potasowego, aczkolwiek wykazuje dużą aktywność zwiotczania w pierwszym z tych dwóch testów, z IC50 w zakresie od 0,6 do 0,9 μΜ, to jednak w drugim teście wykazuje aktywność jedynie znikomą, nawet w stężeniu 30 μΜ. Tak więc, wyznaczony dla związków według wynalazku profil aktywności zwiotczania, większej w przypadku pierwszego testu niż drugiego, wskazuje na to, że związki te działają jako aktywatory kanału potasowego. Omawiane związki wykazują w drugim teście wartość IC50 wynoszącą 41,1 μΜ.
Zdolność związku do działania jako aktywator kanału potasowego w przypadku tkanki pęcherza można wykazać w dalszym ciągu w typowym teście, w którym mierzy się wielkość wpływu związku badanego na szybkość wypływu rubidu (“Rb) lub potasu (42K) z tkanki.
Fachowcy w tej dziedzinie wiedzy zdadzą sobie sprawę z tego, że skuteczność związku można wykazać w typowych badaniach przeprowadzonych in vivo. Następujący tekst jest opisem tego rodzaju typowego testu, którym można się posłużyć w celu upewnienia się, czy badany związek jest pod tym względem aktywny oraz, dodatkowo, czy badany związek, przy podawaniu drogą doustną, wykazuje selektywność działania w stosunku do pęcherza, bez wywierania wyraźniej zaznaczonego oddziaływania na układ krążenia.
Szczury Wistar, samce o masie ciała 400-500 g, poddaje się anestezji przez dootrzewnowe podanie Nembutalu w dawce 50 mg/kg. U każdego szczura goli się okolicę brzuszną oraz przód szyi i kark, po czym na skórę nanosi się jodynę powidonową. W celu dokonania cewnikowania szyjnego, lewą tętnicę szyjną eksponuje się przez niewielkie nacięcie na szyi od strony brzusznej. Strefę eksponowaną przepłukuje się 2% roztworem chlorowodorku lidokainy w celu uzyskania zwiotczenia naczynia. Do tętnicy wprowadza się cewnik, wypełniony 0,9% wodnym roztworem chlorku sodowego, na mniej więcej 2,4 cm tak, aby jego koniec tkwił w łuku aorty. Dystalny koniec cewnika wyprowadza się na zewnątrz, od strony karku, wypełnia heparyną (1000 jednostek/ml) i uszczelnia na gorąco.
W celu cewnikowania pęcherza, eksponuje się go za pomocą nacięcia brzusznego wzdłuż linii pośrodkowej. Przez mięsień brzuszny przepuszcza się trokar, w odległości około 1 cm od górnego końca nacięcia, a następnie przemieszcza się go pod skórą i wyprowadza przez skórę na karku. Przez trokar przesuwa się cewnik wypełniony wodnym roztworem chlorku sodowego. W kopule pęcherza tworzy się (przez przyżeganie przy użyciu AccuTemp) niewielki otwór. Cewnik umieszcza się w pęcherzu i umocowuje się go jedwabną podwiązką 4-0. Cewnik przepłukuje się wodnym roztworem chlorku sodowego i stwierdza drożność. Zewnętrzny koniec cewnika zostaje uszczelniony na gorąco w celu zapobieżenia wyciekania moczu. Mięśnie brzuszne i skórę zszywa się.
Oba cewniki przewleka się przez guzik zakotwiczający ze stali nierdzewnej (Instech), który następnie przyszywa się do podskórnego mięśnia w miejscu wyprowadzenia na zewnątrz. Skórę nad guzikiem zszywa się. Zwierzętom pozwala się odzyskać przytomność po anestezji.
Po upływie 24-48 godzin od przeprowadzenia powyższych zabiegów operacyjnych, każdego szczura umieszcza się w klatce metabolicznej i podłącza poprzez guzik zakotwiczający do sprężynowego układu wiążącego i obrotowego Instech w celu zabezpieczenia cewników przed uszkodzeniem i dla umożliwienia zwierzętom swobodnego poruszania się w klatce. Cewnik szyjny łączy się z przetwornikiem ciśnienia Gould P23XL w celu przeprowadzania pomiarów ciśnienia krwi. Cewnik pęcherzowy łączy się z pompą do wlewów dożylnych i z przetwornikiem ciśnienia przy użyciu przewodu PE50 i 4-drożnego kurka odcinającego. Pod klatką umieszcza się obciążaną od góry wagę z kielichem zbierającym, dla dokonywania pomiarów ilości moczu wydalanego w jednostce czasu.
182 031
Szczury waży się, dokonuje rzekomego dawkowania drogą doustną (wprowadza się igłę dozującą ale bez jakiegokolwiek wydzielania płynu) i rozpoczyna się przepęcherzowy wlew wodnego roztworu chlorku sodowego (0,18 ml/min), który kontynuuje się podczas trwania eksperymentu. Zmiany występujące w ciśnieniu krwi, częstości akcji serca, ciśnieniu wewnątrzpęcherzowym i ilości moczu wydalanego w jednostce czasu rejestruje się przy użyciu urządzenia rejestrującego, albo Grass Polygraph, albo Gould TA4000. Zwierzętom umożliwia się dochodzenie do stanu równowagi, aż do chwili, gdy rozkład miksji ustali się (około 45-90 minut). W tym momencie rejestruje się podstawowy poziom każdego z badanych parametrów eksperymentu i szczurom podaj e się doustnie, przy użyciu zgłębniką stosowną dawkę związku (w 75% PEG 400 - wodny roztwór chlorku sodowego jako vehiculum), w takich stężeniach, które zapewniają że stosowana objętość wynosi 1 ml/kg masy ciała. Wpływ związków na wielkość poszczególnych parametrów eksperymentu śledzi się w ciągu 5 godzin licząc od chwili podania leku.
Wyniki doświadczeń, zarówno dla przedziału czasowego między skurczami, jak i dla częstości akcji sercą wyraża się jako średnie ± S.E.M. (standardowy błąd pomiaru) procentowej zmiany wartości podstawowego poziomu, przy czym każde z użytych tu zwierząt służy jako swoja własna kontrola. MAP wyraża się jako średnie ± S.E.M. zmiany mm Hg w stosunku do poziomu podstawowego.
Związek według wynalazku jest aktywny w testach powyżej opisanych, przy czym aktywność tę, w powyższym testowaniu in vivo, przy podawaniu doustnym, na przykład w dawce wynoszącej 3 mg/kg, wykazuje on w sposób selektywny w stosunku do pęcherza, a więc bez wyraźniejszego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy.
Wynalazek zostanie następnie objaśniony następującymi przykładami, nie ograniczającymi zakresu wynalazku, w których to przykładach poszczególne dane zamieszczono w sposób następujący (jeżeli tego inaczej nie zaznaczono).
(i) Wartości temperatury podane są w stopniach Celsjusza (°C); poszczególne operacje wykonywano w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to znaczy w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 18 do 25°C.
(ii) Roztwory organiczne osuszano przy użyciu bezwodnego siarczanu magnezowego; odparowania rozpuszczalników dokonywano przy użyciu wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali, 4,5-300 mm Hg), przy temperaturze łaźni wynoszącej nie więcej niż 60°C.
(iii) “Chromatografia” oznacza chromatografię “szybką”; “chromatografia z odwróconymi fazami” oznacza chromatografię szybką przeprowadzaną na nośniku pokrytym oktadecylosilanem (ODC), o średnicy cząstek wynoszącej od 32 do 74 μ, znanym jako “PREP-40-ODS” (Art. 731740-100 z Bodman Chemicals, Aston, PA, USA); chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadzano na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym.
(iv) Ogólnie, przebieg reakcji śledzono metodą TLC, a czas reakcji podawano jedynie dla objaśnienia.
(v) Temperatura topnienia jest niekorygowana, przy czym skrót “rozkł.” oznacza rozkład substancji; podane wartości temperatury topnienia są to wartości otrzymane dla substancji wytworzonych opisanymi sposobami; w przypadku niektórych preparatów, zjawisko polimorfizmu może doprowadzać do wyodrębniania substancji o odmiennych temperaturach topnienia.
(vi) Produkty końcowe posiadały zadowalające widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR).
(vii) Wydajności podawane są jedynie dla objaśnienia i nie stanowią one koniecznie tych wydajności, które można by osiągnąć w przypadku staranniejszego opracowania danego procesu; preparatykę powtarzano wtedy, gdy zachodziła potrzeba uzyskania większej ilości materiału.
(viii) Dane odnoszące się do NMR, w przypadku ich zamieszczenia, podane są jako wartości δ dla zasadniczych protonów rozpoznawczych, w częściach na milion (ppm)
182 031 względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, z oznaczaniem przy 300 MHz przy użyciu sulfotlenku heksadeuterodimetylowego (DMSO-d6) jako rozpuszczalnika; dla oznaczenia kształtu sygnałów używa się typowych skrótów; stałe sprężenia (J) podano w Hz; Ar, jeżeli użyto takiego oznaczenia, oznacza proton aromatyczny.
(ix) Symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenie; stosuje się jednostki i symbole układu SI.
(x) Wartości ciśnienia obniżonego podane są, jako wielkości ciśnienia bezwzględnego, w paskalach (Pa); wartości ciśnienia podwyższonego podane są, jako wielkości, w jednostkach nadciśnienia.
(xi) Stosunki ilościowe odnoszące się do mieszanin (układów) rozpuszczalników podane sąjako objętość : objętość (obj/obj).
(xii) Widma masowe (MS) rozwijano przy energii elektronowej wynoszącej 70 elektronowoltów w systemie jonizacji chemicznej (CI), przy użyciu sondy bezpośredniej ekspozycji; tam, gdzie to wskazano, jonizacji dokonywano metodą zderzenia cząstek z elektronami (El) lub metodą bombardowania szybkimi atomami (FAB); podane są wartości m/z; ogólnie, uwidoczniono jedynie te jony, które wskazują masę macierzystą.
Przykład 1. (S)-(-)-4-(3-Cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5( 1 H)-chinolon
Roztwór 3,93 g (10,85 mmola) kwasu (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego w 24 ml N-metylopirolidyn-2-onu umieszczono, przy mieszaniu, na 20 minut, we wstępnie ogrzanej łaźni olejowej o temperaturze 210°C. Następnie, ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i poddano dwukrotnie ekstrakcji eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano ciało stałe o barwie białawej. Po chromatografii ( przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/eter 9:1) i ucieraniu z mieszaniną eter dietylowy/heksan, otrzymano 3,42 g (79%) związku tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 187-189°C.
NMR: 1,88-1,91 (m, 2H, CH2), 2,21-2,25 (m, 2H, CH2), 2,53-2,64 (m, 2H, CH2), 4,68 (d, 1H, J = 5,3 Hz, CH), 5,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz, CH), 7,50-7,54 (m, 2H, Ar), 7,61-7,66 (m, 2H, Ar), 9,42 (s, 1H, NH).
MS: m/z = 319 (M+ 1).
Md23 = -606,8° (c = 0,665, metanol).
Analiza elementarna:
Obliczono dla Ci7H13F3N2O: C 64,14; H4,12; N 8,80.
Znaleziono: C 64,07; H4,24; N 8,78.
Analiza 19F-NMR tej substancji przeprowadzona w obecności chiralnego odczynnika do oznaczania czystości enancjomerycznej, (R)-(-)-l-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanolu-d11 (CDC13, temperatura -30°C), wykazała, że enancjomer (S)-(-) obecny jest w około 99% ee.
Związek pośredni, kwas (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowy, wytworzono w sposób następujący.
a) 4,4,4-Trifluoroacetylooctan (±)-izobomylu.
Mieszaninę złożoną ze 160,28 g (870 mmoli) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu i 86,81 g (563 mmole) (±)-izobomeolu mieszano w temperaturze 130°C (temperatura łaźni) w ciągu 18 godzin, pod 4-calową (około 10 cm) kolumną Vigreaux, umożliwiającą oddestylowanie etanolu. Następnie temperaturę łaźni podwyższono do 150°C w celu oddestylowania resztkowego etanolu. Zebrano ogółem 29 ml (88 % wydajności teoretycznej).
Następnie pozostałą mieszaninę poddano frakcjonowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 124,6 g (76%) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu w postaci bezbarwnego oleju.
Temperatura wrzenia : 84-92°C /(około 0,53 Pa) 0,4 tora
182 031
NMR (CDC13): 0,82-1,17 (m, 11H, CH3, CH2), 1,55-1,84 (m, 5H, CH2, CH), 3,72 (s, CH2 formy diketonowej), 4,74-4,81 (m, 1H, -OCH), 5,59 (s, CH formy enolowej), 11,97 (OH formy enolowej).
b) Ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydoksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego.
Mieszaninę złożoną z 82,6 g (282,8 mmola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu, 31,7 g (282,8 mmola) 1,3-cykloheksanodionu, 37,1 g (282,8 mmola) 3-cyjanobenzaldehydu i 54,4 g (706,3 mmola) octanu amonowego w 2070 ml etanolu ogrzewano, przy mieszaniu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po usunięciu, za pomocą odsączenia, wytrąconego 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H, 5H)-akiydynodionu, otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii (przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan 7:3) otrzymano 92 g (63%) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 209-213°C (rozkł.)
NMR: 0,63-0,73 (m, 9H, CH3), 0,86-1,64 (m, 7H, CH2, CH), 1,84-1,88 (m, 2H, CH2), 2,03-2,07 (m, 2H, CH2), 2,34-2,63 (m, 2H, CH2), 2,64-2,72 (m, 1H, CH), 3,92-3,96 (d, 1H, CH), 4,10-4,16 (m, 1H, CH), 7,22-7,25 (d, 1H, OH), 7,39-7,45 (m, 2H, Ar), 7,49 (s, 1H, Ar), 7,57-7,61 (m, 1H, Ar), 8,11-8,13 (d, 1H, Ar).
MS: m/z = 517 (M+l).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C28H31F3N2O: C 65,10; H6,05; N5,42.
Znaleziono: C 64,93; H6,05; N 5,22.
c) Kwas 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowy.
Mieszaninę złożoną z 8,5 g (16,5 mmola) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, 1,05 g (5,5 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i 170 ml toluenu, ogrzewano, przy mieszaniu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszanina reakcyjna składała się z nierozpuszczalnej, gumowatej substancji, która zawierała pożądany kwas i roztworu toluenowego. W celu zapobieżenia dekarboksylacji, ciepło doprowadzano do mieszaniny reakcyjnej jedynie w takiej ilości, aby uzyskać łagodne wrzenie pod chłodnicą zwrotną. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Warstwę octanową przemyto wodą i po rozdzieleniu poddano dwukrotnie ekstrakcji nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodorowęglanowe oziębiono, przy mieszaniu, w łaźni lodowej, po czym wkraplano stężony kwas solny, aż do uzyskania przez roztwór odczynu silnie kwaśnego. Następnie mieszaninę poddano ekstrakcji eterem i warstwę eterową osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleistej gumy, o barwie żółtej. Po ucieraniu z mieszaniną chlorek metylenużheksan otrzymano 1,8 g (31%) kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej, który po zbadaniu metodąNMR i TLC (żel krzemionkowy -10% metanol w chloroformie, z zawartością kilku kropel kwasu octowego) okazał się identyczny ze związekim opisanym i scharakteryzowanym w pkt. (i) przykładu 1.
Warstwę octanową osuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano zanieczyszczony ester (±)-izobornylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego, który był identyczny z poprzednio wytworzonąi scharakteryzowaną próbką i stanowił ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia: 179-180°C.
NMR: 0,61-0,72 (m, 9H, CH3), 1,00-2,6 (m, 13H, CH2, CH), 4,45-4,57 (m, 1H, CH), 4,88-4,92 (d, 1H, CH), 7,46-7,55 (m, 3H, Ar), 7,65-7,69 (m, 1H, Ar), 9,70-9,71 (d, 1H, NH).
MS: (CI, CH4): 517 (M+l).
182 031
Analiza elementarna:
Obliczono dla C28H29F3N2O4: C 67,46; H 5,86; N 5,62.
Znaleziono: C 67,29; H 5,99; N 5,71.
Wyodrębniony ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego poddano obróbce dokonanej w warunkach podobnych do warunków opisanych w przykładzie 1 .c., w wyniku czego otrzymano dodatkowo 1,1 g kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego, z uzyskaniem wydajności całkowitej 2,9 g (49%).
d) Sól kwasu S-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego z S(-)-a-metylobenzyloaminą.
Do roztworu 28,2 g (77,84 mmola) racemicznego kwasu 2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego w 211 ml n-butanolu dodano, przy mieszaniu, 1000 ml toluenu, a następnie roztwór 9,4 g (77,84 mmola) S-(-)-a-metylobenzyloaminy w 198 ml toluenu. Po odstawieniu w temperaturze otoczenia na noc, wytrącony osad odsączono i przemyto toluenem i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 32 g soli, o barwie białej. Po przeprowadzeniu pięciu rekrystalizacji z mieszaniny toluen/n-butanol 3:1 i ogrzewaniu mieszaniny, aż do rozpuszczenia się soli, otrzymano 7,77 g soli w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: badana substancja mięknie i robi się szklista w temperaturze 112-115°C, tworząc ciekły stop w temperaturze 148-150°C.
NMR: 1,36-1,38 (d, 3H, CH3), 1,75-1,88 (m, 2H, CH2), 2,19-2,23 (m, 2H, CH2), 2,49-2,61 (m, 2H, CH2), 3,35-3,42 (m, wymienne, woda), 4,24-4,26 (kw., 1H, >6,8 Hz, CH), 4,91 (s, 1H, CH), 7,16-7,60 (m, 9H, Ar).
MS: m/z = 363 (M+l).
[a]D = -180,5° (c = 1,075, metanol, 23°C).
I9F-NMR w CDC13: 99% ee.
Analiza elementarna:
Obliczono dla C26H24F3N3O3 · 1,0 C4H9OH · 0,5 H2O: C 63,59; H 6,23; N 7,42.
Znaleziono: C 63,66; H 6,15; N 7,06.
Dalsze eksperymenty wykazały, że maksymalna temperatura podczas rekrystalizacji powinna wynosić 75°C, (dla zapobieżenia dekarboksylacji) oraz, że w trakcie przeprowadzania rekrystalizacji nie należy stosować mieszania, gdyż w przeciwnym przypadku nadmiar enancjomeru jest niezadowalający.
e) Kwas (S)-(-)4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahy- drochinolino-3-karboksylowy.
Do oziębionej (w łaźni z lodem) zawiesiny 7,5 g (15,5 mmola) soli kwasu (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego z S-(-)-a-metylobenzyloaminą w 150 ml wody wkraplano, przy mieszaniu, stężony kwas solny, aż do uzyskania przez mieszaninę odczynu silnie kwaśnego. Następnie mieszaninę poddano dwukrotnie ekstrakcji eterem dietylowym, po czym połączone warstwy eterowe osuszono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci piany o barwie żółtej. Po ucieraniu z dichlorometanem otrzymano 4,9 g (88%) kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej.
Temperatura topnienia: 206-208°C.
NMR: 1,74-1,95 (m, 2H, CH2), 2,18-2,32 (m, 2H, CH2), 2,54-2,73 (m, 2H, CH2), 4,92 (s, 1H, CH), 7,47-7,52 (m, 3H, Ar), 7,64-7,68 (m, 1H, Ar), 9,60 (s, 1H, NH), 13,07 (s, 1H, COOH).
MS: m/z = 363 (M+l).
Związek pośredni, kwas 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowy, opisany w przykładzie l.c., można, alternatywnie, wytworzyć sposobem opisanym w przykładzie 6.
182 031
f) Hemiacetal 2-cyjanoetylowy 4,4,4-trifluoroacetylooctanu 2-cyjanoetylu.
Mieszaninę złożoną z 30 ml (205 mmoli) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu i 7,11 g (100 mmoli) 3-hydroksypropionitrylu mieszano w temperaturze 150°C (temperatura łaźni), w ciągu 18 godzin, pod 4-calową (około 10 cm) kolumną Vigreaux, umożliwiającą oddestylowanie etanolu. Następnie pozostałą mieszaninę rozfrakcjonowano pod ciśnieniem atmosferycznym. Stwierdzono (metodą NMR i metodą analizy spektralnej masowej), że frakcja destylująca w temperaturze 222-228°C, zebrana w ilości 11,71 g, zawiera około 50% mol hemiacetalu 2-cyjanoetylowego 4,4,4-trifluoroacetylooctanu 2-cyjanoetylu.
NMR (CDCL3): 2,43-2,65 (m, 2H), 2,76-2,99 (m, 4H), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 1H), 4,33-4,57 (m, 2H), 5,96 (s, 1H, OH).
g) Ester 2-cyjanoetylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego.
Mieszaninę złożoną ze związku wytworzonego w przykładzie l.f., 7,34 g (56 mmoli) 3-cyjanobenzaldehydu, 6,83 g (56 mmoli) 1,3-cykloheksanodionu, 13,10 g (170 mmoli) octanu amonowego i 400 ml etanolu mieszano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Oziębiony roztwór przesączono w celu usunięcia wytrąconego 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H, 5H)-akrydynodionu. Otrzymany przesącz odparowano do sucha i pozostałość poddano chromatografii (przy użyciu do elucji chlorku metylenu, układu octan etylu/chlorek metylenu 1:1 i octanu etylu), w wyniku czego otrzymano 4,14 g estru 2-cyjnaoetylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego.
NMR: 1,86-1,90 (m, 2H, CH2), 1,94-2,18 (m, 2H, CH^, 2,31-2,38 (m, 1H, alifatyczne), 2,50-2,72 (m, 3H, alifatyczne), 2,82 (d, 1H, alifatyczne, J=11,9), 3,35 (szeroki s, 1H, alifatyczne), 3,94-4,02 (m, 2H, alifatyczne), 7,37-7,59 (m, 5H, Ar, OH), 8,16 (s, 1H, NH).
MS: m/z = 434 (M+l).
h) Ester 2-cyjanoetylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego.
Mieszaninę złożoną z 4,14 g (9,6 mmola) estru 2-cyjanoetylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, 0,61 g (3,2 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i 100 ml toluenu mieszano pod chłodnicą zwrotną, przy użyciu aparatu Deana-Starka, w ciągu 2 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną, złożoną z ciemnej fazy olejowej i fazy toluenowej, oziębiono i wlano do kolumny chromatograficznej o średnicy 1,5 (około 3,8 cm) cala, zawierającej 90 g żelu krzemionkowego. Mieszaninę przemyto na kolumnie niewielką ilością octanu etylu. Po elucji przy użyciu eteru dietylowego i ucieraniu otrzymanego tak ciała stałego z eterem dietylowym, otrzymano 2,84 g (72%) estru w postaci ciała stałego o barwie żółto-pomarańczowej.
Temperatura topnienia: 148-151,5°C.
NMR: 1,79-1,99 (m, 2H, CH2), 2,19-2,33 (m, 2H, CH2), 2,50-2,74 (m, 2H, CH2), 2,85 (t, 2H, CH2), 4,15-4,27 (m, 2H, CH2), 4,94 (s, 1H, CH), 7,47-7,63 (m, 3H, Ar), 7,65-7,67 (m, 1H, Ar), 9,84 (s, ΙΗ,ΝΗ).
MS: m/z + 416 (M+l).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C2IHI6F3N3O3: C 60,72; H3,88; N 10,12.
Znaleziono: C 60,63; H3,80; N9,89.
i) Kwas 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahydrochinoli- no-3 -karboksylowy.
Do oziębianej (w łaźni z lodem) zawiesiny 2,80 g (6,74 mmola) estru 2-cyjanoetylowego kwasu 2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego w 8,5 ml 1,2-dimetoksyetanu wkroplono, przy mieszaniu, w ciągu 10 minut, uprzednio oziębiony roztwór 0,80 g (20, 0 mmola) wodorotlenku sodowego w 6,5 ml wody. Gdy wyjściowy ester rozpuścił się, otrzymano roztwór o barwie ciemnobrązowej. Po mieszaniu całości w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, utworzony roztwór o barwie żółtawo-brązowej
182 031 rozcieńczano 16 ml wody, zawrócono do łaźni z lodem i mieszano, przy czym dodano 2 ml stężonego kwasu solnego. Wytrącił się produkt o konsystencji oleju i o barwie brązowej, który po mieszaniu zestalił się z utworzeniem ciała stałego o barwie kremowej. Otrzymany produkt w postaci ciała stałego odsączono i przemyto zimną wodą, po czym suszono w temperaturze 50°C, pod ciśnieniem 0,1 (około 0,13 Pa) tora przez noc, w wyniku czego otrzymano 2,33 g (95%) kwasu karboksylowego.
Temperatura topnienia: 209-211°C (rozkład z wy wiązywaniem się gazu).
NMR: 1,75-1,88 (m, 1H, CH2), 1,89-1,95 (m, 1H, CH2), 2,18-2,32 (m, 2H, CH2), 2,54-2,73 (m, 2H, CH2), 4,92 (s, 1H, CH), 7,47-7,54 (m, 3H, Ar), 7,65 - 7,67 (m, 1H, Ar), 9,62 (s, 1H, NH), 13,10 (s, 1H, CO2H).
MS: m/z = 363 (M+l).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C18H13F3N2O3: C 59,67; H 3,62; N 7,73.
Znaleziono: C 59,53; H 3,84; N 7,69.
Przykład 2. (S)-(-)-4-(3-Cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(l H)-chinolon
Związek z przykładu 1 wytworzono w większej skali w sposób następujący.
Roztwór 50,5 g (139,4 mmola) kwasu (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego w 325 ml N-metylopirolidyn-2-onu ogrzano szybko (w ciągu 20 minut, przy użyciu płaszcza grzejnego), przy mieszaniu, do temperatury 180°C (mierzonej termometrem wewnętrznym), po czym utrzymywano w tej temperaturze jeszcze w ciągu 20 minut. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do 1200 ml wody i poddano dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą, osuszono MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białawej. Po chromatografii (przy użyciu do elucji układu chlorek metylu/octan etylu 85:15) i rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 32,85 g (74%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej, który był identyczny ze związkiem z przykładu 1.
Przykład 3. Związek pośredni, ester (±)-izobomylowy kwasu 4,4,4-trifluoroacetylooctowego (z przykładu la), wytworzonego w większej skali w sposób następujący.
Mieszaninę złożoną z 2,75 kg (14,91 mola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu i 1,53 kg (9,93 mola) ±-izobomeolu mieszano w temperaturze 105°C (mierzonej termometrem wewnętrznym) w ciągu 20 godzin, z nasadką destylacyjną, umożliwiającą oddestylowanie etanolu. Następnie, temperaturę stopniowo podwyższano w ciągu 10 godzin do 155°C, w celu oddestylowania resztkowego etanolu. Zebrano ogółem 650 ml (114% wydajności teoretycznej). Następnie pozostałą mieszaninę poddano frakcjonowaniu pod obniżonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,21 kg (76%) 4,4,4-trifluotroacetylooctanu (±)-izobomylu, w postaci bezbarwnego oleju, który to związek był identyczny ze związkiem z przykładu la.
Przykład 4. Związek pośredni, ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego (z przykładu Ib) wytworzono w większej skali w sposób następujący.
Mieszaninę złożoną z 830,6 g (2,86 mola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu, 320,7 g (2,86 mola) 1,3-cykloheksanodionu, 375,0 g (2,86 mola) 3-cyjanobenzaldehydu 551,0 g (7,15 mola) octanu amonowego i 15,0 litra etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w ciągu 8 godzin. Następnie ochłodzoną mieszaninę przesączono w celu usunięcia 9-(3-cyjanofenylo) - 3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H, 5H)-akrydynodionu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Pierwszy rzut pożądanego produktu zebrano za pomocą odsączenia i przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano 657,0 g (44,5%) związku tytułowego. Przesącz i przemywki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem etylu i przesączono, w wyniku czego otrzymano w drugim rzucie 225,0 g (15,2%) produktu. Tak otrzymanego, związku używano w następnych etapach bez dalszego oczyszczania. Pobrano próbkę i poddano ją oczyszczaniu metodą chromatograficzną
182 031 (przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan 7:3), w wyniku czego otrzymano ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej, który był identyczny ze związkiem wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie Ib.
Przykład 5. Wytwarzanie kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego (z przykładu Ic) w większej skali przeprowadzono w sposób następujący.
Mieszaninę złożoną z 800,0 g (1,55 mola) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, 148,0 g (0,78 mola) kwasu p-toluenosulfonowego i 7,5 litra kwasu octowego lodowatego ogrzewano (z użyciem płaszcza grzejnego), przy mieszaniu, w ciągu 75 minut, do temperatury 100°C. Utworzoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 102-104°C w ciągu 6 godzin. Badanie przeprowadzone w tym momencie metodą TLC (żel krzemionkowy, układ octan etylu/heksan 6:4) wykazało, że reakcja przebiegała do końca. W celu zminimalizowania dekarboksylacji, ciepło do mieszaniny reakcyjnej doprowadzano jedynie w takiej ilości, jak była potrzebna do utrzymania temperatury wynoszącej najwyżej 104°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Warstwę octanową przemyto wodą i po rozdzieleniu podano trzykrotnie ekstrakcji nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodorowęglanowe oziębiono, przy mieszaniu, w łaźni z lodem, po czym wkraplano stężony kwas solny, aż do uzyskania przez roztwór odczynu silnie kwaśnego. Utworzoną mieszaninę poddano ekstrakcji eterem dietylowym, po czym połączone ekstrakty osuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci piany, o barwie żółtej. Po ucieraniu z mieszaniną chlorek metylenu/heksan otrzymano 289,0 g (51,5%) kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. Badanie metodą NMR i TLC (żel krzemionkowy, układ 10% metanol w chloroformie, z zawartością kilku kropli kwasu octowego) wykazało, że substancja ta była identyczna z substancją opisaną i scharakteryzowaną w pkt i przykładu 1.
Warstwę octanową osuszono MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wyniku czego otrzymano 490 g zanieczyszczonego (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,5,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonu w postaci woskowatego ciała stałego o barwie jasnożółtej. Związek ten w dalszej części niniejszego opisu określany jest jako “racemat”.
Przykład 6. Związek pośredni, kwas (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowy (z przykładu le) wytworzono w większej skali w sposób następujący.
Do oziębionej (w łaźni z lodem) zawiesiny 68,Og (140,6 mmola) soli kwasu (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego z (S)-(-)-a-metylobenzyloaminą w 700 ml wody wkraplano stężony kwas solny, aż do uzyskania przez mieszaninę odczynu silnie kwaśnego. Następnie mieszaninę poddano czterokrotnie ekstrakcji eterem dietylowym, po czym połączone ekstrakty osuszono MgSO4 i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 50,6 g (99%) produktu w postaci piany o barwie żółtej. Pobraną próbkę ucierano z mieszaniną chlorek metylenu/heksan, w wyniku czego otrzymano czysty kwas karboksylowy, w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej, który był identyczny ze związkiem wytworzonym w przykładzie le.
Przykład 7. Związek tytułowy, (S)-(-)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon, wyodrębniono z oczyszczonego racematu metodą preparatywnej chromatografii chiralnej.
2, 95 kg surowego racematu (produkt zebrany z 6 równych pod względem wielkości szarż), po wyodrębnieniu sposobem opisanym w przykładzie 5, poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii (przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/octan etylu 85:15), w wyniku czego otrzymano 580,8 g oczyszczonego racematu, który rozszczepiono sposobem
182 031 opisanym poniżej. Nie przeprowadzano optymalizacji odzysku omawianej substancji w trakcie tej początkowej operacji oczyszczania.
Preparaty wną chromatografię chiralną 580,8 g oczyszczonego racematu przeprowadzono na kolumnie CHIRALPACKrAD™ (znak towarowy) (nośnik: Amylose, 10 x 50 cm, eluent: układ heksan/etanol 85:15). Roztwór podstawowy próbny sporządzono za pomocą wstępnego rozpuszczenia związku w etanolu, a następnie rozcieńczania roztworu heksanem, aż do uzyskania końcowego składu rozpuszczalnika równoważnego składowi eluenta. Końcowe stężenie próbne otrzymanego roztworu podstawowego wynosiło 6 g/litr. Każdą szarżę chromatograficzną wykonywano w ten sposób, że wstrzykiwano 500 ml roztworu podstawowego i prowadzono elucję z szybkością przepływu wynoszącą 200 ml/min.
Pierwszym wymywanym z kolumny pikiem był enancjomer (S)-(-) (związek tytułowy), natomiast enancjomer (+) eluował się jako drugi. Po odparowaniu eluatu pod zmniejszonym ciśnieniem odzyskano 281,0 g (99,7% ee, czystość chemiczna 98,6%) w postaci ciała stałego o barwie białej. W wyniku rekrystalizacji z 1000 ml acetonitrylu otrzymano 261,7 g związku tytułowego, w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białej, identycznego pod każdym względem ze związkiem wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie 1.
Przykład 8. Przykład ten objaśnia reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające omawiany związek (określany w dalszej części niniejszego opisu jako “związek X”), przeznaczone do terapeutycznego lub profilaktycznego zastosowania dla ludzi.
| (a) Tabletka mg/tabletkę | |
| Związek X | 50,0 |
| Mannitol, USP | 223,75 |
| Kroskarmeloza, sól sodowa | 6,0 |
| Skrobia kukurydziana | 15,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), USP | 2,25 |
| Stearynian magnezowy | 3,0 |
| (b) Kapsułka | |
| Związek X | 10,0 |
| Mannitol, USP | 488,5 |
| Kroskarmeloza, sól sodowa | 15,0 |
| Stearynian magnezowy | 1,5 |
Powyższe preparaty można wytworzyć z zastosowaniem typowych sposobów postępowania, dobrze znanych w dziedzinie farmacji. Tabletki można powlekać, z przeznaczeniem do stosowania dojelitowego, w zwykły sposób, na przykład z naniesieniem otoczki składającej się z octanoftalanu celulozy.
182 031
182 031
Wzór I
Wzór II
182 031
SCHEMAT I
182 031
SCHEMAT II
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dozwolony rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolon lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól.
- 3. Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(lH)-chinolonu, znamienny tym, że kwas (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowy poddaje się dekarboksylacji.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że dekarboksylację przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 190°Ć do 220°C.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że dekarboksylację przeprowadza się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika o odpowiedniej temperaturze wrzenia.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się N-metylopirolidyn-2-on.
- 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że dekarboksylację przeprowadza się w obecności katalizatora kwasowego.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że dekarboksylację przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 90°C do 120°C.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako katalizator kwasowy stosuje się stężony kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że katalizowaną kwasem dekarboksylację przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika z grupy obejmującej alkohole, sulfotlenek dimetylowy, węglowodory aromatyczne, etery i N-metylopirolidyn-2-on.
- 11. Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro5(lH)-chinolonu, znamienny tym, że (i) ester acetylooctowy o wzorze III lub jego hemiacetal, w którym to wzorze ORa oznacza resztę alkoholową która tworzy ester dający się rozszczepić w łagodnych warunkach zasadowych albo w warunkach kwasowych, poddaje się reakcji z octanem amonowym, 3-cyjanobenzaldehydem i 1,3-cykloheksanodionem; (ii) alternatywnie, albo, kiedy ORa oznacza resztę alkoholową która tworzy ester dający się rozszczepić w łagodnych warunkach zasadowych, otrzymany związek o wzorze IVa poddaje się dehydratacji, po czym otrzymany związek o wzorze IV poddaje się zmydlaniu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze II, albo kiedy ORa oznacza resztę alkoholową która tworzy ester dający się rozszczepić w warunkach kwasowych, związek o wzorze IVa poddaje się katalizowanej kwasem dehydratacji i hydrolizie, w wyniku czego otrzymuje się kwas o wzorze II; (iii) związek o wzorze II w postaci soli z (S)-(-)-a-metylobenzyloaminą rozdziela się na drodze rekrystalizacji z rozpuszczalnika; (iv) dekarboksyluje się rozdzielony związek o wzorze II.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że Ra oznacza grupę 2-cyjanoetylową.
- 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że Ra oznacza grupę izobomylową.182 031
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9407432A GB9407432D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-04-14 | Heterocyclic derivative |
| PCT/GB1995/000845 WO1995028388A1 (en) | 1994-04-14 | 1995-04-13 | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316790A1 PL316790A1 (en) | 1997-02-17 |
| PL182031B1 true PL182031B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=10753541
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95343448A PL183095B1 (pl) | 1994-04-14 | 1995-04-13 | Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego |
| PL95316790A PL182031B1 (pl) | 1994-04-14 | 1995-04-13 | (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95343448A PL183095B1 (pl) | 1994-04-14 | 1995-04-13 | Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755382B1 (pl) |
| JP (1) | JP3782445B2 (pl) |
| KR (1) | KR100344885B1 (pl) |
| CN (1) | CN1058708C (pl) |
| AT (1) | ATE202089T1 (pl) |
| AU (1) | AU700773B2 (pl) |
| BR (1) | BR9507366A (pl) |
| CA (1) | CA2187525C (pl) |
| CZ (1) | CZ284652B6 (pl) |
| DE (1) | DE69521310T2 (pl) |
| DK (1) | DK0755382T3 (pl) |
| ES (1) | ES2159633T3 (pl) |
| FI (2) | FI114705B (pl) |
| GB (1) | GB9407432D0 (pl) |
| GR (1) | GR3036482T3 (pl) |
| HU (1) | HU215387B (pl) |
| MX (1) | MX9603920A (pl) |
| NO (1) | NO307177B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ283779A (pl) |
| PL (2) | PL183095B1 (pl) |
| PT (1) | PT755382E (pl) |
| RU (1) | RU2149870C1 (pl) |
| SK (1) | SK281124B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995028388A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2292462T3 (es) * | 1999-08-03 | 2008-03-16 | Abbott Laboratories | Agentes abridores de los canales del potasio. |
| DE60131660D1 (de) * | 2000-08-02 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Verfahren zur asymetrischen synthese von substituierten 1,4-dihydropyridin-derivaten |
| SE0200205D0 (sv) | 2002-01-24 | 2002-01-24 | Astrazeneca Ab | Method |
| UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| CN102532015B (zh) * | 2012-01-18 | 2013-10-23 | 云南大学 | 香豆素及其类似物的固相合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2003148A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
| SU435237A1 (ru) * | 1972-08-08 | 1974-07-05 | Ордена Трудового Красного Знамени институт химических наук | Способ получения производных 5-кето-5,6,7,8-тетрагидрохинолина |
| GB1432379A (en) * | 1973-07-12 | 1976-04-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of quinoline derivatives |
| GB1465651A (en) * | 1974-04-19 | 1977-02-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives |
| GB9220570D0 (en) * | 1991-10-21 | 1992-11-11 | Ici Plc | Therapeutic agent |
| GB9318935D0 (en) * | 1992-10-20 | 1993-10-27 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
-
1994
- 1994-04-14 GB GB9407432A patent/GB9407432D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-13 AU AU22199/95A patent/AU700773B2/en not_active Ceased
- 1995-04-13 NZ NZ283779A patent/NZ283779A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 CN CN95192577A patent/CN1058708C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 WO PCT/GB1995/000845 patent/WO1995028388A1/en not_active Ceased
- 1995-04-13 JP JP52680695A patent/JP3782445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 MX MX9603920A patent/MX9603920A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 PT PT95915256T patent/PT755382E/pt unknown
- 1995-04-13 ES ES95915256T patent/ES2159633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 EP EP95915256A patent/EP0755382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 AT AT95915256T patent/ATE202089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 HU HU9602747A patent/HU215387B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 DK DK95915256T patent/DK0755382T3/da active
- 1995-04-13 BR BR9507366A patent/BR9507366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 SK SK1317-96A patent/SK281124B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 KR KR1019960705672A patent/KR100344885B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 PL PL95343448A patent/PL183095B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 RU RU96119966/04A patent/RU2149870C1/ru active
- 1995-04-13 CA CA002187525A patent/CA2187525C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 DE DE69521310T patent/DE69521310T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 PL PL95316790A patent/PL182031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 CZ CZ962981A patent/CZ284652B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-07 FI FI964019A patent/FI114705B/fi active
- 1996-10-11 NO NO964345A patent/NO307177B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-31 GR GR20010401341T patent/GR3036482T3/el not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-04 FI FI20040352A patent/FI115630B/fi active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69431462T2 (de) | Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten | |
| EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
| FI110940B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE69101330T2 (de) | Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide. | |
| US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
| PL182031B1 (pl) | (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| JP2001511798A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 | |
| AU731407B2 (en) | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence | |
| US20030097000A1 (en) | 2-Phenyl-quinoline derivatives, preparation method and therapeutic use thereof | |
| JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
| HK1013999B (en) | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence | |
| JPH0420916B2 (pl) | ||
| JP2002507983A (ja) | （１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用 | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| JP2003526633A (ja) | ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用 | |
| CS272789B2 (en) | Method of sulfonamidoindane production | |
| BE869191A (fr) | Nouvelles imidazo-isoquinoleine-diones, procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100413 |