CN101754960A

CN101754960A - 四氢吡喃并色烯γ-分泌酶抑制剂

Info

Publication number: CN101754960A
Application number: CN200880023464A
Authority: CN
Inventors: 吴文连; T·A·贝拉; D·A·伯奈特; J·W·克拉德; M·S·度玛斯基; Y·金; H·B·乔西恩; H·李; X·梁; D·A·彼萨尼斯基; T·K·莎西库玛; J·K·王; R·徐; 赵志强; P·玛克纳马拉
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2007-07-05
Filing date: 2008-07-01
Publication date: 2010-06-23
Also published as: PE20090435A1; CO6270309A2; WO2009008980A2; US8664411B2; AU2008275735B2; WO2009008980A3; US20110236400A1; BRPI0814256A2; EP2435416A2; TW200908959A; AU2008275735A1; CA2691542A1; JP2010532359A; RU2483061C2; RU2010103716A; BRPI0814256A8; ECSP109845A; AR067445A1; AU2008275735A2; EP2435416B1

Abstract

本发明公开了通式的新颖γ-分泌酶抑制剂。本发明也公开了抑制γ-分泌酶的方法、治疗神经变性疾病的方法、和治疗阿尔茨海默氏病的方法。本发明也公开了在一个反应步骤中制备烯烃的方法，其应用醛(或酮)与被两个吸电子基团取代的烷基的混合物，并将混合物与以下物质反应：(a)磺酰卤(例如磺酰氯)和碱性叔胺，或(b)磺酰酐和碱性胺，或(c)芳基-C(O)-卤化物和碱性叔胺，或(d)芳基-C(O)-O-C(O)-芳基和碱性叔胺，或(e)杂芳基-C(O)-卤化物和碱性叔胺，或(f)杂芳基-C(O)-O-C(O)-杂芳基和碱性叔胺。

Description

四氢吡喃并色烯γ-分泌酶抑制剂

相关申请的参照

本申请要求2007年7月05日提交的美国临时申请号60/948033的优先权。

背景

2000年8月13日公布的WO 00/50391中公开了具有磺酰胺部分的化合物，其用于治疗和预防阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样蛋白沉积有关的疾病。

McCombie等在Tetrahedron Letters，Vol.34，No.50，pp.8033-8036(1993)中描述了制备苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃的方法。然而，该文描述的苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃与本发明化合物完全不同。

鉴于对治疗或预防神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的现有关注，因此本领域受欢迎的贡献应是用于这种治疗或预防的化合物。本发明提供这样的贡献。

发明概述

本发明提供为伽马-分泌酶(也称为“γ-分泌酶”)抑制剂(如拮抗剂)的且具有下式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中X、L¹、R¹、R²和Ar是独立地选择且定义如下。

本发明也提供具有下式(I.A1)的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中L¹、R¹、R²和Ar的定义如下。

本发明也提供具有下式(I.A2)的式(I)化合物：

本发明也提供纯化和分离形式的式(I)化合物。

本发明也提供纯化形式的式(I)化合物。

本发明也提供分离形式的式(I)化合物。

本发明也提供纯化和分离形式的式(I.A1)化合物。

本发明也提供纯化形式的式(I.A1)化合物。

本发明也提供分离形式的式(I.A1)化合物。

本发明也提供纯化和分离形式的式(I.A2)化合物。

本发明也提供纯化形式的式(I.A2)化合物。

本发明也提供分离形式的式(I.A2)化合物。

本发明也提供化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)，这些化合物在下面得到鉴定。

本发明也提供纯化形式的化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明也提供分离形式的化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明也提供式(I)化合物的药学上可接受的盐。

本发明也提供式(I)化合物的溶剂化物。

本发明也提供式(I.A1)化合物的药学上可接受的盐。

本发明也提供式(I.A1)化合物的溶剂化物。

本发明也提供式(I.A2)化合物的药学上可接受的盐。

本发明也提供式(I.A2)化合物的溶剂化物。

本发明也提供化合物的溶剂化物，所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明也提供式(I)化合物的药学上可接受的酯。

本发明也提供式(I.A1)化合物的药学上可接受的酯。

本发明也提供式(I.A2)化合物的药学上可接受的酯。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A1)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A2)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A1)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A2)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A1)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A2)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A1)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种式(I.A2)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的药学上可接受的酯和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种化合物，所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的化合物，所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种(例如一种)其它药用活性成分(例如)药物，和药学上可接受的载体。其它药用活性成分的实例包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病(neurodegenerative diseases)的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种(例如一种)其它治疗有效的药用活性成分(例如药物)，和药学上可接受的载体。其它药物的实例包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，和药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，和药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)，和药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)，和药学上可接受的载体。

本发明也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)，和药学上可接受的载体。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A1)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A2)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A1)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A2)化合物。

本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A1)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A2)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A1)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A2)化合物。

本发明也提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A1)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A2)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A1)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A2)化合物。

本发明也提供抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A1)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A2)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A1)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的式(I.A2)化合物。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明也提供组合治疗，其用于(1)抑制γ-分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经变性疾病，或(3)抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该组合治疗涉及包括施用一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和施用一种或多种(例如一种)其它药用活性成分(例如药物)的方法。式(I)化合物和其它药物可以单独地(即各自为其自身的单独剂型)施用，或者式(I)化合物可以与其它药物组合在同一剂型中。

因此，本发明也提供本文所述的任何一种治疗方法、或抑制方法，其中式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)与有效量的一种或多种选自以下的其它药用活性成分组合应用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体(anti-amyloid antibodies)；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素(growth hormone secretagogues)；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反激动剂；淀粉样蛋白聚集(amyloid aggregation)抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A1)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I.A2)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的式(I.A1)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者联合施用有效(即治疗有效)量的式(I.A2)化合物，以及有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的

商品名获得)。

以下应用的短语“任何一种上述方法”意指以下的描述适用于以上所述的各种方法，就如同上述各种方法在以下描述的范围内被单独地描述一样。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I)化合物的药学上可接受的盐用于代替式(I)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A1)化合物的药学上可接受的盐用于代替式(I.A1)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A2)化合物的药学上可接受的盐用于代替式(I.A2)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I)化合物的药学上可接受的酯用于代替式(I)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A1)化合物的药学上可接受的酯用于代替式(I.A1)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A2)化合物的药学上可接受的酯用于代替式(I.A2)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I)化合物的溶剂化物用于代替式(I)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A1)化合物的溶剂化物用于代替式(I.A1)化合物。

本发明也提供任何一种上述方法，其中式(I.A2)化合物的溶剂化物用于代替式(I.A2)化合物。

本发明也提供一种药盒，其包括在单一包装、各分开容器中的组合应用的药物组合物，其中一个容器包括在药学上可接受载体中的有效量的式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和另一个容器(即第二个容器)包括有效量的另一种药用活性成分(如上所述)，式(I)化合物和其它药用活性成分组合的量有效于：(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围的沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)抑制γ-分泌酶。

本发明也提供制备烯烃(即二脂类烯烃)的方法，所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物：

(a)醛(或酮)和

(b)被两个吸电子基团取代的烷基(即(EWG)-CH₂-(EWG)部分，(EWG表示吸电子基团))，例如二羧酸二酯和

(2)任一：

(a)磺酰卤(halide)(例如磺酰氯)和碱性胺(例如碱性叔胺)，或，

(b)磺酰酐和碱性胺(例如碱性叔胺)，或

(c)芳基-C(O)-卤化物和碱性胺(例如碱性叔胺)，或

(d)芳基-C(O)-O-C(O)-芳基和碱性胺(例如碱性叔胺)，或

(e)杂芳基-C(O)-卤化物和碱性胺(例如碱性叔胺)，或

(f)杂芳基-C(O)-O-C(O)-杂芳基和碱性胺(例如碱性叔胺)。

方法(反应)在合适的有机溶剂(即有机溶剂，其中(1)和(2)中的部分为合适浓度的溶液；即有机溶剂，其中(1)和(2)中的部分为混合物)中进行。有机溶剂优选无水的有机溶剂。方法(反应)在合适的温度(即允许该反应以合理的速度进行以产生需要的最终产物且没有产生不需要的反应副产品的温度)下进行。反应可在和优选在惰性气氛(例如N₂)下进行。所需产品可通过本领域熟知的技术(例如用有机溶剂萃取并浓缩有机溶剂)得到分开和分离。

本方法在一个反应(one reaction)中产生所需产品。

发明详述

本发明提供下式的用作γ-分泌酶抑制剂的新颖化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：

X选自N和CH₂；

R¹选自：(1)-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，(2)-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)卤代烷基；(3)-亚烷基-S(O)₂-R⁶，(4)-亚烷基-S(O)₂-R⁸，(5)-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基，(6)-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)，(7)-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，和(8)-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基；

其中所述-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基的R¹基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、和-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)，和优选被-OH、和更优选被一个-OH取代，和其中所述-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基的R¹基团的实例为-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)羟基烷基；

R²选自：H和烷基(例如C₁-C₆烷基或(C₁-C₂)烷基)，和在一个实例中R²为H，和在另一个实例中R²为甲基；

R⁶选自：(1)未取代的(C₆-C₁₄)芳基，(2)被一个或多个L^1A基团取代的(C₆-C₁₄)芳基，(3)未取代的(C₅-C₁₄)杂芳基，(4)被一个或多个L^1A基团取代的(C₅-C₁₄)杂芳基，(5)未取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基-，和(5)被一个或多个L^1A基团取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基-；

R⁸选自未取代的环烷基和被一个或多个L³基团取代的环烷基(其中所述环烷基(未取代的或取代的)的实例包括C₃-C₁₀环烷基环)；

各个L³独立地选自：(1)-CN，(2)＝O，(3)-CH₂OH，(4)氨基(即-NH₂)，(5)卤代(例如Cl、F、和Br)，(6)-CH₂NH₂，(7)-CH₂NH烷基(例如-CH₂NH(C₁-C₆)烷基)，(8)-C(O)OH，(9)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)烷基，(10)其中各个烷基为独立选择的-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)烷基)₂，(11)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)卤代烷基，和(12)其中各个烷基为独立选择的)-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)卤代烷基)₂；

Ar选自：(1)未取代的芳基(例如未取代的苯基)，(2)被一个或多个L^1A基团取代的芳基(例如苯基)，(3)未取代的杂芳基(例如吡啶基)，和(4)被一个或多个L^1A基团取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)；

各个L¹独立地选自：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基(例如-S(O)₂CH₂CH₃)；

各个L^1A独立地选自：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基(例如-S(O)₂CH₂CH₃)；和

n为O、1、2或3。

在本发明的化合物中，R¹取代基的-S(O)₂-部分可以与亚烷基链的任何碳结合。一般地，R¹取代基的-S(O)₂-部分与亚烷基链的未端碳结合。

四氢噻吩1，1-二氧化物部分的实例为：

因此，-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)的R¹部分的实例为：

例如

-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基的R¹部分的实例为-(C₂～C₆)链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，例如-(C₂～C₃)链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，例如-CH＝CH-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基的R¹部分的实例为-(C₃～C₆)环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，例如-(C₃～C₅)环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，例如-环丙基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

R⁶的未取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基或取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基取代基的杂芳基烷基部分的实例为呋喃基-烷基-，例如呋喃基-CH₂-，例如

式(I)化合物包括式(Ii)化合物：

式(I)化合物包括式(Iii)化合物：

式(I)化合物包括式(Iiii)化合物：

式(I)化合物包括式(Iiv)化合物：

式(I)化合物包括式(Iv)化合物：

式(I)化合物包括式(Ivi)化合物：

式(I)化合物包括式(Ivii)化合物：

除非另有说明，以下式(Ii)～(Ivii)、(I.A1a)～(I.A1h)、和(I.A2a)～(I.A2h)化合物所用的短语“任何一种化合物”意指这种描述适用于说明书提及的各种化合物，就如同所提及的各种化合物被单独地描述一样。因此，例如以下“式(I)化合物也包括其中n为2的式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物”的描述旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Ii)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Iii)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Iiii)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Iiv)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Iv)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Ivi)的化合物。它也旨在描述实施方案涉及其中n为2的式(Ivii)的化合物。

式(I)化合物也包括其中n为2的上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物。

式(I)化合物也包括上式(I.A1)或(I.A2)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

(其中弯弯曲曲的线条表示该式的其余部分)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

(其中弯弯曲曲的线条

表示该式的其余部分)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为相同或不同的卤素。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为F。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p(对)-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p(间，对)-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自：吡啶基，和被选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物包括式(I.A1a)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1b)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1c)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1d)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1e)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1f)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1g)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A1h)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为相同或不同的卤素。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为F。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-Cl-苯基-。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CN-苯基-。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-Br-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为m，p-二-F-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为m，p-二-CN-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CH₃O-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中R²为H。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中R²为烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物，其中R²为甲基。

式(I)化合物包括式(I.A2a)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2b)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2c)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2d)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2e)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2f)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2g)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物包括式(I.A2h)化合物：

其中所有的取代基如同式(I)所定义。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为相同或不同的卤素。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且各个L¹为F。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃和-OCH₂CF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基(例如-OCH₃)、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)(例如-OCF₃)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基(例如-C(O)OCH₃)、-亚烷基-OH(例如-CH₂OH)、卤代(C₁-C₆)烷基(例如-CF₃)、羟基烷氧基-(例如HOCH₂CH₂O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH₃OCH₂CH₂O-)。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、吡啶基、和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar选自：吡啶基，和被1个选自-Cl、-CF₃和-CN的取代基取代的吡啶基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-Cl-苯基-。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CN-苯基-。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CF₃-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-Br-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为m，p-二-F-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为m，p-二-CN-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CH₃O-苯基。

式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合，各个L¹为F，且Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R²为H。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R²为烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R²为甲基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)烷基。

式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

式(I)化合物也包括式(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)或(I.A2e)的任何一种化合物，其中R¹选自：

式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一种化合物，其中R¹选自：

式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一种化合物，且R¹为

式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹选自：

式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为

式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一种化合物，其中R¹为

式(I)的代表性化合物包括但不限于：

本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中所用化合物选自化合物：12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中所用化合物选自以下化合物的溶剂化物：12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物12。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物12的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物13。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物13的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22B。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22B-RAC。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22B-RAC的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22C。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22C的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22D。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22D的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22E。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22E的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22F。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22F的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22G。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22G的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22H。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22H的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22I。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22I的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22J。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22J的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22K。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22K的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22L。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22L的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22M。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22M的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物22N。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物22N的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物26A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物26A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物26B。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物26B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物27。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物27的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物28。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物28的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物31。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物31的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物33(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物33(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物36。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物36的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物37。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物37的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物39。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物39的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物44A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物44A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物44B。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物44B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物55。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物55的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物56。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物56的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物57。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物57的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物60。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物60的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物7OA。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物7OA的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物71A(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物71A(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物75A-rac。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物75A-rac的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物75B(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物75B(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物76A(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物76A(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物76A(+)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物76A(+)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物76B(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物76B(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物78A(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物78A(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物79A(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物79A(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物80A(+)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物80A(+)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物81A-rac。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物81A-rac的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物81A(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物81A(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物81A(+)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物81A(+)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物81B(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物81B(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物82A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物82A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物83A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物83A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物84A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物84A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物85A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物85A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物85B(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物85B(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物86A。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物86A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物87B。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物87B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物95B-rac。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物95B-rac的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物95B(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物95B(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物95B(+)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物95B(+)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物106(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物106(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物107(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物107(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物108(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物108(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中式(I)的化合物为化合物111(-)。

本发明的另一个实施方案涉及发明概述中所述的任何一种治疗方法，其中应用式(I)化合物的溶剂化物，且溶剂化物为化合物111(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(Ii)～(Ivii)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(Ii)～(Ivii)化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A1a)～(I.A1h)化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及以上所述的任何一种药物组合物，其中应用式(I.A2a)～(I.A2h)化合物的药学上可接受的酯。

本发明的另一个实施方案涉及化合物12。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物12。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物12。

本发明的另一个实施方案涉及化合物12的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物13。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物13。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物13。

本发明的另一个实施方案涉及化合物13的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22A。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22A。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22A。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22B。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22B。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22B。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22B-RAC。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22B-RAC。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22B-RAC。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22B-RAC的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22C。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22C。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22C。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22C的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22D。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22D。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22D。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22D的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22E。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22E。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22E。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22E的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22F。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22F。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22F。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22F的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22G。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22G。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22G。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22G的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22H。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22H。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22H。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22H的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22I。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22I。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22I。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22I的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22J。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22J。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22J。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22J的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22K。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22K。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22K。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22K的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22L。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22L。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22L。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22L的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22M。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22M。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22M。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22M的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22N。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物22N。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物22N。

本发明的另一个实施方案涉及化合物22N的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物26A。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物26A。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物26A。

本发明的另一个实施方案涉及化合物26A的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物26B。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物26B。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物26B。

本发明的另一个实施方案涉及化合物26B的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物27。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物27。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物27。

本发明的另一个实施方案涉及化合物27的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物28。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物28。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物28。

本发明的另一个实施方案涉及化合物28的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物31。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物31。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物31。

本发明的另一个实施方案涉及化合物31的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物33(-)。

本发明的另一个实施方案涉及纯化形式的化合物33(-)。

本发明的另一个实施方案涉及分离形式的化合物33(-)。

本发明的另一个实施方案涉及化合物33(-)的溶剂化物。

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本发明的另一个实施方案涉及化合物111(-)的溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种选自：12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的选自：12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物12和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物13和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22B和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22B-RAC和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22C和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22D和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22E和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22F和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22G和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22H和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22I和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22J和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22K和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22L和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22M和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22N和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物26A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物26B和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物27和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物28和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物31和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物33(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物36和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物37和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物39和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物44A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物44B和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物55和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物56和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物57和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物60和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物7OA和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物71A(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物75A-rac和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物75B(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76A(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76A(+)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76B(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物78A(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物79A(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物80A(+)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A-rac和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A(+)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81B(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物82A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物83A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物84A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物85A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物85B(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物86A和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物87B和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B-rac和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B(+)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物106(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物107(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物108(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物111(-)和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种选自下组的溶剂化物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的选自下组的溶剂化物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物12的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物13的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22B的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22B-RAC的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22C的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22D的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22E的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22F的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22G的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22H的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22I的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22J的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22K的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22L的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22M的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物22N的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物26A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物26B的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物27的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物28的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物31的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物33(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物36的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物37的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物39的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物44A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物44B的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物55的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物56的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物57的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物60的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物7OA的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物71A(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物75A-rac的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物75B(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76A(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76A(+)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物76B(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物78A(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物79A(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物80A(+)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A-rac的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81A(+)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物81B(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物82A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物83A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物84A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物85A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物85B(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物86A的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物87B的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B-rac的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物95B(+)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物106(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物107(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物108(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的化合物111(-)的溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种(例如一种)其它药用活性成分(例如)药物，和药学上可接受的载体。其它药用活性成分的实例包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

本发明的另一个实施方案也提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种(例如一种)其它治疗有效的药用活性成分(例如药物)，和药学上可接受的载体。其它药物的实例包括但不限于选自以下的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

与式(I)化合物一起用于药物组合物以及与式(I)化合物一起用于治疗方法(即本文所述的组合治疗)的其它治疗有效的药用活性成分(例如药物)，包括但不限于：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂，HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。

因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种(例如一种)其它药用活性成分(例如药物)，和药学上可接受的载体，其中所述的其它药用活性成分选自：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂，HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案是涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案是涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)抑制剂，和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)，和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案是涉及药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)，和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及抑制γ-分泌酶的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明的另一个实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种式(例如一种)选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。

本发明的其它实施方案涉及组合治疗，其用于(1)抑制γ-分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经变性疾病，或(3)抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)内、上或周围沉积，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该组合治疗涉及包括施用一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和施用一种或多种(例如一种)其它药用活性成分(例如药物)的方法。式(I)化合物和其它药物可以单独地(即各自为其自身的单独剂型)施用，或者式(I)化合物可以与其它药物组合在同一剂型中。

因此，本发明的其它实施方案涉及本文所述的任何一种治疗方法、或抑制方法，其中式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)与有效量的一种或多种选自以下的其它药用活性成分组合应用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m₁或m₂拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。

胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、吡斯的明(pyridostigmine)、新斯的明(neostigmine)，优选他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏。

m₁拮抗剂的实例是本领域已知的。m₂拮抗剂的实例也是本领域已知的；特别地，m₂拮抗剂公开在美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812中；和在WO 03/031412中，在此将所有这些专利引入作为参考。

BACE抑制剂的实例包括在以下文献中描述的那些BACE抑制剂：06/02/2005公布的US2005/0119227(也参见02/24/2005公布的WO2005/016876)，02/24/2005公布的US2005/0043290(也参见02/17/2005公布的WO2005/014540)，06/30/2005公布的WO2005/058311(也参见03/29/2007公布的US2007/0072852，05/25/2006公布的US2006/0111370(也参见06/22/2006公布的WO2006/065277)，02/23/2007提交的美国申请系列号11/710582，02/23/2006公布的US2006/0040994(也参见02/09/2006公布的WO2006/014762)，02/09/2006公布的WO2006/014944(也参见02/23/2006公布的US2006/0040948)，12/28/2006公布的WO2006/138266(也参见01/11/2007公布的US2007/0010667)，12/28/2006公布的WO2006/138265，12/28/2006公布的WO2006/138230，12/28/2006公布的WO2006/138195(也参见12/14/2006公布的US2006/0281729)，12/28/2006公布的WO2006/138264(也参见03/15/2007公布的US2007/0060575)，12/28/2006公布的WO2006/138192(也参见12/14/2006公布的US2006/0281730)，12/28/2006公布的WO2006/138217(也参见12/21/2006公布的US2006/0287294)，05/03/200公布的US2007/0099898(也参见05/03/2007公布的WO2007/050721)，05/10/2007公布的WO2007/053506(也参见05/03/2007公布的US2007/099875)，06/07/2007提交的美国申请系列号11/759336，12/12/2006提交的美国申请系列号60/874362，和12/12/2006提交的美国申请系列号60/874419，在此将各篇公开内容引入作为参考。

本发明的其它实施方案在以下公开。将这些实施方案进行编号以易于参照。当实施方案提及“任何一种”时，该实施方案描述了相对于所列出的各组或实施方案的单独实施方案。例如实施方案编号1意在描述：(1)涉及式(I)化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(2)涉及式(il)～(Ivii)的任何一种化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(3)涉及式(I.A1)化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(4)涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一种化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(5)涉及式(I.A2)化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；和(6)涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物的实施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号1涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号2涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中Ar为取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的实例包括例如(1)卤素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)卤代烷基取代的苯基(例如-CF₃取代的苯基，例如p-CF₃-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。

实施方案编号3涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中Ar是未取代的杂芳基(例如未取代的吡啶基)。

实施方案编号4涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中Ar为取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的实例包括例如(1)卤素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)卤代烷基取代的吡啶基(例如-CF₃取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。

实施方案编号5涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

实施方案编号6涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2和各个L¹为相同或不同的卤素。

实施方案编号7涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2和各个L¹为相同的卤素。

实施方案编号8涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2和各个L¹为F。

实施方案编号9涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号10涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号11涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同的卤素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号12涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为F，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。

实施方案编号13涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar为取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的实例包括例如(1)卤素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)卤代烷基取代的苯基(例如-CF₃取代的苯基，例如p-CF₃-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。

实施方案编号14涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar为取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的实例包括例如(1)卤素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)卤代烷基取代的苯基(例如-CF₃取代的苯基，例如p-CF₃-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。

实施方案编号15涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同的卤素，且Ar为取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的实例包括例如(1)卤素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)卤代烷基取代的苯基(例如-CF₃取代的苯基，例如p-CF₃-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。

实施方案编号16涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为F，且Ar为取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的实例包括例如(1)卤素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)卤代烷基取代的苯基(例如-CF₃取代的苯基，例如p-CF₃-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。

实施方案编号17涉及式(I)、(iI)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar是未取代的杂芳基(例如未取代的吡啶基)。

实施方案编号18涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar是未取代的杂芳基(例如未取代的吡啶基)。

实施方案编号19涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同的卤素，且Ar是未取代的杂芳基(例如未取代的吡啶基)。

实施方案编号20涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为F，且Ar是未取代的杂芳基(例如未取代的吡啶基)。

实施方案编号21涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar为取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的实例包括例如(1)卤素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)卤代烷基取代的吡啶基(例如-CF₃取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。

实施方案编号22涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且Ar为取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的实例包括例如(1)卤素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)卤代烷基取代的吡啶基(例如-CF₃取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。

实施方案编号23涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同的卤素，且Ar为取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的实例包括例如(1)卤素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)卤代烷基取代的吡啶基(例如-CF₃取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。

实施方案编号24涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为F，且Ar为取代的杂芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的实例包括例如(1)卤素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)卤代烷基取代的吡啶基(例如-CF₃取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。

实施方案编号25涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为相同的卤素，且Ar为取代的芳基，所述取代的芳基选自p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、和p-CF₃CH₂O苯基。

实施方案编号26涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一种化合物，其中n为2，各个L¹为F，且Ar为取代的芳基，所述取代的芳基选自p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、和p-CF₃CH₂O苯基。

实施方案编号27涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R²为H。

实施方案编号28涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R²为烷基。

实施方案编号29涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R²为甲基。

实施方案编号30涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)。

实施方案编号31涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

实施方案编号32涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

实施方案编号33涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

实施方案编号34涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

实施方案编号35涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)烷基。

实施方案编号36涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基。

实施方案编号37涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(I)、(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)或(I.A2e)的化合物，其中R¹选自：

实施方案编号38涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹选自：

实施方案编号39涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹选自：

实施方案编号40涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号41涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号42涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号43涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号44涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号45涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号46涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号47涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号48涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号49涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号50涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号51涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号52涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号53涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号54涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号55涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号56涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号57涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号58涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号59涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号60涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为

实施方案编号61涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号62涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号63涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号64涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号65涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号66涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号67涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号68涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号69涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号70涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号71涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号72涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号73涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号74涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号75涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号76涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号77涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号78涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号79涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中化合物为式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R¹为

实施方案编号80涉及实施方案编号37～79中的任何一种，其中R²为H。

实施方案编号81涉及实施方案编号37～79中的任何一种，其中R²为烷基。

实施方案编号82涉及实施方案编号37～79中的任何一种，其中R²为甲基。

实施方案编号83涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)卤代烷基。

实施方案编号84涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)卤代烷基。

实施方案编号85涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)卤代烷基。

实施方案编号86涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)卤代烷基。

实施方案编号87涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)基团。

实施方案编号88涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基基团。

实施方案编号89涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基基团。

实施方案编号90涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)卤代烷基，其中所述卤代烷基的末端碳被1～3个相同或不同的卤素原子取代。所述卤代烷基的实例包括其中末端碳被1～3个F、或2～3个F原子、或3个F(优选3个F原子)取代的基团。

实施方案编号91涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)卤代烷基，其中所述卤代烷基的末端碳被1～3个相同或不同的卤素原子取代。所述卤代烷基的实例包括其中末端碳被1～3个F、或2～3个F原子、或3个F(优选3个F原子)取代的基团。

实施方案编号92涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)卤代烷基，其中所述卤代烷基的末端碳被1～3个相同或不同的卤素原子取代。所述卤代烷基的实例包括其中末端碳被1～3个F、或2～3个F原子、或3个F(优选3个F原子)取代的基团。

实施方案编号93涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)卤代烷基，其中所述卤代烷基的末端碳被1～3个相同或不同的卤素原子取代。所述卤代烷基的实例包括其中末端碳被1～3个F、或2～3个F原子、或3个F(优选3个F原子)取代的基团。

实施方案编号94涉及实施方案编号83～93中的任何一种，其中化合物为式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R¹为实施方案编号40～60的任何一种中所述的任何一种R¹基团。

实施方案编号95涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基，例如-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)羟基烷基。

实施方案编号96涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₃)烷基，例如-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)羟基烷基。

实施方案编号97涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₂)烷基，例如-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)羟基烷基。

实施方案编号98涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₂)烷基，例如-(C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₂)羟基烷基。

实施方案编号99涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基，例如-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)羟基烷基，其中所述取代的烷基的末端碳被取代。

实施方案编号100涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₃)烷基，例如-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₃)羟基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。

实施方案编号101涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₂)烷基，例如-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)羟基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。

实施方案编号102涉及实施方案编号1～26中的任何一种，其中R¹为-(C₂)亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₂)烷基，例如-(C₁～C₂)亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₂)羟基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。

实施方案编号103涉及实施方案编号83～102中的任何一种，其中R²为H。

实施方案编号104涉及实施方案编号83～102中的任何一种，其中R²为烷基。

实施方案编号105涉及实施方案编号83～102中的任何一种，其中R²为甲基。

除非另有说明，如上述和本文公开内容中的下述术语应理解为具有以下含义：

“RAC”(“rac”)意指外消旋物。

“患者”包括人和动物。

“哺乳动物”意指人和其它哺乳动物。

“一个或多个”意指至少一个，例如1、2或3个，或1或2个，或1个，因此，例如“一个或多个L³基团”意指至少一个L³基团，且实例包括1-3个L³基团，1或2个L³基团，和一个L³基团。

“至少一个”意指这里至少为一个，且实例包括1、2或3个，或1或2个，或1个。

“烷基”意指脂肪族烃基团，其可以是直链或支链且在链上含有约1～约20个碳原子。优选的烷基基团在链上含有约1～约12碳原子。更优选烷基基团在链上含有约1～约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到线性烷基链上。“低级烷基”意指在链上具有约1～约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链。术语“取代的烷基”意指烷基可被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基(除非另外明确地限定)。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。

“链烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的并在链上含有约2～约15个碳原子。优选的链烯基基团在链上具有约2～约12个碳原子；和更优选在链上具有约2～约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在线性炔基链上。“低级炔基”意指在链上有约2～约6个碳原子，且可以是直链或支链的。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”意指炔基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。

“亚烷基”意指由以上定义的烷基衍生的二价脂肪族烃基。两个“开放(open)”价可以在相同的碳原子，或在不同的碳原子上。亚烷基的实例包括C₁-C₆亚烷基，例如为C₁-C₄亚烷基，而在另一个实施例中为C₁-C₃亚烷基，和在另一个实施例中为C₁-C₂亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-等。

“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的并在链上含有约2～约15个碳原子。优选的炔基基团在链上具有约2～约12个碳原子；和更优选在链上具有约2～约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在线性炔基链上。“低级炔基”意指在链上有约2～约6个碳原子，且可以是直链或支链的。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”意指炔基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”意指含有约6～约14个碳原子(优选约6～约10个碳原子)的芳族单环或多环环系统。芳基可以任选被一个或多个“环系统的取代基”取代，所述取代基可以是相同或不同的，并如本文所定义。合适的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”意指芳族单环或多环环系统，其含有约5～约14环原子，优选约5～约10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。优选的杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系统的取代基”取代，所述取代基可以是相同或不同的，并如本文所定义。杂芳基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

“环烷基”意指非芳族单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个“环系统的取代基”取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当的饱和单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等，和非芳族的不饱和单环环烷基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基(decalinyl)、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等，以及部分饱和的基团例如茚满基、四氢萘基等。

“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。

“杂烷基”意指其中一个或多个碳原子被杂原子代替的烷基(如本文定义)，例如杂原子各自独立地选自：N、-(NR^13A)-、O、S(O)、和S(O)₂。

“环系统的取代基”意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上可用的氢。环系统的取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基(取代的或未取代的)、杂芳基(取代的或未取代的)、亚烷基-芳基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基取代的烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基烷基硫基、杂芳基烷基硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁与Y₂可以是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基(除非另外明确地限定)。术语“环系统的取代基”也可意指同时置换环系统两个相邻碳原子上的两个可用的氢(例如各自碳上一个H)的单一部分。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成例如以下部分：

“杂环烷基”意指非芳族单-或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基含有约5至约6个环原子。杂环烷基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂环烷基环中的任何-NH可以以保护形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；这类保护形式也被认为是本发明的组成部分。杂环烷基可任选被一个或多个如本文所定义的相同或不同的“环系统的取代基”取代。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。非芳族不饱和单环杂环烷基环的非限制性实例包括噻唑啉基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基等。

应当注意的是，在本发明的含杂原子环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且与另一杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：

没有-OH直接连接在编号为2和5的碳上。

还应当注意的是，互变异构体形式例如以下两部分：

在本发明中被认为是等同的。

“羟基烷基”意指被羟基(-OH)基团取代的烷基，其中烷基如先前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。

“卤代烷基”意指被一个或多个独立地选自卤素原子(例如F、Cl和Br，且在一个实例中为一个或多个F原子)取代的烷基，其中一个实例为-CF₃。

“酰基”意指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团均如前文所述。经由羰基连接至母体部分。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。经由羰基连接至母体部分。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。

“烷氧基”意指-O-烷基基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。经由醚氧连接至母体部分。

“烷氧基烷基”意指-烷基-O-烷基基团，其中烷基如前文所述。

“芳氧基”意指-O-芳基基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。经由醚氧连接至母体部分。

“烷基硫基”意指-S-烷基基团，其中烷基如前文所述。适当烷基硫基的非限制性实例包括甲基硫基与乙基硫基。经由硫连接至母体部分。

“芳基硫基”意指-S-芳基基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基与萘基硫基。经由硫连接至母体部分。

“芳基烷基硫基”意指-S-亚烷基-芳基基团，其中亚烷基和芳基基团如前文所述。适当的芳基烷基硫基的非限制性实例为苄基硫基。经由硫连接至母体部分。

“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。经由羰基连接至母体部分。

“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。

“芳基烷氧基羰基”意指-C(O)-O-亚烷基-芳基基团。适当芳基烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。

“烷基磺酰基”意指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。经由磺酰基连接至母体部分。

“芳基磺酰基”意指芳基-S(O₂)-。经由磺酰基连接至母体部分。

“烷酰基”意指烷基-C(O)-。

“氨甲酰基”意指NH₂-C(O)-。

术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团代替，其条件是在存在情况下指定原子不会超过其正常化合价，且此取代会生成稳定的化合物。只有在取代基和/或变量的组合会生成稳定的化合物时，这种组合才是被允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳固的化合物，能够从反应混合物中分离为有用的纯化程度，并且可配制成有效的治疗剂。

当基团被“一个或多个”取代基取代时，该指定的基团可以被一个取代基、两个取代基等取代，条件是所得的取代基基团形成如上所述的稳定结构。

术语“任选取代的”意指任选用特定基团、原子团或部分取代。例如任选用指定的取代基组取代的芳基包括未取代的芳基以及由任一指定取代基取代的芳基。

关于化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指所述化合物在从合成过程或天然来源或其组合中分离后的物理状态。关于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指所述化合物在自本文所述的或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化过程后的物理状态，其具有通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征的足够纯度。

还应注意的是，在本文的内容、方案、实施例及表格等中，具有未饱和化合价的任何碳原子以及任何杂原子，均被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该化合价。

当化合物中的官能基被称为“受保护”时，这意指该基团呈修饰的形式，以在化合物受到反应时，避免被保护位置发生不需要的副反应。适当的保护基团将由本领域普通技术以及参考标准教科书而认定，例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，在此将其全部内容引入作为参考。

当任何变量(例如芳基、杂环烷基、L¹等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每次其它处出现时的定义无关(除非另有明确指明)。

本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分组合而直接或间接获得的任何产物。

本文所用的“吸电子基团”(缩写为EWG)为超出氢原子的将电子吸至自身的基团，如果在分子中占有相同位置(参见例如Jerry March，″Advanced Organic Chemistry″，第四版，第18页，John Wiley & Sons，1992)

本文亦意欲涵盖本发明化合物的前体药物与溶剂化物。本文所用的术语“前体药物”表示为药物前体的化合物，其在患者施用后经代谢或化学过程发生化学转化，产生式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物。前体药物的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.论文集系列第14卷(1987)；和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，在此引入此两篇文献作为参考。

“溶剂化物”意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子键与共价键结合，包括氢键结合。在某些情况中，溶剂化物能被分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包含溶液相与可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

“有效量”或“治疗有效量”意欲描述本发明的化合物或组合物有效防止淀粉样蛋白形成和/或沉积并因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。

式(I)化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有指明，本文提及式(I)化合物时，应当理解包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式(I)化合物既含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包括在本文所用的术语“盐”内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，但其它盐也可使用。例如通过将式(I)化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在介质(例如其中盐会沉淀的介质)、或在水性介质中起反应，接着冷冻干燥，可形成式(I)化合物的盐。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，通常认为适用与碱性药物化合物形成药用盐的酸在例如以下的文献中阐述：P.Stahl等，Camille G.(编)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。在此将这些公开内容引入本文作为参考。

示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)如二环己胺、叔丁胺形成的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)以及其它试剂。

所有这些酸性盐与碱性盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸性盐与碱性盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。

式(I)化合物以及其盐、溶化合物、及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲作为本发明的一部分被涵盖在本文中。

本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、及前体药物，以及该前体药物的盐、及溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映体形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式，均包括在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)。本发明化合物的各立体异构体可以是例如基本上不含其它异构体的，或可经混合例如作为外消旋物，或与所有其它的或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前体药物”等的使用，旨在同样用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂化物及前体药物。

本发明旨在包括式(I)化合物的多晶型，和式(I)化合物的盐、溶剂化物及前体药物。

根据本发明的化合物具有药理学性质；特别地，式(I)化合物可抑制γ-分泌酶，因而用于治疗或预防神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病。

本发明的代表性化合物包括但不限于本文所述的化合物和实施例。

药物组合物可包含一种或多种式(I)化合物。至于用本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5％至约95％的活性化合物。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可参见：A.Gennaro(编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo，Easton，Pennsylvania，在此将其全文引入作为参考。

液体形式的制剂包括溶液、混悬液及乳剂。例如，用于胃肠外注射的水或水-丙二醇的溶液剂，或者添加甜味剂和遮光剂用于口服的溶液、混悬液和乳剂。液体形式的制剂也包括用于鼻内给药的溶液。

适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可结合应用药学上可接受的载体例如惰性压缩气体，例如氮气。

也包括固体形式的制剂，其旨在在临用前不久转化为液体形式的制剂，以用于口服或胃肠外给药。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。

本发明化合物还可以透皮递药。透皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，且可以包含在骨架型或贮库型的透皮贴剂中，如同本领域常规用于此目的的方式。

优选地，药物制剂为单位剂型。在这样的形式中，制剂被分成适当大小的单位剂量，其中含有适当数量(例如实现所需目的的有效量)的活性化合物。

术语“药物组合物”也旨在包括散装组合物(bulk composition)和个体剂量单位(individual dosage units)，包含一种以上(例如两种)的药物活性剂例如本发明化合物和选自本文所述的另外药物列举的另外药物，以及任何药学上无活性的赋形剂。散装组合物和各个体剂量单位可含有固定量的上述：“一种以上的药物活性剂”。散装组合物为尚未形成个体剂量单位的物质。用作说明的剂量单位为口服剂量单如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法也旨在包括给予上述散装组合物和个体剂量单位。

在单位剂量的制剂中活性化合物的量，可以根据特定应用改变或调整为约0.01mg～约1000mg，优选约0.01mg～约750mg，更优选约0.01mg～约500mg，和最优选约0.01mg～约250mg。所用实际剂量可根据患者的需要和所治疗病症的严重性而改变。对于特定状况确定适当的剂量给药方案，在本领域技术人员的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量分开，并按照需要在一天期间内分次给予。

本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量与频率将根据主治医师在考虑一些因素(例如患者的年龄、健康状况和体型以及所治疗病征的严重性)后的判断进行调整。口服给药的一般推荐的每日剂量方案可为约0.04mg/天～约4000mg/天，按一至四个分剂量给予。

本发明也涉及制备下式化合物的方法(方法1)：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)下式化合物：

和

(b)下式化合物：

和

(c)合适的有机溶剂(优选无水的)；与

(2)任一：

(a)碱性胺，和下式化合物

或

(b)碱性胺，和下式化合物

其中：

R^1A和R^2A各自独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个(例如1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个)各自独立地选自以下的取代基取代：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基(例如-SO₂-苯基)、-SO₂-杂芳基(例如-SO₂-吡啶基)、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF₃、-O芳基(例如-O-苯基)、-O杂芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基(例如苯基)、和杂芳基(例如吡啶基)；和在一个实例中其中所述取代的基团被一个或多个(例如1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个)各自独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如Cl、F、和Br)、-NO₂、-CN、-C(O)OR^12A、-C(O)R^12A、-CF₃、-S(O)、和-S(O)₂；其中：

(1)所述R^1A或R^2A杂环烷基环或所述R^1A或R^2A取代的杂环烷基环的杂环烷基环的实例包括但不限于：包含总数3～7个环成员(例如3～6个、或3～5个、或3～4个总环成员)的杂环烷基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；和所述杂环烷基环的实例也包括但不限于：哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、高哌嗪、四氢吡喃、四氢吡喃和氧杂环丁烷；和所述取代的杂环烷基环的实例也包括但不限于：取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮杂环丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氢吡喃、取代的四氢呋喃和取代的氧杂环丁烷，其中取代基如同上述R^1A和R^2A取代的杂环烷基基团一样定义；

(2)所述R^1A或R^2A杂芳基环或所述R^1A或R^2A取代的杂芳基环的杂芳基环的实例包括但不限于：包含总数5～6个环成员(例如5个总环成员、或6个总环成员)的杂芳基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；和所述杂芳基环的实例也包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；和所述取代的杂芳基环的实例也包括但不限于：取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R^1A和R^2A取代的杂芳基基团一样定义；和

(3)所述R^1A或R^2A杂烷基或所述R^1A或R^2A取代的杂烷基的杂烷基的实例包括但不限于：杂(C₃～C₂₀)烷基，其包含至少一个(例如1～3个、或1～2个、或1个或2个)各自独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、O、S(O)、和S(O)₂；

R^3A和R^4A各自独立地选自：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基(例如-SO₂-苯基)、-SO₂-杂芳基(例如-SO₂-吡啶基)、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF₃、-O芳基(例如-O-苯基)、-O杂芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基(例如苯基)、和杂芳基(例如吡啶基)；和在一个实例中R^3A和R^4A各自独立地选自：-C(O)OR^12A、-CN、-NO₂、-CF₃、-C(O)R^12A、-S(O)、和-S(O)₂；

R^5A选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基；和其中：

所述取代的烷基被一个或多个(例如1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个)各自独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如Cl、F、和Br)、-NO₂、-CN、和-OR^12A；和

所述取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基被一个或多个(例如1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个)各自独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如Cl、F、和Br)、-NO₂、-CN、和-OR^12A；烷基和卤素取代的烷基(例如F取代的烷基例如-CF₃)；和其中：

(1)所述R^5A杂环烷基环或所述R^5A取代的杂环烷基环的杂环烷基环的实例包括但不限于：包含总数3～7个环成员(例如3～6个、或3～5个、或3～4个总环成员)的杂环烷基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；和所述杂环烷基环的实例也包括但不限于：哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、高哌嗪、四氢吡喃、四氢吡喃和氧杂环丁烷；和所述取代的杂环烷基环的实例也包括但不限于：取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮杂环丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氢吡喃、取代的四氢呋喃和取代的氧杂环丁烷，其中取代基如同上述R^5A取代的杂环烷基基团一样定义；

(2)所述R^5A杂芳基环或所述R^5A取代的杂芳基环的杂芳基环的实例包括但不限于：包含总数5～6个环成员(例如5个总环成员、或6个总环成员)的杂芳基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；和所述杂芳基环的实例也包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；和所述取代的杂芳基环的实例也包括但不限于：取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R^5A取代的杂芳基基团一样定义；和

(3)所述R^5A杂烷基或所述R^5A取代的杂烷基的杂烷基的实例包括但不限于：杂(C₃～C₂₀)烷基，其包含至少一个(例如1～3个、或1～2个、或1个或2个)各自独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、O、S(O)、和S(O)₂；

R^6A选自：卤素(例如Cl、F、和Br和优选Cl)、和-OSO₂R^5A(和优选R^6A为卤素)；

R^7A选自：未取代的芳基、被至少一个(例如1～3个、或1～2个、或1个)吸电子基团取代的芳基、杂芳基、和被至少一个(例如1～3个、或1～2个、或1个)吸电子基团取代的杂芳基；和其中所述芳基部分(所述R^7A芳基、或所述R^7A取代的芳基)的实例为苯基；和其中所述杂芳基部分(所述R^7A杂芳基、或所述R^7A取代的杂芳基)的实例为吡啶基；和其中：

(1)在一个实例中各个吸电子基团独立地选自：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基(例如-SO₂-苯基)、-SO₂-杂芳基(例如-SO₂-吡啶基)、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF₃、-O芳基(例如-O-苯基)、-O杂芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基(例如苯基)、和杂芳基(例如吡啶基)；和

(2)在另一个实例中，各个吸电子基团独立地选自：-NO₂、-CN、-CF₃、-C(O)R^12A、-S(O)、-SO₂、和卤素(例如Cl、F、和Br)；和

(3)在另一个实例中，所述R^7A取代的杂芳基基团的所述杂芳基部分包含1～4个环杂原子(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个杂原子)，其中各个杂原子独立地选自：-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-，和所述杂芳基环包含总数5～6个环成员；

(4)在另一个实例中，所述R^7A取代的杂芳基基团的所述杂芳基部分包含1～4个环杂原子(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个杂原子)，其中各个杂原子独立地选自：-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-，和所述杂芳基环包含总数5～6个环成员；且各个吸电子基团独立地选自：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基(例如-SO₂-苯基)、-SO₂-杂芳基(例如-SO₂-吡啶基)、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF₃、-O芳基(例如-O-苯基)、-O杂芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基(例如苯基)、和杂芳基(例如吡啶基)；和

(5)在另一个实例中，所述R^7A取代的杂芳基基团的所述杂芳基部分包含1～4个环杂原子(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个杂原子)，其中各个杂原子独立地选自：-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-，和所述杂芳基环包含总数5～6个环成员；且各个吸电子基团独立地选自：-NO₂、-CN、-CF₃、-C(O)R^12A、-S(O)、-SO₂、和卤素(例如Cl、F、和Br)；

各个R^7B独立地选自：烷基(例如C₁～C₆、或C₁～C₄、或C₁～C₂、或甲基、或乙基)、环烷基和杂烷基；

R^8A选自：卤素(例如Cl、F、和Br)、和-0C(0)R^7A；

R^12A为烷基(例如C₁～C₆、或C₁～C₄、或C₁～C₂、或甲基、或乙基)；和

R^13A选自：烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、和氨基甲酰，和优选烷基。

用于本发明方法(参见例如步骤(2)(a)和(2)(b))的碱性胺的实例包括但不限于：(1)基于氮的杂芳基(即杂原子仅仅为N)，和(2)下式的胺：

(其中R^9A、R^10A和R^11A如下定义)。

基于氮的杂芳基碱性胺的实例包括但不限于：咪唑基和吡啶基。

下式的碱性胺的实例：

包括但不限于：三烷基胺(即R^9A、R^10A、和R^11A各自为烷基且各自独立地选择)，例如三乙胺(TEA)和二异丙基乙胺(即R^9A、R^10A、和R^11A基团中的两个为二异丙基和其余基团为乙基)，和优选TEA。

各个R^9A、R^10A、和R^11A独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个(例如1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个)各自独立地选自以下的取代基取代：卤素(例如Cl、F、和Br)、烷基和烷氧基；其中：

(1)所述R^9A、R^10A、和R^11A杂环烷基环或所述R^9A、R^10A、和R^11A取代的杂环烷基环的杂环烷基环的实例包括但不限于：包含总数3～7个环成员(例如3～6个、或3～5个、或3～4个总环成员)的杂环烷基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；所述杂环烷基环的实例也包括但不限于：哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、高哌嗪、四氢吡喃、四氢吡喃和氧杂环丁烷；所述取代的杂环烷基环的实例包括但不限于：取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮杂环丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氢吡喃、取代的四氢呋喃和取代的氧杂环丁烷，其中取代基如同上述R^9A、R^10A、和R^11A取代的杂环烷基基团一样定义；

(2)所述R^9A、R^10A、和R^11A杂芳基环或所述R^9A、R^10A、和R^11A取代的杂芳基环的杂芳基环的实例包括但不限于：包含总数5～6个环成员(例如5个总环成员、或6个总环成员)的杂芳基环，其中1～4个(例如1～4个、1～3个、1～2个、1个、或2个)环成员为独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)₂-；所述杂芳基环的实例也包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；所述取代的杂芳基环的实例包括但不限于：取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R^9A、R^10A、和R^11A取代的杂芳基基团一样定义；和

(3)所述R^9A、R^10A、和R^11A杂烷基或所述R^9A、R^10A、和R^11A取代的杂烷基的杂烷基的实例包括但不限于：杂(C₃～C₂₀)烷基，其包含至少一个(例如1～3个、或1～2个、或1个或2个)各自独立选自以下的杂原子：N、-(NR^13A)-、O、S(O)、和S(O)₂；

本发明方法中的烷基的实例包括但不限于：C₁～C₆烷基、C₁～C₄烷基、C₁～C₂烷基、乙基和甲基)；

本发明的方法在合适有机溶剂(优选无水的)中进行。这样的溶剂的实例包括但不限于：(1)卤代烷(haloalkane)(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(2)芳基卤(例如氯苯)，(3)DMSO，(4)DMF，(5)THF，(6)醚(例如乙醚)，和(7)它们的混合物。

在一个实施方案中，有机溶剂(优选无水的)选自：二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、DMSO、DMF、THF、和乙醚。

在一个实施方案中，溶剂为卤代烷。

在另一个实施方案中，溶剂为二氯甲烷。

用于本发明方法的(-NR⁹R¹⁰R¹¹)碱性叔胺的实例包括但不限于：三乙胺(即TEA)、和二异丙基乙胺(即C₂H₅N(CH₂CH₃)₂)。

在一个实施方案中，本发明方法的碱性叔胺(-NR⁹R¹⁰R¹¹)为三乙胺(即TEA)。

R^7AC(O)R^8A部分的实例包括但不限于：

R^5AS(O)₂R^6A部分的实例包括但不限于：

在一个实例中，R^5AS(O)₂R^6A部分为

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

本发明的方法在合适的温度下进行。合适的温度为其中反应以合理的速度进行的温度，和其中不需要的应副产品或降解产品产生最少的温度。

在本发明的一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行。

本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行。

本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行。

在方法1的另一个实施方案中，碱性胺为三烷基胺。

在方法1的另一个实施方案中，碱性胺为TEA。

在方法1的另一个实施方案中，碱性胺为二异丙基乙胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，且碱性胺为三烷基胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，且碱性胺为三烷基胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，且碱性胺为三烷基胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，且碱性胺为TEA。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，且碱性胺为TEA。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，且碱性胺为TEA。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，且碱性胺为二异丙基乙胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，且碱性胺为二异丙基乙胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，且碱性胺为二异丙基乙胺。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在本发明的另一个实施方案中，方法1在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

本发明方法的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应。

因此，在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷。

方法1的另一个实施方案涉及任一上述方法的实施方案，其中R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

方法1的另一个实施方案涉及任一上述方法的实施方案，其中R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

因此，在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

优选地，R^5AS(O)₂R^6A部分为甲磺酰氯：

因此，在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选地有机溶剂为卤代烷，和更优选地有机溶剂为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，且有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，以及R^5AS(O)₂R^6A部分为

方法1的另一个实施方案涉及任何一种以上所述方法的实施方案，其中R^1A和R^2A中的一个选自：芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R^1A和R^2A中的另一个为H。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种以上所述方法的实施方案，其中R^1A和R^2A中的一个选自：芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R^1A和R^2A中的另一个为H，其中所述取代的芳基被一个或多个(例如1～3个、1～2个或1个)独立选自-NO₂和卤素(例如Cl和F)的取代基取代。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种以上所述方法的实施方案，其中

选自：

为

为

为

为

方法1的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中R^3A和R^4A各自独立地选自-C(O)OR^12A。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中R^3A和R^4A为同样的-C(O)OR^12A部分。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中R^3A和R^4A为同样的-C(O)OR^12A部分，且其中R^12A为C₁～C₄烷基。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中R^3A和R^4A为同样的-C(O)OR^12A部分，且其中R^12A为甲基或乙基。

方法1的另一个实施方案涉及任何一种上述方法的实施方案，其中

为

因此，在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为三烷基胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

R^1A和R^2A中的一个选自：芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R^1A和R^2A中的另一个为H，且R^3A和R^4A为同样的-C(O)OR^12A部分，和其中R^12A为C₁～C₄烷基。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为TEA，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为TEA，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为TEA，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约-40℃～约40℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为二异丙基乙胺，有机溶剂(步骤(1)(c)为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

部分

选自：

部分

为

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与碱性胺(例如以上定义的三烷基胺)和化合物R^7AC(O)R^8A一起反应。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与碱性胺(例如以上定义的三烷基胺)和化合物R^7AC(O)R^8A一起反应，其中该反应在温度约-40℃～约40℃、和优选约0℃～约30℃、和更优选约0℃～约10℃下进行。

在方法1的另一个实施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物与碱性胺(例如以上定义的三烷基胺)和化合物R^7AC(O)R^8A一起反应，其中该反应在温度约-40℃～约40℃、和优选约0℃～约30℃、和更优选约0℃～约10℃下进行，和其中(1)(c)有机溶剂(优选无水的)选自(i)卤代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH₂Cl-CH₂Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基卤(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它们的混合物，和优选卤代烷，和更优选无水的二氯甲烷。

在以上所述的方法1和方法1的实施方案中，R^1AC(O)R^2A与R^3ACH₂R^4A的摩尔比一般为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选约1∶1。

在以上所述的方法1和方法1的实施方案中，R^1AC(O)R^2A与R^5AS(O)₂R^6A的摩尔比一般为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1。

在以上所述的方法1和方法1的实施方案中，R^1AC(O)R^2A与R^7AC(O)R^8A的摩尔比一般为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1。

在以上所述的方法1和方法1的实施方案中，R^5AS(O)₂R^6A与碱性胺(例如NR^9AR^10AR^11A，例如三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺)的摩尔比一般为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

在以上所述的方法1和方法1的实施方案中，R^7AC(O)R^8A与碱性胺(例如NR^9AR^10AR^11A，例如三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺)的摩尔比一般为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

本发明方法制备的下式化合物：

的实例包括但不限于：

因此，本发明方法的另一个实施方案涉及制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)2，3，5-三氟苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)二氯甲烷(优选无水的)；与

(2)甲磺酰氯，即，

其中：

所述方法在温度约-40℃～约40℃、和优选约0℃～约30℃、和更优选约0℃～约10℃下进行；

2，3，5-三氟苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选约1∶1；

2，3，5-三氟苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

本发明方法的另一个实施方案涉及制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)4-硝基苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)二氯甲烷(优选无水的)；与

(2)甲磺酰氯，即，

其中：

4-硝基苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选约1∶1；

4-硝基苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

本发明方法的另一个实施方案涉及制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)4-氯苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)二氯甲烷(优选无水的)；与

(2)甲磺酰氯，即，

其中：

4-氯苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选约1∶1；

4-氯苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

本发明方法的另一个实施方案涉及制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)二氯甲烷(优选无水的)；与

(2)甲磺酰氯，即，

其中：

苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选约1∶1；

苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和优选约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

以上所述的本发明方法通常在惰性气氛例如N₂下进行。因此，例如将化合物R^1AC(O)R^2A、化合物R^3ACH₂R^4A(例如丙二酸二甲醚(dimethylether))和有机溶剂(优选无水的例如无水的二氯甲烷)的混合物置于N₂下，然后加入碱性胺(例如TEA)，且然后加入化合物R^5AS(O)₂R^6A(例如甲磺酰氯，即甲烷磺酰氯)。R^1AC(O)R^2A和R^3ACH₂R^4A的混合通常在低温，例如在冰浴(例如5℃)的温度发生混合。因此，方法1的另一个实施方案涉及以上所述的任一实施方案，其中反应在惰性气氛优选N₂下进行。

本发明方法的所需产品可通过本领域熟知的技术分离。例如，可加入水以产生有机层和水层。将液层用合适的有机溶剂萃取，优选方法本身所用的有机溶剂(例如二氯甲烷)。可用水洗涤有机层，然后可将形成的有机层经合适的干燥剂例如无水硫酸钠干燥。然后可将干燥的有机层浓缩以产生所需产品(通常为固体)。

实施例

本文所公开的本发明通过以下述制备和实施例来举例说明，这不应解释为对本公开内容范围的限制。替代的机制性途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。

在给出NMR数据时，¹H光谱获自于Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)，且以距Me4Si的低磁场(down field)的ppm报告，其中质子数、多重峰及偶合常数(赫兹)放在括号里表示。在给出LC/MS数据时，应用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量：0分钟-10％ CH₃CN，5分钟-95％ CH₃CN，7分钟-95％ CH₃CN，7.5分钟-10％ CH₃CN，9分钟-终止。给出了保留时间与观测到的母离子。

下列溶剂、试剂和条件可通过其在括号中的缩写表示：

乙酰基(Ac)，即CH₃C(O)-

丁基(Bu)

环丙基(Pr-c)

二氯乙烷(DCE)

二氯甲烷(DCM)

乙醚(Et₂O)

二异丁基氢化铝(DIBAL-H)

二甲基甲酰胺(DMF)

乙醇(EtOH)

乙基(Et)

乙酸乙酯(EtOAc)

高分辨率质谱(HRMS)

氢化铝锂(LAH)

二异丙基氨基锂(LDA)

液相色谱/质谱(LCMS)

间-氯代过苯甲酸(mCPBA)

甲磺酰基(Ms)，即-S(O)₂CH₃

甲醇(MeOH)

甲基(Me)

核磁共振光谱(NMR)

制备型薄层色谱(PTLC)

吡啶(Pyr)

室温(RT)

叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)

四丁基氟化铵(TBAF)

四氢呋喃(THF)

三氟乙酸(TFA)

三甲基甲硅烷基(TMS)

三甲基氯硅烷(TMSCl)

三乙胺(NEt₃或Et₃N或TEA)

式(I)化合物可通过本领域技术人员熟知的各种方法和通过下述的方法制得。

式(I)化合物可按照方案1和2所示的过程制得。

方案1

步骤1

在0℃向搅拌的于600mL二氯甲烷中的64g(400mmol)2，3，6-三氟苯甲醛和53g(400mmol)丙二酸二甲酯的溶液中，加入81g(800mmol)三乙胺。经1.5小时的时期，加入69g(600mmol)甲烷磺酰氯于200mL二氯甲烷中的溶液，并维持温度为0℃。加入另外的20g(200mmol)三乙胺，随后加入23g(200mmol)甲烷磺酰氯于50mL二氯甲烷中的溶液。将反应用800mL水淬火，用三份500mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物用200mL饱和的碳酸氢钠洗涤，并浓缩得到128g粗制的化合物1。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.70(s，1H)，7.20(m，2H)，6.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)。MS：计算值C₁₂H₁₀F₃O₄(MH⁺)，m/z＝275.1；实测值275.2。保留时间：4.00分钟。

步骤2

向于1500mL四氢呋喃中的124g(400mmol)化合物1和71.3g(400mmol)4-(三氟甲基)苯硫酚的溶液中，加入55.2g(400mmol)碳酸钾。将混合物在室温搅拌18小时。加入另外的29g(210mmol)碳酸钾和12g(67mmol)4-三氟甲基苯硫酚。2小时后，将其用800mL水淬火，用三份600mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物浓缩和过滤。浓缩滤液，得到205g粗制的化合物2A。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.50(m，4H)，7.04(m，1H)，6.78(s，1H)，5.22(d，J＝12Hz，1H)，4.36(d，J＝12Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(s，1H)。MS：计算值C₁₉H₁₅F₆O₄S(MH⁺)，m/z＝453.1；实测值453.2。保留时间：5.11分钟。

步骤3

在0℃向搅拌的32g(842mmol)氢化铝锂于1000mL四氢呋喃中的混悬液中，经2小时的时期加入200g(400mmol)化合物2A于500mL四氢呋喃中的溶液。将其在室温搅拌2小时，用100mL水(用冰水浴冷却)淬火。加入1500mL 6N HCl后，用五份600mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用10％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到55g化合物3A。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.50(m，4H)，7.03(m，1H)，6.78(m，1H)，5.03(d，J＝12Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.20(dd，J＝11，2.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝11，2..4Hz，1H)，3.50(dd，J＝11，4.8Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.20(br，2H)。MS：计算值C₁₇H₁₅F₆O₂S(MH+)，m/z＝397.1；实测值397.2。

保留时间：4.31分钟。

步骤4

向搅拌的冷却至10℃的55g(139mmol)化合物3A于600mL四氢呋喃中的溶液中，经1小时的时期滴加入20g(179mmol)叔丁醇钾于200mL四氢呋喃中的溶液。将其在室温再搅拌1小时，用500mL水和80mL 1N HCl淬火。分离，水层用三份400mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用15％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到41g化合物4。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.58(s，4H)，6.98(m，1H)，6.60(m，1H)，4.75(s，1H)，4.63(dd，J＝12，2.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝10，2.4Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，2.33(m，1H)。

MS：计算值C₁₇H₁₄F₅O₂S(MH⁺)，m/z＝377.1；实测值377.2。保留时间：4.81分钟。

步骤5

向搅拌的10g(26.6mmol)化合物4于250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.2g(33.5mmol)Dess-Martin periodinane(戴斯-马丁氧化剂)。将混合物在室温搅拌2小时，用400mL二氯甲烷稀释。将其用400mL饱和的碳酸氢钠和200mL10％硫代硫酸钠溶液搅拌并分离。该操作用200mL饱和的碳酸氢钠和200mL10％硫代硫酸钠溶液重复两次。将有机层经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液得到10.1g粗制的醛5。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ9.74(s，1H)，7.60(m，4H)，6.97(m，1H)，6.64(m，1H)，5.08(s，1H)，4.95(d，J＝12Hz，1H)，4.75(dd，J＝12，2..4Hz，1H)，2.87(s，1H)。MS：计算值C₁₇H₁₂F₅O₂S(MH⁺)，m/z＝375.1；实测值375.2。保留时间：5.00分钟。

步骤6

在-78℃向搅拌的10g(26.5mmol)化合物5于150mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.14g(33.5mmol)1，2-双(三甲基硅氧基)乙烷和0.69g(3.1mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)。30分钟后，让其升至室温并搅拌30分钟。将反应用200mL饱和的碳酸氢钠淬火，用三份200mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到9.4g化合物6。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.60(m，4H)，7.00(m，1H)，6.57(m，1H)，4.90(s，1H)，4.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.80-4.0(m，5H)，2.18(m，1H)。MS：计算值C₁₉H₁₆F₅O₂S(MH⁺)，m/z＝419.1；实测值419.2。保留时间：5.20分钟。

步骤7

在0℃向搅拌的9.8g(23.4mmol)化合物6于250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.4g(58.5mmol)3-氯过氧苯甲酸。将混合物在室温搅拌过夜。用400mL二氯甲烷稀释，在0℃用200mL饱和的碳酸氢钠和200mL 10％硫代硫酸钠淬火。将二氯甲烷层用100mL 1N NaOH洗涤，并经硫酸钠干燥。将其过滤、浓缩，剩余物经色谱法用5％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到10.1g化合物7。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.39(m，1H)，4.89(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.64(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，3.8-4.0(m，4H)，2.92(m，1H)。MS：计算值C₁₉H₁₆F₅O₅S(MH⁺)，m/z＝451.1；实测值451.2。保留时间：4.43分钟。

步骤8

将10.0g(22.2mmol)化合物7、12.7g(111mmol)烯丙基三甲基硅烷和15.8g(111mmol)三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate)于120mL二氯甲烷中的溶液回流搅拌1天。加入另外的5.0g(44mmol)烯丙基三甲基硅烷和6.2g(44mmol)三氟化硼醚合物，再将混合物回流搅拌1天。将反应用200mL饱和的碳酸氢钠淬火，用三份150mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用10％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到2.70g化合物8A和5.3g8B。8A：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.41(m，1H)，5.80(m，1H)，5.18(d，J＝12.4Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.92(d，J＝9.6Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.43(d，J＝12.4Hz，1H)，3.56(m，3H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.57(m，1H)，2.36(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₂F₅O₅S(MH⁺)，m/z＝493.1；实测值493.3。保留时间：4.33分钟。8B：¹H NMR (CDCl₃ 400MHz)δ7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.45(m，1H)，5.70(m，1H)，5.0(m，2H)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(d，J＝11.6Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.61(m，3H)，3.47(m，1H)，3.29(m，1H)，2.94(m，1H)，2.37(m，1H)，2.06(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₂F₅O₅S(MH⁺)，m/z＝493.1；实测值493.3。保留时间：4.21分钟。

步骤9

向2.68g(5.44mmol)化合物8A于40mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.0g(10mmol)三乙胺和1.0g(8.7mmol)甲烷磺酰氯。将混合物在室温搅拌1小时。将其用80mL饱和的碳酸氢钠淬火，用两份80mL二氯甲烷萃取。浓缩合并后的有机提取物，将剩余物溶于100mL四氢呋喃。向此溶液中，加入10mL(10mmol)于THF中的1N叔丁醇钾。将混合物在室温搅拌15分钟，用100mL水淬火，用两份150mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到2.46g化合物9。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.46(m，1H)，5.60(m，1H)，5.15(m，3H)，4.47(d，J＝12.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.37(m，1H)，3.16(t，J＝11.6Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.40(m，3H)。MS：计算值C₂₂H₂₀F₅O₄S(MH⁺)，m/z＝475.1；实测值475.3。保留时间：4.85分钟。

步骤10

在-78℃将搅拌的6.01g(12.7mmol)化合物9于125mL二氯甲烷中的溶液用O₃冒泡，直至产生持久的蓝色。将其用N₂冒泡以除去过量的O₃。向此溶液中，加入3.0g(75mmol)硼氢化钠和25mL甲醇。将混合物在室温搅拌过夜。加入0.7g(2.67mmol)三苯基膦后，将反应搅拌1天，用200mL水稀释。将其用三份150mL二氯甲烷萃取，合并后的提取物经干燥硫酸钠。将提取物过滤、浓缩，剩余物经色谱法用5％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到5.5g化合物10。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.40(m，1H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，4.46(d，J＝12.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，1H)，3.19(t，J＝12Hz，1H)，2.70(d，J＝10Hz，1H)，2.50(d，J＝13.6Hz，1H)，2.1-2.40(m，3H)，1.86(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₀F₅O₅S(MH⁺)m/z＝479.1；实测值479.3。保留时间：4.20分钟。

步骤11

将化合物10(2.1g)在Chiral AS柱上拆分，用65％异丙醇/己烷和35mL/min流速洗脱，得到两种对映体10B(0.95g，保留时间33.5-39.1分钟，[α]_D ²⁰+98.4°)和10A(0.98g，保留时间41.3-49.3分钟，[α]_D ²⁰-91.4°)。

步骤12

将0.98g(2.05mmol)化合物10A、0.82g(4.3mmol)对甲苯磺酰氯和0.6g(6.0mmol)三乙胺于20mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌18小时。将其用80mL饱和的碳酸氢钠淬火，用三份80mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用2％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到1.33g化合物11。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.48(m，1H)，5.11(d，J＝10Hz，1H)，4.32(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.76(m，1H)，3.27(m，1H)，2.96(t，J＝12Hz，1H)，2.54(m，1H)，2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)。MS：计算值C₂₈H₂₆F₅O₇S₂(MH⁺)，m/z＝633.1；实测值633.3。保留时间：4.85分钟。

步骤13

将0.90g(1.42mmol)化合物11和1.59g(4.3mmol)碘化四丁基铵于50mL四氢呋喃中的混合物回流搅拌3小时。在加入0.56g(5.5mmol)甲烷亚磺酸钠后，将混合物回流搅拌18小时，用80mL水稀释。将其用三份80mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用10％～75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到0.52g化合物12。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.0-3.40(m，4H)，2.98(s，3H)，2.61(d，J＝10Hz，1H)，2.3-2.53(m，3H)，2.05(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₂F₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝541.1；实测值541.3。保留时间：4.32分钟。

步骤14

在70℃将0.43g(0.68mmol)化合物11、0.09g(1.45mmol)2-乙硫醇和1mL(1mmol)氢氧化钾的乙醇溶液于50mL乙醇中的混合物搅拌40分钟，浓缩。将剩余物溶于40mL水，用两份50mL二氯甲烷萃取。浓缩合并后的有机提取物，将粗制的硫化物产品溶于30mL二氯甲烷。向此溶液中加入0.42g(1.7mmol)70％ 3-氯过氧苯甲酸。在室温搅拌1.5小时后，将其用50mL二氯甲烷、40mL 10％硫代硫酸钠和40mL饱和的碳酸氢钠稀释。将其搅拌8分钟，分离。有机层用20mL 1N氢氧化钠洗涤和浓缩。剩余物经色谱法用10％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到0.35g化合物13。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(d，J＝10Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.36(m，1H)，3.20(m，2H)，2.95(m，3H)，2.60(d，J＝9.6Hz，1H)，2.3-2.58(m，3H)，2.05(m，1H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。MS：计算值C₂₃H₂₄F₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝555.1；实测值555.3。保留时间：4.21分钟。

类似地制备了以下化合物：

化合物22K

化合物22K MS：计算值C₂₃H₂₄F₅O₇S₂(M+1)⁺m/z＝571.1；实测值571.3。保留时间：3.97分钟。

化合物22N

化合物22N MS：计算值C₂₄H₂₆F₅O₇S₂(M+1)⁺，m/z＝585.1；实测值585.3。保留时间：3.96分钟。

方案2：

步骤1

向搅拌的冷的(0℃)2，3，5-三氟-苯甲醛(400g，2.5mol)和丙二酸二甲酯(280.5g，2.875mol)于二氯甲烷(7L)的溶液中，加入三乙胺(455g，4.5mol)。将混合物在0～5℃搅拌40分钟。经2.5小时加入甲烷磺酰氯(430g，3.75mol)，并维持温度在6℃以下。将反应在0℃搅拌30分钟。加入另外的三乙胺(126g，1.25mol)。将反应在0℃搅拌1小时。NMR指示为91％产品。加入另外的三乙胺(126g，1.25mol)和甲烷磺酰氯(86g，0.75mol)。将其在0℃搅拌1小时。将反应用冷水(3L)搅拌，分离。水层用二氯甲烷(2.5L)萃取。将合并的二氯甲烷层用水(4L)、1N HCl(2.5L)和盐水(2L)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液，得到771g粗制油的所需产品1。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，6.83(m，1H)，7.18(m，1H)，7.62(s，1H)。

步骤2

在室温向以上粗制的油(771g，2.5mol)和4-氯苯硫酚(366g，2.53mol)于THF(10L)中的溶液中，加入碳酸钾(345g，2.5mol)。将混合物搅拌过夜。加入另外的4-氯苯硫酚(37g，0.25mol)和碳酸钾(355g，0.25mol)。将反应室温搅拌1小时。将反应用乙酸乙酯(4L)和水(4L)搅拌，分离。水层用乙酸乙酯(2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液，得到1152g粗制油的所需产品2B。¹HNMR(CDCl₃)：δ3.58(s，3H)，3.80(s，3H)，4.35(d，2H)，5.08(d，2H)，6.75(m，1H)，7.00(m，1H)，7.22(m，4H)

步骤3

将LAH小片(100g，2.62mol)混悬于THF(5L)中并搅拌。在7℃以下向此冷的混悬液中，经1小时加入以上粗制油2B(分成两批，560g，1.25mol)于THF(800ml)中的溶液。将反应在0℃搅拌3小时。慢慢滴注水(200ml)，并将反应在0℃搅拌30分钟。加入6N HCl(1L)和己烷(4L)，并将反应搅拌1小时。缓慢排出有机层。将残留固体用己烷(3L)和乙醚(2L)搅拌，缓慢排出。将合并的有机层用水(2×3L)洗涤。合并的水层用己烷(2L)和乙醚(1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1.5L)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液，得到430g粗制的油。将此粗制的产品与同样规模制备的其它批产品合并。将合并的粗制产品经硅胶色谱法(5Kg)用10％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到505g二醇产品3B。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.21(m，1H)，2.39(m，1H)，2.42(m，1H)，3.47(m，1H)，3.81(m，1H)，4.20(m，1H)，4.25(m，1H)，4.81(d，1H)，6.75(m，1H)，6.88(m，1H)，7.18(m，2H)，7.23(m，2H)

步骤4

向以上二醇3B(530g，1.19mol)于THF中的溶液中，经1小时加入于THF中的1M叔丁醇钾(1550ml，1.55mol)，并维持温度在8℃以下。将反应在室温搅拌105分钟。加入另外的1M叔丁醇钾(160ml，0.16mol)。将反应在室温搅拌1小时。冰浴下向反应混合物中加入水(2L)和己烷(4L)，分离液层。水层用乙酸乙酯(1L)和己烷(1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。剩余物经硅胶色谱法(3Kg)用15％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到376g所需二环产品14。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.22(t，1H)，3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，4.40(m，1H)，4.48(s，1H)，4.60(m，1H)，6.58(m，1H)，6.95(m，1H)，7.29(dd，2H)，7.42(dd，2H)。

步骤5

向搅拌的9.1g(26.5mmol)化合物14于200mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.6g(34.5mmol)戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)。将混合物在室温搅拌2小时，用400mL二氯甲烷稀释。将其用400mL饱和的碳酸氢钠和200mL10％硫代硫酸钠溶液搅拌并分离。该操作用200mL饱和的碳酸氢钠和200mL10％硫代硫酸钠溶液重复两次。将有机层经硫酸钠干燥和过滤。浓缩滤液得到9.0g粗制的醛15。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ9.69(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.62(m，1H)，4.91(m，2H)，4.74(dd，J＝12.5Hz，1H)，2.83(s，1H)。

步骤6

在-78℃向搅拌的9.0g(26.5mmol)化合物15于100mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.12g(34.5mmol)1，2-双(三甲基硅氧基)乙烷和0.36(1.6mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯。30分钟后，让其升至室温并搅拌30分钟。将其用150mL二氯甲烷稀释，用三份200mL饱和的碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥、浓缩，剩余物经色谱法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到8.8g化合物16。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.57(m，1H)，4.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.59(s，2H)，3.80-3.92(m，4H)，2.10(m，1H)。MS：计算值C₁₈H₁₆ClF₂O₃S(MH⁺)，m/z＝385.1；实测值385.2。保留时间：5.28分钟。

步骤7

将2.9(7.5mmol)化合物16、3.45g(30.2mmol)烯丙基三甲基硅烷和4.3g(30.2mmol)三氟化硼乙醚络合物(boron trifluoride diethyl etherate)于50mL二氯甲烷中的溶液回流搅拌1天。将其用50mL水和50mL二氯甲烷淬火。将有机层用两份50mL饱和的碳酸氢钠洗涤、浓缩，剩余物经色谱法用1％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到1.1g化合物17A和0.63g 17B。17A：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.60(m，1H)，5.75(m，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.80(m，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.58(m，3H)，3.24(m，2H)，2.52(m，1H)，234(m，1H)，2.15(m，1H)，1.60(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₃S(MH⁺)，m/z＝427.1；实测值427.1。保留时间：5.04分钟。17B：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.59(m，1H)，5.50(m，1H)，4.90(d，J＝10.1Hz，1H)，4.82(d，J＝16.9Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.29(s，1H)，3.64(m，3H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.36(m，1H)，1.90-2.18(m，3H)。MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₃S(MH⁺)，m/z＝427.1；实测值保留时间：4.32分钟。

步骤8

在50℃将3.6g(8.4mmol)化合物17A和20.7g(33.6mmol)过氧硫酸氢钾复合盐(potassium peroxomonosulfate)于110mL丙酮和35mL水中的混合物搅拌3小时。浓缩，将剩余物溶于200mL水。将其用三份150mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用1％～10％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱，纯化得到2.35g化合物18。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.45(m，1H)，5.83(m，1H)，5.18(d，J＝13.5Hz，2H)，4.93(m，2H)，4.40(d，J＝12.4Hz，1H)，3.55(m，3H)，3.20(m，2H)，2.93(m，1H)，2.54(m，1H)，2.38(m，1H)，1.64(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₅S(MH⁺)，m/z＝459.1；实测值459.3。保留时间：4.39分钟。

步骤9

向2.33g(5.1mmol)化合物18于100mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.7g(7.0mmol)三乙胺和0.87g(7.6mmol)甲烷磺酰氯。将混合物在室温搅拌1.5小时。将其用100mL二氯甲烷稀释和用两份80mL水和80mL饱和的碳酸氢钠洗涤。浓缩有机层，将剩余物溶于100mL四氢呋喃。向此溶液中加入于四氢呋喃中的12.7mL(12.7mmol)1N叔丁醇钾。将混合物在室温搅拌30分钟，用50mL水淬火，用250mL份的二氯甲烷萃取。将有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用1％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到1.59g化合物19。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.46(m，1H)，5.85(m，1H)，5.15(m，3H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.37(m，1H)，3.17(t，J＝11.6Hz，1H)，2.61(m，2H)，2.25-2.54(m，3H)。MS：计算值C₂₁H₂₀ClF₂O₄S(MH⁺)，m/z＝441.1；实测值441.1。保留时间：4.20分钟。

步骤10

在-78℃将搅拌的5.0g(11.4mmol)化合物19于150mL二氯甲烷中的溶液用O₃冒泡，直至产生持久的蓝色。将其用N₂冒泡直至溶液变成无色。向此溶液中，加入1.3g(34.2mmol)硼氢化钠和15mL甲醇。混合物在室温搅拌过夜。加入3.0g(11.4mmol)三苯基膦后，将其搅拌1小时，用200mL水稀释。混合物用三份150mL二氯甲烷萃取，合并后的提取物经干燥硫酸钠。将合并后的有机提取物过滤、浓缩，剩余物经色谱法用5％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到4.6g混合物20。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.45(m，1H)，5.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.43(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.79(m，2H)，3.51(m，1H)，3.20(t，J＝11.6Hz，1H)，2.65(d，J＝11.0Hz，1H)，2.53(d，J＝12.9Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.15(m，1H)，1.85(m，1H)。MS：计算值C₂₀H₂₀ClF₂O₅S(MH⁺)m/z＝445.1；实测值445.2保留时间：3.40分钟。

步骤11

将化合物20(1.8g)在Chiral OJ柱上拆分，用70％异丙醇/己烷和28mL/min流速洗脱，得到两种对映体2OA(0.67g，保留时间41分钟，[α]_D ²⁰-136.6°)和2OB(0.70g，保留时间50分钟，[α]_D ²⁰+132.5°)。

步骤12

将1.5g(3.37mmol)化合物2OA、1.27g(6.7mmol)对甲苯磺酰氯和0.68g(6.7mmol)三乙胺于30mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌65小时。将其用80mL饱和的碳酸氢钠淬火，用三份100mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用2％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到1.95g化合物21。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.10(d，J＝12.8Hz，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.76(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(t，J＝11.6Hz，1H)，2.51(m，2H)，2.42(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)。MS：计算值C₂₇H₂₆ClF₂O₇S₂(MH⁺)，m/z＝599.1；实测值599.3。保留时间：4.82分钟。

步骤13

将3.15g(5.26mmol)化合物21和5.83g(15.8mmol)碘化四丁基铵于80mL四氢呋喃中的混合物回流搅拌2小时。在加入2.15g(21.0mmol)甲烷亚磺酸钠后，将混合物回流搅拌过夜，用100mL水稀释。将其用三份100mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用5％～75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到2.44g化合物22A。¹HNMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.48(m，1H)，5.18(d，J＝13.2Hz，1H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.0-3.40(m，4H)，2.92(s，3H)，2.2-2.60(m，4H)，2.05(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝507.1；

实测值507.3。保留时间：4.22分钟。

由外消旋醇20开始，通过进行方案2的步骤12和13，提供了外消旋化合物22A-rac：MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝507.0；实测值507.3。保留时间：4.20分钟。

或步骤14

将0.12g(0.2mmol)化合物21、0.1Og(0.6mmol)碘化钾和0.10g(0.6mmol)三氟甲基亚磺酸钠于6mLDMF中的混合物在120℃搅拌6小时。将其用25mL水稀释，用三份40mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经制备的TLC用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，纯化得到0.045g化合物22B。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.19(d，J＝12.8Hz，1H)，4.42(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.1-3.54(m，4H)，2.50(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₁₉ClF₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝561.0；实测值561.3。保留时间：4.80分钟。

类似地制备了以下化合物：

化合物22H

化合物22H：MS：计算值C₂₆H₂₄ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝569.1；实测值569.3。保留时间：4.71分钟。

化合物22B-rac

由外消旋醇20开始，通过进行方案2的步骤12和14，提供了外消旋化合物22B-rac：MS：计算值C₂₁H₁₉ClF₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝561.0；实测值561.3。保留时间：4.89分钟。

由化合物11(方案1)开始，用Bu₄NI代替KI，类似地制备了以下化合物：

化合物22I

化合物22I：MS：计算值C₂₂H₁₉ClF₈O₆S₂(IVKH)⁺，m/z＝595.0实测值595.3。保留时间：5.06分钟。

步骤15

在70℃将0.2g(0.33mmol)化合物21、0.04g(0.67mmol)2-乙硫醇和0.5mL(1mmol)氢氧化钾的乙醇溶液于5.5mL乙醇中的混合物搅拌25分钟，浓缩。将剩余物溶于15mL水和用30mL二氯甲烷萃取。浓缩有机提取物，将粗制的硫化物产品溶于10mL二氯甲烷。向此溶液中加入0.17g(1.0mmol)70％3-氯过氧苯甲酸。在室温搅拌1小时后，将其用30mL二氯甲烷稀释。用三份20mL饱和的碳酸氢钠洗涤。浓缩有机层，剩余物经色谱法用5％～80％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到0.14g化合物22C。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.47(m，1H)，5.16(d，J＝15.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.2Hz，1H)，3.89(d，J＝10.2，1H)，3.36(m，1H)，3.20(m，2H)，2.96(m，3H)，2.5(m，2H)，2.40(m，1H)，2.29(m，1H)，2.02(m，1H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：计算值C₂₂H₂₄ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝521.1；实测值521.3保留时间：4.35分钟。

类似地制备了以下化合物：

化合物22D

化合物22D：7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.45(m，1H)，5.19(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝12Hz，1H)，3.92(d，J＝10Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(m，2H)，2.56(m，3H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₁ClF₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝575.0；实测值575.3。保留时间：4.76分钟。

化合物22E

化合物22E：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.44(m，1H)，5.18(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝12Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.37(m，1H)，3.18(m，2H)，2.95(m，3H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：计算值C₂₃H₂₆ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝535.1；实测值535.3。保留时间：4.53分钟。

化合物22F

化合物22F：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(d，J＝15.3Hz，1H)，4.47(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(d，J＝10.2Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.17(m，3H)，2.92(m，1H)，2.56(d，J＝12.6Hz，2H)，2.46(m，1H)，2.29(m，1H)，2.01(m，1H)，1.40(t，J＝8.0Hz，6H)。MS：计算值C₂₃H₂₆ClF₂O₆S₂(MH⁺)，m/z＝535.1；实测值535.3。保留时间：4.23分钟。

化合物22L

化合物22L：MS：计算值C₂₂H₂₄ClF₂O₇S₂(M+1)⁺，m/z＝537.1，实测值537.3。保留时间：3.86分钟。

化合物22M

化合物22M由甲苯磺酸酯30(参见方案6)开始类似地制得：MS：计算值C₂₃H₂₄F₂NO₆S₂(MH+1)⁺，m/z＝512.1，实测值512.3。保留时间：3.73分钟。

步骤16

在150℃微波(Biotage)中，将0.049g(0.085mmol)化合物22D、0.007g(0.009mmol)双(二亚苄基丙酮)钯(Pd₂(dba)₃)、0.008g(0.013mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、0.010g(0.085mmol)氰化锌和0.002g(0.03mmol)锌粉于3mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物于密闭管中加热1小时。将其用20mL水稀释，用20mL二氯甲烷萃取。浓缩有机提取物，剩余物经制备的TLC用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，纯化得到0.006g化合物22G。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.82(s，4H)，7.12(m，1H)，6.46(m，1H)，5.16(d，J＝10Hz，1H)，4.46(d，J＝12Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.80(m，3H)，3.40(m，2H)，3.16(m，2H)，2.63(m，1H)，2.46(m，1H)，2.32(m，1H)，2.08(m，1H)。MS：计算值C₂₃H₂₁F₅NO₆S₂(MH⁺)，m/z＝566.1；实测值566.3保留时间：4.66分钟。

方案3：

步骤1

将2.2g(5mmol)化合物19和0.052(0.25mmol)RhCl₃.3H₂O于80mL乙醇中的混合物回流搅拌3小时，然后浓缩。剩余物经色谱法纯化，用10～40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.1g(95％)烯烃23。MS：计算值C₂₁H₂₀ClF₂O₄S(M+1)⁺m/z＝441.1，实测值441.2，Rt＝4.94分钟。

步骤2

应用类似于方案2步骤10所示的操作，完成烯烃的臭氧分解和以后的还原反应，得到醇24：MS：计算值C₁₉H₁₈ClF₂O₅S(M+1)⁺m/z＝431.1，实测值431.2，Rt＝3.93分钟。

步骤3

应用类似于方案2步骤12所示的操作，完成醇的甲苯磺酰化，得到甲苯磺酸酯25：MS：计算值C₂₆H₂₄ClF₂O₇S₂(M+1)⁺m/z＝585.1，实测值585.3，Rt＝4.93分钟。

步骤4

应用类似于方案2步骤13所示的操作，应用甲基亚磺酸钠，完成甲苯磺酸酯的置换反应，得到砜26A(R＝Me)：MS：计算值C₂₀H₂₀ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝493.0，实测值493.3，Rt＝4.14分钟。

应用类似于方案2步骤14所示的操作，应用三氟甲基亚磺酸钠，还完成甲苯磺酸酯的置换反应，得到砜26B(R＝CF₃)：MS：计算值C₂₀H₁₇ClF₅O₆S₂(M+1)⁺m/z＝547.1，实测值371.2(M-ClPhSO₂-)⁺Rt＝4.90分钟。

方案4：

步骤1

在-78℃向二甲砜于20mL THF的溶液中，加入于THF中的LiHMDS(1.0M)。30分钟后，加入0.12g(0.2mmol)化合物21的5mL THF溶液。让混合物升至室温过夜。将其用50mL 1N HCl稀释，用三份50mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经制备的TLC用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，纯化得到0.032g化合物27。MS：计算值C₂₂H₂₃ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝521.1，实测值521.3，Rt＝4.03分钟。

应用与方案4步骤1相似的操作，由化合物25和环丁砜开始反应，提供了化合物28：MS：计算值C₂₃H₂₄ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝533.1，实测值533.3，Rt＝4.36分钟。

应用与方案4步骤1相似的操作，由化合物30和环丁砜开始反应，提供了化合物31：MS：计算值C₂₄H₂₆ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝547.1，实测值547.3，Rt＝4.23分钟。

方案5：

步骤1

应用类似于方案2步骤16所用的操作，将氯苯基砜2OA转化为氰基苯基类似物29。MS：计算值C₂₁H₂₀F₂NO₅S(M+1)⁺m/z＝436.1，实测值436.3，Rt＝3.36分钟。

步骤2

应用类似于方案2步骤12所用的操作，将醇29转化为甲苯磺酸酯30。MS：计算值C₂₈H₂₆F₂NO₇S₂(M+1)⁺m/z＝590.1，实测值590.3，Rt＝4.43分钟。

步骤3

应用类似于方案2步骤13所用的操作，将甲苯磺酸酯30转化为甲基砜22J。MS：计算值C₂₂H₂₂ClF₂NO₆S₂(M+1)⁺m/z＝498.1，实测值498.3，Rt＝3.85分钟。

方案6：

步骤1

在室温向搅拌的羟基甲基化合物24(0.700g，1.62mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中，分份加入Dess-Martin periodinane(0.895g，2.11mmol)。2.5小时后，反应完成(tlc：30％EtOAc/己烷)。将反应用100mL二氯甲烷稀释，用10％硫代硫酸钠/饱和碳酸氢钠(380mL，1∶1混合物)使其分配。将二氯甲烷经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物32(0.680g，97％)。MS：计算值C₁₉H₁₆ClF₂O₅S(M+1)⁺m/z＝429.0，实测值429，Rt＝4.10分钟。

步骤2

在-78℃向34.5g(150mmol)二乙基甲基磺酰甲基膦酸酯(diethylmethylsulfonomethyl-phosphonate)[参考：G.H.Posner和D.J.Brunelle J.Org.Chem.1972，37，3547]于500mL THF中的溶液中，加入145mL(145mmol)于THF中的LiHMDS。40分钟后，加入31.5g(73.5mmol)醛32于60mL THF中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌5小时。用200mL饱和的NH₄Cl水溶液和500mL水淬火，用四份500mL乙酸乙酯萃取。合并后的有机提取物经Na₂SO₄干燥、过滤、和浓缩，得到粗制的乙烯基砜33-rac。MS：计算值C₂₁H₂₀ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝505.0，实测值505，Rt＝4.20分钟。

步骤3

向以上外消旋的中间体33-rac于400mL THF中的溶液中，加入5.0g(132mmol)NaBH₄和100mL乙醇。将混合物在室温搅拌4小时。用200mL水淬火，并蒸发有机溶剂。向此剩余物中加入300mL水和50mL 1N HCl。然后用四份500mL乙酸乙酯萃取。有机提取物经NaSO₄干燥、过滤、和浓缩。将剩余物用300mL乙酸乙酯搅拌，过滤，得到17.1g化合物22A-rac。MS：计算值C₂₁H₂₂ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝507.1，实测值507.3，Rt＝4.23分钟。

外消旋物22A-rac可以在Chiralcel OD柱上拆分，用75％异丙醇/己烷洗脱，得到22A(-)(峰1，保留时间＝40.2分钟，[α]_D ²⁰-144.2°，浓度＝1.000M二氯甲烷溶液)和22A(+)(峰2，保留时间＝47.4分钟，[α]_D ²⁰-139.3°，浓度＝1.000M二氯甲烷溶液)。

步骤4

通过制备的HPLC，在Chiralcel OD柱上，用60％异丙醇/己烷以40mL/min洗脱，将乙烯基砜的对映体分离，得到33(-)(0.139g)。所需异构体具有56.6分钟的保留时间。MS：计算值C₂₁H₂₀ClF₂O₆S₂(M+1)⁺m/z＝505.0，实测值505.3，Rt＝4.33分钟。

方案7：

步骤1

按照方案3步骤1，应用RhCl₃将烯丙基衍生物9异构化，得到烯烃34。因此，将搅拌的9(0.413g，0.87mmol)和氯化铑(III)水合物(0.020g，0.096mmol)于10mL乙醇中的混合物，回流加热1小时(tlc：20％EtOAc/己烷)。真空蒸发EtOH，得到0.442g粗制的产品。该物质在硅胶上经快速柱色谱法纯化，经30分钟由1％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷的溶剂梯度洗脱，得到34(0.343g，85％)。MS：计算值C₂₂H₂₀F₅O₄S(M+1)⁺m/z＝475.1，实测值475.3，Rt＝5.05分钟。

步骤2

将搅拌的34(0.322g，0.678mmol)于50mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。将O₃气流通入溶液冒泡，直至持续存在蓝色过量的O₃。将混合物再搅拌5～10分钟。将N₂气流通入溶液冒泡，直至变成无色。一次性加入三苯基膦(0.268g，1.02mmol)，并将反应在-78℃搅拌10分钟，在室温搅拌16小时(tlc：20％EtOAc/己烷)。蒸发溶剂，得到0.730g油。该油在硅胶上经快速柱色谱法纯化，经20分钟由1％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷的溶剂梯度洗脱，得到醛35(0.277g，88％)。MS：计算值C₂₀H₁₆F₅O₅S(M+1)⁺m/z＝463.1，实测值463.3，Rt＝4.05分钟。

步骤3

应用类似于方案6步骤2所述的操作，将醛35转化为乙烯基砜36(74％产率)。MS：计算值C₂₂H₂₀F₅O₆S₂(M+1)⁺m/z＝539.1，实测值539.3，Rt＝4.36分钟。

步骤4

向搅拌的KOtBu(叔丁醇钾)(0.014g，0.121mmol)于1.5mL DMSO中的混合物中，加入三甲基碘化锍(trimethyl sulfonium iodide)(0.027g，0.121mmol)。将该溶液在室温氩气下搅拌1小时。滴加36(0.050g，0.093mmol)于0.75mL DMSO中的溶液。在室温继续搅拌过夜(tlc：40％EtOAc/己烷)。将反应加至搅拌的水(40～50mL)中，用2份40-mL EtOAc萃取。将合并的EtOAc层用20mL水和20mL盐水洗涤。EtOAc层经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到0.050g所需产品。该产品在硅胶上经快速柱色谱法纯化，经30分钟由10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷的溶剂梯度洗脱，得到0.037g环丙基砜37(73％)。MS：计算值C₂₃H₂₂F₅O₆S₂(M+1)⁺m/z＝553.1，实测值553.3，Rt＝4.28分钟

方案8：

步骤1

在室温向搅拌的22N(0.048g，0.082mmol)和MsCl(0.014g，0.123mmol)于1mL二氯甲烷中的溶液中，加入三乙胺(0.012g，0.123mmol)。1小时后，反应完成(tlc：50％EtOAc/己烷)。将反应用15mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，蒸发得到38(0.048g，90％)。将该物质直接用于下一反应。

步骤2

在室温向搅拌的38(0.024g，0.036mmol)于50mL THF中的溶液中，滴加于THF中的1M KOtBu(0.054mL，0.054mmol)。30分钟后，反应完成(tlc：30％EtOAc/己烷)。通过滴加水(1mL)将反应淬火。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(10mL)分配。二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，蒸发得到0.020g所需环丙基化合物。经制备的tlc在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷)，得到0.018g所需化合物39(85％)。MS：计算值C₂₄H₂₄F₅O₆S₂(M+1)⁺m/z＝567.1，实测值567.3，Rt＝4.60分钟

方案9：

步骤1

将三氟乙醇(34μL，0.47mmol)于3mL DMF中的溶液用60％NaH(5.0mg，0.23mmol)处理，并搅拌20分钟。加入于2mL DMF中的4-烯丙基-7，10-二氟-10-b-(4-氟苯磺酰)-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃[3，4-c]色烯40(100mg，0.23mmol，根据方案2在步骤2中应用4-氟苯基硫化物(4-fluorophenylsulfide)类似于化合物19制得)，并将反应在80℃加热18小时。反应混合物用饱和的NH₄Cl水溶液稀释和用二氯甲烷(3x)萃取。经合并后的有机提取物用H₂O洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩。剩余物经快速色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱，得到所需化合物41A(80％)¹HNMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-6.98(m，3H)，6.44(m，1H)，5.86(m，1H)，5.21-5.03(m，3H)，4.51-4.38(m，3H)，3.91(m，1H)，3.36(m，1H)，3.15(t，J＝11.7Hz，1H)，2.66-2.47(m，3H)，2.45-2.24(m，2H)。

应用甲醇作为醇，类似地制得以下化合物(41B)：

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.97(d，J＝8.05Hz，2H)，6.44(m，1H)，5.85(m，1H)，5.20-5.08(m，3H)，4.42(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.35(m，1H)，3.15(t，J＝11.7Hz，1H)，2.66-2.50(m，3H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)。

步骤2

醇42A由类似于方案1步骤10制得：

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-6.98(m，3H)，6.44(m，1H)，5.86(d，J＝12.44Hz，1H)，4.50-4.36(m，3H)，3.91(m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，2.65-2.49(m，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.11(m，1H)，1.78(m，1H)。

类似地，醇42B由类似于方案1步骤10制得：

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.97(d，J＝8.05Hz，2H)，6.44(m，1H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，4.40(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.81-3.73(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，2.58(d，J＝12.4Hz，2H)，2.37-2.24(m，2H)，2.10(m，1H)，1.81(m，1H)。

步骤3

甲苯磺酸酯43A由类似于方案1步骤12所述的方法制得。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.05Hz，2H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.10(d，J＝10.2Hz，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.75(m，1H)，3.23(m，1H)，2.97(t，J＝12.4Hz，1H)，2.54-2.43(m，2H)，2.42(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.78(m，1H)。

化合物43B由类似于方案1步骤12所述的方法制得。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.05Hz，2H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.10(d，J＝9.50Hz，1H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.21-4.07(m，3H)，3.88(s，3H)，3.74(m，1H)，3.22(m，1H)，2.94(t，J＝12.4Hz，1H)，2.53(d，J＝13.9Hz，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.26-2.09(m，2H)，1.78(m，1H)。

步骤4

砜44A由类似于方案1步骤13所述的方法制得。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，1H)，7.04(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.19(d，J＝10.25Hz，1H)，4.49-4.38(m，3H)，3.89(m，1H)，3.38-3.21(m，2H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.90(s，3H)，2.62-2.50(m，2H)，2.43(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H)。MS：计算值C₂₃H₂₃F₅O₇S₂(M+1)⁺m/z＝571.3；实测值571.3。保留时间4.26分钟。

砜44B也由类似于方案1步骤13所述的方法制得。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.46(m，1H)，5.20(d，J＝10.25Hz，1H)，4.41(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(s，4H)，3.47(m，1H)，3.37-3.22(m，2H)，3.14(t，J＝11.7Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.89(s，3H)，2.60(m，1H)，2.49(m，1H)，2.27(m，1H)，2.01(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₄F₂O₇S₂(M+1)⁺，m/z＝503.3；实测值503.3。保留时间3.92分钟。

方案10：

步骤1

在0℃向搅拌的10.0g(26.0mmol)化合物16于250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.5g(64.7mmol)77％3-氯过氧苯甲酸。将混合物在室温搅拌过夜。将其用400mL二氯甲烷稀释，并在0℃用200mL饱和的碳酸氢钠和200mL 10％硫代硫酸钠淬火。二氯甲烷层用100mL 1N NaOH洗涤。经硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经硅胶色谱法用5％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到10.0g化合物45。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.40(m，1H)，4.88(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.60-4.75(m，3H)，3.75-4.0(m，4H)，2.89(m，1H).)。MS：计算值C₁₈H₁₆ClF₂O₅S(MH⁺)，m/z＝417.0；

实测值417.2。保留时间：4.62分钟。

步骤2

在0℃向3.99g(9.58mmol)化合物45于60mL二氯甲烷中的溶液中，加入2.40mL(17.95mmol)三甲基氰硅烷，随后加入1.60mL(12.5mmol)三氟化硼醚合物，让反应升至室温并搅拌90分钟。将最终的混合物用水淬火，用三份50mL二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用20％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到3.80g 46A和46B的～1∶1混合物。将这些化合物直接用于下一反应。MS：计算值C₁₉H₁₇ClF₂NO₅S(MH⁺)，m/z＝444.0；实测值444.2。保留时间：3.93分钟。

步骤3

在0℃向3.80g(8.56mmol)化合物46A和46B的～1∶1混合物于20mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.76mL(9.84mmol)甲烷磺酰氯，随后加入1.40mL(10.0mmol)三乙胺，让反应升至室温过夜。将最终的混合物浓缩，剩余物经硅胶色谱法用1％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到4.14g甲烷磺酰中间体的～1∶1混合物。在0℃将2.45g(4.70mmol)该甲烷磺酰中间体于50mL四氢呋喃中的溶液用5.0mL(5.0mmol)1N叔丁醇钾的四氢呋喃溶液处理。让混合物慢慢升至室温并在此温度搅拌2.5小时，然后用100mL水淬火，用三份50mL二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用0％～15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱，纯化得到1.62g化合物47A和0.30g化合物47B。47A：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.51(m，1H)，5.25(dd，J＝13，3Hz，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，4.15(d，J＝11Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.21(t，J＝12Hz，1H)，3.04(br d，J＝12Hz，1H)，2.58(d，J＝14Hz，1H)，2.38(m，1H)，MS：计算值C₁₉H₁₅ClF₂NO₄S(MH⁺)，m/z＝426.0；实测值426.2。保留时间：4.61分钟。47B：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.46(m，1H)，5.22(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.93(d，J＝6Hz，1H)，4.35(d，J＝13Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.61(t，J＝12Hz，1H)，3.20(t，J＝5Hz，1H)，2.63(d，J＝14Hz，1H)，2.44(m，1H)，MS：计算值C₁₉H₁₅ClF₂NO₄S(MH⁺)，m/z＝426.0；实测值426.2。保留时间：4.43

步骤4

在-78℃向0.75g(1.76mmol)化合物47A于15mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.85mL(1.85mmol)1N二异丁基氢化铝的己烷溶液，将反应在此温度搅拌2小时，然后让其经1小时升至室温。将混合物用0.3mL甲醇淬火，然后倒入1N盐酸中，并搅拌25分钟。然后用二氯甲烷萃取混合物。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，得到0.63g醛32。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ9.62(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.47(m，1H)，5.07(dd，J＝13，2Hz，1H)，4.67(d，J＝12Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.71(d，J＝11Hz，1H)，3.25(t，J＝12Hz，1H)，2.87(d，J＝11Hz，1H)，2.61(d，J＝13Hz，1H)，2.33(m，1H)。MS：计算值C₁₉H₁₆ClF₂O₅S(MH⁺)，m/z＝429.0；实测值429.2。保留时间：3.95分钟。

方案11：

步骤1

在0℃向29.6g(120mmol)氯化铈(III)于120mL四氢呋喃中的混悬液中，经90分钟加入于乙醚中3N的40mL(120mmol)甲基溴化镁，并在0℃将反应搅拌1小时。加入15.0g(40.1mmol)化合物5于60mL四氢呋喃中的溶液，并在10℃将反应搅拌1小时。将最终的混合物倒入饱和的氯化铵中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥和浓缩。剩余物经硅胶色谱法用1％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到12.1g化合物48。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.59(m，4H)，6.98(m，1H)，6.61(m，1H)，5.15(s，1H)，4.35-4.75(m，2H)，3.74(m，1H)，1.95(m，1H)，1.36和1.16(t，J＝7Hz，3H)，MS：计算值C₁₈H₁₅F₅O₂S(MH⁺)，m/z＝391.1；实测值391.2。保留时间：4.98分钟。

步骤2

向搅拌的12.1g(30.9mmol)化合物48于150mL二氯甲烷中的溶液中，加入15.7g(37.0mmol)Dess-Martin periodinane。将混合物在室温搅拌1小时然后过滤。将滤液浓缩，经硅胶色谱法用1％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到9.96g化合物49。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，6.98(m，1H)，6.62(m，1H)，5.12(s，1H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.75(d，J＝12Hz，1H)，2.89(s，1H)，2.28(s，3H)，MS：计算值C₁₈H₁₄F₅O₂S(MH⁺)，m/z＝389.1；实测值389.2。保留时间：5.14分钟。

步骤3

在-78℃向6.98g(18.0mmol)化合物49于60mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.90mL(32.5mmol)1，2-双(三甲基硅氧基)乙烷和0.25mL(1.50mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯。30分钟后，让溶液升至室温并搅拌48小时。反应用饱和的碳酸氢钠淬火，用二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱，纯化得到7.37g化合物50。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.60(m，4H)，6.98(m，1H)，6.58(m，1H)，4.86(s，1H)，4.60(m，2H)，3.80-3.95(m，3H)，3.59(m，1H)，2.17(s，1H)，1.20(s，3H)，MS：计算值C₂₀H₁₈F₅O₃S(MH⁺)，m/z＝433.1；实测值433.3。保留时间：5.48分钟。

步骤4

在0℃向8.92g(20.6mmol)化合物50于130mL二氯甲烷中的溶液中，加入13.4g(60.0mmol)77％3-氯过氧苯甲酸。将混合物在室温搅拌过夜然后过滤，浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱，纯化得到9.13g化合物51。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.38(m，1H)，4.81(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.66(d，J＝12Hz，1H)，2.93(d，J＝4Hz，1H)，1.13(s，3H)，MS：计算值C₂₀H₁₈F₅O₅S(MH⁺)，m/z＝465.1；实测值465.3。保留时间：4.74分钟。

步骤5

在0℃向9.13g(19.6mmol)化合物51于100mL二氯甲烷中的溶液中，加入4.10mL三甲基氰硅烷(30.8mmol)，随后滴加入2.55mL(20.3mmol)三氟化硼醚合物，让反应升至室温并搅拌2小时。将混合物用水淬火，用二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到4.27g化合物52A和3.50g化合物52B。52A：¹H NMR (CDCl₃ 400MHz)δ7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.42(m，1H)，4.93(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.74(d，J＝13Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.65(m，2H)，3.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.42(s，3H)，MS：计算值C₂₁H₁₉F₅NO₅S(MH⁺)，m/z＝492.1；实测值492.3。保留时间：4.23分钟。52B：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.46(m，1H)，4.86(dd，J＝13，5Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.67(d，J＝13Hz，1H)，3.68(m，4H)，3.22(m，1H)，1.64(br s，1H)，1.56(s，3H)，MS：计算值C₂₁H₁₉F₅NO₅S(MH⁺)，m/z＝492.1；实测值492.3。保留时间：4.22分钟。

步骤6

向4.27g(8.69mmol)化合物52A于40mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.40mL(10.0mmol)三乙胺和0.78mL(10.0mmol)甲烷磺酰氯。将混合物在室温搅拌过夜然后浓缩，剩余物经硅胶色谱法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到4.91g甲烷磺酰中间体。在0℃将4.91g(8.73mmol)该甲烷磺酰中间体于70mL四氢呋喃中的溶液用10.5mL(10.5mmol)1N叔丁醇钾的四氢呋喃溶液处理。让混合物慢慢升至室温并在此温度搅拌30分钟，然后用100mL水淬火，用两份150mL二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到1.77g化合物53A-rac和0.42g回收的甲烷磺酰中间体。53A-rac：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.80(m，4H)，7.13(m，1H)，6.44(m，1H)，5.20(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.64(d，J＝13Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.44(m，1H)，3.36(d，J＝4Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.52(s，3H)，MS：计算值C₂₁H₁₇F₅NO₄S(MH⁺)，m/z＝474.1；实测值474.3。保留时间：4.78分钟。

步骤7

将化合物53A-rac(1.7g)在Chiral OD柱上拆分，用60％异丙醇/己烷和35mL/min流速洗脱，得到两种对映体53A(-)(0.82g，[α]_D ²⁰-94.4°)和53A(+)(0.88g，[α]_D ²⁰+90.3°)。

步骤8

在-78℃向200mg(0.42mmol)化合物53A(-)于8mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.89mL(0.89mmol)1N二异丁基氢化铝的己烷溶液，将反应在此温度搅拌1小时。将混合物用0.2mL甲醇淬火，然后用二氯甲烷和盐水稀释。加入硅藻土，并将此泥浆在室温搅拌15分钟。混合物经硅藻土过滤，然后用二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到92mg化合物54(-)。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ9.43(s，1H)，7.78(m，4H)，7.12(m，1H)，6.42(m，1H)，5.06(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.49(d，J＝12Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.49(m，1H)，3.04(d，J＝4Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，1.13(s，3H)，MS：计算值C₂₁H₁₈F₅O₅S(MH⁺)，m/z＝477.1；实测值477.3。保留时间：4.46分钟。

步骤9-10

除最终手性HPLC纯化外，使化合物54(-)经受方案6步骤2～3中所述的类似条件，得到化合物55。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.76(m，4H)，7.11(m，1H)，6.40(m，1H)，5.17(dd，J＝13，5Hz，1H)，4.45(d，J＝13Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.37(t，J＝12Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.14(m，1H)，2.95(s，3H)，2.74(d，J＝4Hz，1H)，2.54(d，J＝14Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.24(m，1H)，2.16(m，1H)，1.01(s，3H)。MS：计算值C₂₃H₂₄F₅O₆S₂(MH⁺)，m/z＝555.1；实测值555.3。保留时间：4.50分钟。

方案12：

步骤1

使化合物1经受方案1步骤2～13中所述的类似条件，并应用4-溴苯硫酚代替步骤2中的4-氯苯硫酚，得到化合物56。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(dd，J＝12，2.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，3.90(br d，J＝12Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.27(m，1H)，3.14(m，1H)，3.02(m，1H)，2.91(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.44(m，1H)，2.29(m，1H)，2.03(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₂BrF₂O₆S₂(MH+)，m/z＝551.0；实测值551.3。保留时间：4.34分钟。

方案13：

步骤1

使化合物1经受方案1步骤2～13中所述的类似条件，并应用3，4-二氟苯硫酚代替步骤2中的4-氯苯硫酚，得到化合物57。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.54(m，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，1H)，7.11(m，1H)，6.47(m，1H)，5.15(dd，J＝13，3Hz，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.35(m，1H)，3.27(m，1H)，3.14(t，J＝12Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.91(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.44(m，1H)，2.31(m，1H)，2.04(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₁F₄O₆S₂(MH+)，m/z＝509.1；实测值509.3。保留时间：4.13分钟。

方案14：

步骤1

使化合物1经受方案1步骤2～11中所述的类似条件，并应用3，4-二氟苯硫酚代替步骤2中的4-氯苯硫酚，得到化合物58。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.40-7.60(m，2H)，7.34(m，1H)，7.12(m，1H)，6.47(m，1H)，5.15(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，1H)，3.20(t，J＝12Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.52(d，J＝10Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.55(s，1H)，MS：计算值C₂₀H₁₉F₄O₅S(MH+)，m/z＝447.1；实测值447.2。保留时间：3.93分钟。

步骤2

将100mg(0.22mmol)化合物58于2mL乙腈中的溶液用30mg(0.44mmol)氰化钾处理，回流加热过夜。将混合物用水和二氯甲烷稀释，用二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物经硫酸钠干燥和浓缩，将剩余物经硅胶色谱法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到25mg化合物59和25mg原料58。59：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ8.10(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.49(m，1H)，5.08(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.48(d，J＝13Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.80(m，2H)，3.52(m，1H)，3.18(m，1H)，2.74(d，J＝10Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.05(s，1H)，MS：计算值C₂₂H₁₉F₂N₂O₅S(MH+)，m/z＝461.1；实测值461.3。保留时间：3.78分钟。

步骤3

使化合物59经受方案1步骤12～13中所述的类似条件，得到化合物60。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ8.10(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.50(m，1H)，5.11(dd，J＝12，2.2Hz，1H)，4.50(d，J＝12Hz，1H)，3.93(br d，J＝12Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.29(m，1H)，3.14(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(s，3H)，2.67(d，J＝9Hz，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.08(m，1H)；MS计算值C₂₃H₂₁F₂N₂O₆S₂(MH+)，m/z＝523.1；实测值523.3。保留时间：3.92分钟。

方案15：

步骤1：5，8-二氟-2H-色烯氧化物

将5，8-二氟-2H-色烯61(35g，0.21mol)溶于500mL二氯甲烷，加入93g MCPBA(77％，0.42mol)。将反应在室温搅拌30分钟。反应用50gNa₂S₂O₃于500mL水中的溶液淬火。有机层用两份500-mL 2N NaOH溶液、200mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。剩余物用EtOAc/己烷溶液重结晶，得到21.6g纯产品62。结晶余液中的剩余物通过柱色谱法纯化，经55分钟用己烷～25％EtOAc/己烷的梯度洗脱，获得另外1.4g的62。总产量：23g，60％。¹H NMR(CDCl₃ 400MHzδ7.00(m，1H)，6.63(m，1H)，4.67(d，J＝12.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.84(d，J＝4.4Hz，1H)。

步骤2：4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-色满-3-酚

将5，8-二氟-2H-色烯氧化物62(23g，0.125mol)和4-氯-苯硫酚(18.1g，0.125mmol)溶于500mL二氯甲烷，加入2.9g InCl₃(0.013mol)。将反应在室温搅拌过夜。让反应在200mL二氯甲烷和200mL水之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。产品通过柱色谱法，经55分钟用己烷～50％EtOAc/己烷的梯度洗脱，纯化得到23.2g酚(alcohol)63(57％)。¹H NMR，(CDCl₃ 400MHzδ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.64(m，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.32-4.41(m，2H)，4.12(m，1H)。

步骤3：4-(4-氯-苯磺酰)-5，8-二氟-2H-色烯

将4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-色满-3-酚63(23.2g，71mmol)溶于200mL二氯甲烷，加入31.7g(77％，142mmol)MCPBA。将反应在室温搅拌3小时，然后用10g Na₂S₂O₃于50mL水中的溶液淬火。有机层用2份100-mL 1N NaOH溶液、100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。将剩余物溶于200mL二氯甲烷，加入16.1g甲磺酰氯(142mmol)和14.3g三乙胺(142mmol)。将反应在室温搅拌1小时。反应溶液用100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。剩余物用EtOAc/己烷溶液重结晶，得到8.4g纯乙烯基砜产品64。结晶余液中的剩余物通过柱色谱法纯化，经55分钟用己烷～25％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到另外7.1g的乙烯基砜64。总产量：15.5g，64％。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz δ7.84(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝4.4Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.54(m，1H)，4.99(d，J＝4.4Hz，2H)。

经由类似的三步骤线路在步骤2应用三氟甲基苯基硫化物(4-trifluoromethylphenylsulfide)，制备了以下化合物(64B)：

¹HNMR(CDCl3)δ：8.03(d，2H)，7.81(d，2H)，7.38(m，1H)，7.01(m，1H)，6.54(m，1H)，5.01(d，2H)

方案16：

步骤1

在-40℃向8.25mL(58.3mmol)二异丙胺于100mL THF中的溶液中，加入23.3 mL(58.3mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。将混合物搅拌20分钟并冷却至-78℃。滴加入5.84g(58.35mmol)δ-戊内酯于10mL THF中的溶液。将形成的粘稠混合物在-78℃搅拌45分钟的时期，随后滴加入10.0g(29.177mmol)烯烃64A于40mL THF中的溶液。将混合物在冷却中搅拌15分钟，用50％饱和的NH₄Cl淬火，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，和浓缩。将粗制产品通过120g硅胶柱，应用0％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度，得到11.53g产品65A，为非对映体混合物。¹H NMR(CDCl₃400MHz)δ7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.01(ser.m.，1H)，6.59-6.47(ser.m.，1H)，5.09(s，0.5H)，4.95(dd，J＝12.3，8.6Hz，0.5H)，4.81(dd，J＝12.6，2.6Hz，0.5H)，4.60(dt，J＝12.3，1.8Hz，0.5H)，4.47(dt，J＝12.6，1.8Hz，0.5H)，4.46(s，0.5H)，4.29-4.14(ser.m.，2H)，3.34(m，0.5H)，3.08(dm，J＝9.8Hz，0.5H)，2.64-2.52(ser.m，0.5H)，2.39-2.29(m，0.5H)，2.28-2.19(m，0.5H)，1.96-1.87(ser m，1.5H)，1.70-1.62(ser.m.，1.5H)，1.39-1.28(m，0.5H)。

步骤2

向11.00g(24.88mmol)化合物65A于120mL甲醇中的混合物中，加入3.20g(29.86mmol)乙醇镁。将形成的混合物搅拌过夜，用1200mL乙酸乙酯吸收。将混合物连续用600mL 1M NaOH、两次1L水、和600mL盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥，真空浓缩，得到11.0g醇66A ¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.53-6.40(ser.m，1H)，4.90(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.56-4.46(ser.m.，1H)，4.31-4.24(ser.m.，1H)，3.65(s，1.5H)，3.67-3.48(ser.m.，2H)，3.51(s，1.5H)，3.12(d，J＝11.5Hz，0.5H)，2.96(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.43-2.28(ser.m.，1H)，1.97-1.29(ser.m.，5H)。

步骤3

将先前步骤获得的醇66A和三乙胺(10.49mL，74.65mmol)于120mL二氯甲烷中的混合物用冰/水冷却，并用2.89mL(37.23mmol)甲烷磺酰氯滴加处理。将反应混合物搅拌1小时，用等体积的1M HCl洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，高真空抽气过夜，得到12.16g粗制的甲磺酸酯，将其没有进一步纯化地应用。向此物质11.16g(20.18mmol)于200mL THF中的溶液中，分部份地加入2.94g(20.18mmol)叔丁醇钾。将反应混合物搅拌40分钟，并用等体积的50％饱和NH₄Cl溶液和乙酸乙酯淬火。分离有机相，经MgSO₄干燥，浓缩。产品经硅胶柱色谱法纯化，应梯度的用0-30％乙酸乙酯/己烷作为溶剂，得到6.0g酯67A。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.04(m，1H)，6.47-6.40(m，1H)，5.19(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H)，4.20(d，J＝12.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.98(d，J＝9.9Hz，1H)，2.64(d，J＝11.2Hz，1H)，2.46(td，J＝11.9，4.2Hz，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.17-1.06(m，1H)。

步骤4

在0℃向2.70g(5.91mmol)酯67A于59mL THF酯的溶液中，加入6.50mL(6.50mmol)1M氢化铝锂的THF溶液。将反应混合物搅拌15分钟，通过小心滴加入1M HCl淬火，直至不再放出气体。让混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，得到2.40g醇68A，将其没有进一步纯化地应用。δ7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.17(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，4.63(d，J＝12.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.2，2.9Hz，1H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.57-1.41(m，3H)，1.17-1.04(m，1H)。

步骤5

向于二氯甲烷(50mL)中的醇68A(1.794g，4.18mmol)中，分别地加入Et₃N(1.17mL，0.846g，8.36mmol，)和MsCl(0.48mL，0.719g，6.27mmol，)，将混合物在0℃搅拌30分钟，用水淬火。用1N HCl洗涤，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发。将粗制的69A(2.257g，定量)直接用于下一步骤。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.03(m，1H)，6.50-6.40(m，1H)，5.21(d，J＝13.0Hz，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.20(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.68(d，J＝11.6Hz，1H)，2.57(d，J＝13.2Hz，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.82-1.66(m，3H)，1.58-1.46(m，1H)，1.18-1.04(m，1H)。

步骤6：

向于DMF中的化合物69A(0.131g，0.26mmol)中，加入0.129gKI(0.78mmol)和0.079甲烷亚磺酸钠(0.78mmol)，让混合物在120℃保持1小时，并用水淬火。用二氯甲烷萃取，经MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发。粗制的7OA经制备的-TLC、随后经反相HPLC纯化。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.03(m，1H)，6.54-6.41(m，1H)，5.27(d，J＝12.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12.2Hz，1H)，3.36(d，J＝14.7Hz，1H)，3.02-2.88(m，1H)，2.95(s，3H)，2.57(d，J＝11.6Hz，2H)，2.27(d，J＝12.4Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.96-1.81(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.48-1.33(m，1H)，1.17-1.02(m，1H)。LCMS[M+H]⁺：491.3(4.44分钟)

步骤7：通过类似于制备砜7OA一般操作中所述的操作(以上步骤6，应用三氟甲基亚磺酸钠)，获得砜71A。通过制备的Chiracel OD柱色谱法分离外消旋形式的71A，得到两种对映体：71A(-)[α]_D＝-122.6°(c＝1.00，二氯甲烷)和71A(+)[α]_D＝+132.5(c＝1.00，二氯甲烷)。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：7.62(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.05(m，1H)，6.53-6.44(m，1H)，5.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44-4.40(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝14.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝8.2，14.4Hz，1H)，2.72-2.52(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.78(d，J＝14.8Hz，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.20-1.04(m，1H)。LCMS[M+H]⁺：545.3(5.08分钟)。

步骤8

将醇68A溶于60mL二氯甲烷并用2.50g(5.91mmol)Dess-Martin试剂处理。30分钟后，经TLC(应用30％乙酸乙酯/己烷作为溶剂)证实反应完成。用1g硫代硫酸钠于10mL水中的溶液、随后用10mL饱和NaHCO₃将反应淬火。剧烈地搅拌二相混合物30分钟，用二氯甲烷萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩，剩余物经硅胶进行色谱法，用0-20％乙酸乙酯/己烷作为溶剂洗脱，得到2.356g醛72A。¹H-NMR(CDCl3400MHz)δ9.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.49-6.41(m，1H)，5.17(dd，J＝12.3，2.7Hz，1H)，4.33(d，J＝12.1Hz，1H)，3.02(d，J＝11.7Hz，1H)，2.68(d，11.7Hz，1H)，2.53(m，1H)，1.96(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.33-1.09(ser.m.，2H)。

步骤9

在-40℃向搅拌的14.42g(40.36mmol)甲基三苯基溴化鏻于200mLTHF中的混悬液中，滴加入15.52mL(38.8mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液，其后将反应在冰浴中搅拌45分钟。向此Wittig试剂的黄色混合物中，加入6.62g(15.52mmol)醛72A于75.0mL THF中的溶液。在0℃将混合物搅拌1小时，然后除去冷却，再继续搅拌2小时。反应用水淬火，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。产品经硅胶柱色谱法纯化，用梯度的0-20％乙酸乙酯/己烷作为溶剂洗脱，得到5.560g烯烃73A。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.03(m，1H)，6.44-6.37(m，1H)，5.62(dt，J＝18.0，8.9Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.15(d，J＝5.8Hz，1H)，5.06(dd，J＝11.8，2.8Hz，1H)，4.52(d，J＝11.7Hz，1H)，2.59(d，J＝13.2Hz，1H)，2.38(d，J＝12.2Hz，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.38-1.25(m，1H)，1.17-1.04(m，1H)

步骤10

在氮气下向1.90g(4.47mmol)烯烃73A于10mL THF中的溶液中，加入17.88mL(8.94mmol)0.5M 9-BBN-THF溶液。将烧瓶装备回流冷凝器，并置于预热油浴中80℃保持1小时。将反应混合物冷却至0℃，经滴加7.96g35％过氧化氢水溶液然后滴加13.4mL 2M NaOH处理。将乳白色混合物在环境温度搅拌1小时。加入水(50mL)，混合物用3×100mL份量的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空浓缩，且浴温不超过40℃。剩余物经硅胶柱色谱法纯化，用0-40乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到1.8g醇74A-rac。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.45-6.38(m，1H)，5.17(dd，J＝12.5，2.3Hz，1H)，4.61(d，J＝12.5Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，2.56(d，J＝13.7Hz，1H)，2.41(d，J＝10.0Hz，1H)，2.04-1.67(ser.m.，4H)，1.19-1.00(ser.m.，5H)。

步骤11

由醇74A-rac开始，应用类似于以上步骤7中所述的操作，获得砜75A-rac。MS：计算值C₂₂H₂₁ClF₅O₅S₂(MH⁺)，m/z＝559.04.；实测值559.3。保留时间：5.08分钟。

类似地制备了以下化合物：

化合物81A-rac

MS：计算值C₂₂H₂₃ClF₂O₅S₂(MH⁺)，m/z＝505.1.；实测值505.3。保留时间：4.47分钟。应用Chiralcel OD色谱法将此化合物拆分，得到：

化合物81A(-)

MS：计算值C₂₂H₂₃ClF₂O₅S₂(MH⁺)，m/z＝505.1.；实测值505.3。保留时间：4.47分钟。

化合物81A(+)

MS：计算值C₂₂H₂₄ClF₂O₅S₂(MH⁺)，m/z＝505.1.；实测值505.3。保留时间：4.47分钟。

化合物75B(-)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.83(d，2H)，7.78(d，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.41-6.47(m，1H)，5.17(dd，1H)，4.58(d，1H)，3.63(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，2.52(d，1H)，2.44(d，1H)，2.21-2.29(m，1H)，1.92(tt，1H)，1.67-1.84(m，3H)，1.55-1.63(m，1H)，1.02(m，2H)。

步骤12

应用类似于方案1步骤12中所述的操作将醇74A-rac进行甲苯磺酰化(tosylated)，并应用类似于方案1步骤14中所述的操作将其转化为砜76A。76A-rac：MS：计算值C₂₃H₂₆ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝519.09；实测值519.3。保留时间：4.58分钟。在Chiralcel OD柱上应用手性色谱法，分离出76A(-)[α]_D ²⁰-163.18°(c＝1，二氯甲烷)。

类似地制备了以下化合物：

化合物76A(+)

MS：计算值C₂₃H₂₆ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝519.09；实测值519.3。保留时间：4.58分钟。

化合物76B(-)

MS：计算值C₂₄H₂₆F₅O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝553.1；实测值553.3。保留时间：4.64分钟。

化合物82A

MS：计算值C₂₆H_3OClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝559.1；实测值559.3。保留时间：4.92分钟。

化合物83A

MS：计算值C₂₆H₂₆ClF₂O₆S₂(M+1)⁺，m/z＝571.1；实测值571.3。保留时间：4.81分钟。

化合物84A

MS：计算值C₂₄H₂₈ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝533.1；实测值533.1。保留时间：4.70分钟。

化合物85A

MS：计算值C₂₄H₂₈ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝533.1；实测值533.3。保留时间：4.76分钟。

化合物85B

MS：计算值C₂₅H₂₈F₅O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝567.1；实测值567.3。保留时间：4.79分钟。

化合物86A

MS：计算值C₂₃H₂₃ClF₅O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝573.1；实测值573.3。保留时间：4.86分钟。

化合物87B

MS：计算值C₂₈H₂₆F₅O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝601.1；实测值601.3。保留时间：4.95分钟。

方案17：

步骤1

应用Chiracel OD柱，用30％异丙醇/己烷洗脱，将醇10拆分。第一洗脱峰74A(+)具有正旋光性，[α]_D ²⁰+1.71°(c＝0.6，二氯甲烷)。第二洗脱峰74A(-)具有负旋光性，[α]_D ²⁰-1.69°(C＝0.5，二氯甲烷)。为了随后的化学，应用74(-)。

应用类似于方案16步骤8的操作将醇74(-)氧化成醛。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ9.76(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13-7.05(m，1H)，6.49-6.41(m，1H)，5.21(dd，J＝12.6，2.5Hz，1H)，4.43(d，J＝12.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝16.8，2.5Hz，1H)，2.57(d，J＝12.6Hz，1H)，2.50(d，J＝11.5Hz，1H)，2.40(ddd，J＝17.0，8.8，2.7Hz，1H)，2.02-1.67(ser.m.，4H)，1.19-1.07(m，2H)。

将形成的醛(100mg，0.227mmol)溶于2.0mL THF，冷却至0℃，并用0.113mL(0.34mmol)3M甲基溴化镁的乙醚溶液处理。搅拌10分钟后，将混合物用水淬火，用乙酸乙酯萃取，得到40mg仲醇。¹H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.01(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.16(dd，J＝12.6，2.5Hz，1H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，3.89(m，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.34(d，J＝12.8Hz，1H)，1.94-1.68(ser.m.，3H)，1.30-1.19(ser.M.，2H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14-1.05(ser.m.，2H)。

根据方案16步骤5的操作，将仲醇进行甲磺酰化，得到中间体甲磺酸酯77A(-)：¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.01(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.16(dd，J＝12.5，2.5Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.57(d，J＝13.3Hz，1H)，2.34(d，J＝12.1Hz，1H)，2.09(m，1H)，2.00-1.83(ser.m.，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.46(d，J＝6.2Hz，3H)，1.40-1.31(ser.m.，2H)，1.13-1.02(m，2H)。

步骤2

应用类似于方案16步骤6中所用的操作，将甲磺酸酯77A(-)转化为砜78A(-)。MS：计算值C₂₃H₂₆ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝519.09.；实测值519.3。保留时间：4.38分钟。

步骤3

应用类似于方案16步骤12中所用的操作，将甲磺酸酯77A(-)转化为砜79A(-)。MS：计算值C₂₄H₂₈ClF₂O₅S₂(M+1)⁺，m/z＝533.10；实测值533.3。保留时间：4.66分钟。

步骤4

将于1.0mL THF和1.0mL DMF的混合物中的0.088mmol甲磺酸酯77A(-)的溶液用100mg(1.19mmol)乙硫醇钠处理。搅拌1小时后，用水和乙酸乙酯处理反应混合物。有机相经MgSO₄干燥和浓缩。将产品重溶于0.88mL丙酮和0.22mL水的混合物中，并用215mg(0.35mmol)过氧硫酸氢钾复合盐(oxone)处理。搅拌2小时后，滤出固体，将产品置于制备的TLC板上，用80％乙酸乙酯和20％己烷的混合物洗脱，得到9.0mg砜8OA(-)。MS：计算值C₂₆H₃₃F₂O₇S₃(M+1)⁺，m/z＝591.14；实测值591.3。保留时间：4.11分钟。

方案18：

步骤1

在0℃向于300mL THF中的二异丙胺(15g，1.1当量)中，经10分钟滴加入60mL正丁基锂(n-BuLi)(2.5M，于甲苯中，0.15mol，1.1当量)，将反应搅拌另外的10分钟。将反应冷却至-78℃，经20分钟加入于100mL THF中的甲酯88。将反应搅拌30分钟，随后经30分钟滴加入于100mL THF中的21g碘甲烷(0.15mol，1.1当量)，将反应混合物搅拌1小时，同时温度慢慢上升至室温。反应用500mL盐水淬火，用1L EtOAc稀释。分离有机层，用200mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。粗制的反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用经45分钟的100％己烷～25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到20.0g化合物89(63％产率)。¹H-NMR(CDCl3 400MHz)δ：7.40-7.20(m，5H)，4.49(s，2H)，3.66(s，3H)，3.46(t，J＝6.59，2H)，2.52-2.40(m，1H)，1.78-1.46(m，4H)，1.16(d，J＝6.4Hz，2H)。

步骤2

在0℃向于200mL THF中的二异丙胺(6.1g，60mmol，3.0当量)中，滴加入于己烷中的37.5mL 1.6N n-BuLi(60.0mmol，3.0当量)。将反应搅拌10分钟，随后加入于60mL无水THF中的14.1g的89(60mmol，3.0当量)。将反应在0℃搅拌另外的30分钟，然后冷却至-78℃。将于70mL THF中的乙烯基砜64B(6.9g，20mmol，1.0当量)冷却至-78℃，并加到以上反应混合物中。除去冷却浴，将混合物搅拌20分钟，用400mL水淬火，用300mLEtOAc稀释。有机层用2份200-mL 1N HCl溶液、100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。粗制的反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用经45分钟的己烷～20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到9.7g化合物90(78％产率)，为非对映体混合物。将该物质直接用于下一反应。

步骤3-5

向于200mL EtOAc中的9.7g 90(16mmol，1.0当量)中加入1gPd(OH)₂，并将混合物在室温1atm H₂下搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空中除去溶剂。将粗制的反应混合物溶于200mL二氯甲烷，随后加入8mL Et₃N和5mL甲烷磺酰氯。将反应室温搅拌10分钟，用200mL水淬火，用100mL二氯甲烷稀释。分离有机层，用200mL 1N HCl溶液、200mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和真空浓缩。将剩余物溶于200mL无水THF，随后加入40mL KOtBu(1M，于t-BuOH(叔丁醇)中)。将混合物室温搅拌10分钟，加入300mL EtOAc。有机层用2份200-mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。粗制的反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用经45分钟的己烷～25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到7.3g两种非对映体的混合物91(14.4mmol，三个步骤90％产率)。MS：计算值C₂₃H₂₂F₅O₅S[M-HSO₂C₆H₄CF₃+H]⁺：m/z＝295.2(5.01分钟)，295.2(5.12分钟)。

步骤6

向于200mL THF中的7.3g混合物91(14.4mmol，1.0当量)中，加入0.7g LAH(18.4mmol，1.3当量)。反应在室温搅拌35分钟，TLC显示起始材料和两个新斑点。将反应用100mL 1N HCl淬火，用300mL EtOAc稀释。分离有机层，用200mL 1N HCl、100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和浓缩。粗制的反应混合物通过三次硅胶柱色谱法纯化，用经30分钟的己烷～40％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到三种不同的化合物：回收的反式异构体94、反式异构体93和3.5g醇92(7.3mmol)。醇92：¹H-NMR(CDCl₃ 400MHz)δ：7.82-7.66(m，4H)，7.10-7.03(m，1H)，6.42-6.32(m，1H)，5.14(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，4.71(d，J＝12.4Hz，1H)，3.68(d，J＝10.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(d，J＝4.8Hz，1H)，2.59(d，J＝13.2Hz，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)，1.39-1.18(m，2H)，0.65(s，3H)。MS：计算值C₂₂H₂₂F₅O₄S(M+1)⁺m/z＝477.1，实测值477.3，Rt＝4.69分钟

应用类似于方案16的操作，制备了化合物95B-rac。MS：计算值C₂₄H₂₆F₅O₅S₂(M+1)⁺m/z＝553.1，实测值533.3，Rt＝4.60分钟。在Chiralpak AS柱上将此化合物拆分，得到以下对映体：

化合物95B(-)

MS：计算值C₂₄H₂₆F₅O₅S₂(M+1)⁺m/z＝553.1，实测值533.3，Rt＝4.65分钟。

化合物95B(+)

方案19：

步骤1

参见以下实施例2的方法。

步骤2

向于500mL四氢呋喃中的20g(72.9mmol)化合物1和10.7g(72.9mmol)3，5-二氟苯硫酚的溶液中，加入10.1g(72.9mmol)碳酸钾。5小时后，将其用300mL水淬火，用两份300mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物用盐水洗涤，浓缩和过滤。浓缩滤液得到31g粗制的化合物96。¹HNMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.03(m，1H)，6.93(m，2H)，6.79(m，2H)，5.15(d，J＝12Hz，1H)，4.35(d，J＝12Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.57(s，3H)。

步骤3

在0℃向搅拌的6.5g(170mmol)氢化铝锂于600mL四氢呋喃中的混悬液中，经1小时的时期加入于100mL四氢呋喃中的34g(80.8mmol)化合物96的溶液。将其在室温搅拌2小时，用15mL水(用冰水浴冷却)淬火。加入500mL 6N HCl后，用两份500mL乙醚、随后用两份500mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物用盐水洗涤，浓缩，剩余物经色谱法用8％～90％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到9.1g化合物97。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.05(m，1H)，6.90(m，2H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，4.99(d，J＝12Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.21(d，J＝11Hz，1H)，3.85(dd，J＝11，2..4Hz，1H)，3.50(m，1H)，2.46(m，1H)，2.20(br s，2H)。

步骤4

向搅拌的冷却至0℃的9.1g(25mmol)化合物97于50mL四氢呋喃中的溶液中，加入27.5mL(27.5mmol)叔丁醇钾(1.0M，于THF中)溶液。将其在室温搅拌1.5小时，用100mL 1N HCl淬火。反应混合物用三份100mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用5％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到6.0g化合物98。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.04(m，3H)，6.71(m，1H)，6.59(m，1H)，4.68(s，1H)，4.57(dd，J＝11，2.2Hz，1H)，4.44(d，J＝11.7Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.58(m，1H)，2.32(m，1H)，1.62(s，1H)。

步骤5

向搅拌的6g(17.4mmol)化合物98于100mL二氯甲烷中的溶液中，加入8.9g(21mmol)Dess-Martin periodinane。将混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩，用100mL乙醚稀释。将其用100mL饱和的碳酸氢钠和100mL10％硫代硫酸钠溶液搅拌，用乙醚萃取两次。将合并后的有机提取物用饱和的碳酸氢钠洗涤三次，经硫酸镁干燥和过滤。浓缩滤液，得到6.0g醛99。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ9.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(m，3H)，6.78(m，1H)，6.64(m，1H)，5.00(s，1H)，4.94(d，J＝11.7Hz，1H)，4.74(d，J＝11.7Hz，1H)，2.88(s，1H)。

步骤6

在-78℃向搅拌的6.0g(17.4mmol)化合物99于90mL二氯甲烷中的溶液中，加入4.31g(20.9mmol)1，2-双(三甲基硅氧基)乙烷和0.39g(1.75mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯。30分钟后，让其升至室温并搅拌12小时。将反应用二氯甲烷稀释，用三份100mL饱和的碳酸氢钠和水洗涤。浓缩有机相，得到6.1g化合物100。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.01(m，3H)，6.68(m，1H)，6.59(m，1H)，4.83(s，1H)，4.81(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.56(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.94(m，5H)，2.18(d，J＝7.3Hz，1H)。

步骤7

向搅拌的6.1g(15.8mmol)化合物100于150mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.9g(32mmol)3-氯过氧苯甲酸。2小时后，将反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用四份200mL饱和的碳酸氢钠洗涤。过滤，浓缩，剩余物经色谱法用12％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱，纯化得到4.7g化合物101。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.39(m，2H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.41(m，1H)，4.86(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.73(m，2H)，4.66(dd，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.99-3.79(m，3H)，2.89(m，1H)。

步骤8

将4.7g(11.2mmol)化合物101、6.4g(56mmol)烯丙基三甲基硅烷和7.9g(56mmol)三氟化硼醚合物于75mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌1天。加入另外的3.2g(28mmol)烯丙基三甲基硅烷和4.0g(28mmol)三氟化硼醚合物，并再将混合物回流搅拌1天。加入另外的3.2g(28mmol)烯丙基三甲基硅烷和4.0g(28mmol)三氟化硼醚合物，并再将混合物回流搅拌2天。将反应冷却(冰浴)，滴加50mL饱和的碳酸氢钠淬火，用两份100mL二氯甲烷、随后用两份100mL乙酸乙酯萃取。将合并后的有机提取物浓缩，剩余物经色谱法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到2.3g化合物102A和1.3g 102B。102A：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.39(m，2H)，7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.49(m，1H)，5.82(m，1H)，5.20(d，J＝11.7Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.86(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.43(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，3.67(m，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.54(m，1H)，1.57(m，1H)。102B：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.35(m，2H)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.48(m，1H)，5.72(m，1H)，5.11(d，J＝10.3Hz，1H)，5.07(d，J＝16.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.67(d，J＝11.7Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.67(m，3H)，3.50(m，1H)，3.30(m，1H)，2.92(m，1H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)。

步骤9

向2.3g(5.37mmol)化合物102A于50mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.04g(10.2mmol)三乙胺和0.92g(8.06mmol)甲烷磺酰氯。将混合物在室温搅拌1小时。用80mL 1N HCl淬火，用两份100mL二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物用饱和的碳酸氢钠洗涤，浓缩，将剩余物溶于50mL四氢呋喃并冷却至0℃。向此溶液中，加入12mL(12mmol)于THF中的1N叔丁醇钾。将混合物在室温搅拌15分钟，用100mL饱和的氯化铵淬火，用两份100mL乙酸乙酯萃取。合并后的有机提取物用盐水洗涤，浓缩，将剩余物经色谱法用2％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到0.90g化合物103。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.11(m，2H)，6.47(m，1H)，5.85(m，1H)，5.11(m，3H)，4.46(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.37(m，1H)，3.15(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，2.65(m，3H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)。

步骤10

在-78℃向搅拌的900mg(2.03mmol)化合物103于20mL 1∶1二氯甲烷/甲醇中的溶液中，通入O₃冒泡直至出现持续的蓝色。将其用N₂冒泡以除去过量的O₃。向此溶液中，加入230mg(6.0mmol)硼氢化钠，并升至0℃。在室温搅拌混合物。30分钟后，加入另外的300mg(7.94mmol)硼氢化钠。14小时后，将反应混合物用20mL饱和的氯化铵淬火，浓缩。剩余物用两份100mL二氯甲烷萃取，合并后的提取物用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，得到800mg化合物104-rac。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.25(m，2H)，7.16(m，2H)，6.49(m，1H)，5.11(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.46(d，J＝12.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.79(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50(ddd，J＝12.4，9.5，2.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，2.68(d，J＝11Hz，1H)，2.55(d，J＝13.2Hz，1H)，2.34(m，3H)，2.11(m，1H)，1.83(m，2H)。

步骤11

将化合物104-rac(800mg)在Chiral OD柱上拆分，用20％异丙醇/己烷和40mL/min流速洗脱，得到两种对映体104(+)(310mg，保留时间49-68分钟，[α]_D ²⁰+95.5°)和104(-)(310mg，保留时间71-88分钟，[α]_D ²⁰-89.9°)。

步骤12

将305mg(0.683mmol)化合物104(-)、195mg(1.02mmol)对甲苯磺酰氯和138mg(1.4mmol)三乙胺于7mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌6小时。加入二甲氨基吡啶(10mg)，将反应搅拌14小时。用80mL饱和的氯化铵淬火，用两份80mL二氯甲烷萃取。合并后的有机提取物用饱和的碳酸氢钠洗涤，浓缩，将剩余物经色谱法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到348mg化合物105(-)。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，6.51(m，1H)，5.05(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，4.31(d，J＝12.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.78(m，1H)，3.27(m，1H)，2.97(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，2.51(d，J＝11.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.26(m，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)。

步骤13

将75mg(0.124mmol)化合物105(-)和138mg(0.375mmol)四丁基碘化铵于4mL四氢呋喃中的混合物回流搅拌1.5小时。在加入50mg(0.50mmol)甲烷亚磺酸钠后，将混合物回流搅拌18小时，用80mL饱和的氯化铵稀释。将其用80mL乙酸乙酯萃取，有机提取物用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，浓缩，剩余物经色谱法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，纯化得到54mg化合物106(-)。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.13(m，2H)，6.50(m，1H)，5.13(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.36(m，1H)，3.28(m，1H)，3.15(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.91(s，3H)，2.57(m，2H)，2.44(m，1H)，2.32(m，1H)，2.04(m，1H)。MS：计算值C₂₁H₂₁F₄O₆S₂(MH⁺)，509.6；实测值509.3。保留时间：4.20分钟。

步骤14

将50mg(0.08mmol)化合物105(-)和10.6mg(0.17mmol)乙硫醇和8mg(0.15mmol)氢氧化钾的混合物在50℃搅拌1小时，用饱和的氯化铵稀释。反应混合物用三份20mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，粗制的硫化物产品溶于1mL二氯甲烷。向此溶液中加入50mg(0.29mmol)70％3-氯过氧苯甲酸。在室温搅拌14小时后，用20mL饱和的碳酸钠稀释，用三份20mL乙酸乙酯萃取。合并后的有机提取物用盐水洗涤，浓缩。剩余物经制备薄层色谱法纯化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到35.8mg化合物107(-)。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.26(m，2H)，7.16(m，2H)，6.50(m，1H)，5.16(d，J＝13.2，Hz，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.15(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，3.01(m，3H)，2.59(d，J＝13.2Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.32(m，1H)，2.02(m，1H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：计算值C₂₂H₂₃F₄O₆S₂(MH⁺)，523.1；实测值523.3。保留时间：4.29分钟。

步骤14(替代)

将50mg(0.08mmol)化合物105(-)和105mg(0.280mmol)四丁基碘化铵于2mL四氢呋喃中的混合物回流搅拌3.5小时。将反应混合物用50mL乙醚稀释，用1N HCl、饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥和浓缩。将剩余物溶于1mL乙醇和加入26μL(0.37mmol)β-巯基乙醇和10mg(0.18mmol)氢氧化钾并在50℃搅拌1小时，用饱和的氯化铵稀释。反应混合物用三份20mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩，粗制的硫化物产品溶于1mL二氯甲烷。向此溶液中加入60mg(0.35mmol)70％3-氯过氧苯甲酸。在室温搅拌14小时后，用20mL饱和的碳酸钠稀释，用三份20mL二氯甲烷萃取。将合并后的有机提取物浓缩。剩余物经制备薄层色谱法纯化，用67％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到39.4mg化合物108(-)。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.14(m，2H)，6.50(m，1H)，5.11(d，J＝12.4，Hz，1H)，4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.21(m，2H)，3.14(m，2H)，2.57(m，2H)，2.45(m，1H)，2.31(m，1H)，2.06(m，1H)。MS：计算值C₂₂H₂₃F₄O₇S₂(MH⁺)，539.1；实测值539.3。保留时间：3.88分钟。

方案20：

类似于方案16步骤1-4，以乙烯基砜64B开始并在Chiralcel OD柱上拆分，制备了化合物68B(-)。

步骤1

向0.165g醇68B(-)(0.357mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，分别地加入0.15mL Et₃N(0.1mmol，)和0.137g TsCl(0.718mmol，)。将混合物在室温搅拌过夜。加入甲苯磺酰氯(0.14g)，并在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将产品通过硅胶色谱法分离，用己烷～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到0.21g化合物109(-)。¹H-NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.80(m，6H)，7.39(d，2H)，7.08(m，1H)，6.42(m，1H)，5.03(d，1H)，4.24(d，1H)，4.18(d，1H)，4.01(d，1H)，2.65(d，1H)，2.47(s，3H)，1.86(m，1H)，1.71(m，1H)，1.51(m，4H)，1.05(m，1H)。

步骤2

在-78℃向0.18g二甲基砜(1.9mmol)于20mL THF中的溶液中，加入1.9mL LHMDS(1M的THF溶液，1.9mmol)，并将反应搅拌20分钟。加入0.12g的109(-)(0.19mmol)于5mL THF中的溶液。让反应混合物慢慢升至室温并搅拌过夜。反应通过加入50mL 1N HCl溶液淬火，用二氯甲烷萃取。真空除去溶剂，将产品通过硅胶色谱法分离，用己烷～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到0.029g化合物81B(-)。¹H-NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.79(m，4H)，7.07(m，1H)，6.44(m，1H)，5.20(d，1H)，4.48(d，1H)，3.07(m，1H)，2.98(m，1H)，2.96(s，3H)，2.55(d，1H)，2.44(d，1H)，2.25(m，1H)，1.89(m，3H)，1.60(m，2H)，1.16(m，2H)。MS：计算值C₂₃H₂₄F₅O₅S₂(MH⁺)，m/z＝539.10；实测值539.3。保留时间：4.56分钟。

类似于方案16步骤8-10中的反应，由化合物68B(-)制得伯醇74B(-)。根据方案20(本方案)步骤1的操作将其进行甲苯磺酰化，得到甲苯磺酸酯110(-)：¹H-NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.83(m，6H)，7.40(d，2H)，7.08(m，1H)，6.46(m，1H)，5.05(d，1H)，4.34(d，1H)，4.28(d，1H)，4.11(d，1H)，2.65(d，1H)，2.48(s，3H)，1.9(m，3H)，1.71(m，1H)，1.51(m，4H)，1.15(m，1H)。

根据步骤2(以上)中的操作将甲苯磺酸酯110(-)转化为砜111(-)。¹H-NMR(CDCl₃ 400MHz)δ7.79(m，4H)，7.08(m，1H)，6.43(m，1H)，5.18(d，1H)，4.58(d，1H)，3.00(m，2H)，2.98(s，3H)，2.52(d，1H)，2.43(d，1H)，1.78(m，6H)，1.45(s，1H)，1.40(m，1H)，1.05(m，2H)。MS：计算值C₂₄H₂₆F₅O₅S₂(MH⁺)，m/z＝553.11；实测值553.3。保留时间：4.62分钟。

以下实施例用于举例说明本发明的方法。

方法实施例1

在N₂下、5℃的冰和水浴器内，向4-硝基苯甲醛(3.02g，20mmol)和丙二酸二甲酯(2.77g，21mmol)于无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中，经5分钟加入三乙胺(4.86g，48mmol)。将反应搅拌20分钟。在5℃经4小时加入甲烷磺酰氯(2.75g，24mmol)。将反应搅拌30分钟。加入水(20ml)，分离液层。水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将合并的二氯甲烷层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将其浓缩成固体(5.7g)，经鉴定为2-(4-硝基苯亚甲基)-丙二酸二甲酯。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(d，2H)，7.80(s，1H)，7.58(d，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。质量：[M+1]266。

方法实施例2

2-(2，3，5-三氟苯亚甲基)-丙二酸二甲酯

在N₂下、在室温水浴器内，向2，3，5-三氟苯甲醛(1.6g，1Ommol)和丙二酸二甲酯(1.2ml，10.5mmol)于无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，加入三乙胺(2.1ml，15.4mmol)。在室温加入甲烷磺酰氯(1.0ml，12.8mmol)。将反应搅拌1小时。加入另外的三乙胺(2.1ml，15.4mmol)。在室温搅拌混合物2小时后，加入另外的甲烷磺酰氯(0.5ml，6.4mmol)和三乙胺(1.5ml，1Ommol)。将混合物搅拌1小时。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离液层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将其浓缩成油(3.5g)，经鉴定为2-(2，3，5-三氟苯亚甲基)-丙二酸二甲酯。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(m，1H)，6.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。质量：[M+1]243。

方法实施例3

2-(4-氯苯亚甲基)-丙二酸二甲酯

按照类似于方法实施例1的方法，在三乙胺和甲烷磺酰氯存在下在无水二氯甲烷中将4-氯苯甲醛与丙二酸二甲酯一起反应，得到2-(4-氯苯亚甲基)-丙二酸二甲酯。

方法实施例4

2-(4-苯亚甲基)-丙二酸二甲酯

按照类似于方法实施例1的方法，在三乙胺和甲烷磺酰氯存在下在无水二氯甲烷中将苯甲醛与丙二酸二甲酯一起反应，得到2-(4-氯苯亚甲基)-丙二酸二甲酯。

测定

本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学测定法进行评价。通过下文描述的测定可以确定γ-分泌酶的活性。

按照Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述，确定γ-分泌酶的活性，在此将该文献引入作为参考。活性以抑制百分数或产生50％酶活性抑制的化合物浓度表示。

试剂.

抗体W02、G2-10和G2-11获自于Dr.Konrad Beyreuther(University ofHeidelberg，Heidelberg，德国)。W02可识别Aβ肽的残基5-8，而G2-10和G2-11分别识别Aβ40和Aβ42的特异性C-末端结构。生物素-4G8购自Senetec(St.Louis，MO)。除非另有说明，用于该工作的所有组织培养试剂来自于Life Technologies，Inc.。抑肽素A(Pepstatin A)购自RocheMolecular Biochemicals；DFK167购自Enzyme Systems Products(Livermore，CA)。

cDNA构件、组织培养和细胞系构建

构件SPC99-lon，其含有携带London突变的APP的起始18个残基和C-末端99个氨基酸，已在(Zhang，L.，Song，L.，和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)中得到描述。插入膜后，17个氨基酸信号肽被加工，在Aβ的N-末端上留下附加的亮氨酸。将SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中并转染到用pcDNA6/TR稳定转染的293细胞中，pcDNA6/TR由T-REx系统(Invitrogen)提供。将转染细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中进行选择，该培养基补充有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100g/mL链霉素、250g/mL博莱霉素(zeocin)和5g/mL杀稻瘟菌素(Invitrogen)。通过用0.1g/mL四环素诱导C99表达16-20小时和用夹心(sandwich)免疫测定法(见下文)分析条件培养基，筛选产生Aβ的集落。其中一个称为pTRE.15的克隆被用于这些研究。

膜制备.

将细胞中的C99表达用0.1g/ml四环素诱导20小时。收获前，将细胞在37℃下用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)预处理5-6小时。将细胞用冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤3次，并收获到缓冲液A中，此缓冲液A中含有20mM Hepes(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制剂片剂(Roche Molecular Biochemicals)。将细胞小片(pellet)在液氮中快速冷冻，在-70℃下保存待用。

为了制备膜，将细胞重新悬浮于缓冲液A中，在600psi氮瓶中裂解。细胞裂解物经1500g离心10分钟，以除去细胞核和大细胞碎片。将上清液以100000g离心1小时。将膜小片重新悬浮于加有0.5M氯化钠的缓冲液A中，以200000g离心1小时，收集膜。将盐洗涤的膜小片用缓冲液A再次洗涤，以100000g离心1小时。用特氟龙玻璃均浆器将最终膜小片重新悬浮于少量缓冲液A中。测定蛋白质浓度，将等分部分的膜在液氮中快速冷冻，在-70℃下保存。

γ-分泌酶反应和Aβ分析.

为测量γ-分泌酶活性，于37℃将膜在含有20mM Hepes(pH 7.0)和2mM EDTA的50μL缓冲液中孵育1小时。孵育结束时，使用基于电化学发光(ECL)的免疫测定法测量Aβ40和Aβ42。用抗体对TAG-G2-10和生物素-W02鉴定Aβ40，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8鉴定。ECL信号根据制造商的说明书用ECL-M8仪器(IGEN International，Inc.)测量。得到的数据为各个试验进行两次或三次测量的平均值。应用5个以上的独立膜制备物，证实了所述γ-分泌酶活性的特征。

化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的Aβ40IC₅₀为约6μM～约1nM。

虽然本发明结合上述提及的具体实施方案进行了描述，但是对于本领域普通技术人员而言，其许多替代、修饰和变化是明显的。所有这样的替代、修饰和变化旨在落入本发明的精神与范围内。

Claims

1.下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或酯，其中：

X选自N和CH₂；

其中所述-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基的R¹基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、和-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)；

R²选自：H和烷基；

各个L³独立地选自：(1)-CN，(2)＝O，(3)-CH₂OH，(4)氨基，(5)卤素，(6)-CH₂NH₂，(7)-CH₂NH烷基，(8)-C(O)OH，(9)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)烷基，(10)其中各个烷基为独立选择的-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)烷基)₂，(11)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)卤代烷基，和(12)其中各个烷基为独立选择的)-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)卤代烷基)₂；

Ar选自：(1)未取代的芳基，(2)被一个或多个L^1A基团取代的芳基，(3)未取代的杂芳基，和(4)被一个或多个L^1A基团取代的杂芳基；

各个L¹独立地选自：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；

各个L^1A独立地选自：卤素、烷基、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；和

n为O、1、2或3。

2.下式的权利要求1的化合物：

3.下式的权利要求1的化合物：

4.下式的权利要求1的化合物：

5.下式的权利要求1的化合物：

6.下式的权利要求1的化合物：

7.下式的权利要求1的化合物：

8.下式的权利要求1的化合物：

9.下式的权利要求1的化合物：

10.下式的权利要求1的化合物：

11.权利要求1的化合物，其为选自式(Ii)～(Ivii)的化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且所述L¹基团如下式(IIA)中所示与苯基部分结合：

12.权利要求11的化合物，其中各个L¹为F。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为选自式(Ii)～(Ivii)的化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

且Ar选自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF₃-苯基、p-CH₃CH₂SO₂苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH₃O-苯基、p-CF₃CH₂O苯基、吡啶基、和被1或2个独立地选自以下取代基取代的吡啶基：卤素、烷基、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。

14.权利要求13的化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

15.权利要求的化合物14，其中所述L¹基团为F。

16.下式的权利要求1的化合物：

17.下式的权利要求1的化合物：

18.下式的权利要求1的化合物：

19.下式的权利要求1的化合物：

20.下式的权利要求1的化合物：

21.下式的权利要求1的化合物：

22.下式的权利要求1的化合物：

23.下式的权利要求1的化合物：

24.权利要求1的化合物，其为选自式(I.A1a)～(I.A1h)的化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且所述L¹基团如下式(IIA)中所示与苯基部分结合：

25.权利要求24的化合物，其中各个L¹为F。

26.权利要求1的化合物，其中所述化合物为选自式(I.A1a)～(I.A1h)的化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

27.权利要求26的化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

28.权利要求27的化合物，其中所述L¹基团为F。

29.权利要求28的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

30.权利要求28的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

31.权利要求28的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

32.权利要求28的化合物，其中Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

33.权利要求28的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

34.权利要求28的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

35.权利要求28的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

36.权利要求28的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

37.权利要求28的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

38.权利要求24的化合物，其中R²为H。

39.权利要求24的化合物，其中R²为烷基。

40.权利要求24的化合物，其中R²为甲基。

41.权利要求25的化合物，其中R²为H。

42.权利要求25的化合物，其中R²为烷基。

43.权利要求25的化合物，其中R²为甲基。

44.权利要求28的化合物，其中R²为H。

45.权利要求28的化合物，其中R²为烷基。

46.权利要求28的化合物，其中R²为甲基。

47.下式的权利要求1的化合物：

48.下式的权利要求1的化合物：

49.下式的权利要求1的化合物：

50.下式的权利要求1的化合物：

51.下式的权利要求1的化合物：

52.下式的权利要求1的化合物：

53.下式的权利要求1的化合物：

54.下式的权利要求1的化合物：

55.权利要求1的化合物，其为选自式(I.A2a)～(I.A2h)的化合物，其中n为2，各个L¹为相同或不同的卤素，且所述L¹基团如下式(IIA)中所示与苯基部分结合：

56.权利要求55的化合物，其中各个L¹为F。

57.权利要求1的化合物，其中所述化合物为选自式(I.A2a)～(I.A2h)的化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

58.权利要求57的化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

59.权利要求58的化合物，其中所述L¹基团为F。

60.权利要求59的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

61.权利要求59的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

62.权利要求59的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

63.权利要求59的化合物，其中Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

64.权利要求59的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

65.权利要求59的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

66.权利要求59的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

67.权利要求59的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

68.权利要求59的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

69.权利要求55的化合物，其中R²为H。

70.权利要求55的化合物，其中R²为烷基。

71.权利要求55的化合物，其中R²为甲基。

72.权利要求56的化合物，其中R²为H。

73.权利要求56的化合物，其中R²为烷基。

74.权利要求56的化合物，其中R²为甲基。

75.权利要求59的化合物，其中R²为H。

76.权利要求59的化合物，其中R²为烷基。

77.权利要求59的化合物，其中R²为甲基。

78.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

79.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

80.权利要求79的化合物，其中式(I)化合物为选自下式的化合物：式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物。

81.权利要求80的化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

82.权利要求81的化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

83.权利要求82的化合物，其中所述L¹基团为F。

84.权利要求83的化合物，其中R²为H。

85.权利要求83的化合物，其中R²为烷基。

86.权利要求83的化合物，其中R²为甲基。

87.权利要求84的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

88.权利要求84的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

89.权利要求84的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

90.权利要求84的化合物，其中Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

91.权利要求84的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

92.权利要求84的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

93.权利要求84的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

94.权利要求84的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

95.权利要求84的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

96.权利要求86的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

97.权利要求86的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

98.权利要求86的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

99.权利要求86的化合物，其中Ar为p-S(O)₂CH₂CH₃。

100.权利要求86的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

101.权利要求86的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

102.权利要求86的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

103.权利要求86的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

104.权利要求86的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

105.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

106.权利要求105的化合物，其中式(I)化合物为选自式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、和(I.A2h)的化合物。

107.权利要求106的化合物，其中n为2，和L¹基团如(IIA)中所示与苯基部分结合：

108.权利要求107的化合物，其中各个L¹为相同或不同的卤素。

109.权利要求108的化合物，其中所述L¹基团为F。

110.权利要求109的化合物，其中R²为H。

111.权利要求109的化合物，其中R²为烷基。

112.权利要求109的化合物，其中R²为甲基。

113.权利要求110的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

114.权利要求110的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

115.权利要求110的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

116.权利要求110的化合物，其中Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

117.权利要求110的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

118.权利要求110的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

119.权利要求110的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

120.权利要求110的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

121.权利要求110的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

122.权利要求112的化合物，其中Ar为p-Cl-苯基-。

123.权利要求112的化合物，其中Ar为p-CN-苯基-。

124.权利要求112的化合物，其中Ar为p-CF₃-苯基。

125.权利要求112的化合物，其中Ar为p-CH₃CH₂SO₂苯基。

126.权利要求112的化合物，其中Ar为p-Br-苯基。

127.权利要求112的化合物，其中Ar为m，p-二-F-苯基。

128.权利要求112的化合物，其中Ar为m，p-二-CN-苯基。

129.权利要求112的化合物，其中Ar为p-CH₃O-苯基。

130.权利要求112的化合物，其中Ar为p-CF₃CH₂O苯基。

131.权利要求1的化合物，其选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

132.权利要求1的化合物，其选自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶剂化物。

133.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物12。

134.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物13。

135.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22A。

136.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22B。

137.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22B-RAC。

138.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22C。

139.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22D。

140.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22E。

141.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22F。

142.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22G。

143.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22H。

144.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22I。

145.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22J。

146.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22K。

147.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22L。

148.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22M。

149.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物22N。

150.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物26A。

151.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物26B。

152.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物27。

153.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物28。

154.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物31。

155.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物33(-)。

156.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物36。

157.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物37。

158.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物39。

159.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物44A。

160.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物44B。

161.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物55。

162.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物56。

163.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物57。

164.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物60。

165.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物7OA。

166.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物71A(-)。

167.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物75A-rac。

168.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物75B(-)。

169.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物76A(-)。

170.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物76A(+)。

171.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物76B(-)。

172.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物78A(-)。

173.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物79A(-)。

174.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物80A(+)。

175.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物81A-rac。

176.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物81A(-)。

177.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物81A(+)。

178.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物81B(-)。

179.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物82A。

180.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物83A。

181.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物84A。

182.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物85A。

183.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物85B(-)。

184.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物86A。

185.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物87B。

186.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物95B-rac。

187.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物95B(-)。

188.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物95B(+)。

189.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物106(-)。

190.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物107(-)。

191.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物108(-)。

192.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物111(-)。

193.药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

194.药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

195.权利要求194的药物组合物，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

196.权利要求194的药物组合物，其中所述化合物为选自以下化合物的溶剂化物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

197.抑制需要治疗患者的γ-分泌酶的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。

198.抑制需要治疗患者的γ-分泌酶的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种选自以下的化合物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

199.治疗需要治疗患者的一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。

200.治疗需要治疗患者的一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种选自以下的化合物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

201.抑制需要治疗患者的β淀粉样蛋白(beta amyloid protein)沉积的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。

202.抑制需要治疗患者的β淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种选自以下的化合物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

203.治疗需要治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。

204.治疗需要治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种选自以下的化合物：化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

205.抑制需要治疗患者的γ-分泌酶的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白在神经组织内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

206.抑制需要治疗患者的γ-分泌酶的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。

207.抑制需要治疗患者的γ-分泌酶的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种BACE抑制剂。

208.权利要求205的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

209.权利要求206的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

210.权利要求207的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

211.治疗需要治疗患者的一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白在神经组织内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

212.治疗需要治疗患者的一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。

213.治疗需要治疗患者的一种或多种神经变性疾病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种BACE抑制剂。

214.权利要求211的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

215.权利要求212的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

216.权利要求213的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

217.抑制需要治疗患者的淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白在神经组织内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

218.抑制需要治疗患者的淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。

219.抑制需要治疗患者的淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种BACE抑制剂。

220.权利要求217的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

221.权利要求218的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

222.权利要求219的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

223.治疗需要治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白在神经组织内、上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制γ-分泌酶的药物。

224.治疗需要治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它药物：BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体抗炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A反激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。

225.治疗需要治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和治疗有效量的一种或多种BACE抑制剂。

226.权利要求223的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

227.权利要求224的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

228.权利要求225的方法，其中所述化合物选自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。

229.纯化形式的权利要求1的化合物。

230.制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)下式化合物：

(b)下式化合物：

(c)合适的有机溶剂；与

(2)任一：

(a)碱性胺，和下式化合物

(b)碱性胺，和下式化合物

其中：

R^1A和R^2A各自独立地选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素、-CF₃、-O芳基、-O杂芳基、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基、和杂芳基；

R^3A和R^4A各自独立地选自：-NO₂、-NO、-SO₂R^7B、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂OR^7B、-CN、-COOH、卤素、-CF₃、-O芳基、-O杂芳基、-COOR^7B、-CONH₂、-CONHR^7B、CON(R^7B)₂、-CHO、-OR^7B、-COR^7B、-SH、-SR^7B、-OH、芳基、和杂芳基；

所述取代的烷基被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NO₂、-CN、和-OR^12A；和

所述取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NO₂、-CN、和-OR^12A；烷基和卤素取代的烷基(例如F取代的烷基例如-CF₃)；

R^6A选自：卤素、和-OSO₂R^5A；

R^7A选自：未取代的芳基、被至少一个吸电子基团取代的芳基、杂芳基、和被至少一个吸电子基团取代的杂芳基；

各个R^7B独立地选自：烷基、环烷基和杂烷基；

R^8A选自：卤素、和-0C(0)R^7A；

R^12A为烷基；和

231.权利要求230的方法，其中所述碱性胺为下式的化合物：

其中各个R^9A、R^10A、和R^11A独立地选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的杂烷基、取代的芳基、和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基和烷氧基。

232.权利要求230的方法，其中所述碱性胺为下式的化合物：

其中R^9A、R¹⁰A、和R^11A为烷基，其中各个烷基是独立选自的。

233.权利要求232的方法，其中所述碱性胺为三乙胺。

234.权利要求233的方法，其中所述碱性胺为二异丙基乙胺。

235.权利要求230的方法，其中所述有机溶剂选自：(1)卤代烷，(2)芳基卤，(3)DMSO，(4)DMF，(5)THF，(6)醚，和(7)它们的混合物。

236.权利要求230的方法，其中所述溶剂选自：无水的二氯甲烷、无水的二氯乙烷、无水的氯苯、无水的DMSO、无水的DMF、无水的THF、和无水的乙醚。

237.权利要求236的方法，其中所述有机溶剂为无水的二氯甲烷。

238.权利要求230的方法，其中所述化合物R^7AC(O)R^8A选自：

239.权利要求230的方法，其中所述化合物R^5AS(O)₂R^6A选自：

240.权利要求239的方法，其中化合物为：

241.权利要求230的方法，其中该方法在温度约-40℃～约40℃下进行。

242.权利要求230的方法，其中该方法在温度约0℃～约30℃下进行。

243.权利要求230的方法，其中该方法在温度约0℃～约10℃下进行。

244.权利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应。

245.权利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(b)一起反应。

246.权利要求230的方法，其中化合物

选自：

247.权利要求230的方法，其中化合物

为

248.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^3ACH₂R^4A的摩尔比为约1∶08～约1∶1.2。

249.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^5AS(O)₂R^6A的摩尔比为约1∶1～约1∶4。

250.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^7AC(O)R^8A的摩尔比为约1∶1～约1∶4。

251.权利要求230的方法，其中R^5AS(O)₂R^6A与碱性胺的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

252.权利要求230的方法，其中R^7AC(O)R^8A与碱性胺的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

253.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^3ACH₂R^4A的摩尔比为约1∶1。

254.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^5AS(O)₂R^6A的摩尔比为约1∶1。

255.权利要求230的方法，其中R^1AC(O)R^2A与R^7AC(O)R^8A的摩尔比为约1∶1。

256.权利要求230的方法，其中R^5AS(O)₂R^6A与碱性胺的摩尔比为约1∶2。

257.权利要求230的方法，其中R^7AC(O)R^8A与碱性胺的摩尔比为约1∶2。

258.权利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约30℃下进行，碱性胺为三烷基胺，有机溶剂为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

R^1A和R^2A中的一个选自：芳基和取代的芳基，以及R^1A和R^2A中的另一个为H，且R^3A和R^4A为同样的-C(O)OR^12A部分，和R^12A为C₁～C₄烷基。

259.权利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物与(2)(a)一起反应，该反应在温度约0℃～约10℃下进行，碱性胺为三烷基胺，有机溶剂为无水的二氯甲烷，R^5AS(O)₂R^6A部分选自：

260.权利要求230的方法，其中R^5AS(O)₂R^6A部分为

261.权利要求260的方法，其中碱性胺为三乙胺。

262.权利要求261的方法，其中部分

选自：

部分

为

263.权利要求262的方法，其中：

R^1AC(O)R^2A与R^3ACH₂R^4A的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，

R^1AC(O)R^2A与R^5AS(O)₂R^6A的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和

R^5AS(O)₂R^6A与碱性胺的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

264.权利要求263的方法，其中：

R^1AC(O)R^2A与R^3ACH₂R^4A的摩尔比为1∶1，

R^1AC(O)R^2A与R^5AS(O)₂R^6A的摩尔比为1∶1，和

R^5AS(O)₂R^6A与碱性胺的摩尔比为约1∶2。

265.制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)2，3，5-三氟苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)无水的二氯甲烷；与

(2)

其中：

所述方法在温度约-40℃～约40℃下进行；

2，3，5-三氟苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2，和优选1∶1；

2，3，5-三氟苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4，和优选1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3，和优选约1∶2。

266.权利要求265的方法，其中：

所述方法在温度约0℃～约10℃下进行；

2，3，5-三氟苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶1；

2，3，5-三氟苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2。

267.制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)4-硝基苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)无水的二氯甲烷；与

(2)

其中：

所述方法在温度约-40℃～约40℃下进行；

4-硝基苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2；

4-硝基苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

268.权利要求267的方法，其中：

所述方法在温度约0℃～约10℃下进行；

4-硝基苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶1；

4-硝基苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2。

269.制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)4-氯苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)无水的二氯甲烷；与

(2)

其中：

所述方法在温度约-40℃～约40℃下进行；

4-氯苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2；

4-氯苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

270.权利要求269的方法，其中：

所述方法在温度约0℃～约10℃下进行；

4-氯苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶1；

4-氯苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2。

271.制备下式化合物的方法：

所述方法包括以下(1)与(2)的反应：

(1)混合物，其包括：

(a)苯甲醛，和

(b)CH₂(C(O)OCH₃)₂；和

(c)二氯甲烷(优选无水的)；与

(2)

其中：

所述方法在温度约-40℃～约40℃下进行；苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶0.8～约1∶1.2；苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1～约1∶4；和甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2～约1∶3。

272.权利要求271的方法，其中：

所述方法在温度约0℃～约10℃下进行；

苯甲醛与CH₂(C(O)OCH₃)₂的摩尔比为约1∶1；

苯甲醛与甲磺酰氯的摩尔比为约1∶1；和

甲磺酰氯与TEA的摩尔比为约1∶2。