CN1058708C - 用于治疗尿失禁的喹喏酮衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮作为钾通道开启剂，可以用于治疗尿失禁，及其制备方法。
Description
本发明涉及用于治疗哺乳动物如人的膀胱不稳的新的化合物。更具体地，本发明涉及(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)喹喏酮(以下称作本化合物)，本化合物在治疗哺乳动物(包括人)的尿失禁方面的应用，制备本化合物的方法和含本化合物的药物组合物。
现有的治疗尿失禁的方法是很少的，只是依赖于最初发展的治疗其它病症的药物。其中一组这样的药物是钙通道阻断剂，例如硝苯吡啶，它是最先发展的并首先用作心血管剂。
硝苯吡啶从结构上属于二氢吡啶类。对这一类结构已经进行了广泛的研究，并且已经很好地确立了对钙通道阻断活性的结构上的要求，因此，如下文所述：Chapter14.1，medicinal chemistry text book，Comprehensive MedicinalChemistry，Volume 3，由John C.Emmett编辑和由Pergamon Press于1990年出版，这些化合物具有1，4-二氢吡啶环，且最好在环的4-位上具有芳基和在3-和5-位上具有酯基。除去酯基或用乙酰基或氰基取代都与活性降低有关。总的来说，这类化合物在2-和6-位有甲基。
Grinshteins等人，在Khim.Geterotsikl.Soedin.(6)，1118-1120，1967中公开了化合物3-氰基-4-苯基-2，7，7-三甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮和3-乙酰基-4-苯基-2，7，7-三甲基-4，6，7，8，-四氢-5(1H)喹喏酮。Vitolinya等人，在Khim.-Farm.Zh.，15(1)，39-42，1981公开了对数个4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮对于心血管系统和肠道平滑肌作用的研究，这些喹喏酮在其3-位上具有酯基或氰基。据报道3-氰基-4-苯基-2，7，7-三甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮具有降低血压作用并且可以阻断乙酰胆碱和氯化钡对肠道平滑肌致痉作用。
DE2003148公开了一组1，4-二氢吡啶衍生物，包括某些在3-位具有酯基或酮基并且有宽的和多方面药理作用谱的4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮衍生物。所说的化合物的作用包括强烈肌肉致痉作用，这在胃肠道，泌尿生殖道和呼吸系统的表现是特别明显的。其它主要作用是指对心脏(“心脏-缓解”作用)的作用和降低张力正常和高渗动物血压的作用，所以它可用作抗高血压剂。
膀胱组织易受刺激和尿失禁可由无控制或不稳定的膀胱收缩引起都是已知的。发现本化合物可以意想不到松弛膀胱尿道平滑肌，因此可以防止或减轻无控制或不稳定的膀胱收缩。所以，本化合物可以用于治疗尿失禁，包括例如耻骨膀胱肌的不稳定，它可能是由于膀胱炎，尿道炎，肿瘤，结石，憩室(diverticuli)或外流梗阻引起的；和耻骨膀胱肌的反射亢进，它可能是由于中风，痴呆，帕金森氏病，suprasacral脊髓损伤或suprasacral脊髓病引起的。
出乎意料地我们发现本化合物是钾通道开启剂。通过开启钾通道，钾通道开启化合物可以起到松弛平滑肌的作用是已知的。尽管不受理论的局限，但据我们认为在膀胱细胞中，本化合物通过开启钾通道起作用，并因而松弛膀胱平滑肌组织，所以防止或减轻了可造成尿失禁的无控制的膀胱收缩。在Nurse D.A.，Restorick J.M.，和Mundy A.R.，British Joumal ofUrology，(1991)，68，27-31中，公开了发现cromakalim，这是熟知的钾通道开启剂，在一期临床试验中治疗尿失禁是有效的。
因此，本发明提供了化合物(S)-(-)4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮和其药用盐。
应当理解，本化合物可以表现为多晶并且可形成溶剂化物。还应当理解本发明包括可以用于松弛膀胱平滑肌的多晶形式或溶剂化物或其混合物，通过下述的标准试验方法，如何判断本化合物是否可松弛膀胱平滑肌在本领域中是熟知的。本化合物的立体化学是首先注意到(-)，这时发现绝对立体构型是(S)。因此，优选采用的化合物是下述形式，其特征在于含有例如至少95％，98％或99％对咪体过量(ee)的(S)-(-)型。
所述化合物可以通过包括化学领域中已知的制备结构类似化合物的方法在内的方法制备。这种制备(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮的方法构成了本发明的又一方面并通过下述步骤说明。通常这样的方法是通过使相应的式II(S)-(-)-型羧酸的脱羧进行的。
脱羧反应在升温下很容易进行，例如在50℃-250℃范围内，无酸催化剂优选190℃-220℃，特别优选130℃-185℃(例如采用加热罩)并且在有酸催化剂时优选在90℃-120℃范围内。无-酸催化的脱羧反应可以净熔化物形式进行，或在沸点合适的惰性溶剂如二苯基醚或N-甲基-吡咯烷-2-酮中进行。优选的溶剂是N-甲基吡咯烷-2-酮。对于酸催化的脱羧反应的合适溶剂包括醇，例如甲醇或乙醇；二甲亚砜；芳烃如甲苯；醚如1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；和N-甲基吡咯烷-2-酮。浓硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，强有机酸如三氟乙酸，有机磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸可以很容易用来作为酸催化剂。在物质的熔点温度或高于熔点温度反应很容易净相进行。
通过拆分相应的外消旋的式II羧酸可以很容易地制备(S)-(-)-型式II羧酸。拆分式II化合物的一个便利的方法是生成酸的可解析盐，例如采用S-(-)-α-甲基苄基胺。回收盐然后酸化以释放已解析的式II羧酸。重结晶优选是在75℃或更低温度下进行和优选不加搅拌。
或者，可采用手性柱解析外消旋的式I化合物粗品以制备式I化合物。
本方法必须的原料，例如下面描述的那些，如果不能从市场上得到，则可通过选自标准有机化学技术的方法制备，这些技术是指与已知的结构类似的化合物的合成方法类似的，或与上述方法或实施例描述的方法类似的技术。
式II中间体可以如流程I所示制备，通过式III乙酰乙酸酯或其半缩醛(其中ORa表示醇残基，它生成在温和的碱性条件下可解离的酯，例如2-氰基乙氧基酯)与3-氰基苯甲醛和1，3-环己烷二酮反应，得到式IVa醇。使醇脱水得到式IV酯，将其皂化得到式II酸。
或者式II中间体可以如流程II制备，通过式III乙酰乙酸酯或其半缩醛(其中ORa表示醇残基，它生成很容易被酸解离的酯，例如异冰片基酯)与3-氰基苯甲醛和1，3-环己烷二酮反应，得到式IVa醇。
酸催化的式IVa化合物的脱水或水解反应，例如在与实施例所述类似的条件下，可以得到式II化合物。由式IVa化合物制备式IV化合物的酸催化剂可以是前面提及的任何催化剂并且优选是对甲苯磺酸。由式IVa制备式II化合物用的酸催化剂优选为对甲苯磺酸。该反应优选是在惰性溶剂如甲苯或乙酸的存在下进行的。为了防止脱羧反应，溶剂优选是无水的，例如为冰醋酸。
为了进一步减少脱羧反应，反应温度应当保持在不超过104℃，优选在100℃-104℃范围内，更优选102℃-104℃范围内。
异冰片基酯可以通过异冰片基与4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的酯交换反应制备4，4，4-三氟乙酰乙酸2-氰基乙酯的2-氰基乙基半缩醛可以通过3-羟基丙腈和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯之间的酯交换反应制备。
本发明进一步包括制备式I化合物和其中间体的方法。
采用本领域熟知的标准方法可以得到可药用盐，例如通过使化合物与可提供生理上可接受的相反离子的合适的酸或碱反应进行。
当用于治疗尿失禁时，通常本化合物是以合适的药物组合物的形式施用的，所述药物组合物含有本化合物和可药用的稀释剂或载体，所述的组合物适合于所选用的特定的施用途径。这种组合物也构成了本发明的一个方面。
因此，另一方面，本发明提供了含有上述定义的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
可以采用常规的步骤，利用赋形剂和粘合剂制备组合物，并且可以多种制剂形式存在。例如，组合物可以制成下述形式：适合口服的片剂，胶囊，溶液或悬浮液；适合直肠施用的栓剂；适合静脉、膀胱内(intravesicular)、皮下或肌内注射或灌注的无菌溶液或悬浮液；或为经皮施用的贴剂(patch)形式。
本发明进一步提供了治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的化合物或其可药用盐。
采用本化合物的治疗可以是改善性的或治疗性的，这种治疗是在病人尿失禁出现或疾病发展后施用本化合物。通过给预计会出现尿失禁的病人，例如以前患有尿失禁的病人，施用本化合物，这种治疗也是预防性或保护性的。
进一方面，本发明提供了本化合物在制备治疗尿失禁药物方面的应用。
因为本化合物通过开启细胞的钾通道起作用，因此它也可用作其它病症或疾病的治疗剂，所述病症或疾病是指其中需要开启钾通道的治疗剂作用或已知可以使其改善的。这样的病症或疾病包括高血压、气喘、外周血管疾病、右心衰、充血性心力衰竭、咽痛、局部缺血性心脏病、脑血管疾病、青光眼、慢性肾炎、与肾结石有关的疾病、应激性肠综合症、男性脱发、早产和胃癌。
根据本领域熟知的原则，考虑到施用途径、尿失禁的严重程度以及病人的体形和年龄，施用本化合物的剂量是相应变化的。总的来说，给温血动物(如人)施用的剂量应使得其获得有效剂量，通常日剂量大于0.005mg/kg体重，例如在约0.01-约10mg/kg体重范围内。优选本化合物在此范围内口服。
所述化合物可以与医药学上相容的其它治疗剂或预防剂和/或药物共同施用，对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
通过其开启钾通道和超极化膀胱逼肌平滑肌的膜电位的作用，本化合物作为平滑肌忪弛剂用作治疗尿失禁治疗剂的作用，可以采用设计合理的体外试验表现出来，例如下述的一个试验。在试验中化合物的IC50值是4.2微摩尔。“IC50”是一个熟知的术语，表示在下述试验中在体外产生50的％膀胱组织收缩的试验化合物的浓度。
通过二氧化碳引起的窒息，杀死雄性albino Hartley豚鼠(450-500g)并快速放血。打开腹腔下部并分离膀胱。清洁膀胱周围连接物和脂肪组织，除去尿道口上面的部分，并在Krebs-Henseleit缓冲液中洗涤，缓冲液包括下述组分(单位mM)：NaCl 118.0，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.2，CaCl22.5，NaHCO3 25.0和d-葡萄糖11.1。将溶液温热到37℃并通入95％O2和5％CO2。剧烈冒泡下，溶液的PH值应当接近7.4。
切除洗涤后膀胱的圆顶并丢弃；将剩余的膀胱置于在含缓冲液的Petri盘中的纱布上。用剪子剪开一个不长的腹部纵向切口以打开腹腔。丢弃从圆顶切下的细条和底部周围(组织)，将剩余的耻骨膀胱肌中间部分切成两个水平条，宽度约2.0mm。在中间背面区域再将这两个条切分，得到面积很小的四个条状物。因此每个条都含有膀胱的腹部和背部部分。
用4-0黑色编织丝缝线将各条状物的两端分别绑到玻璃支柱和换能器(force-displacement transducer)(Grass model FR03)上。
将换能器与多种波动描记器(Grass model 7E)连接，这一多种波动描记器在5mV/cm处校准，而且校准是用5-0.5g重量检查线性关系进行的。在多种波动描记器得到的类似的电子产品信号通过下述仪器数字化：Modular Instrument Micro 5000 signal processing system，采用BiowindowData Acquisition Software，它是采用IBM-便协式PC机在Microsoft OS/2操作系统上运行的。
将绑在玻璃柱上的耻骨膀胱肌条放入20ml组织浴中并在预置的2g张力下使其达到平衡。在随后45分钟-60分钟的平衡阶段内，以15分钟的间隔用新鲜缓冲液洗涤组织，如果需要，在洗涤前将张力调节到2g。平衡期后，应用引发剂量为15mM的KCl(浴中总浓度)。10分钟后洗涤组织和以15分钟间隔洗涤多于两次，在每次洗涤之前将张力调至2g。
在最后洗涤后，当组织松弛达到稳定状态时，再应用15mMKCl。一旦组织的肌蛋白活性达到稳定状态时，通过Biowindows Data AcquisitionSystem，通过在32Hz处对平均5分钟肌蛋白数据的测量，可以获得基线数据。一旦基线获得后，试验化合物的剂量按半对数单位增加。每种剂量的接触时间是10分钟，其中最后5分钟是获得剂量反应数据的时间阶段。如果30μM试验化合物剂量不能消除耻骨膀胱肌的机械活性，那么30μMcromakalim，据推测它是钾通道开启剂，可以建立为最大反应的剂量。各个剂量下化合物的作用以占最大抑制反应的％表示，根据化合物空白对照组的相应的数据将其进一步标准化。然后利用标准化的反应推测化合物松弛活性的IC50值，这是将Marquardt的非线性重复曲线定位(fitting)技术应用到-剂量-反应作用上进行的。
在逼肌的平滑肌中，本化合物开启钾通道的能力可以通过第二个体外试验进一步证明。关于组织的制备和数据的获得第二个体外试验类似于前面第一个所述。然而，需要指出下面的例外。在第二个试验中在引发和平衡期之后，采用80mM而不是15mM KCl(浴中总的浓度)，达到逼肌平滑肌的收缩。在高浓度KCl刺激后，组织中张力维持不变是明显的，因为电压-敏感的钙通道打开以允许钙进入细胞和导致渗透压的变化。当用300μM罂粟碱时这种张力完全消除，因此将其建立作为这一试验中最大反应。
典型的钙通道阻断剂如硝苯吡啶、硝苯吡酯、isradipine和异博停，在两个试验中都可以松弛和减弱豚鼠的逼肌条的肌蛋白活性，这是通过它们阻断钙通道的作用实现的。然而，所有前述的钙通道阻断剂在采用了80mMKCl的第二个试验中比在采用15mM的第一个试验中更加有效。相对照的是，设想的钾通道开启剂cromakalim在第一个试验中具有有力松弛活性，其IC50是在0.6-0.9μM范围内，而已证实在第二个试验中松弛活性很低，所需浓度高达30μM。因此，本发明化合物在第一个试验中的松弛活性高于第二个试验这一情况证明了化合物是以钾通道开启剂起作用的。本化合物在第二个试验中的IC50值为41.1μM。
本化合物作为膀胱组织的钾通道开启剂起作用的能力可以通过标准试验进一步证明，这个试验是测量试验化合物对铷(86Rb)和钾(42K)从组织中流出速率的作用。
本领域熟练技术人员应可进一步理解，本化合物的功效可以通过标准的体外试验证实。下面叙述了这样的一个标准试验，它可用来确定试验化合物是否有活性，并且还可确定试验化合物口服时是否表现出对膀胱的选择活性而没有明显的心血管作用。
用50mg/kg戊巴比妥i.p.麻醉雄性Wistar鼠(400-500g)。给每只鼠剃去腹部和前后颈部的毛并通过皮肤施用聚烯吡酮碘。进行颈动脉导管插入时，左边的颈动脉是通过一小的颈前方的切口暴露出来。暴露区域用2％利多卡因HCl溶液松弛血管使其变得潮红。将填充了0.9％盐水的导管引入到动脉约2.4厘米使得顶端位于动脉弓上。将导管的远端外置于颈背部，填充入肝素(1000单位/ml)并热封。对膀胱的导管插入，是通过腹部的中央切口使膀胱暴露。套针从切口的上方穿过腹部肌肉约1厘米，然后皮下埋入导管至穿过颈背部皮肤出现。盐水填充的导管从套针穿过。用Accu-Temp碱在膀胱的圆顶部形成一个小口，将导管置于膀胱中并用4-0丝线缝合密封。用盐水使导管潮红并可注意到开放。将导管的外端热封以防止尿泄漏。缝合腹部肌肉和皮肤。两根导管都穿过无缝钢固体的钮(Instech)，然后在外置点将此钮缝合到皮下肌肉上。在接近此钮的上方缝合皮肤。使动物从麻醉中苏醒。
手术后24-28小时，将各鼠置于生态笼中并通过稳定钮连接到Instech弹性绳和旋转系统上以保护导管不受损害，和使得动物在笼中可自由活动。将颈动脉导管连接到Gould P23XL压力换能器上以测量血压。将膀胱导管接到泵上以注入盐水和利用PE50管和4-道活塞将其接到压力换能器上。将最大负荷的天平(toploading balance)和收集烧杯放置在笼下方以测量尿的产出。
给鼠称重，口服sham剂量(剂量通过针引入但无流体逐出)，并且开始经膀胱灌注盐水(.18ml/分钟)并在整个试验中继续。在Grass Polygraph或Gould TA4000记录系统上记录血压、心跳、膀胱内压力和尿产出的变化。直到微滴定形式变得稳定(约45-90分钟)动物达到了平衡。此时记录每个试验参数的基线水平并且给鼠管饲法口服相应剂量的化合物(在75％PEG400-盐水载体中)，化合物是以体积1ml/kg体重的浓度施用的。化合物对试验参数的影响在给药之后的5小时内发生的。
收缩之间间隔和心跳的试验结果都可以用相对于基线的平均值±S.E.M.(标准测量误差)％变化率表示，其中每只动物作为自己的对照。MAP是以相对于基线的平均值±S.E.M.mmHg的变化表示。
口服时本发明化合物在上述试验中是活性的和对膀胱是选择性的，无明显的心血管作用，例如以3mg/kg剂量在上述体内筛选时。
除非另有说明，本发明采用下述非限制性实施例说明：
(i)温度用摄氏度表示(℃)；操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃范围内进行的；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)下，在水浴温度不超过60℃下采用旋转蒸发器进行的；
(iii)色谱表示“快速色谱”；反相色谱表示用十八烷基硅烷(ODS)涂布的载体，其粒子直径为32-74μ，已知为“PREP-40-ODS”(Art731740-100，Bodman Chemicals，Aston，PA，USA)的快速色谱；薄层色谱(TLC)表示是在硅胶板上进行的；
(iv)总的来说，反应过程通过TLC跟踪和反应时间仅仅是说明性的；
(v)熔点未经校准，(dec)表示分解；所给的熔点是按所述方法制备的物质的熔点；在某些方法中多晶现象可能导致不同熔点物质的分离；
(vi)最后产物的质子核磁共振谱(NMR)令人满意；
(vii)产率仅仅是说明性的，并不一定指通过复杂方法变化得到的产率；如果需要更多的物质，进行重复制备；
(viii)提供的NMR数据是以相对于主要测定质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的ppm表示，采用全氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300Hz处测定；采用了常规的信号类型缩写；偶合常数(J)以Hz表示；规定Ar表示芳基质子；
(ix)化学符号具有其通常的含义；采用了SI单位和符号；
(x)减压是以绝对压力以帕(Pa)的形式给出的；升压以表压以巴表示；
(xi)溶剂的比例是以体积：体积(v∶v)给出的；
(xii) 质谱(MS)是采用直接的暴露电极在化学电离(CI)仪上用70电子伏特的电子能量进行的；其中所述的电离是通过电子冲击(EI)或快速原子轰击(FAB)进行的；给出了m/z值；总的来说只给出标志着母核质量的离子。实施例1 (S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮
将搅拌下的(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基--5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(3.93g，10.85mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(24ml)溶液在预热到210℃的油浴中放置20分钟，然后将冷却的反应混合物倾入水(200ml)中并用乙醚提取两次，用水洗涤合并的醚提取物两次，干燥(硫酸镁)，过滤，然后除去溶剂得到灰白色固体。通过色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/乙醚9∶1)和用乙醚/己烷研制后得到标题化合物(3.42g，79％)，为白色固体mp187-189℃
NHR：1.88-1.91(m，2H，
CH2)，2.21-2-25(m，2H，CH2)，2.53-2.64(m，2H，CH2)，4.68(d，1H，
J＝5.3Hz，CH)，5.61(d，1H，J＝5.3Hz，CH)，7.50-7.54(m，2H，Ar)，
7.61-7.66(m，2H，Ar)，9.42(s， 1H，NR)；MS：m/z＝319(M+1)；
[α]D 23＝-606.8°(c＝0.665，甲醇).元素分析C17H13F3N20：
计算值：C，64.14；H，4.12；N，8.80；实测值：C，64.07；H，4.24；N，
8.78.
在手性位移试剂(R)-(-)-1-(9-蒽基)2，2，2-三氟乙醇-d11(CDCl3于-30℃)存在下对此物质的19F-NMR分析表明，(S)-(-)-对映体以约99％ee存在。
中间体(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧化-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸的制备如下所述.a. 4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯
在可蒸馏除去乙醇的4英寸维格罗分馏柱上，在130℃(浴温度)搅拌搅拌中的4，4，4三氟乙酰乙酸乙酯(160.28g 870mmol)和(±)-异冰片(86.81g，563mmol)的混合物18小时，使浴温度升高到150℃以蒸除残留的乙醇；共收集到29ml(理论值的88％)。然后在减压下分级蒸馏剩余的混合物得到4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯，为无色油状物(124.6g，76％)；bp84-92℃/0.4托；
NMR(CDCl3)：0.82-1.17(m，11H，CH3，CH2)1.55-1.84(m，5H，CH2，CH)3.72(s，二酮形式CH2)4.74-4.81(m，1H，-OCH)5.59(s，烯醇形式CH)11.97(s，烯醇形式OH).b. 4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯
使溶于乙醇(2070ml)的搅拌下的4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯(82.6g 282.8mmol)，1，3-环己烷二酮(31.7g 282.8mmol)，3-氰基苯甲醛(37.1g，282.8mmol)和乙酸铵(54.4g，706.3mmol)的混合物回流4小时。通过过滤除去沉淀的9-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮，真空收集滤液。色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷7∶3)后得到4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯92g(63％)，为白色固体；mp209-213℃分解；
NMR：0.63-0.73(m，9H，CH3)，0.86-1.64(m，7H，CH2，CH)，1.84-1.88(m，2H，CH2)，2.03-2.07(m，2H，CH2)，2.34-2.63(m，2H，CH2)2.64-2.72(m，1H，CH)，3.92-3.96(d，1H，CH)，4.10-4.16(m，1H，CH)，7.22-7.25(d，1H，OH)，7.39-7.45(m，2H，Ar)，7.49(s，1H，Ar)，7.57-7.61(m，1H，Ar)，8.11-8.13(d，1H，Ar)；HS：m/z＝517(H+1).分析forC28H31F3N2O4：计算值：C；65.10；H；6.05；N；5.42；实测值：C；f64.93；H；6.05；N；5.22.c. 4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸
使搅拌下的4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯(8.5g 16.5mmol)，对甲苯磺酸(1.05g 5.5mmol)和甲苯(170ml)的混合物回流3小时。反应混合物由含所需酸的树胶和甲苯溶液组成。为了防止脱羧反应，水之间分配。用水洗涤给予的加热使得反应混合物可以温和回流足以。除去溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和乙酸乙酯，分离并用饱和碳酸氢钠溶液提取两次。在冰浴中将搅拌下合并的碳酸氢钠提取物冷却并滴加入浓盐酸直到溶液是强酸性的。用乙醚提取混合物并干燥乙醚层，过滤并真空浓缩得到黄色油状的树胶。用二氯甲烷/己烷研制得到羧酸(1.8g 31％)，为灰色固体。通过NMR和tlc(硅胶-含数滴乙酸的10％甲醇/氯仿)表明该物质与实施例1下面部分i所述及所表征的物质相同.
干燥乙酯层并蒸发得到不纯的4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯，它与前面制备及表征的样品相同；白色固体；mp179-180℃；
NMR：0.61-0.72(m，9H，CH3)，1.00-2.6(m，13H，CH2，CH)，
4.45-4.57(m，1H，CH)，4.88-4.92(d，1H，CH)，7.46-7.55(m，3H，
Ar)，7.65-7.69(m，1H，Ar)，9.70-9.71(d，1H NH).MS(CI，CH4)：517
(H+1).分析C28H29F3N2O4：计算值C；67.46；H：5.86；
N；5.62；实测值C；67.29；H；5.99；N；5.71.
使回收的4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯在与实施例1.c.所述类似的条件下反应，得到另外1.1g4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸，总产率2.9g(49％).d. (S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸S-(-)-α-甲基苄基胺盐
向搅拌下的外消旋2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(28.2g，77.84mmol)的正丁醇(211ml)溶液中，加入甲苯(1000ml)，接着加入S-(-)-α-甲基苄基胺(9.4g，77.84mmol)的甲苯(198ml)溶液。在室温放置过夜后，过滤所得的沉淀并用甲苯和乙醚洗涤得到32g白色盐。用甲苯/正丁醇(3∶1)重结晶五次，加热混合物直到盐溶解，得到的盐为白色固体(7.77g)；mp情况：软化，并在112-115℃转变为玻璃样物质，148-150℃成为熔融物；
NHR：1.36-1.38(d，3H，CH3)，1.75-1.88(m，2H，CH2)，2.19-2.23(m，2H，CH2)，2.49-2.61(m，2H，CH2)，3.35-3.42(m，
可交换的，水)4.24-4.26(q，1H，J＝6.8Hz，CH)，4.91(s，1H，CH)，7.16-7.60(m，9H，Ar)；MS：m/z＝363(M+1)；[α]D＝-180.5°(c＝1.075，甲醇，23℃)；99％ee by 19F-NHR在CDCl3中.分析C26H24F3N3O3：1.0 C4H9OH·0.5 H2O：计算值：C，63.59；H，6.23；N，7.42；实测值：C，63.66；H，6.15；N，7.06.
进一步的试验证明重结晶过程中最高的温度为75℃，这是为了防止脱羧反应并且在重结晶过程中不应进行搅拌，否则优势异构体变少。e. (S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸
向冷却(冰浴)的搅拌下的(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸S-(-)-α-甲基苄基胺盐(7.5g，15.5mmol)的水(150ml)浆状物中滴加入浓盐酸直到混合物呈强酸性。用乙醚提取混合物两次，干燥合并的醚层，过滤并除去溶剂得到黄色泡沫状物。用二氯甲烷研制回收到4.9g(88％)羧酸，为浅黄色固体；mp206-208℃；
在实施例1.c中所述的中间体4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸也可以根据实施例6所述的方法制备。
NMR：1.74-1.95
(m，2H，CH2)，2.18-2.32(m，2H，CH2)，2.54-2.73(m，2H，CH2)，4.92
(s，1H，CH)，7.47-7.52(m，3H，Ar)，7.64-7.68(m，1H，Ar)，9.60(s，
1H，NH)，13.07(s，1H，COOH)；MS：m/z＝363(H+1).f. 4，4，4-三氟乙酰乙酸2-氰基乙酯的2-氰基乙基半缩醛
在可蒸馏除去乙醇的4英寸维格罗分馏柱上，在150℃(浴温度)搅拌4，4，4三氟乙酰乙酸乙酯(30ml 205mmol)和3-羟基丙腈(7.11g 100mmol)的混合物18小时，然后在大气压下将剩下的混合物分馏。通过NMR和质谱分析发现在222-228℃蒸出的馏份(11.71g)含有约50摩尔％的4，4，4-三氟乙酰乙酸2-氰基乙酯的2-氰基乙基半缩醛；
NMR(CDCl3)：2.43-2.65(m，2H)2.76-2.99(m，4H)3.78-3.82(m，1H)4.13-4.15(m，1H)4.33-4.57(m，2H)5.96(s，1H，OH).g. 4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸2-氰基乙酯
使溶于乙醇(400ml)的搅拌下的实施例1.f.得到的物质和3-氰基苯甲醛(7.34g 56mmol)，1，3-环己烷二酮(6.83g 56mmol)，和乙酸铵(13.10g 170mmol)的混合物搅拌回流10小时。通过过滤冷却的溶液除去沉淀的9-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。将滤液蒸发到干并使残留物通过色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷，1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷和乙酸乙酯)得到4.14g4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸2-氰基乙酯；
NMR：1.86-1.90
(m，2H，CH2)1.94-2.18(m，2H，CH2)2.31-2.38(m，1H，脂族的)
2.50-2.72(m，3H，脂族的)2.82(d，1H，脂族的，J＝11.9)3.35
(br.s，1H，脂族的)3.94-4.02(m，2H，脂族的)7.37-7.59(m，5H，
Ar，OH)8.16(s，1H，NH)；MS：m/z＝434(M+1).h. 4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸2-氰基乙酯
在迪安-斯达克装置中使4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸2-氰基乙酯(4.14g 9.6mmol)，对甲苯磺酸(0.61g 3.2mmol)和甲苯(100ml)的混合物回流2小时。将由黑色油状物和甲苯相组成的反应混合物冷却，并倾入到含90％硅胶直径1.5英寸的色谱纯化柱上。用少量的乙酸乙酯在柱上洗涤混合物，用乙醚洗脱和用乙醚研制所得的固体，得到的酯为橙黄色固体(2.84g，72％)；mp148-151.5℃；
NMR：：1.79-1.99(m，2H，CH2)2.19-2.33(m，2H，CH2)2.50-2.74(m，
2H，CH2)2.85(t，2H，CH2)4.15-4.27(m，2H，CH2)4.94(s，1H，CH)
7.47-7.63(m，3H，Ar) 7.65-7.67(m，1H，Ar) 9.84(s，1H，NH)；HS：
m/z＝416(M+1).分析C21H16F3N3O3：计算值：C，60.72；H，
3.88；N，10.12；实测值：C，60.63；H，3.80；N，9.89.i. 4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸
在10分钟内向冷却(冰浴)的搅拌下的2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸2-氰基乙酯(2.80g 6.74mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(8.5ml)浆状物中，滴加入预冷的氢氧化钾(0.80g 20.0mmol)的水(6.5ml)溶液。当原料酯溶解后得到深棕色溶液。在室温搅拌2小时后用水(16ml)稀释黄棕色溶液，再冰浴冷却和在用浓盐酸(2ml)处理混合物时进行搅拌。沉淀出的棕色油状物当搅拌时固化得到奶油色固体。过滤并用凉水洗涤得到的固体，在50°/0.1托干燥过夜得到羧酸(2.33g，95％)；mp209-211℃分解。
NMR：1.75-1.88(m，1H，CH2)1.89-1.95(m，1H，CH2)2.18-2.32(m，2H，CH2)2.54-2.73(m，2H，CH2)4.92(s，1H，CH)7.47-7.54(m，3H，Ar)7.65-7.67(m，1H，Ar) 9.62(s，1H，NH) 13.10(s，1H.CO2H)；MS：m/z＝363(M+1).分析 C18H13F3N2O3：
计算值：C，59.67；H，3.62；N，7.73；实测值：C，59.53；H，3.84；N，7.69.实施例2 (S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮
实施例1产物的大规模制备方法如下所述：
将搅拌下的(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(50.5g，139.4mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(325ml)溶液在20分钟内快速(加热罩)到180℃(内置温度计)，然后在这个温度下保持20分钟。后将冷却的反应混合物倾入水(1200ml)中并用乙酸乙酯提取两次。用水洗涤合并的有机提取物两次，干燥(硫酸镁)，过滤，然后除去溶剂得到灰色固体。通过色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/乙醚85∶15)和用乙腈重结晶得到标题化合物(32.85g，74％)，为与实施例1相同的白色固体。实施例3
中间体4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯(实施例1a产物)的大规模制备方法如下所述：
在可蒸除乙醇的蒸馏头下于105℃(内置温度计)搅拌搅拌中的4，4，4三氟乙酰乙酸乙酯(2.75kg，14.91mol)和(±)-异冰片(1.53kg，9.93mol)的混合物。然后在10小时内温度逐步上升到155℃以蒸除剩余的乙醇；共收集到650ml(理论值的1114％)。然后在减压下分馏剩余的混合物得到4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯，为无色油状物(2.2kg 76％)，与实施例1a相同。实施例4
中间体4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯(实施例1b)的大规模制备方法如下所述：
使溶于乙醇(15.01)的搅拌下的4，4，4-三氟乙酰乙酸(±)-异冰片酯(830.6g2.86mol)，1，3-环己烷二酮(320.7g 2.86mol)，3-氰基苯甲醛(375.0g 2.86mol)和乙酸铵(551.0g 7.15mol)的混合物回流8小时。过滤冷却的混合物除去沉淀的9-(3-氰基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。真空浓缩滤液到一半的体积，通过过滤收集得到的第一部分所需产物并用乙醚(657.0g，44.5％)洗涤。真空浓缩滤液和洗液，并用乙醚研制所得的残留物和过滤得到第二部分产物(225.0g，15.2％)。合并的产物不需进一步纯化。样品经色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷7∶3)后，得到4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯，为与实施例1b相同的白色固体。实施例54-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(实施例1c)的大规模的制备方法如下所述：
将搅拌下的4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)-异冰片酯(800.0g，1.55mol)，对甲苯磺酸(148.0g，0.78mol)和冰醋酸(7.5L)的混合物在1小时15分钟内加热(加热罩)到100℃。使混合物在102-104℃维持6小时，此时TLC(硅胶-乙酸乙酯/己烷6∶4)标志着反应完成。为了防止脱羧反应，给予的加热使得反应混合物最高温度不超过104℃。除去溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤乙酸乙酯，分离并用饱和碳酸氢钠溶液提取三次。在冰浴中将搅拌下合并的碳酸氢钠提取物冷却并滴加入浓盐酸直到溶液是强酸性的。用乙醚提取混合物并干燥(硫酸镁)合并的提取物，过滤并真空浓缩得到黄色泡沫状物。用二氯甲烷/己烷研制得到羧酸(289.0g，51.5％)，为浅黄色固体。通过NMR和tlc(硅胶-含数滴乙酸的10％甲醇/氯仿)表明该物质与实施例1下面部分i所述及所表征的物质相同。
干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层，过滤并蒸发得到不纯的(±)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮(490g)，为蜡状浅黄色固体。这个物质在这里是指外消旋物。实施例6
中间体(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(实施例1e)的大规模的制备方法如下所述：
向冷却(冰浴)的搅拌下的(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸S-(-)-α-甲基苄基胺盐(68.0g，140.6mmol)的水(700ml)浆状物中滴加入浓盐酸直到混合物呈强酸性。用乙醚提取混合物四次，干燥(硫酸镁)合并的提取物，过滤并除去溶剂得到黄色泡沫状物(50.6g，99％)。用二氯甲烷/己烷研制得到羧酸纯的样品，为与实施例1e相同的浅黄色固体。实施例7
标题化合物(S)-(-)-4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮可以通过制备手性色谱法纯化外消旋物达到分离。
通过色谱法(洗脱剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯85∶15)纯化外消旋粗产物(2.95kg-如实施例5所述从六次相同批量操作中分离)，得到精制外消旋物(580.8g)，它可按如下所述分离。在第一步纯化中对该物质的回收并不理想。
精制外消旋物(580.8g)的制备手性色谱法是在CHIRALPACKRADTM(商品名)柱(直链淀粉载体，10×50cm.洗脱剂∶己烷/乙醇85∶15)上进行的。样品原料溶液的制备是首先将化合物溶于乙醇，然后用己烷稀释溶液直到达到溶剂组成与洗脱剂相同。原料溶液制备的最后样品溶液的浓度是6g/升。每次进行色谱纯化时都是通过注入500ml原料溶液和以200ml/分钟的流速洗脱进行的。(S)-(-)对映体(标题化合物)是从柱上洗脱的第一个峰，(+)-对映体其次被洗脱。真空蒸发洗脱液回收(S)-(-)-对映体(281.0g，99.7％ee，98.6％化学纯)，为灰色固体。用乙腈(1000ml)重结晶得到261.7g标题化合物为白色晶状固体，各个方面都与实施例1所制备的物质相同。实施例8 下面说明了用于人类的治疗或预防目的的，含本化合物(以下称作化合物“X”)的代表性的药物剂型。
(a)片剂
mg/片
化合物X 50.0
甘露糖醇，USP 223.75
Croscarmellose Sodium 6.0
玉米淀粉 15.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，USP 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)胶囊
化合物X 10.0
山梨糖醇，USP 488.5
Croscarmellose Sodium 15.0
硬脂酸镁 1.5
通过药学领域熟知的常规方法可以得到上述的制剂。片剂通过常规的涂布方法变得可入口，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素涂层。
通式 
流程I 
流程II
Claims (24)
1.(S)-(-)-2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮及其药用盐。
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药用盐以及药用稀释剂或载体。
3.制备(S)-(-)-2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮的方法，该方法包括使(S)-(-)-2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸进行脱羧反应。
4.根据权利要求3的方法，其中的脱羧反应是在190-220℃温度范围内进行的。
5.根据权利要求3的方法，其中脱羧反应是通过在惰性溶剂中煮沸实现的。
6.根据权利要求5的方法，其中的惰性溶剂是N-甲基吡咯烷-2-酮。
7.根据权利要求3的方法，其中的脱羧反应是在酸催化剂的存在下进行的。
8.根据权利要求7的方法，其中的脱羧反应是在90-120℃范围内进行的。
9.根据权利要求7的方法，其中的酸催化剂是浓硫酸或对甲苯磺酸。
10.根据权利要求7的方法，其中酸催化的脱羧反应是在选自醇类，二甲亚砜，芳烃，醚类和N-甲基吡咯烷-2-酮的溶剂存在下进行的。
11.根据权利要求3的方法，其中(S)-(-)-2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸的制备方法包括使4-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基-2-羟基-5-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢喹啉-3-羧酸(±)异冰片酯在对甲苯磺酸和基本上无水的溶剂存在下反应。
12.根据权利要求11的方法，其中溶剂是冰醋酸。
13.根据权利要求11或12的方法，其中反应是在100-104℃进行的。
14.根据权利要求13的方法，其中反应是在102-104℃进行的。
15.制备(S)-(-)-2-三氟甲基-4-(3-氰基苯基)-4，6，7，8-四氢-5(1H)-喹喏酮的方法，该方法包括下列步骤：
(i)使式III的乙酰乙酸酯或其半乙缩醛：
其中ORa表示醇残基与3-氰基苯甲醛，乙酸铵和1.3-环己基二酮反应得到式IVa化合物：
和(ii)或者使式IVa化合物脱水得到式IV化合物并使式IV化合物皂化得到式II酸
或使式IVa化合物进行酸催化脱水并水解得到式II酸；
(iii)以S-(-)-α-甲基苄基胺盐形式通过重结晶从溶剂中拆分式II化合物；和
(iv)使拆分式II化合物得到的化合物脱羧。
16.根据权利要求15的方法，其中ORa表示在温和碱性条件下形成可解离酯的醇残基。
17.根据权利要求16的方法，其中Ra表示2-氰基乙基。
18.根据权利要求15的方法，其中ORa在酸性条件下形成了可解离的酯。
19.根据权利要求18的方法，其中Ra表示异冰片基。
20.根据权利要求15的方法，其中式III的乙酰乙酸酯为4，4，4-三氟乙酰乙酸异冰片酯。
21.根据权利要求20的方法，其中4，4，4-三氟乙酰乙酸异冰片酯的制备方法包括在蒸馏条件下使异冰片与4，4，4-三氟乙酰乙酸进行酯交换。
22.根据权利要求15的方法，其中式III的乙酰乙酸酯的半缩醛是4，4，4-三氟乙酰乙酸2-氰基乙酯的2-氰基乙基半缩醛。
23.根据权利要求22的方法，其中4，4，4-三氟乙酰乙酸2-氰基乙酯的2-氰基乙基半缩醛的制备方法包括在蒸馏条件下使3-羟基丙腈和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯进行酯交换反应。
24.权利要求1的化合物在制备治疗尿失禁的药物方面的应用。
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