CN101134739A

CN101134739A - 新的β-内酰胺类化合物及其制备方法及其药物用途

Info

Publication number: CN101134739A
Application number: CNA2006100171509A
Authority: CN
Inventors: 柏旭; 徐显秀
Original assignee: CHANGCHUN DISCOVERY SCIENCES Ltd
Current assignee: CHANGCHUN DISCOVERY SCIENCES Ltd
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2008-03-05

Abstract

本发明涉及一种新的β－内酰胺类化合物及其制备方法及其药物用途。涉及通式：3－芳基－1－(n+2－芳基－n+2－羟基)烷基－4－芳基氮杂环丁酮的化合物及其制备方法，本发明化合物具有调节血脂的药物活性。

Description

新的β-内酰胺类化合物及其制备方法及其药物用途

技术领域

本发明属于新的β-内酰胺类化合物及其制备方法及其药物用途。

背景技术

心脑血管类疾病是当今严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，高血脂和高胆固醇是这类疾病的一个主要病因。据WHO统计，在1993年至1994年间，全世界有1500万人死于心脑血管疾病，是同期所有癌症致死人数的总和。我国是心脑血管疾病的高发区，发病率居各类疾病的第三位。

体内胆固醇有两个来源，一是从食物中吸收，二是体内通过肝器官合成。因此，目前治疗高胆固醇高血脂的主要机制是通过抑制体内自身合成或食物中胆固醇的吸收来实现的。临床治疗高胆固醇症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂(如他汀类)、苯氧酸类(如贝特类)、胆汁酸螯合剂(如消胆胺)、胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)及其它药物(如烟酸类似物)等。其中，他汀类药物在降胆固醇药物市场中占有绝对支配地位。2002年10月上市的依泽替米贝在临床上可以单独使用，也可以与他汀类药物合用，对血脂调节有良好的疗效。

发明内容

本发明提供一种新的β-内酰胺类化合物及其制备方法及其药物用途。

本发明涉及式(1)的化合物：

通式：3-芳基-1-(n+2-芳基-n+2-羟基)烷基-4-芳基氮杂环丁酮

R代表氢原子，或C1～C3的烷基；n＝0，1或2；Ar¹代表芳香或含有杂原子的芳香环取代基；Ar²代表芳香或含有杂原子的芳香环取代基。

本发明涉及式(2)的化合物：

通式；3-(4-氟苯基)-1-[3’-(4”-氟苯基)-3’-羟基丙基]-4-(4’-羟基/甲氧基苯基)氮杂环丁酮；

R代表氢原子，或甲基。

本发明可以更具体选择下列结构化合物：

本发明还涉及一种制备式(1)化合物的方法

如反应式1所示。(S)-1-对甲氧基苯乙胺3和对甲氧基/对苄氧基苯甲醛4在苯中回流分水得亚胺5，5与对氟苯乙酰氯2经Staudinger反应得到了(3S，4R)-氮杂环丁酮6a和7a及其非对映体(3R，4S)-6b和7b；用硝酸铈铵氧化脱除6和7中的对甲氧基苄基，得到了N-H-β-内酰胺(3-R-4-S)异构体8a和9a及其(3-S-4-R)-异构体8b和9b；

反应式1

(a)甲苯，回流；(b)二乙胺，甲苯，回流；(c)硝酸铈铵如反应式2所示，氟苯10和3-氯丙酰氯11经付-克反应制得酮12，12在(R)-CBS13a(mol/mol＝1/10)的催化下，经硼烷还原得到(S)-1-对氟苯基-3-氯丙醇14a，14a经卤素交换制得(S)-型侧链15a；(R)-异构体15b可使用(S)-CBS13b催化剂制备；

反应式2

(a)三氯化铝；(b)硼烷二甲硫醚；(c)碘化钠

如反应式3所示，N-H-β-内酰胺(3R，4S)异构体8a和(S)-15a经烷基化反应得到(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1a，8a和15b反应得到(3R，4S)-(3′R)-异构体1b，8b和15a反应得到(3S，4R)-(3′S)-异构体1c，8b和15b反应得到(3S，4R)-(3′R)-异构体1d；

反应式3

(a)氢氧化钾，二甲基亚砜/四氢呋喃

如反应式4所示，N-H-β-内酰胺9a和9b与侧链15a和15b经烷基化反应得到化合物16a～d，用钯碳催化氢化脱掉化合物16a～d中苄基即可得到化合物1e～h；N-H-β-内酰胺9a和侧链15a反应得到(3R，4S)-(3′S)-异构体1e，9a和15b反应得到(3R，4S)-(3′R)-异构体1f，9b和15a反应得到(3S，4R)-(3′S)-异构体1g，9b和15b反应得到(3S，4R)-(3′R)-异构体1h。

反应式4

(a)氢氧化钾，二甲基亚砜/四氢呋喃；(b)钯/碳，氢气

本发明化合物具有调节血脂的药物活性。

本发明化合物在调节血脂水平上具有优异的活性。能明显升高血清中高密度脂蛋白(HDL)的含量，能明显降低胆固醇总量(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的含量。

本发明化合物与他汀类或其他调血脂类药物联合使用制备新的调血脂药物中的应用。

本发明化合物与他汀类化合物中的阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、或洛伐他汀联合使用具有调节血脂的药物活性。

本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(1)化合物作为活性成分，其单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。在本发明的药物组合物中可以更具体地提到适于口服、肠胃外或经鼻给药的那些、片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊等。

有用剂量根据患者的年龄和体重、疾病的性质和严重性以及给药途径(可以是口服、经鼻、直肠或肠胃外给药)而变化。通常而言，单位剂量为50-80毫克，每24小时分1-3次给药进行治疗。

具体实施方式

实施例13-氯-1-对氟苯基丙酮12的合成：

氟苯(5.1g，5mL，0.05mol)，AlCl3(1.47g，0.011mol)，加入10mL圆底烧瓶中，在冰水浴下缓慢加入β-氯丙酰氯(1.27g，0.95mL，0.01mol)。加完后自然回到室温，加热回流反应，5h后停止反应。冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，边倒边搅拌。用乙醚萃取3次，乙醚层用饱和食盐水洗3次，无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到黄色固体，用石油醚重结晶得到淡黄色晶体，产率60％。m.p：45.4-46.0℃，MS(ESI)：m/z＝187.0，189.0[M+H⁺].

实施例2 (S)-3-氯-1-对氟苯基丙醇14a的合成

10mol/L硼烷二甲基硫醚的四氢呋喃溶液(0.42ml，0.0042mol)，2mol/L化合物(R)-CBS13a的甲苯溶液(0.35ml，0.0007mol)溶于7mL干燥的THF中，在冰水浴冷却下，缓慢滴加化合物12(1.306g，0.007mol)的7mL干燥的THF溶液，滴加过程中始终保持0℃。TLC检测反应，无原料剩余，开始处理反应。加入适量的甲醇。破坏剩余的硼烷，再加入0.014mol的烯盐酸，搅拌。旋转蒸发仪蒸除大部分THF，用甲苯萃取，无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到白色固体，用石油醚重结晶得到白色针状固体1.5g，产率85％。m.p：50.5-52.3℃；[α]_D ²⁰-21°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.01-2.11(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，4.95(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝8.4Hz)，7.02-7.09(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)；MS(ESI)：m/z＝171.0，173.0[M+H⁺-18].

实施例3(R)-3-氯-1-对氟苯基丙醇14b的合成

实验过程同化合物14a，用(S)-CBS13b代替13a。产率87％，m.p：51.2-52.5℃；[α]_D ²⁰+22°(C＝1，CHCl₃)。

实施例4(S)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15a的合成

化合物14a(0.566g，0.003mol)，碘化钠(1.8g，0.012mol)，加入7ml丙酮中，在N2保护下回流反应过夜，通过HPLC检测反应(TLC检测反应，原料和产物的Rf值相同)。旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到淡黄色固体，加入适量水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到淡黄色固体，石油醚重结晶得到白色针状固体0.8g，产率95％。m.p：68.1-69.2℃；[α]_D ²⁰6.20(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.96(broad，1H)，2.06-2.30(m，2H)，3.13-3.20(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，4.83(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz)，7.01-7.15(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)；MS(ESI)：m/z＝262.9[M+H⁺-18].

实施例5(R)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15b的合成：

实验过程同化合物15a。产率：93％，m.p：67.8-69℃；[α]_D ²⁰-7.00(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.75(broad，1H)，2.08-2.23(m，2H)，3.13-3.21(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，4.83(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝7.8Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)；MS(ESI)：m/z＝262.9[M+H⁺-18].

实施例6(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1a的合成

室温下，向N-H-β-内酰胺(3R，4S)异构体8a(0.928g，0.0034mol)的DMSO(30mL)和THF(10mL)混合液中加KOH(0.286g，0.0051mol)，15min后，加(S)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15a(1.242g，0.0045mol)，继续搅拌1.5h后，TLC检测原料消失，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪蒸干后得红棕色油状物，最后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)分离得无色油状物1.3g，产率：90％。[α]_D ²⁰+37.6°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.85-1.93(m，2H)，2.92(d，1H，J＝5.7Hz)，2.96-3.01(m，1H)，3.73-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，4.15(s，1H)，4.42(d，1H，J＝1.8Hz)，4.72(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝5.1Hz)，6.96-7.07(m，6H)，7.23-7.31(m，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ37.36，37.62，55.65，63.96，64.36，70.91，114.90，115.58(d，J＝21.45Hz)，116.17(d，J＝21.45Hz)，127.54(d，J＝8.03Hz)，128.02，128.81，129.13(d，J＝8.03Hz)，130.98(d，J＝3.45Hz)，139.86(d，J＝3.15Hz)，160.37，162.19(d，J＝244.13Hz)，162.49(d，J＝245.25Hz)，169.47；MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H⁺]，406.2[M+H⁺-18].

实施例7 同样的实验过程N-H-β-内酰胺(3R，4S)异构体8a和(R)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15b得到(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((R)-3′-对氟苯基-3’-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1b；产率：86％，[α]_D ²⁰+97.0°(C＝1，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.82-1.90(m，2H)，2.71(br，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.83(s，3H)，4.15(d，1H，J＝2.1Hz)，4.44(d，1H，J＝2.1Hz)，4.77(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz)，6.93-7.07(m，6H)，7.22-7.32(m，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ37.44，38.43，55.62，64.03，64.47，71.46，114.82，115.51(d，J＝21.45Hz)，116.07(d，J＝21.45Hz)，127.57(d，J＝8.03Hz)，128.07，129.15，129.24(d，J＝8.03Hz)，131.04(d，J＝3.45Hz)，140.04(d，J＝3.45Hz)，160.35，162.16(d，J＝243.83Hz)，162.46(d，J＝244.95Hz)，169.31；MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H⁺]，406.2[M+H⁺-18].

实施例8 N-H-β-内酰胺(3S，4R)异构体8b和(S)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15a得到(3S，4R)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3’-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1c；产率88％，[α]_D ²⁰-96.2°(C＝1，CHCl3)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.81-1.90(m，2H)，3.01(br，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.83(s，3H)，4.13(d，1H，J＝2.1Hz)，4.43(d，1H，J＝2.1Hz)，4.74(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝5.1Hz)，6.93-7.06(m，6H)，7.22-7.29(m，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ37.47，38.45，55.63，64.03，64.50，71.48，114.83，115.53(d，J＝21.45Hz)，116.09(d，J＝21.45Hz)，127.59(d，J＝8.03Hz)，128.08，129.15，129.25(d，J＝8.03Hz)，131.02(d，J＝3.45Hz)，140.03(d，J＝2.85Hz)，160.35，162.35(d，J＝243.83Hz)，162.47(d，J＝244.65Hz)，169.35；MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H⁺]，406.2[M+H⁺-18].

实施例9 N-H-β-内酰胺(3S，4R)异构体8b和(R)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15b得到(3S，4R)-3-对氟苯基-1-((R)-3’-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1d，产率92％，[α]_D ²⁰-34.6°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.85-1.93(m，2H)，2.92-3.00(m，1H)，3.04(br，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.83(s，3H)，4.14(s，1H)，4.42(d，1H，J＝1.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.5Hz)，6.94-7.07(m，6H)，7.17-7.30(m，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ37.37，37.63，55.64，63.96，64.36，70.91，11490，115.58(d，J＝21.45Hz)，116.16(d，J＝21.45Hz)，127.54(d，J＝8.03Hz)，128.01，128.83，129.13(d，J＝8.03Hz)，130.99(d，J＝3.38Hz)，139.88(d，J＝3.15Hz)，160.37，162.37(d，J＝243.83Hz)，162.49(d，J＝244.95Hz)，169.44；MS(ESI)：m/z＝424.2[M+H⁺]，406.2[M+H⁺-18].

实施例10 (3R，4S)-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)-1-((S)-1′-(4′-甲氧基苯基)乙基)氮杂环丁酮7a和(3S，4R)-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)-1-((S)-1′-(4′-甲氧基苯基)乙基)氮杂环丁酮7b的合成

向(S)-1-(4′-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐3(3.75g，20mmol)的苯(50mL)溶液加对苄氧基苯甲醛4b(4.24g，20mmol)，再加三乙胺(5.6mL，40mmol)，加热回流2h，抽滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干后，加甲苯(50mL)和三乙胺(5.6mL，40mmol)，加热回流，滴加对氟苯乙酰氯2(3.45g，20mmol)的10mL甲苯溶液，约7h滴加完毕，继续回流3h，TLC检测底物基本消失，反应液冷却至室温，抽滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，得红棕色油状物，经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得浅红棕色油状物7a(2g)和7b(1.6g)。

7a，浅红色油状物，[α]_D ²⁰70.2°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.84(d，3H，J＝7.2Hz)，3.80(s，3H)，4.07(d，1H，J＝2.1Hz)，4.18(d，1H，J＝2.1Hz)，4.30(q，1H，J＝7.2Hz)，5.09(s，2H)，6.82(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，7.13-7.20(m，6H)，7.35-7.47(m，5H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ20.53，54.32，55.54，62.96，63.64，70.33，114.22，115.50，116.01(d，J＝21.45Hz)，127.72，128.19，128.32，128.37，128.92，129.26(d，J＝8.03Hz)，129.94，131.42(d，J＝3.45Hz)，133.91，136.97，159.25，159.26，162.38(d，J＝244.35Hz)，168.35；MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H⁺].

7b，m.p：100.2-101.1℃，[α]_D ²⁰-100.4°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.33(d，3H，J＝7.2Hz)，3.82(s，3H)，4.08(d，2H，J＝1.8Hz)，5.07(s，2H)，5.12(d，1H，J＝7.2Hz)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，6.92-7.07(m，6H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，2H，J＝9.0Hz)，7.35-7.47(m，5H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ19.11，51.76，55.53，63.05，63.68，70.35，114.21，115.39，115.97(d，J＝20.63Hz)，127.77，128.38，128.80，128.91，129.24(d，J＝8.03Hz)，131.28，131.30(d，J＝3.45Hz)，132.30，136.97，159.36，162.35(d，J＝244.95Hz)，168.67；MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H⁺].

实施例11(3R，4S)-4-(4′-甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)-1-((S)-1′-(4′-甲氧基苯基)乙基)氮杂环丁酮6a和(3S，4R)-4-(4′-甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)-1-((S)-1′-(4′-甲氧基苯基)乙基)氮杂环丁酮6b的合成同7a和7b。

实施例12(3R，4S)-1-H-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮9a和(3S，4R)-1-H-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮9b的合成：

0℃下，向化合物7a(2.8g，5.9mmol)的乙腈溶液(60mL)中滴加硝酸铈铵(9.7g，17.7mmol)水溶液(30mL)，约15min滴完，继续搅拌2h，TLC检测原料仍有少量剩余，向反应液中加水150mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液(20mL×2)和Na₂SO₃溶液(20mL×2)洗涤两次，再用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪蒸干后得红棕色油状物，最后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得化合物9a1.17g，57％。m.p：116.7-116.9℃；[α]_D ²⁰+136°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.15(d，1H，J＝2.1Hz)，4.57(d，1H，J＝2.1Hz)，5.09(s，2H)，6.38(broad，1H)，7.00-7.09(m，4H)，7.27-7.46(m，9H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ60.24，65.70，70.36，115.60，116.12(d，J＝21.45Hz)，127.17，127.68，128.33，128.89，129.28(d，J＝8.03Hz)，130.87(d，J＝3.38Hz)，131.74，136.95，159.24，162.53(d，J＝244.95Hz)，169.25；MS(ESI)：m/z＝348.1[M+H⁺].

9b：m p：116.9-118℃，产率56％，[α]_D ²⁰-134.2°(C＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.15(d，1H，J＝2.1Hz)，4.58(d，1H，J＝2.1Hz)，5.09(s，2H)，6.21(broad，1H)，7.00-7.09(m，4H)，7.28-7.46(m，9H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ60.24，65.77，70.36，115.61，116.11(d，J＝21.45Hz)，127.16，127.66，128.33，128.88，129.26(d，J＝8.33Hz)，130.84(d，J＝3.45Hz)，131.70，136.92，159.26，162.53(d，J＝245.03Hz)，168.99；MS(ESI)：m/z＝348.1[M+H⁺].

实施例13(3R，4S)-1-H-4-(4′-甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮8a和(3S，4R)-1-H-4-(4′-甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮8b的合成同9a和9b。

实施例14(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1e的合成

室温下，向(3R，4S)-1-H-4-(4’苄氧基苯基)-3-(4’-氟苯基)氮杂环丁酮9a(1.735g，0.005mol)的DMSO(30mL)和THF(10mL)混合液中加KOH(0.42g，0.0075mol)，15min后，加(S)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15a(1.674g，0.006mol)，继续搅拌1.5h后，TLC检测原料消失，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相分别用20mL水和饱和20mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪蒸干后得浅黄褐色油状物，最后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离得无色油状物16a2.2g，产率为88％。

在1atm的氢气下，化合物16a(1.834g，3.67mmol)和Pd/C(0.36g，w/w＝5/1)的20mL甲醇和20mL乙酸乙酯混合液搅拌10-11h后，TLC检测原料基本消失，垫硅藻土抽滤，滤液经旋转蒸发仪蒸干得无色油状物，经柱层析分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝100∶10∶1)得白色固体1e1.35g，收率90％。m.p：65.8-67.3℃。[α]_D ²⁰+42.6°，(C＝1，CHCl₃)，[α]_D＝90.2°(C＝1，CH₃OH)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.73-1.78(m，2H)，2，82-2.90(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，4.13(d，1H，J＝1.8Hz)，4.54(d，1H，J＝1.8Hz)，4.54-4.60(m，1H)，5.38(d，1H，J＝4.2Hz，OH)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09-7.23(m，6H)，7.29-7.35(m，4H)，9.57(s，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ37.78，37.86，62.85，63.72，70.09，115.41(d，J＝21.23Hz)，116.22(d，J＝20.03Hz)，116.38，128.21(d，J＝8.03Hz)，128.22，128.70，130.08(d，J＝8.03Hz)，132.53(d，J＝2.85Hz)，142.49(d，J＝2.33Hz)，158.34，161.80(d，J＝240.98Hz)，162.11(d，J＝241.58Hz)，168.13；MS(ESI)：m/z＝392.4[M+H⁺-18]，423.2(M+Na⁺).

实施例15用同样的方法(3R，4S)-1-H-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮9a和(S)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15b反应合成了目标化合物(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((R)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1f，白色固体，收率94％，m.p.150-151.3℃；[α]_D ²⁰128.2°(C＝1，CH₃OH)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.72-1.80(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，3.38-3.43(m，1H)，4.15(d，1H，J＝2.1Hz)，4.52(d，1H，J＝2.1Hz)，4.53-4.57(m，1H)，5.36(d，1H，J＝4.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08-7.23(m，6H)，7.28-7.34(m，4H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ37.86，38.10，63.18，63.59，70.14，115.39(d，J＝20.63Hz)，116.21(d，J＝18.3Hz)，116.33，128.25(d，J＝8.03Hz)，128.30，128.74，130.08(d，J＝8.18Hz)，132.51(d，J＝2.25Hz)，142.40(d，J＝2.25Hz)，158.34，161.79(d，J＝241.5Hz)，162.10(d，J＝241.5Hz)，168.18.MS(ESI)：m/z＝392.4[M+H⁺-18].

实施例16 (3S，4R)-1-H-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮9b和(R)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15a反应合成了(3S，4R)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1g：白色固体，收率92％，m.p.：149-150.8℃；[α]_D ²⁰-104.8°(C＝1，CHCl₃)，[α]_D＝-127.4°(C＝1，CH₃OH)；¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.72-1.81(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，4.15(d，1H，J＝1.8Hz)，4.52-4.58(m，2H)，5.37(d，1H，J＝4.2Hz，OH)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08-7.23(m，6H)，7.28-7.34(m，4H)，9.56(s，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ37.87，38.10，63.18，63.59，70.14，115.40(d，J＝20.63Hz)，116.24(d，J＝21.23Hz)，116.33，128.25(d，J＝7.5Hz)，128.30，128.75，130.09(d，＝8.03Hz)，132.55(d，J＝2.85Hz)，142.39(d，J＝2.33Hz)，158.34，161.80(d，J＝240.98Hz)，162.10(d，J＝242.10Hz)，168.17；MS(ESI)：m/z＝392.2[M+H⁺-18].

实施例17(3S，4R)-1-H-4-(4′-苄氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)氮杂环丁酮9b和(R)-1-对氟苯基-3-碘丙醇15b反应合成了(3S，4R)-3-对氟苯基-1-((R)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1h，白色固体，收率90％，m.p.：67.6-68.5℃；[α]_D ²⁰-90.2°(C＝1，CH₃OH)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.72-1.79(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，4.13(d，1H，J＝2.1Hz)，4.53(d，1H，J＝2.1Hz)，4.55-4.59(m，1H)，5.36(d，1H(OH)，J＝4.5Hz)，6.79(d，2H，J＝7.8Hz)，7.08-7.23(m，6H)，7.29-7.34(m，4H)，9.56(s，1H(OH))；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ37.78，37.85，62.84，63.71，70.07，115.40(d，J＝20.55Hz)，116.20(d，J＝19.5Hz)，116.33，128.21(d，J＝6.9Hz)，128.25，128.68，130.08(d，J＝8.03Hz)，132.51，142.48，158.32，161.79(d，J＝240.38Hz)，162.10(d，J＝241.5Hz)，168.10；MS(ESI)：m/z＝392.4[M+H⁺-18].

3-对氟苯基-1-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1a-d的合成同1e-h。

药理实验本发明调节血脂的药物活性研究

1.实验材料

1.1实验动物

Wistar大鼠，雄性，体重150～180g。合格证号：SCXK-(吉)2003-0001。购于吉林大学基础医学院动物实验中心。

1.2药品与试剂

胆固醇，规格：分析纯，500g/瓶，批号：020408，厂家：中国新兴化工试剂研究所(上海)；丙硫氧嘧啶，规格：50mg/片，批号：050101，厂家：上海复星朝辉药业有限公司；猪油，市售；血清总胆固醇(TC)，批号：180021，甘油三脂(TG)，批号：220021，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-cho)，批号：190021，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-cho)，批号：210181含量测定试剂盒，均购于中生北控生物科技股份有限公司。

1.3仪器设备

低速自动平衡微型离心机：型号LDZ4-0.8，北京医用离心机厂生产。TU-1800S型紫外-可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司产品。美国产Monarch1000型自动生化分析仪。OLYMPUS荧光显微镜。

2.实验方法

Wistar大鼠购入后，先饲养观察，使其适应环境1周。然后，每只动物剪尾取血，离心分离血清，测TC；TG；HDL-cho和LDL-cho含量，根据血脂水平(主要依据TC含量)随机分为：高脂模型组和受试药物组。每组15只。

两组动物均饲以高脂饲料(在87.8％基础饲料基础上，加入2％胆固醇、10％猪油和0.2％丙基硫氧嘧啶)。投食量为：25g/鼠/天。给药组动物每天灌胃(ig)给药1次，给药剂量为4mg/kg/d，用0.5％羧甲基纤维素钠配制成悬液(40mg/100ml)，ig体积为10ml/kg；高脂模型组动物每天ig等容量蒸馏水。

分别给药2周和给药4周。将动物禁食(不禁水)16小时，剪尾取血，分离血清，测定TC、TG、HDL-cho和LDL-cho含量。比较给药组与高脂模型组之间血脂水平有无显著差异。

3.统计方法：

数据以均数加减标准差(^x±s)表示；统计学处理方法采用组间t-检验。

4.实验结果

表1.1a-1h给药2周对高血脂症大鼠血脂含量的影响(^x±s)

分组	给药量(mg/kg)	动物数(只)	TC含量(mmol/L)	TG含量(mmol/L)	HDL-cho含量(mmol/L)	LDL-cho含量(mmol/L)	TC/HDL-cho
分组	给药量(mg/kg)	动物数(只)	TC含量(mmol/L)	TG含量(mmol/L)	HDL-cho含量(mmol/L)	LDL-cho含量(mmol/L)	TC/HDL-cho	正常对照高脂模型1a1b1c1d1e1f1g1h	88888888	1818888818101810	2.06±0.36**5.40±2.254.63±1.365.87±1.713.67±0.793.75±0.603.97±1.134.50±1.134.03±1.534.41±1.16	1.21±0.27***0.86±0.140.84±0.120.81±0.050.77±0.060.77±0.040.86±0.120.83±0.150.78±0.120.83±0.15	0.54±0.100.57±0.090.91±0.33**0.70±0.180.78±0.18*0.77±0.11*0.62±0.120.45±0.060.62±0.120.53±0.10	1.19±0.13**2.93±1.543.13±0.683.04±0.402.30±0.402.45±0.472.29±0.732.77±0.932.07±0.531.91±0.48	3.99±1.13**9.90±4.845.63±2.449.04±4.084.97±1.534.96±0.976.50±1.7310.15±2.516.47±2.11*8.56±2.82

注：与模型组比较^***P<0.001；^**P<0.01；^*P<0.05。

通过上表可以看出，化合物1a-d都具有良好的调节血脂作用，降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，升高高密度脂蛋白的含量。

实施例18：药物组合物

制备1000片各含10mg剂量的片剂的配方：

实施例16的化合物 10克

羟丙基纤维素 2克

小麦淀粉 10克

乳糖 100克

硬脂酸镁 3克

滑石 3克

实施例19

实施例15的化合物 10克

辛伐他汀(simvastatin) 10克

其他常规辅料。

实施例20

实施例14的化合物 10克

阿托伐他汀(atorvastatin) 20克

其他常规辅料。

实施例21

实施例13的化合物10克

普伐他汀(pravastatin) 30克

其他常规辅料。

实施例 22

实施例12的化合物 10克

洛伐他汀(lovastatin) 40克

其他常规辅料。

Claims

1.一种新的β-内酰胺类化合物：其特征在于：

涉及式(1)的化合物：

通式：3-芳基-1-(n+2-芳基-n+2-羟基)烷基-4-芳基氮杂环丁酮

2.根据权利要求1所述的新的β-内酰胺类化合物，其特征在于：

涉及式(2)的化合物：

通式：3-(4-氟苯基)-1-[3’-(4”-氟苯基)-3’-羟基丙基]-4-(4’-羟基/甲氧基苯基)氮杂环丁酮；

R代表氢原子，或甲基。

3.根据权利要求2所述的新的β-内酰胺类化合物，其特征在于，选择下列结构化合物：

4.如权利要求1、2或3所述的新的β-内酰胺类化合物制备方法，包括下列步骤：

一、(S)-1-对甲氧基苯乙胺3和对甲氧基或者对苄氧基苯甲醛4在苯中回流分水得亚胺5，5与对氟苯乙酰氯2经Staudinger反应得到了(3S，4R)-氮杂环丁酮6a和7a及其非对映体(3R，4S)-6b和7b；用硝酸铈铵氧化脱除6和7中的对甲氧基苄基，得到了N-H-β-内酰胺(3-R-4-S)异构体8a和9a及其(3-S-4-R)-异构体8b和9b；

二、氟苯10和3-氯丙酰氯11经付-克反应制得酮12，12在(R)-CBS 13a(mol/mol＝1/10)的催化下，经硼烷还原得到(S)-1-对氟苯基-3-氯丙醇14a，14a经卤素交换制得(S)-型侧链15a；(R)-异构体15b可使用(S)-CBS 13b催化剂制备；

三、N-H-β-内酰胺(3R，4S)异构体8a和(S)-15a经烷基化反应得到(3R，4S)-3-对氟苯基-1-((S)-3′-对氟苯基-3′-羟基丙基)-4-对甲氧基苯基氮杂环丁酮1a，8a和15b反应得到(3R，4S)-(3′R)-异构体1b，8b和15a反应得到(3S，4R)-(3′S)-异构体1c，8b和15b反应得到(3S，4R)-(3′R)-异构体1d；

四、N-H-β-内酰胺9a和9b与侧链15a和15b经烷基化反应得到化合物16a～d，用钯碳催化氢化脱掉化合物16a～d中苄基即可得到化合物1e～h；N-H-β-内酰胺9a和侧链15a反应得到(3R，4S)-(3′S)-异构体1e，9a和15b反应得到(3R，4S)-(3′R)-异构体1f，9b和15a反应得到(3S，4R)-(3′S)-异构体1g，9b和15b反应得到(3S，4R)-(3′R)-异构体1h。

5.如权利要求1、2或3所述的新的β-内酰胺类化合物在制备调节血脂药物中的应用。

6.如权利要求5所述的新的β-内酰胺类化合物与他汀类或其他调节血脂类药物联合使用制备调节血脂药物中的应用。

7.如权利要求6所述的新的β-内酰胺类化合物与辛伐他汀、或普伐他汀、或洛伐他汀联合使用制备调节血脂药物中的应用。