KR20080095885A - 벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌 및 관련된 감마 세크라타제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화학식 I의 감마 세크레타제 억제제에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R2와 R3 또는 R2와 R4, 또는 R3와 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 융합된 사이클로알킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 사이클로알킬 환 또는 헤테로사이클로알킬 환은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 제형은 예를 들면, 알츠하이머병을 치료하는데 유용하다.
벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌, 감마 세크레타제 억제제, 알츠하이머병
Description
본 발명은 벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌 및 관련된 감마 세크라타제 억제제에 관한 것이다.
2000년 8월 13일자로 공개된 WO 제00/50391호에는, 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease) 및 아밀로이드 단백질의 부착과 관련된 기타 질병들의 치료 및 예방에 유용한 설폰아미드 잔기를 갖는 화합물이 기술되어 있다.
문헌[참조: McCombie et al., Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 50, pp. 8033-8036 (1993)]에는 크로만 및 티오크로만을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 문헌에 기술된 크로만 및 티오크로만은 본 발명의 화합물과는 매우 상이하다.
알츠하이머 병과 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 현재의 관심의 관점에서, 당해 기술에 대한 환영받는 기여는 이러한 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물이 될 것이다. 본 발명은 이러한 기여를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 감마-세크라타제(또한 "γ-세크라타제"라고 명명함)의 억제제(예: 길항제)이며 다음 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
상기식에서,
L1, m, n, Ar, X, R2, R3, 및 R4는 하기에 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 실시예 1, 1A-1 V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11, 11 A-11 E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 내지 400, 및 403 내지 447의 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 실시예 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 및 28의 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 표 93의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 표 94의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크라타제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크라타제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경계 조직(예: 뇌) 내에서, 상에서 또는 주변에서 아밀로이드 단백질(예: 아밀로이드 베타 단백질)의 부 착을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경계 조직(예: 뇌) 내에서, 상에서 또는 주변에서 아밀로이드 단백질(예: 아밀로이드 베타 단백질)의 부착을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예: (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드; 도네페질 하이드로클로라이드의 상표명 Aricept®로 입수가능함)와 함께, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 표 93의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 위에서 언급한 치료방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 표 94의 화합물들로 이루어진 그룹으 로부터 선택되는 위에서 언급한 치료방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 실시예 1, 1A-1V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11, 11A-11 E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 내지 400, 및 403 내지 447의 최종 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 위에서 언급한 치료방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 실시예 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 및 28의 최종 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 위에서 언급한 치료방법들 중의 하나를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 감마-세크라타제(또한 "γ-세크라타제"라고 명명함)의 억제제(예: 길항제)이며 다음 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
상기식에서,
X는 -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1-, 및 -N(C(O)R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 (1) H, (2) 알킬, (3) -OR5, (4) 알킬렌-OR5, (5) -알킬렌-R6, (6) -C(O)-알킬, (7) -알킬렌-C(O)-알킬, (8) -C(O)-R6, (9) -알킬렌-C(O)-R6, (10) -C(O)O-알킬, (11) -알킬렌-C(O)O-알킬, (12) -C(O)NH-알킬, (13) -알킬렌-C(O)NH-알킬, (14) -C(O)N(알킬)2, (15) -알킬렌-C(O)N(알킬)2, (16) -R8, (17) -알킬렌-R8, (18) -NHR5, (19) -N(R5)2, (20) -알킬렌-NHR5, (21) -알킬렌-N(R5)2, (22) 알케닐, (23) -NH-R8 (예: -NH-(디하이드로-푸란-2-온), (24) -NH-CH(C(O)O(C1-C6)알킬)-알킬렌-O-알킬렌-R6 (예: -NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OCH2페닐), (25) -NHCH(C(O)O(C1-C6)알킬)-알킬렌-OH (예: -NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OH), (26) -NH-C(O)-알케닐(예: -NHC(O)CH=CH2), 및 (27) -N(C1-C6알킬)C(O)-알케닐(예: -N(CH3)C(O)CH=CH2) (여기서, 상기 알킬 그룹( 상기 R2, R3, 및 R4 치환체의 알킬 부분을 포함함)의 예는 C1-C6 알킬 그룹을 포함하고, 상기 R2, R3, 및 R4 치환체의 알 케닐 부분의 예는 C1-C6 알킬렌 그룹을 포함하고, 상기 R2, R3, 및 R4 치환체의 알케닐 그룹의 예는 C2-C6 알킬렌 그룹을 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3와 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹 (여기서, 융합된 환 사이클로알킬 그룹의 예는 C3-C10 환들(양쪽 환들에 공통인 탄소원자를 포함함)으로 치환되고, 상기 융합된 헤테로사이클로알킬 환의 예는 O, N, S, SO2, SO, Si 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 환(양쪽 환들에 공통인 탄소원자를 포함함)을 포함하고, 기타 실시예에서, 상기 헤테로사이클로알킬 환의 상기 헤테로원자는 O, N, S, SO2, SO, 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 다른 실시에에서 상기 헤테로사이클로알킬 환의 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)으로 치환되며; 여기서 당해 기술분야의 숙련가들은 치환된 융합된 환이 환 탄소(2개의 융합된 환들에 공통인 탄소원자를 포함함) 및 헤테로원자(예: N 또는 S)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환가능한 원자 상의 L3 그룹으로 치환될 수 있음을 인지할 것이며;
단, X가 -O-이고 m이 1인 경우, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상은 H가 아니고;
각각의 R5는 (1) H, (2) (C1-C6)알킬, (3) 하이드록실 치환된 알킬 (예를 들면, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, 예를 들면, 1 내지 3개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 알킬, 및 하나의 실시예에서 1 또는 2개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 알킬, 및 다른 실시예에서 2개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 알킬, 및 다른 실시에에서 -CH2CH(OH)CH2CH3 및 또다른 실시예에서 -CH2CH2CH(OH)CH2OH), (4) R6 (하나의 실시예에서 R6은 헤테로아릴, 예를 들면, 피리딜), (5) R7, (6) -C(O)-(C1-C6)알킬, (7) -C(O)-(C1-C6)할로알킬, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7, (10) -C(O)NH-(C1-C6)알킬, (11 ) -C(O)N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (12) -S(O)2-(C1-C6)알킬, (13) -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, (14) -S(O)2-R6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R8, (17) -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬, (18) -알킬렌-C(O)-(C1-C6)할로알킬, (19) -알킬렌-C(O)-R6, (20) -알킬렌-C(O)-R7, (21) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (22) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬, (23) -알킬렌-S(O)2-R6, (24) -알킬렌-S(O)2-R7, (25) -알킬렌-S (O)2-R8, (26) -알킬렌-NHC(O)-C1-C6)알킬, (27) -알킬렌-NHC(O)-(C1-C6)할로알킬, (28) -알킬렌-NHC(O)-R6, (29) -알킬렌-NHC(O)-R7, (30) -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬, (31) -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬, (32) -알킬렌-NHS(O)2-R6, (33) -알킬렌-NHS(O)2-R7, (34) -알킬렌-N(알킬)C(O)-(C1-C6)알킬 (예: -알킬렌-N((C1-C6)알킬)-C(O)-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -CH2N(C2H5)C(O)CH3), (35) -알킬렌-N(알킬)C(O)-(C1-C6)할로알킬, (36) -알킬렌-N(알킬)C(O)-R6, (37) -알킬렌-N(알킬)C(O)-R7, (38) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-(C1-C6)알킬, (39) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-(C1-C6)할로알킬, (40) -알킬렌- N(알킬)S(O)2-R6, (41) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-R7, (42) -알킬렌-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (43) -알킬렌-C(O)-NHR6, (44) -알킬렌-C(O)-NHR7, (45) -알킬렌-S(O)2NH-(C1-C6)알킬, (46) -알킬렌-S(O)2NH-R6, (47) -알킬렌-S(O)2NH-R7, (48) -알킬렌-C(O)- N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (49) -알킬렌- C(O)-N(알킬)R6, (50) -알킬렌-C(O)-N(알킬)R7, (51) -알킬렌-S(O)2N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (52) -알킬렌-S(O)2N(알킬)-R6, (53) -알킬렌-S(O)2N(알킬)-R7, (54) -알킬렌-OH (예를 들면, -(CH2)2OH 및 -CH2OH), (55) -알킬렌-OC(O)-NH-알킬 (예: -알킬렌-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬), (56) -알킬렌-OC(O)NH-R8, (57) -알킬렌-CN (예: -(CH2)2CN), (58) -R8 (예: 사이클로프로필), (59) -알킬렌-SH, (60) -알킬렌-S(O)2-NH-R8 (여기서, 이 잔기 내의 R8 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함한다), (61) -알킬렌- S(O)2-알킬렌-R6 (예: -알킬렌-S(O)2-알킬렌-헤테로아릴, 예를 들면, -CH2-S(O)2-CH2-푸란일), (62) 할로 치환된 알킬렌 (예: -알킬렌-할로, 예를 들면, -CH2I), (63) -C(O)OR8 (예: -C(O)O-사이클로펜틸), (64) -C(O)O(C1-C6)알킬 (예: -C(O)OCH3), (65) -C(O)R8 (예: -C(O)-사이클로프로필), (66) -C(O)-알킬렌-O-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)-CH2-O-CH3), (67) -C(O)NH2, (68) -알킬렌-O-(C1-C6)알킬 (예: -CH2OCH3), (69) -알킬렌-R8 (예: -CH2-사이클로프로필), (70) -S(O)2-할로(C1-C6)알킬 (예: -S(O)2CF3), (71) 하이드록시 치환된 할로(C1-C6)알킬 (예: -CH2CH2CH(OH)CF3), (72) -알킬렌-NH2 (예: -CH2NH2), (73) -알킬렌-NH-S(O)2-R8 (예: -CH2-NH-S(O)2-사이클로프로필), (74) -알킬렌-NH-C(O)-R8, (75) -알킬렌-NH-C(O)O-(C1-C6)알킬 (예: -CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2), (76) -알킬렌-O-C(O)-(C1-C6)알킬 (예: -CH2CH2OC(O)CH3), (77) -알킬렌-O-S(O)2-(C1-C6)알킬 (예: -CH2CH2OSO2CH3), (78) -알킬렌-R6 (예: -CH2-이속사졸릴, -CH2-벤조티아졸릴, -CH2-벤조이미다졸릴, 및 -CH2-페닐), (79) -알킬렌-R7 (예: -CH2-티오졸리디닐), (80) -알킬렌-NH-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (예: -CH2NHC(O)NHC2H5), (81) -알킬렌-N(S(O)2할로(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 -S(O)2할로(C1-C6)알킬 잔기는 독립적으로 선택된다), (82) -알킬렌-N((C1-C6)알킬)S(O)2R8 (예: -CH2N(C2H5)S(O)2-사이클로프로필), (83) -알킬렌-OC(O)-N(알킬)2 (예: -알킬렌-OC(O)-N(C1-C6)알킬)2) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (84) -알킬렌-NH-(C1-C6)알킬 (예: -CH2NHCH3), (85) -C(O)-알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)CH2C(O)OC2H5), (86) -C(O)-C(O)-O-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)C(O)OCH3), (87) -C(O)-알킬렌-R6 (예: -C(O)-CH2-티에닐), (88) -C(O)-NH-R8 (예: -C(O)-NH- 사이클로펜틸), (89) -C(O)-NH-R5 (예: -C(O)-NH-티에닐), (90) -C(O)-NH-알킬렌-R6 (예: -C(O)-NH-(CH2)2-티에닐), (91) -C(O)-알킬렌-NH-S(O)2-할로(C1-C6)알킬 (예: -C(O)CH2NHSO2CF3), (92) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-O-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)-CH2-NH-C(O)-O-t-부틸), (93) -C(O)-알킬렌-NH2 (예: -C(O)CH2NH2), (94) -C(O)-알킬렌-NH-S(O)2-R8 (예: -C(O)-CH2-NH-S(O)2-사이클로프로필), (95) -C(O)-알킬렌- NH-S(O)2-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)CH2NHS(O)2CH3), (96) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)CH2NHC(O)CH3), (97) -C(O)-알킬렌-N(S(O)2(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 -S(O)2(C1-C6)알킬 잔기는 독립적으로 선택된다)(예: -C(O)CH2N(S(O)2C2H5)2), (98) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)CH2NHC(O)NH-이소프로필), (99) -알킬렌-O-R6(예: -(CH2)3OCH2페닐), (100) -알킬렌-R7 (예: -CH2-[1,3]디옥솔라닐), (101) -C(O)OH, (102) -알킬렌-N(S(O)2(C1-C6)알킬)2 (예: -(CH2)2N(S(O)2CH3)2), (103) -알킬렌-C(O)-O-(C1-C6)알킬 (예: -CH2C(O)OC2H5), (104) 할로알킬 (즉, 할로 치환된 알킬, 예를 들면, -CF3), (105) 할로 (예: F), (106) -알킬렌 -C(O)-NH2 (예: -CH2C(O)NH2), (107) =N-O-(C1-C6)알킬 (예: =N-O-CH3), (108) =N-O-알킬렌-R6 (예: =N-O-CH2-페닐), (109) =N-O-알케닐 (예: =N-O-CH2=CH2), (110) =N-O-R6 (예: =N-O-페닐), (111) =N-NH-S(O)2-R6 (예: =N-NH-S(O)2-p-메틸페닐), (112) 알케닐 (예: =CH2, 즉, 분자의 나머지에 이중 결합된 CH2), (113) =R8 (예: =사이클로프로필, 즉, 분자의 나머지에 이중 결합된 사이클로프로필), (114) -알킬렌-O-알킬렌-Si((C1-C6)알킬)3 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다) (예: -CH2-O-(CH2)2Si(CH3)3), (115) -알킬렌-S(O)2-N(알킬렌-R6)2 (여기서, 각각의 알킬렌-R6 잔기는 독립적으로 선택된다)(예: -(CH2)2-S(O)2-N(CH2-p-메톡시페닐)2), (116) -알킬렌-S(O)2-NH2, (117) -O-C(O)-R9, (118) -O-C(O)-(C1-C6)알킬 (예: -0-C(O)-CH3), (119) -S(O)2NH((C1-C6)알킬), (120) -S(O)2N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (121) -S(O)2NHR8 (예: -S(O)2N-사이클로프로필), (122) -알킬렌-C(O)OH (예: -CH2C(O)OH), (123) -알킬렌-C(O)NH(할로(C1-C6)알킬) (예: -CH2-C(O)NHCH2CF3), (124) -알킬렌-C(O)-NH-알킬렌-R8 (예: -CH2-C(O)-NH-CH2-사이클로프로필), (125) -알킬렌-C(O)-NH-알킬렌-OH (예: -CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH), (126) -C(O)O(할로C1-C6알킬), (127) -C(O)OR6, (128) -C(O)OR7, (129) -알킬렌- NHSO2N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (130) -알킬렌-NHSO2NH알킬, (131) -알킬렌-N(알킬)-SO2N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (132) -알킬렌-N(알킬)-SO2NH알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (133) -알킬렌-O-SO2-알킬, (134) -알킬렌-NH-C(O)- N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (135) -알킬렌-NH-C(O)-NH알킬, (136) -알킬렌-N(알킬)-C(O)-N-(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (137) -알킬렌-N(알킬)-C(O)-NH알킬, (138) -CN, (139) -알킬렌-P(O)(O알킬)2 (예: -알킬렌-P(O)(O(C1-C6)알킬)2) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (140) -알킬렌-CH(OH)-P(O)(O알킬)2 (예: -알킬렌-CH(OH)-P(O)(O(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (141) -알킬렌-OC(O)N(C1-C6알킬)-R8, (142) -알킬렌-S(O)2-N(C1-C6알킬)-R8, (143) -알킬렌-N(C1-C6 알킬)-S(O)2-R8, (144) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-R8, (145) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)O-(C1-C6)알킬(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (146) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (147) -알킬렌-NH-C(O)-N(C1-C6 알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (148) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-N(C1-C6알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (149) -C(O)-N(C1-C6 알킬)- R8, (150) -C(O)-N(C1-C6알킬)-R6, (151) -C(O)-N(C1-C6 알킬)-알킬렌-R6, (152) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-S(O)2-할로(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (153) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-O-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (154) -C(O)-알킬렌-NH(C1-C6알킬), (155) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (156) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-S(O)2-R8, (157) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (158) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-(C1-C6)알킬, (159) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (160) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (161) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (162) -알킬렌-C(O)-NH(C1-C6알킬), (163) -알킬렌-C(O)-N(C1-C6 알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (164) =N-N(C1-C6알킬)-S(O)2-R6, (165) -S(O)2N(C1-C6알킬)R8, (166) -알킬렌-C(O)N(C1-C6알킬)(할로(C1-C6)알킬) (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (167) -알킬렌-C(O)N(할로(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (168) -알킬렌- C(O)-N(C1-C6알킬)-알킬렌-R8, (169) -알킬렌-C(O)-N(C1-C6알킬)-알킬렌-OH, (170) O-C(O)-R7 (예: -O-C(O)-(3-OH-피롤리디닐))로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R5 치환체의 알킬렌 그룹의 예는 C1-C6 알킬렌 그룹, 예를 들면, C1 내지 C4 알킬렌 그룹, 및 다른 예에서, C1-C3 알킬렌 그룹, 및 다른 예에서 C1 내지 C2 알킬렌 그룹을 포함하며; R5 치환체의 알킬 그룹의 예는 C1-C6 알킬 그룹을 포함하고;
R6은 치환되지 않은 (C6-C14)아릴, 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴, 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴, 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 환(치환되지 않거나 치환됨)의 예는 O, N, S, -S(O)2, -S(O)-, Si 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 환을 포함하며, 기타 예에서 상기 헤테로사이클로알킬 환의 상기 헤테로원자는 O, N, S, -S(O)2, -S(O)-, 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 기타 예에서 상기 헤테로사이클 로알킬 환의 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬 (여기서, 상기 사이클로알킬 그룹(치환되지 않거나 치환됨)의 예는 C3 -C10 사이클로알킬 환을 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 (a) 치환되지 않은 아릴, (b) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴, (c) 치환되지 않은 헤테로아릴 (예: 피리딜), 및 (d) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로아릴 (예: 치환된 피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 브릿지된(bridged) 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬 환 (예: 브릿지화된 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 환) (여기서, 상기 R9 잔기는 치환되지 않거나 또는 상기 R9 잔기는 하나 이상의 L2 그룹으로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬 환은 O, N, S, Si 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(하나의 예에서, 상기 헤테로원자는 N이다)를 포함하는 4원 내지 8원 환을 포함하며, 상기 R9 잔기의 예는
를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
각각의 L1은 할로겐, 알킬 (예: C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬 (예: -OCH3), -O-(할로(C1-C6)알킬) (예: -OCF3), -C(O)-O-(C1-C6)알킬 (예: -C(O)OCH3), -알킬렌-OH (-CH2OH), 할로(C1-C6)알킬 (예: -CF3), 하이드록시알콕시- (예: HOCH2CH2O-), 및 알콕시알콕시- (예: CH3OCH2CH2O-)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L2는 (a) -OH, (b) 알킬 (예: C1-C6 알킬), (c) 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬 (예: C1-C6알킬), (d) 할로, (e) 할로알킬 (예: 할로(C1-C6)알킬), 및 (f) 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 상기 헤테로사이클로알킬 환은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원 환을 포함하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬 환을 포함하고, 기타 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬 환의 헤테로원자는 O, N, S 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 기타 예에서 상기 헤테로사이클로알킬 환의 헤테로원자는 O, N, S 및 P로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다);
각각의 L3은 -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 및 -N(R5)2 (예: -NHR5)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; (하나의 예에서, L3은 -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH알 킬 (예를 들면, -CH2NH(C1-C6)알킬), 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 예에서 L3은 -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬, 및 -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 치환체 -OR5에 있어서, R5 잔기 및 이에 결합되는 산소원자는 -O-O- 그룹을 형성하지 않으며(즉, 치환체 -OR5에 있어서, R5 잔기는 -OR5 치환체의 산소원자에 대한 R5 잔기의 산소원자를 통해 결합되지 않는다);
단, 치환체 -OR5, =N-R5 및 -NHR5에 있어서, R5는 -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH알킬, -CH2NH아릴 또는 -C(O)OH가 아니다.
제1 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF.1A의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF.1A의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF.1A의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IF.1A의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 아릴(예: 치환되지 않은 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IH의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 아릴(예: 치환된 페닐)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IH의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 치환되지 않은 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IH의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, Ar은 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 피리딜)이고 화학식 I의 화합물은 화학식 IH의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, 하나 이상의 L3 그룹은 -N(R5)2 치환체이고, 여기서 R5 그룹은 H이다. 즉, L3 그룹들 중의 하나 이상은 -NHR5이다. 따라서, 화학식 I의 하나의 양태에서, 각각의 L3은 =O, R5 ,-OR5 -NHR5, 및 -N(R5)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 또다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬 , -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 상 이한 R5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이며, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이며, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, 및 -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8.로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이며, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, 및 -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이며, 각각의 R5은 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, 및 -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 OR5 그룹이며, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 OR5 그룹이며, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 용매화물에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 OR5 그룹이며, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 OR5 그룹이며, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 용매화물에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이며, 여기서 각각의 L3은 동일하거나 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)- R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 또다른 양태에서,
R1은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OR5, -(C1-C6)알킬렌-R6, -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-R8, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C2-C6)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-OR5, -(C2-C6)알케닐, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3과 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 융합된 (C3-C10)사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 융합된 (C3-C10)사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;
각각의 R4는 H, -(C1- C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
단, X가 -O-이고 m이 1인 경우, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상은 H가 아니고;
각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 치환되지 않은 (C6-C14)아릴 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 (C3-C10)사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 L2는 -OH, (C1-C6)알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 (C1-C6)알 킬, 및 (C3-C10)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IA를 갖는다:
[화학식 IA]
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IB를 갖는다:
[화학식 IB]
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IC를 갖는다:
[화학식 IC]
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 ID를 갖는다:
[화학식 ID]
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IE를 갖는다:
[화학식 IE]
화학식 I의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IA를 갖는다:
[화학식 IA]
상기식에서,
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H, 알킬, 알킬렌-OR5, -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬, -C(O)O-알킬, 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 R5은 독립적으로 H 또는 -C(O)-R7이고;
R6은 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 독립적으로 할로겐 또는 알킬이고;
각각의 L2는 독립적으로 -OH 또는 헤테로사이클로알킬이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IA를 갖는다:
[화학식 IA]
상기식에서,
R1은 H 또는 -CH3이고;
R2는 H, -CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2-R6, -CH2CH2-OH, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH2CH3, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2CH2-0-C(0)-피롤 리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2CH2-O-C(O)-피페리디닐, -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2-OH, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2-O-C(O)-피페리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2-O-C(O)-피롤리디닐, -CH2-C(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 -CH3이고;
R6은 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;
각각의 L1은 독립적으로 F, Cl 또는 -CH3이고;
각각의 L2는 독립적으로 -OH 또는 피페리디닐이며;
n은 O, 1 또는 2이다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IB를 갖는다:
[화학식 IB]
상기식에서,
R2는 H, 알킬, 알킬렌-OR5, -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬, -알킬렌-R8, 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬, 및 알킬렌-OR5으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3과 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;
R4는 H, 알킬, 및 -알킬렌-R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R5은 H, 알킬, 및 -C(O)-R7;로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 독립적으로 할로겐 또는 알킬이고;
각각의 L2는 OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L3은 -OR5이며;
n은 0 내지 3의 정수이다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IB를 갖는다:
[화학식 IB]
상기식에서,
R2는 H, -CH2-C(O)O-CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-R6, -CH2-R8, -CH2CH2-OR5, -CH2CH=CH2, 및 -CH(CH3)CH2CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, -CH3, -CH2-OH, 및 -CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3과 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 여기서 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;
R4는 H, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH2-R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R5은 H 또는 -C(O)-R7로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 치환되지 않은 피페리딜, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피페리딜, 치환되지 않은 피페라지닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피페라지닐, 치환되지 안은 피롤리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
R8은 치환되지 않은 사이클로프로필 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;
각각의 L1은 독립적으로 F, Cl, 또는 -CH3이고;
각각의 L2는 -OH, -CH2CH2-OH, 피페리디닐, 및 -C(CH3)3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L3은 독립적으로 -OH 또는 -C(O)-R7이며;
n은 O, 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IC를 갖는다:
[화학식 IC]
상기 화학식 IC에서,
R1은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 H이며;
R3는 H이고;
Ar은 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 하기 화학식 IC를 갖는다:
[화학식 IC]
상기 화학식 IC에서,
R1은 H 및 -CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 H이며;
R3은 H이고;
Ar은 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;
각각의 L1은 독립적으로 F 또는 Cl이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 ID를 갖는다:
[화학식 ID]
상기 화학식 ID에서,
R1은 H이고;
R2는 H, 알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3는 H, 알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R4는 H이며;
Ar은 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 독립적으로 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 ID를 갖는다:
[화학식 ID]
상기 화학식 ID에서,
R1은 H이고;
R2는 H, -CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3는 H, -CH3 및 -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R4는 H이며;
Ar은 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐 이고;
각각의 L1은 독립적으로 F 또는 Cl이며;
n은 O, 1, 또는 2이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IE를 갖는다:
[화학식 IE]
상기 화학식 IE에서,
R2은 H 또는 알킬이고;
R3은 H 또는 알킬이며;
각각의 R4는 H이고;
Ar는 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이며;
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는 다음 화학식 IE를 갖는다:
[화학식 IE]
상기 화학식 IE에서,
R2는 H 또는 -CH3이고;
R3은 H 또는 -CH3이며;
각각의 R4는 H이고;
Ar은 치환되지 않은 페닐이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이며;
각각의 L1은 독립적으로 F 또는 Cl이고;
n은 O, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 양태에서, R2 및 R3, 또는 R2 및 R4, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 것으 로 나타난 원자와 함게 유합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은, R2 및 R3가 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께 융합된 환 (Q)를 나타내고, 당해 화합물은 화학식 IF 또는 화학식 IF.1 A를 갖는다:
[화학식 IF]
[화학식 IF.1A]
상기 화학식 IF 또는 IF.1A에서,
Q 는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 융합 환이고, 여기서, Y는 2개의 융합 환에 일반적인 탄소 원자에 결합되고 Y는 -NHR5, -OH 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 하나의 양태에서, Y 치환체의 R5는 -O-알킬렌 S(O)2NHC(O)-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-할로알킬알킬, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-R6, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-R7, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-R6 및 -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-R7로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IF.1A의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IF.1A의 화합물에 관한 것이며, 여기서, Y는 위에서 정의한 바와 같고 나머지 치환체는 화학식 IF의 화합물에 대해 하기 기술된 양태중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
화학식 IF의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, 각각의 L3는 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 이고, 각각의 R5는 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또 는 상이한 OR5 그룹이고 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이며, 각각의 R5는 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(0)2R8.-C(O)-(C1-C6)알킬. -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5가 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화학식 IF의 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1- C6)할로알킬 , -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화학식 IF의 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화학식 IF의 화합물을 포함한다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, "Q"는 융합된 사이클로알킬 환이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, R4는 H이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, X는 O이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, L1은 할로겐이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, L1은 할로겐이고, 여기서, 각각의 할로겐은 Cl 및 F로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, 치환체 Ar은 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴 잔기이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, 치환체 Ar은 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, 치환체 Ar은 L1 그룹으로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 L1 그룹은 할로겐이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, 치환체 Ar은 L1 그룹으로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 L1 그룹은 Cl(예를 들면, Ar은 p-Cl-페닐이다)이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, n은 1이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, n은 2이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, L1은 할로겐이고, 여기서, 각각의 할로겐은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, n은 2이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, L1은 F이고, n은 2이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이며, R4는 H이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이며, R4는 H이고, n은 2이며, L1은 Cl 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이며, R4는 H이고, n은 2이고, L1은 Cl 및 F이고, Ar은 Cl로 치환된 페닐이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이며 R4는 H이고, n은 2이며, L1은 F이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, m은 1이고, X는 O이며, R4는 H이고, n은 2이며, L1은 F이고, Ar은 Cl로 치환된 페닐이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태는 화학식 IF.1의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IF.1]
화학식 IF의 화합물의 다른 양태는, 바람직한 경우, 각각의 양태에서와 같이, 화학식 IF에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이고, 여기서, 화학식 IF의 화합물은 화학식 IF.1의 화합물이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태는, 상기 양태 중 어느 하나에서 기술한 바와 같이, Q가 하기 양태 중 어느 하나에서 기술된 화합물에 관한 것이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환되지 않은 사이클로헥실 환:
예를 들면, 
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
예를 들면, 
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이다.
하나의 양태에서, 사이클로헥실 환 Q:
는 구조식
의 사이클로헥실 환이다.
다른 양태에서, 사이클로헥실 환 Q:
는 구조식
의 사이클로헥실 환이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서,
L3은 =O, -OR5, -NHR5, -SO2R6, -SO2R7 및 -SO2R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R5는 -SO2-(C1-C6)할로알킬(예를 들면, -SO2CF3), -C(O)-(C1-C6)알킬 (예를 들면, -C(O)CH3), -C(O)NH(C1-C6)알킬(예를 들면, C(O)NHC2H5), -SO2-(C1-C6)알킬(예를 들면, -SO2CH3, -SO2C2H5 및 -SO2C3H7) 및 -(C1-C6)알킬(예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R6은 치환되지 않은 헤테로아릴 (예를 들면, 티에닐 및 피리딜)이고, 여기서, R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 환(예를 들면, 아제티디닐)이며, 여기서, R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 환(예를 들면, 사이클로프로필)이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3은 =O, -OH, -NH2, -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -OCH3,
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬(예를 들면, -CH2C(O)NHC2H5 및 -CH2C(O)NHCH3), -알킬렌-C(O)N ((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬(예를 들면, -CH2C(O)NHCH2CF3) 및 -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
예를 들면, 
이고, 여기서, L3은 -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 및 -CH2C(O)NHCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬(예를 들면, -CH2NHS(O)2CH2CH3) 및 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬(예를 들면, -CH2NHS(O)2CF3)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3은 하이드록실 치환된 알킬(예를 들면, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, 예를 들면, 1 내지 3개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6)알킬, 및 하나의 예에서 1 또는 2개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 및 다른 예에서 2개의 -OH 그룹을 치환된 (C1 내지 C6) 및 다른 예에서 -CH2CH(OH)CH2CH3 및 - 다른 예에서 -CH2CH2CH(OH)CH2OH)이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬(예를 들면, -CH2CH2SO2CH2CH3 또는 -CH2CH2SO2CH3이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬(예를 들면, -CH2CH2-C(O)-CH3)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환되지 않은 사이클로헵틸 한:
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헵틸 환:
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헵틸 환:
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헵틸 환:
이고, 여기서, L3은 -OR5(여기서, 예를 들면, R5은 H이다) 및 -NHR5 (여기서, 예를 들면, R5은 -SO2-(C1-C6)할로알킬(예를 들면, -SO2CF3)이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 사이클로헵틸 환:
이고, 여기서, L3은 -OH 및 -NHSO2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 -O- 및 -NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클로알 킬 환이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 하나 이상의 L3 그룹(예를 들면, 하나의 L3 그룹)으로 치환된 헤테로사이클로알킬 환을 나타내며, 당해 헤테로사이클로알킬 환은 -O- -NH- 및 -N(L3)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함(예를 들면, 상기 L 상의 L3은, 예를 들면, R5 그룹 -C(O)-(C1-C6)알킬, 예를 들면, -C(O)CH3이다)한다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클로알킬 환이 헤테로원자로서 -O-를 포함하는 경우, 상기 L3 그룹의 예는 메틸 및 부틸이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 환:
, 예를 들면, 
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
, 예를 들면, 
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
, 예를 들면, 
이다.
L3의 예는 알킬, 예를 들면, 메틸 및 부틸을 포함한다. 따라서, 이러한 Q 그룹의 예는 
를 포함한다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬(예를 들면, -CH2C(O)NHC2H5 및 -CH2C(O)NHCH3), -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬(예를 들면, -CH2C(O)NHCH2CF3) 및 -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬(예를 들면, -CH2NHS(O)2CH2CH3) 및 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬(예를 들면, -CH2NHS(O)2CF3)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 하이드록실 치환된 알킬[예를 들면, 하나 이상의 -OH 그 룹으로 치환될 알킬, 예를 들면, 1 내지 3개의 -OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6)알킬 및 하나의 예로 1 또는 2개의 OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 알킬 및 다른 예로 2개의 OH 그룹으로 치환된 (C1 내지 C6) 알킬 및 다른 예로 -CH2CH(OH)CH2CH3 및 다른 예로 -CH2CH2CH(OH)CH2OH]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
여기서, L3은 3-하이드록시부틸(-CH2CH(OH)CH2CH3) 및 2,3-디하이드록시부틸(-CH2CH2CH(OH)CH2OH)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -CH2CH2SO2CH2CH3 또는 -CH2CH2SO2CH3이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3은 -CH2CH2-C(O)-CH3이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 환:
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
, 예를 들면, 
이다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
, 예를 들면, 
이고, 여기서, N에 결합된 L3 그룹은 환 탄소에 결합된 L3 그룹과 같이 동일하거나 또는 상이하다.
화학식 IF의 화합물의 다른 양태에서, Q는 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
하나의 예에서, L3은 -C(O)-알킬 그룹, 예를 들면, -C(O)CH3이다.
또한, 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, m이 1이고 R2 및 R4가 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께 융합 환(Q)를 형성하는 화합물을 포함하며, 이러한 화합물을 화학식 IG를 갖는다:
[화학식 IG]
상기 화학식 IG에서,
Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 IG의 하나의 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5는 -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IG의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬 , -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IG의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이고 각각의 R5는 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IG의 화합물의 다른 양태에서, 환 "Q"는 융합된 사이클로알킬 환이다.
또한, 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, m이 1이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께 융합된 환 (Q)를 형성하고, 이러한 화합물을 화학식 IH을 갖는다:
[화학식 IH]
상기 화학식 IH에서,
Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 융합 환이다.
화학식 IH의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고 각각의 R5는 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IH의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IH의 다른 바람직한 양태에서, 각각의 L3은 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5는 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IH의 화합물의 다른 양태에서, 환 "Q"는 융합된 사이클로알킬 환이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 다른 양태에서, 상기 화합물을 화학식 IF를 갖는다:
[화학식 IF]
상기 화학식 IF에서,
X는-O-이고;
R3은 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 알케닐, -C(O)O-알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R2 및 R3, 또는 R2 및 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 원자와 함께, 융합된 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 당해 융합된 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되며; 각각의 R4는 H, 알킬 및 -알킬렌-R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R5는 H, 알킬, R6, -C(O)-알킬,-C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 L2는 -OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 -OR5이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또 는 에스테르의 다른 양태서, 상기 화합물은 화학식 IG를 갖는다:
[화학식 IG]
상기 화학식 IG에서,
X는 -O-이고;
R3은 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 알케닐, -C(O)O-알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R2 및 R3, 또는 R2 및 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 원자와 함께, 융합된 사이클로알킬 환을 형성하고, 당해 융합된 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고; 각각의 R4는 H, 알킬 및 -알킬렌-R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 H, 알킬, R6, -C(O)-알킬,-C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 로 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이며;
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L2는 OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
L3은 -OR5이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 1이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 1H를 갖는다:
[화학식 1H]
상기 화학식 1H에서,
X는 -O-이고;
R3은 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 알케닐, -C(O)O-알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R2 및 R3, 또는 R2 및 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께, 융합된 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 융합된 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되며;
각각의 R4는 H, 알킬 및 -알킬렌-R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 H, 알킬, R6, -C(O)-알킬 -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R6는 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Ar은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 L2는 -OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 -OR5이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IF의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이고, 여기서, 상기 화합물은 유리 산 또는 유리 염기이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IF의 화합물에 대해 위에서 기술한 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IF의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IF의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 용매화물이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IG의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 유리 산 또는 유리 염기이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IG의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IG의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IG의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 용매화물이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IH의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 유리 산 또는 유리 염기이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IH의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IH의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 에스테르이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IH의 화합물에 대해 위에서 기술한 양태 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서, 상기 화합물은 용매화물이다.
화학식 I의 화합물에 대해 X는, -C(R1 )2, -O-, -NR1- 및 -N(C(O)R1)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 단, X가 -O-이고 m이 1인 경우, 하나 이상의 R2, R3 또는 R4는 H이외의 그룹이다. -C(R1)2, -NR1- 및 -N(C(O)R1)의 비-제한적 예는, R1이 본원에서 정의한 바와 같은 그룹을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 화합물에 대해 각각의 R1은 독립적으로 H 및 알킬이고, 여기서, 용어 "알킬"은 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -C(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R2는 H, 알킬, 알킬렌-OR5, -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬, -알킬렌-R8, -C(O)O-알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R2가 "알킬"인 경우, 당해 "알킬"의 비제한적 예는 예를 들면, 위에서 정의된 및 본원에 또한 정의된 것들을 포함한다. R2가 -C(O)O-알킬 또는 -알킬렌-C(O)O-알킬인 경우, 당해 그룹의 알킬 그룹은 예를 들면, 위에서 정의되거나 또는 본원에 또한 정의된 "알킬" 그룹을 포함한다. R2이 -알킬렌-OR5인 경우, -알킬렌-OR5의 비-제한적 예는, R5 부위가 위에서 정의한 바와 같거나 또는 본원에 또한 정의된 것들을 포함하며, "알킬렌" 부위는 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-를 포함하고, 여기서, 각각의 앞서의 알킬렌 그룹은 저급 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있음으로써, 측쇄 알킬렌을 형성한다. 이러한 측쇄 알킬렌은 예를 들면, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 등을 포함한다. 유사하게, R2가 -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬 및 -알킬렌-R8인 경우, 당해 그룹의 "알킬렌" 부위는 위에서 정의하거나 또는 본원에서 또한 정의된 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 포함할 수 있다. R2가 "알케닐"인 경우, "알케닐"의 비제한적 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, 등을 포함하여, 본원에 기술된 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, R3은 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 알케닐, -C(O)O-알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. R3이 알킬인 경우, 알킬의 비-제한적 예는 위에서 및 또한 본원에서 기술한 것들을 포함한다. R3이 -C(O)O-알킬 또는 -알킬렌-C(O)O-알킬인 경우, 비-제한적 예는 이의 알킬 부분이 예를 들면, 위에서 또는 본원에서 또한 기술한 알킬 그룹을 포함하는 그룹을 포함한다. R5가 알킬렌-OR 또는 -알킬렌-C(O)O-알킬인 경우, 이의 비-제한적 예는, 알킬렌 부위가 위에서 또는 본원에서 또한 기술된 것들을 포함하는 그룹을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, R4는 H, 알킬 및 -알킬렌-R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. R4가 알킬인 경우, 이러한 그룹의 비-제한적 예는 알킬 그룹 위에서 또는 본원에 또한 기술된 알킬 그룹을 포함한다. 유사하게, R4가 -알킬렌-R6인 경우, 이러한 그룹의 비-제한적 예는 R6 부위가 본원에 정의된 바와 같고 알킬렌 부위가 위에서 또는 본원에 또한 기술된 알킬렌을 포함한다.
그룹 R2 및 R3, 또는 R2 및 R4, 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 것으로 나타난 원자와 함께 융합된 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 융합된 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된다. 당해 분야의 숙련가는, R2 및 R4, 또는 R3 및 R4가 융합된 사이클로알킬 환을 형성하는 경우, 단지 하나의 융합된 사이클로알킬 환이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, m이 2 이상인 경우, 단지 하나의 R4가 융합된 사이클로알킬 환의 일부를 형성하고, 다른 R4 그룹은 독립적으로 R4에 대해 본원에서 정의된 그룹 중 하나이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, 각각의 R5는 H, 알킬, R6, -C(O)-알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 그룹의 비제한적 예는, 알킬, 또는 R6, R7 및 이의 알킬 부위가 위에서 및 본원에 정의된 바와 같은 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 그룹 R6을 포함하거나 또는 당해 화합물의 치환체 중 하나가 R6 부위를 포함하는 경우, 화학식 I의 화합물의 양태에서, R6은 특정의 화학적으로 안정한, 임의 치환된 아릴 그룹을 포함한다. 이러한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안타세닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 그룹 R7을 포함하거나, 또는 상기 화합물의 치환체 중 하나가 R7 부위를 포함하는 경우, 상기 R7은 화학적으로 안정한, 임의 치환된 헤테 로사이클로알킬 그룹을 포함한다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티오페닐, 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 그룹 R8을 포함하거나, 또는 당해 화합물의 치환체가 R8 부위를 포함하는 경우, 당해 R8은 특정의 화학적으로 안정한, 임의 치환된 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 이의 비-제한적 예는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 등을 포함한다.
Ar은 특정의 화학적으로 안정한, 임의 치환된 아릴 그룹을 포함한다. 이러한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안타세닐, 등을 포함한다.
각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. L1이 할로겐인 경우, 각각의 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Cr, 또는 I이다. L1이 알킬인 경우, 당해 알킬의 비-제한적 예는 위에서 및 본원에서 또한 정의한 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, 각각의 L2는 -OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적 으로 선택된다. L2가 알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 당해 알킬 또는 헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는 위에서 및 본원에서 또한 기술된 것들을 포함한다. L2이 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬인 경우, 이러한 그룹의 비-제한적 에는 -CH2OH, -CH2CH2-OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2-OH, -CH2CH(OH)CH3, 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, L3은 -OR5이다. 이의 비-제한적 에는 -OH, -O-알킬(여기서, 당해 알킬 부위는 위에서 및 본원에 또한 기술된 알킬 그룹을 포함한다), -O-아릴(여기서, 당해 아릴 부위는 위에서 및 본원에 또한 기술된 아릴 그룹을 포함한다), -O-아실, -O-아로일, -0-C(O)-R7을 포함하며, 여기서, 아실, 아로일 및 이의 R7 부위는 위에서 및 본원에 또한 정의되어 있다.
위에서 및 본 기술 전체에서 사용된 것으로서, 다음 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"하나 이상의"는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1을 의미하므로, 예를 들면, "하나 이상의 L3 그룹"은 하나 이상의 L3 그룹을 의미하며, 예로서 1 내지 3개의 L3 그룹, 1 또는 2개의 L3 그룹 및 하나의 L3 그룹을 포함한다.
"하나 이상의"는 적어도 하나를 의미하며, 예로서 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1이 포함된다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬(달리 정의하지 않는 한)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로부터 기원한 2가의 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "개방" 원자가 둘다는 동일한 탄소상에 있거나 또는 다른 탄소 상에 있을 수 있다. 알킬렌 그룹의 예는 C1-C6 알킬렌 그룹, 예를 들면, C1 내지 C4 알킬렌 그룹 및 다른 예에서, C1-C3 알킬렌 그룹 및 다른 예에서, C1 내지 C2 알킬렌 그룹을 포함한다. 알킬렌 그룹의 비-제한적 예는 CH2-, -CH2- CH2-, -CH(CH3)-, 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 알키닐 그룹을 의미한다.
"아릴"은, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산 소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각의 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴, 푸라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다졸[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화된 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 말한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하며, 비-방향족의, 불포화된 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 부분 포화된 종, 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템 상의 유용한 수소를 치환하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴(치환된 또는 치환되지 않은), 헤테로아릴(치환된 또는 치환되지 않은), 알킬렌-아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 치환된 알콕시, 아실, 아로일,, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N- 알킬 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 -알킬렌-아릴(달리 정의하지 않는 한)로 이루어진 그룹 으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "환 시스템 치환체"는, 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 유용한 수소가 동시에 치환된(예를 들면, 각각의 탄소상의 하나의 H) 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하년 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 환내 어떠한 -NH도 보호된 형태, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹으로 존재할 수 잇으며; 이러한 보호된 형태는 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-티옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 비-방향족의, 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예는 티아졸리닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티오페닐 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템내에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹이 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 원자상에 N 또는 S 그룹이 존재하지 않음을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 환:
내에는, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 존재하지 않는다.
예를 들면, 잔기:
와 같은 토우토머형은 본 발명에서 동일한 것으로 고려됨을 또한 주목하여야 한다.
"하이드록시알킬"은 하이드록실(-OH) 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 에는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아실 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 에는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -O-알킬 그룹을 의마한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -O-아릴 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -S-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -S-아릴 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴알킬티오"는, 알킬렌 및 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -S-알킬렌-아릴 그룹을 의미한다. 적합한 아릴알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴알콕시카보닐"은 -C(O)-O-알킬렌-아릴 그룹을 의미한다. 적합한 아릴알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹 중에서 선택된 것으로 치환됨을 의미하며, 단, 존재하는 조건하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 수득된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 충분히 단단하여 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 충분히 분리되고, 유효한 치료제로 제형화되는 화합물을 의미한다.
그룹이 "하나 이상의" 치환체로 치환되는 경우, 나타낸 그룹은 하나의 치환체, 2개의 치환체 등으로 치환될 수 있으며, 단, 수득되는 치환된 그룹은 위에서 기술한 바와 같이 안정한 구조를 형성한다.
용어 "임의 치환된"은 규정된 그룹, 라디칼 또는 잔기와의 임의 치환을 의미한다. 예를 들어, 나타낸 치환체의 그룹으로 임의 치환된 아릴은 치환되지 않은 아릴뿐만 아니라 나타낸 치환체중 어느 것으로 치환된 아릴을 포함한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후 상기 하합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술로 특성화되기에 충분한 순도인 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원에서 내용, 반응식, 실시예, 표 등에서 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 탄소 원자 및 헤테로원자 어느 것도 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 가지는 것으로 추정된다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 그룹이 개질된 형태로 존재하여, 화합물이 반응하는 경우 보호된 부위에서 원치않는 부반응이 배제 됨을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 표준 교서[예를 들면, 문헌: T. W. Greene et al, protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에 의해 인지될 것이다.
어떠한 변형(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클로알킬, R2, 등)이 화학식 I의 화합물 또는 어떠한 구성체내에 1회 이상 일어나는 경우, 각각의 출현시 이의 정의는, 달리 제시하지 않는 한, 매 다른 출현시 이의 정의와는 별개이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 규정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 성분의 규정량의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical AssoClation 및 Pergamon Press]에 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리될 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아밀로이드 단백질의 형성 및/또는 침착을 예방함으로서 목적한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 영역내에 또한 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함게 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이, 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 상 또는 염기와 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 속 에서 반응시킨 후 동결건조시킴에 의해 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드 (예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 고려되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 자체의 토우토머형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상이성체 형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전 이성체, 아트로프이성체(atropisomer), 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 것들, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)는, 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜과 같은)에서와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 같이 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 바와 같이 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형태 형, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 가지며; 특히, 화학식 I의 화합물은 감마-세크레타제를 억제할 수 있으므로, 신경변성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본원에 기술된 화합물 및 실시예를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제 첨가물을 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비경구 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시킬 의도의 고체형 제제를 포함한다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분된다.
용어 "약제학적 조성물"은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 하나 이상(예를 들면, 2개)의 약제학적으로 활성인 제제 및 본원에 기술된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제와 특정의 약제학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 대량 조성물 및 개개의 단위 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 대량 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 상술한 "하나 이상의 약제학적으로 활성인 제제"의 고정량을 함유할 수 있다. 대량 조성물은 개개의 용량 단위로 아직 제형화되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 또한 상술한 대량 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
단위 투여량의 제제중 활성 성분의 양은 특정 적용에 따라서 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg 및 가장 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 250 mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다. 사용된 실제 용량은 치료되는 환자의 요건 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게, 총 1일 용량은 나누어질 수 있으며 경우에 따라, 하루동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 상태의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해 대표적으로 추천 되는 1일 용량 섭생은 1 내지 4회의 나누어진 투여량으로 약 0.04 mg/일 내지 약 4000 mg/일의 범위일 수 있다.
본원에 기술된 발명은 다음 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이들이 본 기술 영역을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 또한, 기계적 경로 및 유사 구조물은 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다.
NMR 에이타가 존재하는 경우, 1Η 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200 (200 MHz, 1H), 바리안 게미니(Gemini)-300 (300 MHz) 또는 XL-400 (400 MHz) 상에서 수득되었고, 양성자 수, 복잡성(multiplicity) 및 괄호 안에 헤르츠(Hertz)로 나타낸 커플링 상수와 함께 Me4Si로부터 ppm 하부 장으로 보고된다. LC/MS 데이타가 존재하는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼을 사용하여 수행하였다: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0 분 - 10% CH3CN, 5 분 - 95% CH3CN, 7 분 - 95% CH3CN, 7.5 분 - 10% CH3CN, 9 분 - 정지. 부유 시간 및 관측된 모 이온이 제공된다.
다음 용매, 시약 및 조건이 괄호안에 이들의 약자와 함께 언급될 수 있다:
아세틸(Ac), 예를 들면, CH3C(O)-
부틸(Bu)
사이클로프로필 (Pr-c)
디클로로에탄 (DCE)
디클로로메탄 (DCM)
디에틸 에테르 (Et2O)
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)
디메틸포름아미드 (DMF)
에탄올 (EtOH)
에틸 (Et)
에틸 아세테이트 (EtOAc)
고분해 질량 분광법 (HRMS)
리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)
액체 크로마토그래피/질량 분광법(LCMS)
m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)
메실 (Ms), 예를 들면, -S(O)2CH3
메탄올 (MeOH)
메틸 (Me)
핵 자기 공명 분광법 (NMR)
제조 박층 크로마토그래피(PTLC)
피리딘 (Pyr)
실온 (RT)
3급-부틸디메틸실릴 (TBS)
테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)
테트라하이드로푸란 (THF)
트리플루오로아세트산 (TFA)
트리메틸실릴 (TMS)
트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl)
트리에틸아민 (NEt3 또는 Et3N)
화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 각종 방법 및 하기 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 다음 방법이 대표적이다.
화학식 I의 화합물은 일반 과정 1에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 1
(i)과 같은 사이클릭 케톤을 보란과 같은 적합한 환원제의 존재하에 임의로 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 티올로 처리한다. 수득되는 설파이드를 예를 들면, 과산 또는 옥손을 사용하는 공지된 과정에 따라 산화시켜 설폰 (ii)을 수득한다. R3이 H이고 R2가 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 설폰(ii)을 LDA 또는 n-부틸리튬과 같은 적합한 염기로 처리한 후 그룹R2Z(여기서, Z는 할로 또는 설포네이트와 같은 이탈 그룹이다) 또는 R3가 친핵성이도록 하는 기타 작용 그룹으로 알킬화시켜 제조할 수 있다. R3가 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 화합물 (i)을 LDA와 같은 적합한 염기로 처리한 후 그룹 R3Z(여기서, Z는 할로 또는 설포네이트와 같은 이탈 그룹이다) 또는 R3가 친수성이도록 하는 다른 작용 그룹으로 처리하여 제조할 수 있다. 수득되는 케톤(iv)은 화합물 (i) 내지 (iii)의 전환에 대해 기술된 바와 같이 설폰 (v)으로 전환시킨다.
특히, X가 -O-, S, -NR1- 및 -N(C(Q)R1)인 경우, 화학식 I의 화합물은 일반 과정 2에 따라서 제조할 수 있다.
일반 과정 2
설폰(vi)(여기서, Z1는 상기 Z와 같이 정의된다)를 수소화나트륨 또는 LDA와 같은 적합한 염기로 처리한다. 수득되는 음이온은 알킬화제(vii)(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같고, P는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐과 같은 임의의 보호 그룹이다)로 처리한다. 임의의 보호 그룹을 제거한 후, 임의로 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 LDA와 같은 염기의 존재하에 폐환시켜 화합물 (iv)를 수득한다. 화합물 (iv)은 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
특히, R3이 H가 아닌 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 일반 과정 3으로 제조할 수 있다.
일반 과정 3
비닐설폰 (ix)을 친핵체 R3-M(여기서, M은 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 구리 또는 아연과 같은 금속이다)으로 처리한 후 친핵체 R2Z(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같다)로 처리한다.
화학식 IF의 화합물은 2개의 R2 및 R3 그룹을 함께 결합시킴에 의해 일반 과정 1, 2 또는 3으로 제조할 수 있다. 또한, Q가 치환되거나 또는 치환되지 않은 사이클로헥실 환인 화학식 IF의 화합물은 일반 과정 4에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 4
비닐설폰 (ix)을 디엔(x)과 임의로 염화아연 또는 삼불화붕소와 같은 산 촉매의 존재하에 톨루엔 또는 트리플루오로톨루엔과 같은 용매 속에서 처리하여 화학식 IF의 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 IF의 화합물(여기서, Q는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환이고, 특히 상기 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환은 화학식 XI에서와 같은 피란 환이다)은 일반 과정 5에 따라 제조할 수 있다.
일반 과정 5
과정 1 내지 5는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정이다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 기술하는 바와 같은 작용 그룹 조작에 의해 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 1 및 2:
1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 및 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌
[반응식 1-A]
단계 1
밀봉 튜브 속에서 DMF (75 mL) 중 LiCl (3.39 g, 80 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (450 mg, 2.0 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤질브로마이드 (9.65 mL, 75 mmol), 3급-부틸아크릴레이트 (11.9 mL, 82 mmol) 및 트리부틸아민 (19.5 mL, 82 mmol)을 가하였다. 이후에, 반응물을 2시간 동안 45℃에서 및 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 용액을 Et2O 속에 넣고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/DCM 75:25 내지 DCM으로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 9.26 g (49%)의 알켄을 수득하였다.
단계 2
EtOH (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 중 단계 1 (6.36 g, 25 mmol)의 알켄 생성물 및 10% Pd/C (650 mg)의 혼합물을 25 psi에서 90분 동안 수소화한 후 CELITE 위에서 여과하고 농축시켜 6.34 g (99%)의 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3
DCM (10 mL) 및 TFA (10 mL) 중 단계 2 (5.00 g, 19.5 mmol)로부터의 3급-부틸 에스테르 생성물의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 조 생성물 (3.95 g)을 DCM (20 mL) 속에 용해하고 옥살릴 클로라이드 (3.35 mL, 39 mmol) 및 1 방울의 DMF로 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축시켰다. DCM (15 mL) 중 당해 조 생성물의 용액에 AlCl3 (5.20 g, 39 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 빙-냉각시킨 0.1 N HCl에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/DCM 7:3 내지 DCM으로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 3.17 g(89%)의 케톤을 수득하였다.
단계 4
0℃에서 DCM (0.4 mL) 중 단계 3 (67 mg, 0.37 mmol)으로부터의 케톤 생성물 및 4- 클로로티오페놀 (56 mg, 0.39 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 가한 후, 10후에, 피리딘 보란 착물(40 μL)을 가하였다. 이후에, 용액을 0℃에서 40분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 Et2O 및 1N NaOH에 넣고, Et2O로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 DCM(1 mL) 속에 넣고 mCPBA 57 (172 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 밤새 반응시킨 후, 조 생성물을 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키며 농축시키고 잔사를 실리카 겔(헥산/DCM 1:1로 용출) 위에서 제조- 크로마토그래피로 정제하여 45.5 mg의 실시예 1의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H); LCMS (MH+) = 343.2; 체류 시간 = 4.71 분.
단계 5
-78℃에서 THF (0.3 mL) 중 단계 4 (21.9 mg, 0.064 mmol)로부터의 실시예 1 생성물의 용액에 헥산 (30 μL, 0.07 mmol) 중 BuLi 2.5 N을 가한 후 20분 후에 요오도메탄(30 μL)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 10분 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl에 붓고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/EtOAc 9:1로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 12.6 mg의 실시예 2의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 3H); LCMS (2MH+) = 713.4; 체류 시간 = 4.90 분.
실시예 1 및 2의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1-A에 사용된 것들과 유사한 과정에 따라, 적절한 친핵체를 치환하고 또한 단계 4의 케톤 생성물을 이용가능한 케톤으로 치환시켜, 표 1A의 화합물을 제조하였다.
실시예 1-T:
(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 2-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸 에스테르
[반응식 1-B]
단계 1
THF (2 mL) 중 실시예 1-1 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 (0.12 mL, 0.30 mmol) 중 n-BuLi 2.5 N을 가하고 수득되는 용액을 10분 동안 교반하고, 실온으로 5분 동안 가온시킨 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이를 TBS 보호된 브로모에탄올 (0.32 mL, 1.50 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 2일 동안 가온되도록 하였다. 최종 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 90:10로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 90 mg의 TBS-보호된 알코올을 수득하였다.
단계 2
THF (5 mL) 중 단계 1 (90 mg; 0.186 mmol)로부터의 TBS-보호된 알코올 생성물을 THF (0.20 mL, 0.20 mmol) 중 TBAF 1N로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 농축시키고 실리카 겔(헥산/EtOAc 80:20로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 54 mg의 알코올을 수득하였다.
단계 3
THF (1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 단계 2 (55 mg, 0.149 mmol)로부터의 알코올 생성물의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (60 mg, 0.298 mmol) 및 피리딘 (0.08 mL)을가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 1N HCl로 세척한 후, DCM으로 추출하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 80:20로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 니트로페닐카보네이트를 수득하였다.
단계 4
단계 3 (15 mg)으로부터의 니트로페닐카보네이트 생성물 및 DCE(1 mL) 중 (S)-3- 하이드록시피롤리딘 (15 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하고 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 50:50로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 6.0 mg의 실시예 1-T를 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.35 (brs, 4H), 6.95 (d, J = 7.2, 2H), 4.42 (br s, 1H), 4.10- . 4.25 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 3H), 1.25 (br s, 1H); LCMS (MH+) = 482.3; 체류 시간 = 3.98 분.
반응식 1-B에서 사용된 것들과 유사한 과정에 따라서, 실시예 1-T, 표 1-B의 화합물을 제조하였다.
실시예 3 및 4:
시스-1-(4--클로로-벤젠설포닐)-2-에틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 및 트랜스-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-에틸-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌
[반응식 2-A]
단계 1
THF (2 mL) 중 반응식 1-A, 단계 3 (398 mg, 2.18 mmol)으로부터의 케톤 생성물의 용액에 -78℃에서 헥산 (1.20 mL, 2.19 mmol) 중 LDA 1.8N을 가하였다. 반응물을 -30℃로 가온시키고, 다시 -78℃로 냉각하고 EtI (175 uL, 2.18 mmol)를 서서히 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온한 후 포화된 NH4Cl에 붓고 DCM으로 추출하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 7:3로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 용출 순서에 따라, 32.7 mg의 에틸케톤에 이어 314 mg의 출발 케톤을 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 에틸케톤 생성물을 4-클로로티오페놀과 반응식 1-A의 단계 4에 기술된 것들과 유사한 조건에 따라 반응시켜, 실리카 겔 위에서 분리한 후, 시스 화합물, 예를 들면, 실시예 3의 화합물 및 트랜스 화합물인 실시예 4의 화합물을 수득하였다. 실시예 3의 화합물: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.80-2.15 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H); LCMS (MH+) = 371.2; 체류 시간 = 5.27 분. 실시예 4의 화합물: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2Hz, 3H); LCMS (MH+) = 371.2; 체류 시간 = 5.21 분.
반응식 1-A, 1-B 및 2-A에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 2-A의 화합물을 제조하였다.
실시예 3-G:
(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로-나프탈렌-2-일-메틸 에스테르
[반응식 2-B]
단계 1
THF (35 mL) 중 NaH 60% (700 mg, 17.5 mmol)의 혼합물에 알파-테트랄론(0.665 mL, 5.0 mmol)에 이어 디메틸카보네이트 (1.20 mL, 14.3 mmol)를 가하고 반응물을 밤새 환류시켰다. 이후에, 이를 농축시키고 Et20 및 반-염수에 넣고, 반-염수로 2회 세척하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/DCM 80:20 내지 DCM으로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 936 mg의 에스테르 케톤을 수득하였다.
단계 2
단계 1 (408 mg, 2.00 mmol)로부터의 에스테르 케톤 생성물을 4-클로로티오페놀과 반응식 1-A의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 반응시켜, 실리카 겔 위에서 분리한 후, 85 mg의 에스테르 설폰을 수득하였다.
단계 3
THF (2.5 mL) 중 단계 2 (100 mg, 0.27 mmol)로부터의 에스테르 설폰 생성물의 용액에 수소화붕소산리튬(120 mg, 5.84 mmol)을 가하고 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 최종 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 60:40로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 65 mg의 알코올을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.35-7.45 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.60 및 4.51 (d, 1H), 4.22 (m,1H), 3.92 및 3.80 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H); LCMS (MH+) = 337.2; 체류 시간 = 3.10 분.
단계 4
단계 3으로부터의 알코올 생성물을 반응식 1-B의 단계 3 및 4에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜, 실리카 겔 위에서 분리 후, 실시예 3-G의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.35-7.45 (m, 3H), 7.00-7.30 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.30-3.60 (m, 3H)1 2.80- 3.05 (m, 2H), 2.50-2.60 (m. 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.55-2.10 (m, 5H), 1.25 (br s, 1H); LCMS (MH+) = 450.2; 체류 시간 = 3.87 분.
반응식 2-B에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 2-B의 화합물을 제조하였다.
실시예 5:
1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌
[반응식 3]
단계 1
아세톤 욕 속에서 1,4-디플루오로벤젠 (9.75 mL, 100 mmol) 및 감마-발레로락톤(1.90 mL, 20 mmol)의 용액에 AlCl3 (13.4 g, 100 mmol)를 서서히 가한 후 반응물을 환류하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 빙-냉각시킨 1N HCl에 서서히 붓고, DCM으로 추출하고, 물 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켜 3.92 g (100%)의 케톤을 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 케톤 생성물을 4-클로로티오페놀과 반응식 1-A의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 반응시켜 실시예 5의 화합물을 대략 65:35의 부분입체이성체의 트랜스:시스 혼합물로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.7Hz, 2H 시스), 7.70 (d, J = 8.7Hz, 2H 트랜스), 7.51 (d, J = 8.7Hz, 2H 시스+트랜스), 6.97 (m, 1H 시스+트랜스), 6.72 (m, 1H 시스+트랜스), 4.60 (br s, 1H 시스), 4.56 (d, 1H 트랜스), 3.37 (m, 1H 트랜스), 3.17 (1H 시스), 2.55-2.75 (m, 2H 시스+트랜스), 2.00-2.20 (m, 1H 시스+트랜스), 1.83 (m, 1H 시스), 1.60 (br d, 1H 트랜스), 1.44 (d, J = 6.8Hz, 3H 시스), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H 트랜스); LCMS (MH+) = 357.2; 체류 시간 = 3.79 분.
반응식 1-A 및 3에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 3의 화합물을 적절한 친핵체 및 락톤 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 6:
1 -(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌
[반응식 4]
단계 1
Et2O (40 mL) 중 마그네슘 터닝스(7.0 g; 290 mmol)의 용액에 촉매량의 요오드 및 디브로모에탄 (1 mL)을 함유하는 헥산 용액을 가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고 Et2O (40 mL) 중 2,5-디플루오로벤질 브로마이드(15.0 g, 72.4 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다른 한시간 동안 40℃에서 가열한 후 냉각시키고 Et2O로 100 mL가 되도록 희석시켜 벤질 그리나드 시약(Grignard reagent) 용액(16.7 g)을 수득하였다.
THF (80 mL) 중 요오드화구리(I) (4.6 g, 24.1 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (4.0 mL, 26.6 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 Et2O (30 mL) 중 위에서 제조된 벤질 그리냐드 용액(5 g, 21.6 mmol)을 혼합물에 가한 후 15분까지 교반하였다. 이후에, THF (30 mL) 중 TMSCl (6.0 mL, 60.4 mmol) 및 트랜스-메틸 크로토네이트(2.0 mL, 21.7 mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 -50℃로 가온되도록 하고 -5O℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 NH4OH 및 NH4Cl의 포화 용액에 붓고, Et2O로 추출하고, 물로 세척하고 및 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 농축시킨 후 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5로 용출) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g (45%)의 에스테르를 수득하였다.
단계 2
MeOH (4 mL) 중 단계 1 (200 mg, 0.88 mmol)로부터의 에스테르의 용액에 1N NaOH (4 mL)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척한 후 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 및 농축시켜 173 mg (92%)의 산을 수득하였다.
단계 3
DCM (2 mL) 중 단계 2 (170 mg, 0.79 mmol)로부터의 산의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.60 mmol) 및 1방울의 DMF을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안실온에서 교반한 후 농축시켰다. 수득되는 잔사를 DCM (3 mL) 속에 넣고, AlCl3 (213 mg, 1.60 mmol)로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 0.1 NHCl에 넣고, DCM 및 EtOAc으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/DCM 1:1) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 112 mg (70)의 케톤을 수득하였다.
단계 4
단계 3으로부터의 케톤 생성물을 4-클로로티오페놀과 반응식 1-A의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 반응시켜 실시예 6의 화합물을 부분입체이성체 1 및 2의 55:45 혼합물로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 8.7Hz, 2H diast 1), 7.45-7.55 (m, 2H diast 1 및 2), 7.42 (d, J = 8.7Hz, diast 2), 6.90-7.00 (m, 1H diast 1 및 2), 6.60-6.75 (m, 1H diast 1 및 2), 4.81 (dd, 1H diast 2), 4.60 (br s, 1H diast 1), 3.45-3.50 (m, 1H diast 2), 3.15 (dd, 1H diast 1), 2.87 (br d, 1H diast 2), 2.60-2.80 (m), 2.38 (m, 1H diast 2), 2.10-2.30 (m), 1.50-1.60 (m), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H diast 2), 1.11 (d, J = 6.4Hz, 3H diast 1); LCMS (2MH+) = 713.4; 체류 시간 = 5.00.
반응식 1에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 4의 화합물을 제조하였다
실시예 7:
5-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐
[반응식 5]
단계 1
THF (150 mL) 중 2,5-디플루오로벤즈알데하이드 (8.65 g, 60.9 mmol)의 용액에 THF (85 mL, 85 mmol) 중 비닐마그네슘 브로마이드 1N을 -40℃에서 서서히 가하고 반응 혼합물을 0℃로 45 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이후에, 이를 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 70:30로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 5.37 g (37%)의 알코올을 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 알코올 생성물(5.35 g, 31.4 mmol), 트리에틸 오르토아세테이트 (41.3 mL, 220 mmol) 및 프로피온산 (155 mg)의 용액을 180℃에서 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 70:30로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 6.42 g (85%)의 알켄을 수득하였다.
단계 3
EtOH (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 중 단계 2 (6.42 g, 26.7 mmol)로부터의 알켄 생성물 및 10% Pd/C (720 mg)의 용액을 30 psi에서 60분 동안 수소화한 후 셀라이트 위에서 여과하고 농축시켜 6.19 g (96%)의 에스테르를 수득하였다.
단계 4
EtOH (50 mL) 중 단계 3 (5.35 g, 31.4 mmol)으로부터의 에스테르 생성물의 용액을 1N NaOH (50 mL)로 처리하고 50℃에서 교반한 후 유기 용매를 농축시켰다. Et2O로 세척한 후, 수성 층을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc 및 DCM으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켜 4.76 g (87%)의 산을 수득하였다.
단계 5
DCM (30 mL)중 단계 4 (3.05 g, 14.2 mmol)로부터의 산 생성물의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.45 mL, 28.4 mmol)에 이어 1방울의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온되도록 하고 30분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 DCE (8 mL) 속에 용해하고, AlCl3 (3.79 g, 28.4 mmol)로 처리하고 밤새 60℃에서 교반하였다. 이후에, 이를 희석된 HCl에 붓고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 EtOAc로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.20 g (43%)의 케톤을 수득하였다.
단계 6
단계 5로부터의 케톤 생성물을 4-클로로티오페놀과 반응식 1-A의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 반응시켜 실시예 7의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); LCMS (MH+) = 357.2; 체류 시간 = 5.04 분.
반응식 1-A, 1-B, 2-A, 2-B 및 5에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 5의 화합물을 제조하였다.
실시예 8:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-에틸-5,8-디플루오로-크로만
단계 1: 2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠
2,3,6-트리플루오로벤질 브로마이드 (9.79 g, 43.3 mmol) 및 4-클로로티오페놀 (6.23 g, 43.3 mmol)을 300 mL의 THF에 용해하였다. 트리에틸아민(4.59g, 45.4 mmol)을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 300 mL의 EtOAc 및 300 mL의 물을 가하였다. 유기 층을 200 mL의 1N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 순수한 생성물(12.5 g, 적량적 수율)이었다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.30 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.08 (s, 2H).
단계 2: 2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠
2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠(12.5 g , 43.3 mmol)을 600 mL의 DCM에 용해하고, mCPBA (77%, 19.3 g, 86.4 mmol)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 mCPBA를 300 mL의 물 중 10.2 g의 Na2SO3로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고 및 1N NaOH (2x200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다(14.8 g, 적량적 수율). 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.49 (s, 2H).
단계 3: 3급-부틸-[3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐) -프로폭시]-디메틸-실란
2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3>4-트리플루오로-벤젠 (4.0 g, 12.5 mmol)을 40 mL의 DMF 속에 용해하였다. (2-브로모-에톡시)-3급-부틸-디메틸실란 (4.1 g, 17.1 mmol) 및 NaH (2.28 g, 95.0 mmol)를 각각 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 200 mL의 물 및 200 mL의 EtOAc를 가하였다. 수성 층을 100 mL의 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥스/EtOAc 100/0 내지 90/10 45 분내, 1.7 g, 28%)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.84(m, 0.5), 6.73 (m, 0.5H), 4.87 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.37(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.04(s, 9H), -0.13 (d, J= 22.7Hz1 6H).
단계 4: 3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올
3급-부틸-[3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로폭시]-디메틸-실란 (2.62 g, 5.47 mmol)을 80 mL의 THF 속에 용해하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.96 g, 7.51 mmol)를 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 200 mL의 EtOAc 및 200 mL의 물을 가하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 헥스/EtOAc를 용출제(0/100 내지 75/25의 구배, 45분내, 1.38 g, 69%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.82 (m, 0.5H), 6.71 (m, 0.5H), 4.91 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.60 (m, 2H).
단계 5: 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란
SCH 791199
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올 (1.28 g, 3.51 mmol)을 40 mL THF 속에 용해하고 NaH (오일 중 60%, 0.5 g, 과량)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥스/EtOAc 100/0 내지 85/15로 40분내, 이후 70/30로 60내, 0.81g, 67%)를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.17 (m, 1H).
단계 6: 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-에틸-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란
SCH 796492
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란 (101.1 mg, 0.294 mmol)을 10 mL의 THF 속에 용해하였다. 에틸 브로마이드 (600 mg, 4.88 mmol)를 가한 후, 칼륨 3급-부톡사이드(THF 중 1M, 3.05 mL, 3.05 mmol)를가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥스/EtOAc 100/0 내지 70/30로 60분, 55 mg, 50%)를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 8의 화합물을 제조하기 위해 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 6의 화합물을 제조하였다.
실시예 9: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-플루오로-크로만
단계 1: 4-[(4~클로로페닐)설포닐]-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란
6-플루오로크로만-4-온(352 mg, 2.12 mmol) 및 4-클로로티오페놀 (320 mg, 2.2 mmol)을 5 mL DCM 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고 2.4 mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 0℃에서 5분 후, 피리딘-보란 착물(0.20 mL)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. Et2O (100 mL) 및 포화된 NaHCO3 용액(100 mL)을 가하였다. 에테르 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 10 mL의 DCM 속에 용해하고, mCPBA (77%, 1.01 g, 4.50 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 20 mL의 물 중 2 g의 Na2SO4를 가하고 반응물을 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 층을 분리한 후, 유기 층을 1N NaOH 용액(100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 헥스/EtOAc를 용출제(100/0 내지 30/70로 60분, 0.37g, 53%)로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.92 (m, 2H)1 6.77 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
실시예 9의 화합물의 제조시 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 7의 화합물을 제조하였다.
실시예 10: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3-메틸-크로만
단계 1 : 2-[하이드록시-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-말론 산 디메틸 에스테르
2,3,6-트리플루오로벤즈알데하이드 (10.2 g, 63.8 mmol) 및 디메틸 말로네이트(8.41 g, 63.8 mmol)를 50 mL의 DMF 속에 용해하였다. 3g의 K2CO3를 가하고 반응 혼합물을 8O℃에서 3시간 동안 가열하였다. 500 mL의 EtOAc 및 500 mL의 물을 가하였다. 유기 층을 포화된 NH4Cl 용액(200 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥스를 용출제(0/100 내지 40/60의 구배로 40분, 13g, 70%)로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.12 (m, 1H)1 6.85 (m, 1H), 5.72 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.17 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
단계 2: 2-(2,3,6-트리플루오로-벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르
2-[하이드록시-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (13g, 44.5 mmol) 및 NEt3 (9g, 89 mmol)를 300 mL CH2Cl2 속에 용해하였다. 이후에, MsCl (10.3 g, 89 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(200 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 25/75의 구배로 40분, 6.5g, 53%)로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) & 7.71 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
단계 3: 2-[(4-클로로-페닐설파닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-말론산 디메틸 에스테르
2-(2,3,6-트리플루오로-벤질리덴)-말론산 디메틸 에스테르 (6.5 g, 23.7 mmol) 및 4-클로로티오페놀 (5.1 g, 35.5 mmol)를 100 mL THF 속에 용해하였다. K2CO3(5 g, 과량)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 300 mL의 EtOAc 및 300 mL의 물을 가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 25/75의 구배로 45분, 7.1g, 72%)로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.26 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
단계 4: 2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,376-트리플루오로-페닐)-메틸]-프로판-1,3-디올
2-[(4-클로로-페닐설파닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (7.1 g, 17 mmol)를 50 mL의 THF 속에 용해하고 DIBAL-H(헥산 중 1M, 68 mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 100 mL의 EtOAc을 가하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl 용액(2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 200 mL의 DCM 속에 용해하고 mCPBA (77%, 7.6g, 34 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물 중 8 g의 Na2SO4를 가하고 과량의 mCPBA를 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 1N NaOH 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥스를 용출제(0/100 내지 75/25의 구배로 40분, 2.7g, 40%)로서 사용하는 컬럼으로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.81 (m, 0.5H), 6.57 (m, 0.5H), 5.26 (d, J=11.0Hz1 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (dt, J=11.7 및 2.2Hz, 1H), 3.93 (m, 1H ), 3.42 (m, 1H), 3.02 (m, 1H).
단계 5: 트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐)]-5,8-디플루오로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-메탄올
SCH 795753
2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-프로판-1,3-디올(2.7 g, 6.9 mmol)을 70 mL의 THF 속에 용해하고 NaH (2 g, 과량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 50 mL의 물 및 50 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥스를 용출제(0/100 내지 50/50의 구배로 40분, 2.3g, 90%)로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 단지 트랜스 이성체만이 반응물로부터 분리되었다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.72 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.93 (dd, J=11.7 및 3.7Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.69 (dd, J=11.0 및 6.6Hz, 1H ), 3.43 (t, J=11.0Hz, 1H), 3.02 (m, 1H).
단계 6: 메탄설폰산 산 0-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3,4- 디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일-메틸] 에스테르
트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐)]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란- 3-메탄올 (1.0g, 2.54 mmole), 메실 클로라이드 (0.87g, 7.6 mmole) 및 트리에틸아민 (0.77g, 7.6mmole)을 50ml의 CH2Cl2 속에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 50ml의 물을 가하였다. 유기 층을 1N HCl 용액(50ml x 2), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 50/50의 구배로 40분, 1.1g, 96%)로서 사용하는 컬럼으로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (S, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.98 (dd, J=12.4 및 2.9Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.44 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.20 (dd, J=10.3 및 6.6Hz, 1H), 4.00 (dd, J=10.3 및 8.7Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.98 (s, 3H).
단계 7: 트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐)]-5, 8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-1-벤조피란
메탄설폰산 O-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로- 2H-1-벤조피란-3-일-메틸]에스테르 (0.5g, 1.1 mmole), NaI (0.83g, 5.5mmole) 아연 분진(0.71 g, 11 mole) 및 0.1 mL의 아세트산을 15 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 속에서 6시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고 여액을 100 mL의 0.1N Na2SO3 용액 및 100 mL EtOAc사이에 분배하였다. 유기 층을 0.5N NaOH 용액(2x50ml), 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 순수한 생성물(0.33g, 83%)로 재결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.92 (dd, J=11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.07(d, J = 7.3Hz, 3H).
실시예 10의 화합물의 제조를 위해 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 8의 화합물을 제조하였다.
실시예 11: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,4-디메틸-크로만
단계 1 : 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-부탄-2-올
2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (실시예 8, 단계 2, 305 mg, 0.95 mmol)을 4 mL의 THF 속에 용해하였다. 당해 용액을 -78℃로 냉각시키고 부틸리튬(헥산 중 2.5M, 0.4 mL)을 서서히 가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 0℃로 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고 3.25 mL의 THF 중 프로필렌 옥사이드(178.0 mg, 3.1 mmol)를 서서히 가하고 반응 혼합물을 교반되도록 하고 실온에서 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(50 mL)으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL 각각의)로 3회 추출하고 합한 유기물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 이후에, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로(헥스/EtOAc 100/0 내지 70/30의 구배로 60 분. 0.19 g, 52%)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.81 (m, 0.5H), 6.66 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 1H), 4.06 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.03-2.24 (m, 3H). 생성물은 부분입체이성체의 혼합물이다.
단계 2: 트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란
상기 중간체를 실시예 8, 단계 5의 과정을 사용하여 제조하였다. 단지 트랜스 이성체만이 반응물로부터 수득되었다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.72 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.79 (dt, J=15.4 및 2.2 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 3: 트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2r4-디메틸-2H-1-벤조피란
트랜스-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란 (57 mg, 0.16 mmol)을 10 mL의 THF 속에 용해하였다. 요오도메탄(720 mg, 5.11 mmol)을 가한 후, 칼륨 3급-부톡사이드(THF 중 1M, 0.5 mL, 0.5 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 50 mL의 물을 가하고 생성물을에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥스/EtOAc 100/0 내지 70/30로 60분, 39 mg, 65%)을 사용하여 정제하였다. 단지 트랜스 이성체만이 반응 혼합물로부터 분리되었다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.66 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (rn, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.79 (dt, J=15.4 및 2.2Hz, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.47 (d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 11에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라, 표 9의 화합물을 제조하였다.
실시예 12: 5-(4-클로로-벤젠설포닐)-6,9-디플루오로-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀
단계 1: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-부티르산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (실시예 8, 단계 2, 1.0 g, 3.1 mmol) 및 메틸 크로토네이트(1.55 g, 15.5 mmol)를 50 mL의 THF 속에 용해하고 칼륨 t-부톡사이드(THF중 1M, 6.2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물 및 100 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산 용출제(0/100 내지 50/50의 구배로 40분, 0.79 g, 60%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 부분입체이성체의 혼합물이다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.83 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 5.03 (t, J=10.2Hz, 0.5H), 4.80 (d, J=10.2Hz, 0.5H), 3.71 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.33 (m, 1H), 3.10 (m, 0.5H), 2.89 (m, 0.5H), 2.42 (m, 0.5H), 2.15 (m, 0.5H), 1.49(t, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.95 (dd, J=8.8 및 7.3 Hz, 1.5H).
단계 2: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-부탄-1-올
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-부티르산 메틸 에스테르(0.79 g, 1.88 mmol)를 10 mL의 THF 속에 용해하고 수소화붕소산리튬(0.5 g, 과량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 50 mL의 물 및 50 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다(0.71 g, 96%). 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.82 (m, 0.5H), 6.60 (m, 0.5H), 4.79 (m, 0.5H), 4.56 (m, 0.5H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.39 (m, 0.5H), 1.95 (m, 0.5H), 1.57 (m, 0.5H), 1.46 (dd, J=4.4 및 5.9 Hz, 1.5H), 1.32 (m, 0.5H), 0.92 (dd, J=7.3 및 9.5 Hz, 1.5H).
단계 3: 트랜스-5-[(4-클로로페닐)설포닐]-6,9-디플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-1-벤즈옥세핀 및 시스-5-[(4-클로로페닐)설포닐]-6,9-디플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-4- 메틸-1-벤즈옥세핀
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-부탄-1-올 (0.71g, 1.8 mmol)을 50 mL의 THF 속에 용해하고 수소화나트륨(오일 중 60%, 0.5 g, 과량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물 및 50 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥스 용출제(0/100 내지 25/75의 구배로 40분)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 생성물을 수득하였다. 시스 이성체 (31 mg, 4.6%). 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.57 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8Hz1 2H), 6.95 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.66 (dt, J=12.4 및 3.7Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (d, J=7.3Hz, 3H). 트랜스 이성체 (0.46 g, 68%). 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.52 (d, J=3.7Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.3Hz, 3H).
2개의 이성체를 트랜스 이성체로부터 키랄-AS® 컬럼에 의해 헥산/이소프로판올(75/25)을 이동상으로서 사용하여 분리하였다.
실시예 13 내지 15
단계 1: [7-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-1-헵텐
2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠 (1.0 g, 3.1 mmol, 실시예 8, 단계 2로 부터) 및 6-브로모-1-헥센 (1.5g, 6.3 mmole)을 20 mL THF 속에 용해하고 칼륨 t-부톡사이드(THF중 1M, 6.2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 50 mL 물 및 50 mL EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 25/75의 구배로 40분, 0.65 g, 52%)로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.45 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 6.83(m, 0.5), 6.74 (m, 0.5H), 5.70 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.58(d, j 5.1 및 6.5Hz, 1H), 2.43(m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
단계 2: 2-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-펜틸]-옥시란
[7-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-1-헵텐(0.65g, 1.6mmole) 및 mCPBA (77%, 0.71 g, 3.2 mmole)를 50 mL DCM 속에서 5시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물 중 2g Na2S2C3를 가하여 과량의 mCPBA를 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 1N NaOH 용액(50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 40/60의 구배로 40 분, 0.52 g, 77%)로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.45 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.83(m, 0.5), 6.74 (m, 0.5H), 4.58 (dd, j = 5.1 및 6.5Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.71 (t, j = 4.4Hz, 1H), 2.41 (dd, j = 2.9 및 5.1Hz), 2.45(m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.25-1.55 (m, 6H).
단계 3: (6aR)-10aS-[(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란(라세믹) 및 7(S)-[(4-클로로-벤젠설포닐)-8, 11-디플루오로-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2(S),7-메타노-1-벤족신(라세믹)
2-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-펜틸]-옥시란(0.52 g, 1.24 mmole)을 25 mL THF 속에 용해하고 칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1M, 3.72 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50℃로 4시간 동안 가열하고, 50 mL의 물 및 50 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산을 용출제(0/100 내지 25/75의 구배로 40 분)로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 주요 생성물이 분리되었다. 실시예 13의 화합물: (6aR)-10aS-[(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 (라세믹, 약 13%의 화합물 14 함유, 31 mg, 5.4% ). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.47 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.23 (dd, j = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.14 (d, j = 11.7Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.90 (tt, j = 13.9 및 2.9Hz, 1H), 1.65-1.81(m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.02 (m, 1H). 화합물 15: 7(S)-[(4-클로로-벤젠설포닐)-8,11-디플루오로-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2(S),7-메타노-1-벤족신 (라세믹, 112 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.39 (d, j = 8.05Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.12 (d, j = 13.9Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.29 (dd, j = 14.6 및 1.5Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.09-1.37 (m, 3H).
실시예
13A, 14A 및 15A
실시예 13 내지 15의 화합물의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라서, 표 10의 화합물을 제조하였다.
실시예 16:
단계 1 : 2-[(4-클로로-페닐설파닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-프로판e-1,3-디올
2-[(4-클로로-페닐설파닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (실시예 lO, 단계 3, 11g, 26.3mmole)를 200 mL의 THF 속에 용해하고 DIBAL-H(헥산 중 1M, 105 mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL-H (헥산 중 1M, 100 mL)를 가하고 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 300 mL의 물 및 300 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 1N HCl 용액(2x100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 45 분)로 정제하였다. 수율: 6.2g, 65%. 1H NMR (CDCl3400.MHz) δ 7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H)1 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.85 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.3 및 3.7Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.1 및 2.9Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.8 및 2.9Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (br, 1H), 2.10 (br, 1H).
단계 2: 트랜스-[4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-메탄올
2-[(4-클로로-페닐설파닐)-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-메틸]-프로판-1,3-디올(6.2 g, 14.8 mmole)을 150 mL THF 속에 용해하고 NaH (오일 중 60%, 2 g)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 300 mL의 물 및 400 mL의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 45 분)로 정제하였다. 수율: 5.Og, 85%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 11.7 및 2.2Hz, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.43 (td, J = 11.7 및 2.2Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.50 (t, J = 5.1Hz, 1H).
단계 3: 3-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만
트랜스-[4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-메탄올 (0.6g, 1.65 mmole) 및 (2-브로모-에톡시메틸)-벤젠 (0.71g, 3.3mmole)을 30 ml의 THF 속에 용해하고 NaH (0.5g)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. (2-브로모-에톡시메틸)-벤젠 (0.71 g, 3.3mmole) 및 NaH (0.5g)를 가하고 반응물을 밤새 환류시켰다. 50 ml의 물 및 50 ml의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 포화된 NaCl 용액(50ml)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc/헥스 0/100 내지 25/75로 40 분)로 정제하였다. 수율: 0.42g, 53%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.42 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 7H), 6.96 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.7 및 2.2Hz, 1H), 4.52 (bs, 3H), 4.40 (t, J = 11.0, 1H), 3.3-3.56(m, 6H), 2.38 (m, 1H).
단계 4: 3-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만
3-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만 (0.42g, 0.88mmole)을 15 ml의 DCM 속에 용해하고 MCPBA (77%, 0.6g, 2.6mmole) 을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 ml의 물 및 50 ml의 EtOAc 중 0.5g의 티오황산나트륨을 가하였다. 유기 층을 1N NaOH 용액(50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켰다. 생성물을 컬럼 (EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 45 분)으로 정제하였다. 수율: 0.40g, 89%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (t, J = 11.0, 1H), 3.45-3.62(m, 5H), 3.30 (t, J = 9.5Hz, I시간 동안), 3.13 (m, 1H).
단계 5: 2-[트랜스-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메톡시]- 에탄올
3-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만 (0.4g, 0.79mmole)을 10 ml의 EtOAc 속에 용해하고 Pd(OH)2 을 가하였다. 수소를 벌룬을 통해 도입하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 잔사를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 수율: 0.32g, 97%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.73 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8 및 2.9Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 (td, J = 11.7 및 1.5Hz, 1H), 3.68(br, 2H), 3.41-3.54 (m, 3H), 2.30 (t, J = 9.5Hz, 1H), 3.15 (m, 1H).
단계 6: 트랜스-10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘
화합물을 합서 기술한 바와 같이 합성하였다. 라세믹 혼합물을 키랄 OJ 컬럼을 용매로서 에탄올과 함께 사용하여 2개의 순수한 거울상이성체로 분리할 수 있다.
제1 분획: [α] = -138.4 deg. (c = DCM 중 1.00)
제2 분획: [α] = 137.2 deg. (c = DCM 중 1.02)
실시예 17
단계 1 : 5,8-디플루오로-2H-크로멘 옥사이드
5,8-디플루오로-2H-크로멘 (35g, 0.21 mole)을 500 ml의 DCM 속에 용해하고 MCPBA (77%, 93g, 0.42 mole)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 500 ml의 물 중 5Og Na2S2O3를 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 층을 2N NaOH 용액(2 x 500ml), 염수(200ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 용액으로부터 재결정화하여 21.6g의 순수한 생성물을 수득하였다. 모액으로부터의 잔사를 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc/헥산 0/100 내지 25/75로 55분, 추가로 1.4g 수득됨)로 정제하였다. 총 수율: 23g, 60%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.00 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.67 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.4Hz, 1H).
단계 2: 4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-올
5,8-디플루오로-2H-크로멘 옥사이드(23g, 0.125mole) 및 4-클로로-벤젠티올 (18.1g, 0.125mmole)을 500ml DCM 속에 용해하고 InCl3 (2.9g, 0.013mole)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 200ml의 DCM 및 200ml의 물을 가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 55분)로 정제하였다. 수율: 23.2g, 57%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.12 (m, 1H).
단계 3: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5, 8-디플루오로-2H-크로멘
4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-올 (23.2, 71mmole)을 200 ml의 DCM 속에 용해하고 MCPBA (77%, 31.7g, 142mmole)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물 중 10g의 Na2S2O3를 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 층을 1N NaOH 용액(2x100ml), 염수(IOOml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 200 ml의 DCM 속에 용해하고, 메실 클로라이드 (16.1g, 142 mmole) 및 트리에틸아민 (14.3g, 142 mmole)을 가하였다. 응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 용액으로부터 재결정화시켜 8.4 g의 순수한 생성물을 수득하였다. 모액으로부터의 잔사를 액체 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0/100 내지 25/75로부터 55분, 7.1g)로 정제하였다. 총 수율: 15.5g, 64%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.84 (dd, J = 8.8 및 2.2Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.30 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.4Hz, 2H).
단계 4: 4-벤질옥시-1-[4-(4-클로로-벤젠설포닐-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-부탄-2-온
디이소프로필아민 (1.23g, 12.2mmole)을 150 ml의 무수 THF 속에 용해하고 반응물을 O℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 ml 헥산 중, 4.5ml, 11.2mmole)을 가하고 반응물을 0℃에서 10 분동안 교반하였다. 반응물을 -100℃로 냉각시키고 50 ml의 무수 THF(-78℃로 예비-냉각시킴) 중 4-벤질옥시-2-부타논(1.83g, 10.3mmole) 을 가하였다. 반응물을 30 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 20 ml의 THF(-78℃로 예비-냉각시킴) 중 4-(4-클로로- 벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2H-크로멘 (3.2g, 9.36mmole)을 가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 20ml 물을 -78℃에서 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 200ml의 EtOAc 을 가하였다. 유기 층 염수(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0/100 내지 40/60로 45 분)로 정제하였다. 수율, 2.6g, 53%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.24 (dt, J = 12.4 및 2.2Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.33-2.67 (m, 4H).
단계 5: 3-[2-(2-벤질옥시-에틸)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-4-(4-클로로-벤젠-설포닐)-5,8-디플루오로-크로만
4-벤질옥시-1-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-부탄- 2-온(1Og, 19.2mmole), 에틸렌 글리콜(20ml) 및 톨루엔 설폰산(1g)을 300 ml의 톨루엔 속에 용해하였다. 반응물을4시간 동안 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 200ml의 물 및 200ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수(2x50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 55분)로 정제하였다. 수율: 6.3g, 58%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.74 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 11.0 및 2.9Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40 (d, J = 2.0Hz, 2H), 4.21 (d, J = 11.7Hz, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.46 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (d, J = 8.1Hz, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H).
단계 6: 트랜스-10a-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a- 테트라하이드로스피로[6H-디벤조[b,d]피란-8(7H),2'-[1,3]디옥솔란]
3-[2-(2-벤질옥시-에틸)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-4-(4-클로로-벤젠설포닐)- 5,8-디플루오로-크로만 (6.3g, 11.2mmole)을 200 ml의 EtOAc 속에 용해하고 Pd(OH)2 (0.5g)를 가하였다. 수소를 벌룬을 통해 도입시켰다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 200ml의 DCM 속에 용해하고 MsCl(1.4g, 12mmole) 및 NEt3 (1.7g, 17mmole)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 200 ml의 물 및 100 ml의 DCM을 가하였다. 유기 층을 1N HCl (100ml), 물 (100 ml), 염수 (100ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 200ml의 THF 속에 용해하고 KOt-Bu(THF 중 1M, 14ml) 를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 200 ml의 물 및 200 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (200ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 25/75로 45 분)으로 정제하였다. 수율: 3.1g, 61%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.88- 4.01 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 13.2 및 2.9Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13.1 및 2.9Hz, 1H), 2.33 (tt, J = 13.2 및 2.9Hz, 1H), 1.62-1.81 (m, 3H), 1.23-1.35 (m, 1H).
단계 7: 트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온
트랜스-10a-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,9,10,1Oa-테트라하이드로스피로[6H-디벤조[b,d]피란-8(7H),2'-[1,3]디옥솔란](3.1g, 6.8mmole)을 200ml의 아세톤 및 10ml의 물 속에 용해하였다. 톨루엔설포닐 클로라이드 (1g)를 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 아세톤을 제거하였다. 100ml의 물 및 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 다음 단계에 대해 충분히 순수하였다. 수율: 2.8g, 100%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.63 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.7Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.4Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 12.4 및 3.7Hz, 1H), 2.4-2.57 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 1H).
실시예 18:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올
트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (1.Og, 2.4mmole)을 50ml의 THF 속에 용해하고 수소화나트륨(0.3g)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 100ml의 물 및 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물(50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 35 분)으로 정제하였다. 수율: 0.81g의 화합물 18A 및 60mg의 화합물 18B
화합물 18A: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.8Hz, 2H)1 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 8.8 및 2.9Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 13.2 및 2.9Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 13.2 및 2.9Hz, 1H), 1.90-2.06 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 1H).
화합물 18B: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.50 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H, J=2.8Hz), 4.10 (d, 1H, J=11.6Hz), 4.04 (dd, 1H, J=2.8Hz), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.85-1.59 (m, 3H), 1.49 (br s, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H).
실시예 19:
단계 1: 시스-8-아지도-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a, 7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올(0.81g, 2.0mmole)을 1OmL의 DCM 속에 용해하였다. 메실 클로라이드 (0.23g, 2.0mmole) 및 트리에틸아민 (0.5ml)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 50ml의 염수 및 50 ml의 DCM을 가하였다. 유기 층을 1N HCl 용액(50ml), 물 (50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 20 ml의 DMF 속에 용해하였다. 나트륨 아지드 (0.5g, 7.4mmole) 및 50mg의 18-크로운(crown)-6을 가하였다. 반응물을 80℃로 주말동안 가열하였다. 50 ml의 EtOAc 및 50 ml의 헥산을 가하였다. 유기 층을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사는 순수한 생성물이었으며 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 0.68g, 79%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.23-1.31 (m, 1H).
단계 2: (6aR)-10aS-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로-6H-벤조[b,d]피란-8(R)-아민 (라세믹)
시스-8-아지도-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘(0.63g, 1.43mmole)을 25 ml의 THF 속에 용해하고 트리페닐포스핀(0.45g, 1.72mmole)을 가하였다. 2ml의 물을 가하고 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 10ml의 1N NaOH 용액을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 50ml의 물 및 50 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/MeOH 중 2.5N NH3 100/0 내지 80/20로 45 분)으로 정제하였다. 수율: 0.46g, 78%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.52 (tt, J = 13.9 및 2.9Hz, 1H), 2.27 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.49-1.31 (m, 3H),1.30 (m, 1H).
실시예 20:
N-[(6aR)-10aS-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[b,d]피란-8(R)-일]-1,1,1-트리플루오로-메탄설폰아미드
(6aR)-10aS-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[b,d]피란-8(R)-아민(150mg, 0.36mmole)을 25 ml의 DCM 속에 용해하고 5 ml의 DCM 중 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(0.15g, 0.54mmole)에 이어, 트리에틸아민 (0.2ml)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 50ml의 물 및 50 ml의 DCM을 가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 25/75로 35 분)으로 정제하였다. 수율: 0.18g, 91%의 라세믹 화합물 2OA. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 11.7 및 2.9Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (dt, J = 13.2 및 2.9Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.9 및 2.9Hz, 1H), 2.25 (tt, J = 13.9 및 2.2Hz, 1H), 1.81-2.01 (m, 3H),1.41 (tt, J = 14.6 및 2.9Hz, 1H).
라세믹 혼합물은 2개의 순수한 거울상이성체 2OB 및 2OC로 키랄 OJ 컬럼과 헥산/이소프로판올(65/35)을 용매로서 사용하여 분리할 수 있다.
제1 분획: [α] = -72.2 deg. (c = DCM 중 0.90)- 화합물 20B.
제2 분획: [α] = 67.2 deg. (c = DCM 중 0.95)- 화합물 2OC
실시예 20에서와 유사한 방법(예를 들면, 화합물 20A의 제조에 사용된 것들과 유사한 방법)을 사용하고 적절한 아실 또는 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 11의 화합물을 제조하였다.
실시예 21:
단계 1: 3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일아미노]-프로판-1-올
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2H-크로멘 (0.3g, 0.88 mmole)을 15ml의 THF 속에 용해하고 3-아미노프로판올(1 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50ml의 포화된 Na2CO3 용액 및 50 ml의 EtOAc을 가하였다. 유기 층을 물(50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 50/50 내지 100/0로 45 분)으로 정제하였다. 수율: 0.31 g, 84%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.69 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1Hz), 6.99 (td, J = 9.5, 5.1Hz, 1H), 6.38 (td, J = 9.5, 3.7Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.5, 2.9Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.43 (d, J = 11.8Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.61 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.25 (bs, 1H), 1.57 (p, J = 5.9Hz, 2H).
단계 2: 메탄설폰산 3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일아미노]-프로필 에스테르
메탄설폰산 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일 에스테르 (0.29g, 0.69mmol)를 50mL의 디클로로메탄 속에 용해하였다. 메탄설포닐 클로라이드(64μL, 0.83mmol) 및 트리에틸아민 (117μL, 0.83mmol)을 각각 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (40 ml) 및 디클로로메탄 (40 ml)으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 조 수율: 280mg, 81%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.01 (td, J = 10.3, 5.1Hz), 6.41 (td, 8.8, 3.7Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 11.8, 2.2Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.48 (d, J = 11.8Hz, 1H), 4.22 (t, 5.9Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 1.79 (p, J = 5.9Hz, 2H).
단계 3: 4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌
메탄설폰산 3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일아미노]-프로필 에스테르 (0.28g, 0.57mmol)를 25 mL의 테트라하이드로푸란 속에 용해한 후 1M 칼륨 3급-부톡사이드 용액(2.40ml, 2.40mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 퀀칭시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 제조 TLC (EtOAc/헥스 50/50)로 정제하였다. 수율: 140mg, 60%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.08 (td, J = 9.5, 4.4Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 11.8, 2.2Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.8Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.00 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.76 (td, J = 12.4Hz, 2.9Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.17(tt, J = 13.2, 2.9Hz 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.21-1.07(m, 1H).
실시예 22 및 23:
4a-(4'클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,1Oa-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌 및 1-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로- 2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-에타논
4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌 (73mg, 0.18mmol)을 5 mL의 테트라하이드로푸란 속에 용해한 후 아세트산 무수물(182mg, 1.78mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소산리튬(64mg, 2.91 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 mL의 물로 퀀칭시킨 후 25 mL의 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼으로 EtOAc/헥스를 용출제(0/100 내지 50/50로 40 분)로서 사용하여 정제하였다. 2개의 화합물이 수득되었다.
4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌(22): 수율: 20.8mg, 26%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 13.2, 1.5Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.2, 1.5Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.3Hz, 3H).
1-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-에타논(23): 수율: 36.6mg, 46%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (td, J = 9.5, 4.4Hz, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 5.40 (bs, 1H), 4.50 (dd, J = 11.8, 3.7Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 5.9Hz, 1H), 3.62 (bs, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 1H).
실시예 24:
실시예 24A 및 24B:
트랜스-10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-시스-4-메틸-1,4a,5,1Ob-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘 및 트랜스-10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-트랜스-4-메틸-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘
단계 1
DCM (3 mL) 중 실시예 16 단계 2로부터의 생성물(500 mg, 1.46 mmol)의 용액을 데쓰-마틴 퍼요오디난(732 mg, 1.72 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 과량의 티오황산나트륨을 가하였다. 슬러리를 EtOAc 및 반-포화된 NaHCO3로 희석시키고, 반-포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 수득되는 알데하이드(500 mg)는 다음 단계에서 그 자체로 사용할 수 있다.
단계 2
THF (6 mL) 중 무수 세슘 클로라이드 (1.23 g, 5.00 mmol)의 용액을 90분 동안 실온에서 교반한 후 Et2O(1.66 mmol, 5.00 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드 3N을 0℃에서 가하였다. 슬러리를 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후 THF (3 mL) 중 단계 1로부터의 알데하이드(500 mg) 용액로 처리하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 최종 혼합물을 포화된 NH4Cl 속에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 위에서 섬광-크로마토그래피(헥산/AcOEt 99:1 내지 AcOEt로 용출)로 정제하여 용출 순서로, 217 mg (42%)의 이성체 A에 이어 140 mg (27%)의 이성체 B를 수득하였다.
단계 3
단계 2로부터의 이성체 A 생성물(217 mg, 0.61 mmol)을 실시예 16의 단계 3에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 153 mg (51%)의 중간체를 수득하였다. 중간체(153 mg, 0.31 mmol)를 MCPBA로 실시예 16의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 산화시킨 후 20% Pd(OH)2를 사용하여 AcOEt 중 목탄 위에서 1 atm으로 1시간 동안 수소화시켜 116 mg의 알코올 중간체를 수득하였다. 당해 알코올 중간체 (116 mg, 0.27 mmol)를 실시예 16의 단계 6 및 7에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 64 mg의 실시예 24A의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6Hz, 3H); LCMS (MH+) = 415.2; 체류 시간 = 4.86 분.
단계 2로부터의 이성체 이성체 B 생성물(140 mg, 0.40 mmol)을 위에서 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 26.5 mg의 실시예 24B의 화합물을 수득하였다: 1H- NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.88 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 3H); LCMS (MH+) = 415.2; 체류 시간 = 4.73 분.
실시예 24A 및 24B의 화합물의 제조에 대해 기술된것과 유사한 과정에 따라, 표 12의 화합물을 제조하였다.
실시예 25:
실시예 25A 및 25B:
트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-트랜스-7-올 및 트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,lOa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-시스-7-올
단계 1
실시예 16, 단계 2로부터의 생성물(7.0, 20.0 mmol)을 실시예 24a 및 24b의 단계 1 및 2에 기술된 것과 유사하나, 메틸마그네슘 브로마이드대신 알릴마그네슘 브로마이드를 사용하는 조건에 적용시키고 유사한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 및 동일한 용출 순서 후, 1.40 g (21 %)의 이성체 A에 이어 850 mg (11 %)의 이성체 B를 수득하였다.
단계 2
THF (50 mL) 중 단계 1로부터의 이성체 A 생성물(1.62 g, 4.23 mmol)의 용액에 NaH 60% (540 mg, 13.4 mmol)에 이어 벤질브로마이드 (1.5 mL, 13.4 mmol)를 가하고 반응물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 위에서 섬광-크로마토그래피(헥산/AcOEt 99:1 내지 50:50로 용출)로 정제하여 1.07g (53%)의 알릴벤질에테르 이성체 A를 수득하였다.
단계 1로부터의 이성체 B 생성물(950 mg, 2.48 mmol)을 알릴벤질에테르 이성체 A의 제조를 위해 위에서 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 700 mg (59%)의 알릴벤질에테르 이성체 B를 수득하였다.
단계 3
THF(2 mL) 중 단계 2로부터의 알릴벤질에테르 이성체 A 생성물(900 mg, 1.90 mmol)의 용액에 THF (4.7 mL, 9.4 mmol) 중 보란 디메틸설파이드 2N를 가하고 반응물을 90분 동안 실온에서 및 30분 동안 55℃에서 교반하였다. 이후에 반응을 3N NaOH (4 mL)에 이어 30% H2O2 (4 mL)로 퀀칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켜 1.52 g의 조 알코올 이성체 A를 수득하였다.
단계 2로 부터의 알릴벤질에테르 이성체 B 생성물(550 mg, 1.16 mmol)을 알코올 이성체 A의 제조를 위해 위에서 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 800 mg의 조 알코올 이성체 B를 수득하였다.
단계 4
단계 3으로 부터의 조 생성물을 알코올 이성체 A 생성물(1.52 g)을 MCPBA로 실시예 16의 단계 4에 기술된 것과유사한 조건에 따라 산화시킨 후 수득되는 중간체를 실시예 16의 단계 6 및 7에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 320 mg의 실시예 25A의 O-벤질화된 이성체 A 직접적인 전구체를 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.40-7.60 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 3.94 (br s, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 3H).
단계 3으로 부터의 조 알코올 이성체 B 생성물(800 mg)을 실시예 16의 단계 4에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 MCPBA로 산화시킨 후 수득되는 중간체를 실시예 16의 단계 6 및 7에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 223 mg의 실시예 25B의 O-벤질화된 이성체 B 직접적인 전구체를 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.63 (br d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.00-1.45 (m, 2H); LCMS (MH+) = 505.3; 체류 시간 = 5.31 분.
단계 5
EtOAc 중 단계 4 (320 mg)로부터 의 O-벤질화된 이성체 A 생성물을 1 atm에서 목탄상 20% Pd(OH)2 위에서 1시간 동안 수소화한 후 셀라이트 위에서 여과하고 농축시켜 220 mg의 실시예 25A의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.40-7.55 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.27 (br s, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 3H); LCMS (MH+) = 415.2; 체류 시간 = 4.12 분. .
EtOAc (5 mL) 중 단계 4로 부터의 O-벤질화된 이성체 A 생성물(223 mg)을 1 atm에서 목탄(30mg)상 20% Pd(OH)2 위에서 1시간 동안 수소화한 후 셀라이트 위에서 여과하고 농축시켜 146 mg의 실시예 25B의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H)1 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.59 (br d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.08 (m, 1H); LCMS (MH+) = 415.2; 체류 시간 = 4.13 분.
실시예 26:
트랜스-1Oa-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-시스-7-메톡시-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
단계 1
THF (1 mL) 중 실시예 25A (15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 60% NaH (3 mg, 0.072 mmol)에 이어 Mel (22 uL, 0.36 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물 및 EtOAc 속에서 후처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 99:1 내지 50:50로 용출)에 적용시켜 13.5 mg의 실시예 26의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.62 (br d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.06 (m, 1H); LCMS (MH+) = 429.2; 체류 시간 = 5.15 분.
실시예 27A 및 27B :
트랜스-11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-시스-8-올 및 트랜스-11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-트랜스-8-올
단계 1
THF (500 mL) 중 실시예 8 단계 2로부터의 생성물(35.0 g, 109 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산 (45.3 mL, 113.2 mmol) 중 nBuLi 2.5N을 5분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고 2(5H)푸라논 (8.2 mL, 120 mmol)을 10 분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 -45℃로 서서히 가온되도록 하고 당해 온도를 다른 1시간 공안 유지시켰다. 최종 생성물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc 및 DCM으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 90:10 내지 EtOAc로 용출)로 정제하여 용출 순서로, 17.9 g의 출발 물질 및 10.4 g의 락톤 생성물을 수득하였다.
단계 2
THF (500 mL) 중 단계 1로 부터의 락톤 생성물(17.5 g, 43.2 mmol)의 용액에 수소화붕소산리튬(3.74 g, 172 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 0.1N HCl에 서서히 붓고, EtOAc 및 DCM로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 위에서 섬광-크로마토그래피(DCM/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용출)로 정제하여 18.0 g (100%)의 디올을 수득하였다.
단계 3
DMF (150 mL) 중 단계 2로 부터의 디올 생성물의 용액(18.0 g, 43.2 mmol) 및 이미다졸 (7.5 g, 110 mmol)의 용액을 TBDPSCl (11.4 mL, 44.0 mmol)로 처리하고 반응물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, Et2O로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 50:50로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 28.7 g (100%)의 일보호된 디올을 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 4
THF (50 mL) 중
단계 3으로 부터의 일보호된 디올 생성물(5.5 g, 8.5 mmol)의 용액을 헥산 (375 mg, 9.4 mmol) 중 NaH 60%로 처리하고 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 최종 혼합물을 10% 시트르산에 붓고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 50:50로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 4.8 g (90%)의 O-보호된 크로멘을 수득하였다.
단계 5
THF (100 mL) 중 단계 4로 부터의 O-보호된 크로멘 생성물(15.7 g, 25.0 mmol)의 용액을 THF (30 mL, 30.0 mmol) 중 TBAF 1N로 처리하고 반응물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 최종 혼합물을 EtOAc 중 물 속에서 후처리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키며 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 9.91 g (100%)의 알코올을 수득하였다.
단계 6
DCM (50 mL) 중 단계 5로 부터의 알코올 생성물(3.0 g, 7.7 mmol)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오디난(6.5 g, 15.4 mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화된 티오황산나트륨으로 퀀칭시키고 포화된 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 3.25 g (100%)의 조 알데하이드를 수득하였다.
단계 7
THF (60 mL) 중 단계 6으로부터의 조 알데하이드 생성물(3.25 g, 8.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 Et2O (12.6 mL, 12.6 mmol) 중 알릴마그네슘 브로마이드 1N를 서서히 가하고 반응물을 2시간 동안 -50℃에서 교반한 후 0℃로 다른 2시간 동안 가온시켰다. 최종 혼합물을 포화된 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.50 g (50%)의 알릴알코올을 이성체 A 및 B의 혼합물로서 수득하였다.
단계 8
단계 7로 부터의 이성체 생성물의 알릴알코올 혼합물을 실시예 25A 및 25B의 단계 2 내지 5에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 실리카 겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 분리한 후, 실시예 27A의 화합물에 이어 실시예 27B의 화합물을 수득하였다. 실시예 27A의 화합물: 1H-NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.66 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (rη, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.65 (br d, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 3H); LCMS (MH+) = 429.2; 체류 시간 = 4.19 분. 실시예 27B의 화합물: 1H-NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (br d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.16 (m, 1H); LCMS (MH+) = 429.2; 체류 시간 = 4.03 분.
실시예 28:
트랜스-11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-시스-8-트리플루오로메탄설폰아미드
단계 1
실시예 27A의 화합물을 실시예 19 및 20에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 실시예 28의 SCH 1372731을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.27 (br d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H); LCMS (MH+) = 560.3; 체류 시간 = 4.78 분.
실시예 29:
4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-4,4a,10,1Oa-테트라하이드로-1H,3H-9-옥사-2-티아-페난트렌
단계 1
2-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸설파닐]-에탄올
실시예 10, 단계 6에 기술된 메탄설폰산 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸 에스테르(230 mg, 0.51 mmol)를 7.0 mL의 메탄올 속에 용해하고 992 mg (12.7 mmol)의 2-머캅토에탄올 및 2.0 mL의 1M 수성 NaOH로 처리하였다. 혼합물을 환류 응축기를 사용하여 77℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냥각시키고 물 및 DCM사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 20%의 EtOAc를 용출제 (140 mg, 63%)로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다
단계 2
메탄설폰산 2-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸설파닐]-에틸 에스테르
단계 1의 생성물을, 반응을 O℃에서 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 10, 단계 6의 과정에 따라서 메실화시켰다.
단계 3
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H- 티오피라노[3,4-c][1]벤조피란 (라세믹)
단계 2의 생성물(140 mg, 0.273 mmol)을 2.7 mL의 THF 속에 용해하고, 0℃로 냉각시키고 0.273 mL (0.273 mmol)의 THF 중 칼륨 3급-부톡사이드의 1M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 물로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 10%의 EtOAc을 용출제(50 mg, 44%)로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.59 (d, J=8.5Hz, 2시간 동안), 7.50 (d, J=8,5Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.32 (dd, J=2.8 및 11.7Hz, 1H), 4.21 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.77 (2, J=12.0Hz, 1H), 2.6-2.28 (ser. m., 4H).
실시예
30 및 31
0.38 mL의 아세톤 중 30 mg (0.072 mmol)의 실시예 29의 화합물의 용액을 0.095 mL의 물 및 48.7 mg (0.079 mmol)의 옥손™으로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 다음 3개의 생성물을 제조 TLC에 의해 헥산중 30%의 EtOAc를 용출제로서 사용하여 분리시켰다.
실시예 30
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-티오피라노[3,4-c][1]벤조피란, 3-옥사이드(라세믹)(설폭사이드 부분입체이성체 A)
LCMS m/z=433.2 (M+H), 체류 시간 3.65분, 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.44 (dd, j=2.7 및 12.0Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.57 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.17 (tt, J=14.8 및 3.2Hz, 1H), 3.02 (dt, J=14.0 및 2.9Hz, 1H), 2.91 (dm, J=14.5Hz, 1H), 2.60 (dm, J=14.3Hz, 1H), 2.45 (dd, J=12.0 및 14.0Hz, 1H), 2.24 (td, J=14.0 및 2.0Hz, 1H).
실시예 31
(4aS)-10bS-[(4'클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-티오피라노[3,4-c][1]벤조피란, 3-옥사이드(라세믹)(설폭사이드 부분입체이성체 B)
LCMS m/z=433.2 (M+H), 체류 시간 3.57분, 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.58 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.31 (dd, J=3.1 및 9.0Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11.9 및 1.5Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (tt, J=13.0 및 3.0Hz, 1H), 3.34-3.28 (ser. m, 1H), 3.13 (dm, J=12.2Hz, 1H), 2.84 (dd, J=13.5 및 6.9Hz, 1H), 2.69 (t, J=13.0Hz, 1H), 2.37 (t, J=12.0Hz, 1H).
실시예 32
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-티오피라노[3,4-c][1]벤조피란, 3,3-디옥사이드(라세믹)
LCMS m/z=449.1 (M+H)+, 체류 시간 4.10분, 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.38 (dd, J=2.7 및 12.2Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.46 (dm, J=12.6Hz, 1H), 3.13- 2.69 (ser. m., 6시간 동안).
실시예 33:
단계 1
3급-부틸-{(R)-3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5.8-디플루오로-크로만-S-일옥시]-부톡시}-디메틸실란
THF(10 mL) 중 1.80 g (8.77 mmol)의 (R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-2-올의 용액에 O℃에서 0.28 mL (0.96 mmol)의 헥산 중 2.5 M n-BuLi를 적가하였다. 혼합물을 수분 동안 교반하고 300 mg의 실시예 17, 단계 3의 생성물을 가하였다. O℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물 (550 mg)을 헥산 중 0% 내지 40%의 EtOAc를 용출제로 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 분리하였다.
단계 2
(R)-3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3~일옥시]-부탄-1-올
단계 1로 부터의 생성물(95 mg, 0.174 mmol)을 2.0 mL의 DCM의 3% TFA 용액 속에 용해하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물 (60 mg)을 제조 TLC에 의해 헥산 중 40% EtOAc를 용출제로서 사용하여 분리하였다.
단계 3
(4aR)-10bR-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,2,3,4a,5,10b-헥사하이드로-3(R)-메틸피라노[2,3-c][1]벤조피란
단계 2의 생성물을 실시예 10, 단계 6의 과정에 따라 메실화한 후 실시예 29, 단계 3에 따라 폐환시켰다. 목적 화합물을 부분입체이성체 혼합물로부터 제조 TLC에 의해 헥산 중 15% EtOAc를 용출제로 사용하여 분리하였다.
1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.05 (dd, J=12.2 및 2.0Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (dd, J=12.2 및 1.6Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.58 (tt, J=13.0 및 3.1Hz, 1H), 2.44 (tt, J=13.7 및 4.0Hz, 1H), 1.71-1.62 (ser. m., 1H), 4.53-1.46 (ser. m., 1H), 1.37 (d, J=6.7Hz, 3시간 동안).
실시예 34:
단계 1
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일옥시]-프로판-1-올
당해 화합물을 실시예 33의 과정과 유사하게 1,3-프로판디올을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
단계 2
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,2,3,4a,5,10b-헥사하이드로피라노[2,3-c][1]벤조피란 (라세믹)
단계 1의 생성물을 실시예 10, 단계 6에 따라 메실화하고 실시예 29, 단계 3에 따라 폐환시켰다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.59 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.07 (dd, J=12.2 및 1.8Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.94 (dd, J=11.2 및 4.7Hz, 1H), 3.59 (td, J=11.9 및 2.5Hz, 1H), 3.49 (d, J=5.5Hz, 1H), 2.72 (dm, J=13.0Hz, 1H), 2.30 (tt, J=13.0 및 3.3Hz, 1H), 1.53-1.40 (ser. m., 1H).
실시예 35:
단계 1
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일설파닐]-프로판-1-올
당해 화합물을, 3-머캅토-프로판-1-올을 시약으로서 및 탄산칼륨을 염기로서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 33, 단계 1과 유사하게 제조하였다.
단계 2
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,2,3,4a,5,10b-헥사하이드로티오피라노[2,3-c][1J벤조피란(라세믹)
단계 1의 생성물을 실시예 10, 단계 6에 따라 메실화하고 실시예 29, 단계 3에 따라 폐환시켰다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.57 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.44 (dd, J=12.2 및 1.8Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (td, J=12.5 및 2.7Hz, 1H), 2.67 (d, J=11.2Hz, 1H), 2.46 (d, J=13.5Hz, 1H), 2.04-1.90 (ser. m., 2H), 1.53-1.40 (ser. m., 1H).
실시예 36 및 37:
실시예 35에서 수득된 생성물을 실시예 30 내지 32에 기술된 과정에 따라 옥손으로 처리하였다. 2개의 생성물, 설폭사이드(실시예 36) 및 설폰(실시예 37)을 제조 TLC에 의해 헥산 중 30% EtOAc를 용출제로서 사용하여 분리하였다.
실시예 36
(4aR)-10bR-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,2,3,4a,5,10b-헥사하이드로티오피라노[2,3-c][1]벤조피란,4-옥사이드(라세믹)
LCMS m/z=433.2 (M+H), 체류 시간 3.65 분. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.59 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.43 (d, J=13.0Hz, 1H), 5.16 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.45 (d, J=13.1Hz, 1H), 2.83 (td, J=13.0 및 3.3Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.23-2.08 (ser. m., 2H), 1.5- 1.43 (ser. m., 1H).
실시예
37
(4aR)-10R-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,2,3,4a,5,10b-헥사하이드로티오피라노[2,3-c][1J벤조피란, 4,4-디옥사이드(라세믹)
LCMS m/z=449.2 (M+H)+, 체류 시간 4.19 분. 1H NMR(CDCl3 400 MHz) 7.53- 7.49 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.99 (t, J=2.9Hz, 1H), 3.19- 3.05 (ser. m., 2H), 2.85 (d, J=13.4Hz, 1H), 2.32-2.16 (ser. m., 2H), 1.96 (m, 1H).
실시예 38: 1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a, 9,10,1Oa- 테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온 O-메틸-옥심
EtOH (2mL) 중 트랜스-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10.1Oa-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(20 mg, 0.23mmol) 및 NEt3 (20 uL, 0.14 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 PS-디메틸아미노에틸 수지를 가하고, 2시간 동안 계속 교반한 후 수지를 여과로 제거하였다. 용매를 N2의 스트림하에 제거하고 헥산(22 mg, 47 %) 중 25% 에틸 아세테이트으로 용출시키는 제조 TLC로 정제하였다.
표 15의 예에서 화합물을 실시예 38과 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 39:
4-메틸벤젠설폰산, [(E)(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로- 6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란-8(7H)-일리딘]하이드라지드
THF (1.5 mL) 중 트랜스-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(160 mg, 0.38 mmol)의 용액에 프톨릴설포닐 하이드라진(80 mg, 0.43 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체 ~1:1 의 이성체(205 mg, 96 %)의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.77 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H, 이성체 B) 7.34 (s, 1H, 이성체 A), 7.30 (dd, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.46-6.4 (m, 2H), 5.23 (dd, 3H, 이성체 B), 5.15 (s, 3H, 이성체 A), 4.10 (dd, 1H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.71-2.44 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 5H); LCMS(MH+) 581 au.
실시예 40:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4,7-트리플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온
DMF (4 mL) 중 트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10,1Oa-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온의 용액에 Selectfluor®을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 목적 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과로 분리하고 물로 세척한 후 진공하에 건조시켜 무색 고체를 수득하였다. 1H NMR CDCl3400 MHz) δ 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.74 (dd, 2JH-F= 46.7Hz, 3JH-F= 11.8Hz, 1H) 4.66 (d, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 1H); LCMS (MH+) 431.
유사한 과정을 사용하여, 실시예 4OB의 화합물을 제조하였다:
1H NMR CDCl3 400 MHz) δ : 7.84 (s,4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.56-6.50 (dt 1H), 4.75(dd, 2JH -F= 45.7Hz, 3JH -F= 10.8Hz, 1H)), 4.67 (d, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.88 (dt, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.45 (tt,1H), 2.18 (td, 1H).
실시예 41A 및 41B:
실시예 41A 및 41B의 화합물(표 16)을 실시예 18의 화합물의 제조를 위해 기술된 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예
42A, 42B 및 42C:
실시예 42A, 42B 및 42C의 화합무을 실시예 20의 과정에 따라 제조하였다.
실시예
43A. 43B. 43C 및 43D:
실시예
43A 및 43B
트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (500 μL, THF 중 1M)을 가하고, 당해 욕을 배출하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl에 이어 NH4Cl(포화된 수성)로 처리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트의 2개의 추가 부분으로 추출하였다. 건조된 유기물을 함하고 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제 및 분리하였다
실시예 43A 및 43B의 화합물에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 43C 및 43D의 화합물(표 19)을 제조하였다.
실시예 44
10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-크로메노[3,4-c]피리딘-3-일아민
3 mL의 물 및 5 mL의 THF 중 0.09 g (0.22 mmol)의 아민 및 0.035 g (0.5 mmol)의 나트륨 니트라이트의 용액에 0.024 g (0.4 mmol)의 아세트산을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 15 mL의 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드의 2개의 40 mL 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔사를 5 mL의 THF 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 0.6 mL (0.6 mmol)의 THF중 리튬 알루미늄 수소화물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 15 mL의 물로 퀀칭시켰다. 이를 염화메틸렌의 2개의 40 mL의 부분으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켜 0.089 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
45 및 46
실시예 20에 기술된 과정을 사용하여, 표 21의 화합물을 실시예 44의 하이드라진으로부터 출발하여 제조하였다.
실시예 47:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4~디플루오로-8-트리메틸실라닐-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올
THF 중 0.06 g (0.145 mmol)의 케톤 및 1 mL (0.5 mmol)의 트리플루오로트리메틸실란의 용액에 0.005 g (촉매)의 CsF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 3 mL의 3N HCl로 퀀칭시켰다. 혼합물을 밤새 교반한 후 40 mL의 염화메틸렌으로 희석시켰다. 이를 20 mL의 염수로 세척하였다. 수성 층을 20 mL의 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 5 mL의 메탄올 속에 용해하였다. 반응하지 않은 케톤을 0.01 g (0.25 mmol)의 수소화붕소산나트륨으로 환원시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물인, 표 22의 실시예 47의 화합물을 수득하였다.
실시예
48:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4,8-트리플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
5 mL의 톨루엔 중 0.054 g (0.13 mmol)의 알코올 및 0.06 g (0.4 mmol)의 DBU의 용액에 1 mL의 톨루엔 중 0.06 g (0.2 mmol)의 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 냉장고(4℃)에 밤새 두었다. 이를 농축시키고, 잔사를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 0.036 g의 생성물을 수득하였다.
실시예 49:
실시예 17의 생성물의 다른 합성 방법
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H, 7H-벤조[c]크로멘-8-온
밀봉 튜브 속에서 100 mL의 트리플루오로톨루엔 중 10.8 g (31.5 mmol)의 실시예 17의 단계 3의 비닐설폰 생성물 및 24 g (165 mmol)의 3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔의 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이를 농축시키고, 잔사를 50 mL의 THF 속에 용해하였다. 당해 용액에 3 mL의 1N HCl을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이를 300 mL의 염화메틸렌으로 희석시키고, 50 mL의 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 6.8 g의 케톤을 수득하였다. 모액을 크로마토그래피로 정제하여 추가로 3.4 g의 케톤을 수득하였다.
실시예 50
2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-옥소-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일]-아세트아미드
40 mL의 THF 중 3.0 g (7.27 mmol)의 케톤의 교반 용액에 10 mL (10 mmol)의 LiHMDS를 -78℃에서 가하였다. 45 분후에, 1.83 g (11 mmol)의 요오도아세토니트릴을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 5시간에 걸쳐 가온시켰다. 이를 15 mL의 물로 퀀칭시키고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 100 mL의 물로 희석시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(표 24)을 수득하였다.
실시예 51
3-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-하이드록시-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로- 6H-벤조[c]크로멘-7-일]-프로피오니트릴
단계 1
15 mL의 t-BuOH 중 0.41 g (1 mmol)의 케톤의 현탁액에 0.08 g (1.5 mmol)의 아크릴로니트릴 및 0.03 g (0.265 mmol)의 칼륨 3급-부톡사이드를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 추가로 0.03 g of 칼륨 3급-부톡사이드 및 5 mL의 THF 을 가하였다. 이를 2시간 동안 교반하고, 30 mL의 염수로 퀀칭시키고 염화메틸렌의 3개의 40 mL의 일부분으로 추출하였다. 이를 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
단계 1의 생성물을 4 mL의 THF 속에 용해하였다. 이를 -78℃로 냉각시키고 3 mL (3 mmol)의 THF 중 L-셀렉트라이드를 가하였다. 2시간 후, 이를 15 mL의 염수로 퀀칭시키고 염화메틸렌의 3개의 40 mL 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(실시예 51 표 25)을 수득하였다.
단계 2에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 52 및 53의 화합물(표 25)을 제조하였다.
실시예
54 및 55:
실시예 54 및 55의 화합물(표 26)을 실시예 18의 화합물에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
56:
4-(1,4-디플루오로-8-옥소-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조[c]크로멘-10a-설포닐)-벤조니트릴
밀봉 튜브 속에서 18 mL의 DMA 중 1.5 g (3.63 mmol)의 클로로 케톤, 0.19 g (0.2 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.23 g (0.4 mmol)의 dppf, 0.3 g (2.5 mmol)의 시안화아연 및 0.065 g (1 mmol)의 아연 분말의 혼하물을 150℃에서 1시간 동안 초음파기[바이오타지(Biotage) 제조원] 속에서 가열하였다. 이를 100 mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트의 3개의 80 mL 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 0.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
57:
실시예 57의 화합물(표 28)을 실시예 19의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 58 및 59:
실시예 58 및 59의 화합물(표 29)을 실시예 20의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
60:
1,4-디플루오로-7,7-디메틸-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,1Oa-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온.
1,4-디플루오로-7-메틸-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(48mg, 0.104mmol)을 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해시켰다. 이 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 용해시킨 다음, 테트라하이드로푸란(0.16ml) 중의 L-셀렉트리드의 1.0M 용액을 가하였다. 냉욕을 가온시킴에 따라 반응물이 서서히 가온되도록 하였다. 2시간 후, 아세톤을 반응물에 가하였다. 냉욕을 제거한 다음, 수성 10% NH4OH를 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이들 혼합물을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(20분에 걸쳐 0/100 내지 40/60)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 60(32mg, 66%)을 수득하였다.
실시예 60: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.10- 7.04 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.75 (brs, 1H), 2.78 ( br d, 1 H), 2.54 (dddd, 1 H), 2.26 (br d, 1 H), 1.79 (dq, 1 H), 1.63-1.58 (m, 1 H), 1.32 (br t, 1H), 1.18 (d, 3H). LCMS: (M+1) = 463.3, 체류 시간 = 4.46 min.
실시예
61:
2-[1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-에틸아민
단계 1
[1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H- 벤조[c]크로멘-8-일리덴]-아세토니트릴.
테트라하이드로푸란(11mL) 중의 60% NaH 오일 분산액(60mg)의 0℃ 혼합물에 디에틸 시아노메틸포스포네이트(0.235mL)를 가하였다. O℃에서 10분 동안 교반한 후, 1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(0.50g, 1.12mmol)을 생성된 투명한 무색 용액에 가하였다. 1시간 후, 포화 수성 NH4Cl을 반응 용액에 가하였다. 이어서. 이들 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물(0.574g)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
[1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-아세토니트릴
테트라하이드로푸란(22mL) 중의 조 [1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-일리덴]-아세토니트릴(0.574g)의 -78℃ 용액에 테트라하이드로푸란(1.8mL) 중의 1.0M L-셀렉트리드를 가하였다. 냉욕을 가온시킴에 따라 반응물이 서서히 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 염수(1.8mL), 수성 1M NaOH(1.8mL)에 이어 수성 30% H2O2(0.75mL)를 반응물에 가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 수성 25% Na2SO3(5mL)를 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔(5g)에 흡수시켰다. 이렇게 흡수된 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산(25분에 걸쳐 0/100 내지 50/50)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 61A(0.330g, 2단계에 걸쳐 62%)를 수득하였다.
실시예 61A: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (br s, 4H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 2.81 (ddd, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.40 (ddd, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (dddd, 1H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.42 (dddd, 1H). LCMS: (M+1) = 472.3, 체류 시간 = 4.53 min.
단계 3
2-[1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-에틸아민
MeOH(1ml) 중의 7M NH3 중의 [1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-아세토니트릴(실시예 61.1)(23mg)의 실온 혼합물에 라니 2800 니켈을 가하였다. 이어서, 반응 용기에 H2의 벌룬을 장착하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 반응 혼합물을 MeOH/CH2Cl2(1:1)로 희석시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 이렇게 생성된 조 물질을 MeOH/NH4OH/CH2Cl2(15분에 걸쳐 0/0/100 내지 10/1/89)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한 다음 0.1% 포름산을 갖는 CH3CN/H2O(10분에 걸쳐 5/95 내지 95/5)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 실시예 61의 포르메이트 염(13.6mg)을 수득하였다.
실시예 61: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (br s, 2H), 7.77 (br s, 4H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.13 (d, 1 H), 4.07 (d, 1H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.82 (br d, 1H), 2.30 (br d, 1H), 2.19 (br t, 1H), 1.93 (br s, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.51 (br d, 1H). 1.25 (br t, 1H). LCMS: (M+1) = 476.3, 체류 시간 = 3.12 min.
실시예
62 및 63:
실시예 20에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 30의 화합물을 제조하였다.
실시예
64:
실시예 61의 단계 1 및 2에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 실시예 64A 및 64B의 화합물(표 31)을 제조하였다.
실시예
65 - 108
실시예 23의 과정에 따라, 표 32의 화합물을 제조하였다.
실시예
109 - 116:
실시예 21, 단계 1에 기재된 과정을 사용하여, 표 33의 화합물을 제조하였다.
실시예
117 및 118:
실시예 20에 기재된 과정을 사용하여, 표 34의 화합물을 제조하였다.
실시예
119:
(4aS)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,1Ob-테트라하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-b]피리딘-3(4H)-온(라세미체)
4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,1Oa-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌(96.8mg, 0.242mmol)을 물 2.35ml, 아세토니트릴 11.5mg 및 에틸 아세테이트 11.5ml에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 페리오데이트(399mg, 1.86mmol) 및 이산화루테늄(20.5mg, 0.154mmol)을 각각 가하여 밤새 교반하였다. 물 50ml로 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 75ml로 세척하였다. 유기 층을 이소프로판올 50ml로 처리하고, 2.5시간 동안 방치하였다. 용액을 셀리트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex을 사용하는 컬럼으로 정제하였다(60분내에 50/50 내지 100/0 구배). 수율: 30.0mg, 30%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.50-6.41 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.41 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H).
표 35의 화합물은 실시예 119과 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예
122:
트랜스-9-클로로-10b-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-b]피리딘(라세미성)
6-클로로-4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌
4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌(1.019Og, 2.5475mmol)을 디클로로메탄 75ml에 용해시켜 O℃로 냉각시키 다음 트리에틸아민(1.1mL)을 가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, II를 서서히 가하고 용액을 O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 50ml로 퀀칭시켰다. 유기 층을 1N HCl 용액 50ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex를 사용하는 컬럼으로 정제하였다(45분내에 0/100 내지 50/50 구배). 수율: 124.0mg, 11%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19-1.06 (m, 1H).
실시예
123:
단계 1 : {2-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,1Oa-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
BOC-글리신을 DMF 150ml에 용해시켰다. 디이소프로필아민 0.5ml를 가한 다음 HATU(2.54g, 6.68mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 25분간 교반한 다음, 4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌(541mg, 1.35mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트와 헥산 용액의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex(35분내에 0/100 내지 25/75)을 사용하는 컬럼으로 정제하였다. 수율: 594.6mg, 79%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.49 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54 (bs, 1 H), 2.95-2.80 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.52-2.41 (m, 1 H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 2-아미노-1-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-에타논
트리플루오로아세트산(2mL, 27.0mmol)을 디클로로메탄 16ml에 용해시켰다. 용액을 {2-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(260mg, 0.467mmol)에 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 수율: 20.0mg, 9%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 5.41 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1 H), 3.53 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.75- 1.44 (m, 4H).
단계 3: N-{2-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-2-옥소-에틸}-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
2-아미노-1-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-에타논(40.0mg, 0.0875mmol)을 디클로로메탄 1ml에 용해시키고, 트리에틸아민(1mL) 및 트리플루오로설폰산 무수물(343mg, 1.54mmol)을 각각 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl 50ml를 가한 다음, 디클로로메탄 50ml로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 50ml를 가하여 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex(35분내에 0/100 내지 100/0)를 사용하는 컬럼으로 정제하였다. 수율: 35.2mg, 68%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.07 (td, J = 9.50, 4.4 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 5.40 (bs, 1 H), 4.52 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 2 H), 3.44 (bs, H), 2.95 (bs, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.70 (bs, H), 1.61-1.49 (m, 1H).
표 37의 화합물은 실시예 123와 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실시예
133:
단계 1: 3-{(3-벤질옥시-프로필)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-아미노}-프로판-1-올
벤질 3-브로모프로필 에테르(7.8475g, 34.27mmol)를 THF 50ml에 용해시킨 다음, 3-아미노프로판올(2.56g, 34.13mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. 포화 탄산칼륨 용액으로 반응을 퀀칭시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 포화 탄산칼륨 용액(2x100mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 이러한 아민 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 아민 용액(3.91g, 17.5mmol)을 THF 100ml에 용해시켰다. 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2H-크로멘(2.0486g, 5.97mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(3mL)을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 아민 용액(2.85g, 12.8mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음 환류되도록 가온하여 밤새 교반하였다. 물(100mL)로 반응을 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex를 사용하는 컬럼으로 정제하였다(45분내에 0/100 내지 100/0의 구배). 수율: 570mg, 17%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.00 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.42 (td, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (bs, 1H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H).
단계 2: 1-(3-벤질옥시-프로필)-4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌
3-{(3-벤질옥시-프로필)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-아미노}-프로판-1-올(570mg, 1.01mmol)을 DCM 50ml에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(439㎕, 5.68mmol) 및 트리에틸아민(2mL)을 각각 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 50ml로 퀀칭시키고, DCM 50ml로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 메탄설폰산 3-{(3-벤질옥시-프로필)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-아미노}-프로필 에스테르를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
메탄설폰산 3-{(3-벤질옥시-프로필)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-아미노}-프로필 에스테르를 THF 60ml에 용해시킨 다음, 칼륨 3급 부톡사이드(3급 부탄올 중의 1M 용액, 3.27ml, 3.27mmol)를가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 염수 100ml 및 에틸 아세테이트 100ml로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 EtOAc/Hex를 사용하는 컬럼으로 정제하였다(35분내에 0/100 내지 100/0 구배). 수율: 438.8mg, 80%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) 57.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.04 (td, 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 28.5, 11.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.57 (d, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H).
단계 3: 3-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-프로판-1-올
1-(3-벤질옥시-프로필)-4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌(399.1mg, 0.728mmol)을 에틸 아세테이트 20ml에 용해시켰다. 수산화팔라듐(탄소상 20%, 105mg)을 가하고, 시스템을 수소 가스로 퍼징시켰다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 더 많은 탄소상 수산화팔라듐(203mg)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 수산화팔라듐(307mg)을 다시 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀리트 케이크를 통해 여과하고 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 Hex/EtOAc를 사용하는 컬럼으로 정제하였다(35분내에 100/0 내지 50/50에 이어 0/100의 구배). 이로써 세 가지 생성물인 목적하는 생성물 및 두 가지 탈염소화 생성물을 수득하였다.
3-[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일]-프로판-1-올: 수율: 14.8mg, 4.4%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (td, 9.5, 4.4 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 1H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.20-3.11 (m, 1 H), 3.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.25(td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.02 (tt, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 1.85-1.74 (m, 1 H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 1 H).
4a-벤젠설포닐-1-(3-벤질옥시-프로필)-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,1Oa-헥사하이드로-1H-9-옥사-1-아자-페난트렌: 수율: 7.1mg, 1.9%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.68 (t, J = 8.4 Hz1 3 H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.02 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1 H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 28.6, 11.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 1.99 (tt, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 1.82-1.64 (m, 2 H), 1.62-1.56 (m, 1 H), 1.36-1.23 (m, 1H).
3-(4a-벤젠설포닐-5,8-디플루오로-2,3,4,4a,10,10a-헥사하이드로-9-옥사-1-아자-페난트렌-1-일)-프로판-1-올: 수율: 17.9mg, 1.9%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.68 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 6.44- 6.34 (m, 1H), 5.24 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.22 (s, 1 H), 3.20-3.10 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.25 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.02 (tt, J = 13.1 , 3.3 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H).
표 38의 화합물은 실시예 133과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
실시예
139:
단계 1: [4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌-1-일]-메탄올(+) 및 (-) 에난티오머
[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4,48,9,10,1Oa-옥타하이드로- 페난트렌-1-일]-메탄올 라세미 혼합물(1.11g, 2.59mmol)을 용출제로서 80/20 비의 헥산/이소프로판올을 사용하여 OD 컬럼에서 분리한 이소프로판올에 용해시켰다.
[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4,48,9,10,1Oa-옥타하이드로- 페난트렌-1-일]-메탄올 (-): 수율: 470mg, 42%. [α] = -153.4 (c = DCM 속에서 1.035). 분석적 OJ 컬럼에 의한 거울상이성체 순도 98.3%.
[4a-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4,48,9,10,1Oa-옥타하이드로- 페난트렌-1-일]-메탄올 (+): 수율: 450mg, 41%. [α] = +158.6 (c = DCM 속에서 0.955). 분석적 OJ 컬럼에 의해 거울상이성체 순도 97.9%.
실시예
140-148:
표 40의 화합물은 실시예 139와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예
149:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-티오크로만
단계 1:
톨루엔(100ml) 중의 2,3,6-트리플루오로벤질알데히드(10g, 60.6mmol)의 교반 용액에 1-트리페닐-포스포라닐리덴-2-프로파논(24.3g, 72.7mmol, 1.2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 물로 퀀칭시키고, 수성 층을 EtOAc(3x100mL)로 추출하며, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산: 10%에 이어 20%)로 정제하여 위티그(Wittig) 반응 생성물(11.47g, 85% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 16.84 Hz, 1 H), 7.22-7.06 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.84 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 2:
THF(20mL) 중의 단계 1로부터의 α,β-불포화 케톤(1.948g, 9.01mmol)에 4-클로로티오페놀(1.303g, 9.01mmol, 1.0당량) 및 K2CO3(1.1g, 7.96mmol, 0.88당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 출발 물질은 완전히 소모되지 않았다. 과량의 4-클로로티오페놀(0.65g, 0.5당량) 및 K2CO3(0.6g, 0.5당량)을 가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200mL)로 희석시키고, 물, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산: 5% 내지 50%)로 정제하였으며, 생성물은 여전히 특정 티오페놀로 오염되었다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.20 (2H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 4.95 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.05 Hz, 2H).
DCM(150mL) 중의 상기 단계로부터의 마이클 부가물 생성물(Michael adduct product)에 m-cpba를 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하며, 포화 Na2S2O3로 퀀칭시켜 과량의 m-cpba를 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 100%)로 정제하여 설폭사이드를 수득하였다(1.443g, 3.67mmol, 2단계 동안 41%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.90-6.70 (broad s, 1H), 5.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 6.0, 17.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 8.8, 17.6 Hz, 1H).
단계 3:
THF(15ml) 중의 단계 2로부터의 설폭사이드(1.35g, 3.44mmol)에 0℃에서 Et2O 중의 LAH(1.0M, 6.9ml, 2.0당량)를 적가하였다. 이를 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3로 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(3X100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.. 조 반응 혼합물을 수득하였다(1.289g, 정량적). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.90-6.68 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 5.6, 9.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H).
단계 4:
분자체의 존재하에 0℃에서 DCM(50mL) 중의 단계 3으로부터의 알콜(0.849g, 2.33mmol)에 각각 Et3N(0.65mL, 0.471g, 4.65mmol, 2.0당량) 및 MsCl(0.27mL, 0.399g, 3.49mmol, 1.5당량)을 가하고, 이를 0℃에서 50분 동안 교반하며, CH3OH 1.0ml로 퀀칭시켰다. 이를 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여액을 DCM(100mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 수득하였다(1.215g, 정량적). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.96-6.67 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 1H).
DMF 중의 상기 단계로부터의 메실레이트(2.33mmol) 및 KSAc(1.064g, 9.32mmol, 4.0당량)를 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 50%)로 정제하여, 티오아세테이트를 수득하였다(0.848g, 2.00mmol, 2단계 동안 86%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.85-2.50 (m, 3H), 2.29 (s, 3H).
CH3OH(10mL) 중의 티오아세테이트(0.542g)에 0℃에서 1N NaOH(10ml)를 가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시켜 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 1N HCl(12mL)로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 잔류물을 직접 후속 폐환 반응시켰다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.55-2.40 (m, 1H).
단계 5:
THF(30mL) 중의 단계 4로부터의 티올(0.5g)에 NaH(0.2g, 과량)을 가하고, 이를 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 퀀칭시키며, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 2% 내지 50%)로 정제하여, 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-티오크로만을 수득하였다(0.176g, 0.49mmol, 2단계 동안 38%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.87 (dt, J = 3.6, 13.2 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예
150:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-에틸-5,8-디플루오로-티오크로만
THF(20ml) 중의 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-티오크로만(0.246g, 0.68mmol)에 K-tOBu(1.0M, 2mL, 3.0당량) 및 EtI(0.318g, 0.16mmol, 3.0당량)를 각각 가하였다. 20분간 교반한 후, TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이를 포화 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키며, 수성 층을 EtOAc(3x20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 2% 내지 50%)로 정제하여, 에틸화 티오크로만을 수득하였다(0.143g, 0.37mmol, 54%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 3.93 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.70-2.48 (m, 1 H), 2.33 (dt, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 0.775 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예
151:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-에틸-5,8-디플루오로-티오크로만 1-옥사이드 및 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-에틸-5,8-디플루오로-티오크로만 1,1-디옥사이드
DCM(20mL) 중의 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-에틸-5,8-디플루오로-티오크로만(0.119g, 0.31mmol)에 m-cpba(0.137g, 0.61mmol, 2.0당량)를 가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 결과, TLC에서 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 포화 NasS2O3로 반응을 퀀칭시키고, DCM(100mL)로 희석시키고, 1N NaOH(20mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 25% 내지 75%)로 정제하여, 설폰(0.063g, 0.15mmol, 48%) 및 설폭사이드(0.028g, 0.07mmol, 22%) 둘 다를 수득하였다. 설폰에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.70 (td, J = 2.9, 14.3 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.10- 3.00 (m, 1H), 2.87 (dt, J = 4.1, 8.2 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 설폭사이드에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.05 (td, J = 2.8, 14.8 Hz, 1H), 3.30-3.12 (m, 2 H), 2.76-2.64 (m, 1 H), 2.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.00 Hz, 3H).
실시예
152:
11b-(4-클로로-벤젠설포닐)-8,11-디플루오로-1,4,4a,5,6,11b-헥사하이드로-2H-3,7-디옥사-디벤조[a,c]사이클로헵텐
단계 1 :
-78℃에서, THF(100mL) 중의 2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠(6.51g, 20.3mmol)에 n-BuLi(펜타넴 중의 2.0M, 12.2ml, 24.4mmol, 1.2당량)를 적가하고, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, α,β 불포화메틸 에스테르를 가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 이를 물로 퀀칭시키고, EtOAc(3x150ml)로 추출하며, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 75%)로 정제하여, 마이클 부가물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하고(2.637g, 4.78mmol, 24%), 출발 물질(29%)을 회수하였다. THF 중의 에스테르(2.637g, 4.78mmol)를 0℃에서 LAH(Et2O 중의 1.0M, 9.6mL, 2.0당량)로 처리하고, 이를 1시간 동안 교반하며, 포화 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x100mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 50%)로 분리하여, 세 개의 상이한 분획(1.457g, 58%)을 수득하였으며, 이들 모두는 LCMS에 따라 적당한 질량을 가졌다([M+H]+= 523). 제1 분획에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1 H), 3.31-3.23 (m, 2H), 0.71 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H). 제2 분획에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.59 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.90-6.48 (m, 1H), 4.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.60-2.41 (m, 1H), 2.31-2.11 (m, 1H), 0.75 (s, 9H), -0.16 (s, 3H), -0.32 (s, 3H). 제3 분획에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.75-7.45 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 1 H), 6.92-6.52 (m, 1 H), 5.09 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.28 (dt, J = 3.6, 10.8 Hz, 1 H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 2H), 3.19-3.06 (broad s, 1 H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.13 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.10 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
단계 2:
THF 중의 단계 1로부터의 세 개의 모든 분획을 NaH로 처리하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 50%)로 정제하였으며, 세 개의 모든 반응물이 동일한 폐환 생성물을 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.03 (broad s, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.03 (s, 3H).
단계 3:
0℃에서 THF(30ml) 중의 단계 2로부터의 비-사이클릭 생성물(0.552g, 1.10mmol)에 TBAF(THF 중의 1.0M, 1.6mL, 1.5당량)를 서서히 가하고, 이를 이 온도에서 1시간 동안 교반하며, 포화 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 100%)로 정제하여, 알콜을 수득하였다(0.394g, 1.01mmol, 92%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dt, J = 5.2, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 6.2, 10.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 1H), 3.09 (broad s, 1H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.00-1.86 (broad s, 1 H, -OH), 1.86-1.74 (m, 1 H).
단계 4:
THF(20mL) 중의 단계 3으로부터의 알콜(0.469g, 1.20mmol)에 NaH(0.096g, 2.0당량)를 가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 벤질 2-브로모에틸 에테르(0.401g, 0.30mL, 1.5당량)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 75%)로 정제하여, 알킬화 생성물을 수득하였다(0.459g, 0.88mmol, 73% 수율). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33- 7.20 (m, 5H), 7.02 (dt, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1 H), 1.88-1.74 (m, 1H).
단계 5:
단계 4의 생성물을 실시예 16에 기재된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dt, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 4.4, 9.2, 13.2 Hz, 1 H), 4.50-4.33 (broad s, 1H), 4.28-4.11 (broad s, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H), 3.56-3.39 (broad s, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.80-2.60 (broad s, 1H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H). LCMS (M+1, 체류 시간)= 415.2, 4.24 min
실시예
153
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7-하이드록시메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올
단계 1:
0℃에서, THF(100ml) 중의 NaH(3.93g, 98.3mmol, 1.06당량)의 현탁액에 시린지 펌프로 30분내에 메틸 아세토아세테이트를 적가하고, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, n-BuLi(펜탄 중의 2.0M, 102mmol, 1.1당량) 51ml를 15분에 걸쳐 적하 펀넬로 적가하며, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, BOMCl(14.2mL, 15.98g, 102.0mmol, 1.1당량)을 서서히 가하였다. 이를 -25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응을 빙냉 1N HCl 100ml로 퀀칭시켰다. 이를 EtOAc 100ml로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc(3x100mL)로 추출하며, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 40%)로 정제하여, 순수한 생성물을 수득하였다(9.14g, 38.7mmol, 41%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.0Hz, 2H).
단계 2:
0℃에서, THF(100mL) 중의 β-케토 메틸에스테르(3.825g, 16.2mmol, 1.05당량)에 NaH(0.648g, 16.2mmol, 1.05당량)를 가하고, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 비닐 설폰(5.285g, 15.4mmol, 1.0당량)을 가하였다. 출발 물질이 소모되면, 이를 포화 NH4Cl로 퀀칭시키고, 수성 상을 EtOAc(3x150mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 마이클 부가물을 부분입체이성체(비: 1/1)로서 수득하였다(7.21g, 12.4mmol, 80%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38-7.22 (m, 8 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.55 (dt, J = 3.66, 8.78 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 3.66, 8.78 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 7H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.74-3.65 (m, 5H), 3.61-3.53 (m, 5H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H).
단계 3:
0℃에서, THF(200mL) 중의 마이클 부가물(10.59g, 18.3mmol, 1.0당량)에 LAH(2.92g, 73.2mmol, 4.0당량)를 가하고, 이를 이 온도에서 2시간 동안 교반하며, 1N HCl(50mL)로 퀀칭시켰다. 이를 EtOAc(3x100mL) 및 DCM(3x100mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 30% 내지 50%)로 정제하여, 디올을 수득하였다(9.42g, 17.0mmol, 93%). 아세톤(200mL) 중의 디올(9.42g, 17.1mmol)에 p-TsOH(0.324g, 1.7mmol, 10% cat.) 및 2,2-디메톡시-프로판(1.774g, 2.1mL, 170mmol, 10당량)을 각각 가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(500mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc(2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 25%)로 정제하여, 두 개의 분획을 수득하였다(5.66g, 9.54mmol, 2단계 동안 56%).
단계 4:
단계 3으로부터의 두 개의 분획을 실시예 16으로부터의 표준 폐환 과정으로 처리하였다.
단계 5:
DCM 중의 아세토니드 보호된 트리사이클릭 디올의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TFA(5%)로 처리하고, 이를 포화 NaHCO3로 퀀칭시키고, DCM로 추출하며, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 35% 내지 75%)로 정제하여, 표제 화합물의 4개의 이성체를 수득하였다. A에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.22 (d.J = 12.8 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11. 2Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 11.6Hz, 1 H), 2.98-2.89 (broad s, 1 H), 2.83-2.74 (broad s, 1 H), 2.55 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 3.0, 14.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 14.8 Hz, 1H). B에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz. 1H), 3.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 1.86-1.78 m, 1 H), 1.68-1.58 (m, 1H). C에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.92, 10.25 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 6.0, 10. 8 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J = 4. 4, 10.4 Hz, 1H), 2.74 (d.J = 11.6 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1 H), 1.20-1.07 (m, 1 H). D에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.50-6.36 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1 H), 4.21-4.14 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 8.4, 9.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56 (t, J = 5.8, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H).
A, B, C 및 D에 대한 LCMS 데이타가 표 41에 제공되어 있다.
실시예
154 및 155:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7-메톡시메틸-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 및 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-메톡시-7-메톡시메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H- 벤조[c]크로멘
0℃에서, THF(5mL) 중의 디올(0.101g, 0.22mmol)에 NaH (0.014g, 0.34mmol, 1.5당량)를 가하고, 이를 30분 동안 교반한 다음, CH3I(16uL, 0.25mmol, 1.1당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 포화 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 이어 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7-메톡시메틸-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올에 대한 1H-NMR: (CDCl3 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12-7.00 (m, 1H), 6.51-6.39 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H).
실시예
156
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7-메틸-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온,
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7,7-디메틸-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온 및
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7,9-디메틸-6a,9,10,1Oa-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온.
-78℃에서, THF(20mL) 중의 트리사이클릭 케톤(0.484g, 1.17mmol)에 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 1.3mL, 1.3mmol, 1.1당량)를 적가하고, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, CH3I를 서서히 가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물로 퀀칭시키고, EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 50%)로 정제하여, 알킬화 케톤을 수득하였다(A, 41%; B, 4%; C, 3%). A에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)1 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 1 H), 6.56-6.44 (m, 1 H)1 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.52-2.28 (m, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). B에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.02 (m, 1H), 6.45-6.32 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 4.4, 13.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.33 (S, 3H), 0.96 (s, 3H). C에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.57-6.44 (m, 1H), 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 1 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 2.09 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
157 내지 161
실시예 156과 유사한 과정을 사용하여, 표 43의 화합물을 제조하였다.
실시예
162 내지 165:
표 44의 화합물은 실시예 18의 과정에 따라 제조하였다.
실시예
166:
사이클로프로판설폰산 [10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-하이드록시-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일메틸]-아미드
단계 1:
0℃에서, THF(10ml) 중의 니트릴 알콜(0.052g, 0.12mmol)에 LAH(THF 중의 1.0M, 0.24mL)를 적가하고, 이를 1.5시간 동안 교반하며, DCM(20mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 4방울로 중화시키고, 15분 동안 교반한 다음, Na2SO4(고체)를 가하였다. 이를 여과하고, CH3OH/DCM(40%)로 수회 세척하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 예비 TLC(용출제: CH3OH/DCM = 30%)로 정제하여, 하이드록실 아민을 수득하였다(0.034g, 0.08mmol, 65%). 1H-NMR (CD3OD 400 MHz) δ 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H).
단계 2:
단계 1의 생성물을 실시예 20에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예
167 및 168:
실시예
167
N-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-7-메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
실시예 167의 표제 화합물은 실시예 19 및 20으로부터의 일반적인 과정에 따라 제조하였다. 실시예 168의 화합물(표 46)은 실시예 167과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실시예
169
N-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H- 벤조[c]크로멘-7-일메틸]-메탄설폰아미드
단계 1 :
0℃에서, THF(40ml) 중의 에스테르에 NH(i-Pr)2(4.0ml, 2.86g, 28.3mmol, 3.0당량)를 먼저 가한 다음, n-BuLi(11.3mL, 28.3mmol, 3.0당량)를 적가하고, 이를 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(20mL) 중의 비닐설폰(3.226g, 9.43mmol)을 서서히 가하고, 이를 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물(40mL)로 퀀칭시키고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 이를 EtOAc(3x100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응물을 부분입체이성체의 혼합물(9.95g)로서 수득하고, 이를 직접 환원시켰다. 마이클 부가 생성물을 EtOAc(100mL)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(10%, 3.0g)의 촉매 작용으로 H2(1atm) 하에 교반하였다. 반응이 완료되면, 이를 셀리트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 진공하에 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 10% 내지 75%)로 정제하여, 알콜을 수득하였다(3.039g, 6.60mmol, 2단계 동안 70%).
실시예 16으로부터의 일반적인 과정에 따라 폐환시키고, 부분입체이성체 쌍을 에피머화하여 목적하는 에스테르를 수득하였다. 메틸 에스테르에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 HZ, 2H), 7.14-7.00 (m, 1H), 6.50-6.35 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, IH), 1.54 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 1.18-1.02 (m, 1H). t-부틸 에스테르에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.01 (m, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1 H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1 16-1.06 (m, 1H).
단계 2:
THF/EtOH(10ml/50ml) 중의 에스테르(0.454g, 0.99mmol)에 LiBH4(0.433g, 19.88mmol, 20당량)를 가하고, 이를 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키며, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 EtOAc/헥산 = 5% 내지 75%)로 정제하여, 알콜(0.285g, 0.66mmol, 67%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.80-1.36 (m, 6H), 1.16- 1.02 (m, 1H).
단계 3:
실시예 19로부터의 일반적인 과정에 따라 알콜을 아민으로 전환시켰다.
단계 4:
실시예 20으로부터의 일반적인 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
실시예
170 내지 182
실시예 169와 유사한 과정을 사용하여, 표 48의 화합물을 제조하였다.
실시예
183:
N-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H- 벤조[c]크로멘-7-일메틸]-N-에틸-메탄설폰아미드
단계 1:
DCM(10mL) 중의 알콜(0.431g, 1.00mmol)에 TEMPO(0.10mmol, 10mol%) 및 DIAB (0.363g, 1.10mmol, 1.1당량)를 가하고, 반응이 완료될 때까지 이를 실온에서 교반하였다. 이를 DCM(100mL)로 희석시키고, 포화 Na2S2O3로 세척하고, DCM(3x50mL)로 추추랗였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 75%)로 정제하여, 알데히드(0.311g, 0.73mmol, 73%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 9.66 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 1H).
단계 2:
CH3OH/CH3OH(10mL/10mL) 중의 알데히드(0.271g, 0.63mmol)에 에틸아민(CH3OH 중의 2.0M, 0.48mL, 0.95mmol, 1.5당량) 및 Ti(OiPr)4(0.271g, 0.28mL, 0.95mmol, 1.5당량)를 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하고, NaBH(OAc)3를 가하고, 이를 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10ml로 퀀칭시키고, 30분 동안 교반하며, 이를 셀리트 패드를 통해 여과하고, CH3OH로 세정하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc(3x100mL) 및 DCM(100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/CH3OH(0.7N NH3) = 5% 내지 50%)로 정제하여, 아민 실시예 183A를 수득하였다(0.169g, 0.37mmol, 59%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.48-6.33 (m, 1H), 5.70-5.30 (broad s, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.04-1.82 (m, 7H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1 H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3:
실시예 20으로부터의 일반적인 과정에 따라 설폰아미드 및 아미드를 합성하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.86 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.68-1.60 (m,1 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz1 3H), 1.05-0.98 (m, 1H).
실시예
184 내지 188
실시예 183과 유사한 과정을 사용하여, 표 49의 화합물을 제조하였다.
실시예
189:
4-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일]-부탄-2-올
단계 1:
톨루엔(10mL) 중의 알데히드(0.049g, 0.11mmol)에 일리드(0.055g, 0.17mmol, 1.5당량)를 가하고, 이를 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 예비 TLC(용출제: EtOAc/헥산 = 20%)로 정제하여, 위티그 반응 생성물을 수득하였다(0.039g, 0.08mmol, 76%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 9.2 Hz12H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.4, 6.0Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.94 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.39 (dq, J = 4.0, 12.8, 16.0 Hz, 1H), 1.12 (q, J = 13.2, 16.4 Hz, 1H).
단계 2:
α,β 불포화 메톤을 EtOAc 중의 Pd(OH)2의 촉매 작용 하에 수소화로 처리하고, 촉매를 셀리트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 예비 TLC(용출제: EtOAc/헥산 = 20%)로 정제하여, 환원된 생성물을 수득하였다(0.0188g, 0.04mmol, 54%). 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.44-6.32 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.86 (t, J = 12.8 HZ1 1H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.14-0.96 (m, 2H).
단계 3:
실시예 18로부터의 일반적인 과정을 사용하여, 부분입체이성체 쌍(1/1)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1 H)1 6.45-6.38 (m, 1H), 5.15 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.64-4.58 (m, 1 H), 3.82-3.70 (m, 1 H), 2.54 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96-1.22 (m, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-.98 (m, 1H).
실시예
190:
1-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일]-에탄올
실시예 24 단계 2로부터의 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물의 두 개의 부분입체이성체(실시예 190A 및 190B)를 수득하였다. 190A에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.46-9.39 (m, 1H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10- 0.98 (m, 1H). 190B에 대한 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.84- 1.72 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H).
실시예
191:
1-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일]-에타논
실시예 24 단계 1로부터의 일반적인 과정에 따라 산화시켰다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12- 7.05 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.20-1.08 (m, 1H).
실시예
192:
메틸-카밤산 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-7-일메틸 에스테르
단계 1:
DCM(20ml) 중의 알콜(0.147g, 0.34mmol)에 Py(0.28mL, 0.271g, 3.43mmol, 10당량) 및 포스겐(톨루엔 중의 20%, 1.44mL, 1.356g, 2.74mmol, 8.0당량)을 가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(10mL)로 퀀칭시키고, 수성 상을 DCM(50mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: EtOAc/헥산 = 5% 내지 35%)로 정제하여, 클로로포르메이트(0.073g, 0.15mmol, 43%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 3.0, 11.8 Hz, 1 H), 2.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 1H).
단계 2:
DCM(4mL) 중의 단계 1로부터의 클로로포르메이트(0.036g, 0.074mmol)에 THF 중의 CH3NH2(2.0M, 74uL, 0.15mmol, 2.0당량)를 가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 예비 TLC(용출제: EtOAc/헥산 = 35%)로 정제하여, 카바메이트(0.014g, 0.029mmol, 39%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.50-6.38 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.82 (d, J =4.8 Hz, 3H), 2.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1 H), 1.16-1.00 (m, 1 H).
실시예
193:
실시예 192와 유사한 과정을 사용하여, 표 50의 화합물을 제조하였다.
실시예
194 내지 196
표 51의 화합물은 실시예 20에 따라 제조하였다.
실시예
197 내지 199:
실시예 26에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 표 52의 화합물을 제조하였다.
실시예
200
10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로~4,4-디메틸-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘
단계 1
DCM(5mL) 중의 실시예 24, 단계 2로부터의 이성체성 혼합물 A 및 B(400mg, 1.12mmol)의 용액을 데쓰-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(715mg, 1.68mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 과량의 나트륨 티오설페이트를 가하였다. 슬러리를 AcOEt 및 반-포화 NaHCO3로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 케톤(~430mg)을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
단계 1로부터의 조 케톤을 실시예 24의 단계 2 및 3에 기재된 바와 유사한 조건에 적용시켜 실시예 HJ1을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.40 (m, 1 H), 5.18 (dd, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 2.53 (br d, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); LCMS (MH+) = 429.2; 체류 시간 4.83 min.
실시예
201:
1-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-부탄-2-올
단계 1
-78℃에서 DCM(25ml) 중의 실시예 16, 단계 2로부터의 생성물(20.0g, 58.6mmol)의 용액을 1,2-비스트리메틸실릴글리콜(18.7ml, 76.2mmol) 및 트리메틸실릴트리플레이트(0.60mL, 3.5mmol)로 처리하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 최종 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 99:1 내지 50:50으로 용출시킴)로 정제하여 케탈 15.50g(70%)을 수득하였다.
단계 2
DCM(200mL) 중의 단계 1로부터의 케탈(13.72g, 35.65mmol)의 용액에 알릴트리메틸실란(28.7mL, 180mmol)을 가한 다음 보론 트리플루오라이드 에테레이트(22.6mL, 180mmol)를 가하고, 반응물을 38℃에서 밤새 교반한 다음 물에 붓고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 95:5 내지 70:30으로 용출시킴)로 정제하여 알릴 알콜 이성체 A에 이어 알릴 알콜 이성체 B 7.11g(47%)을 용출 순서대로 수득하였다.
단계 3
아세톤(100mL) 및 물(25mL) 중의 단계 2로부터의 알릴 알콜 이성체 A(7.11g, 16.65mmol) 및 옥손(30.75g, 50.0mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하고, 물 및 AcOEt로 희석시키고, AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 99:1 내지 60:40으로 용출시킴)로 정제하여 알릴설폰 5.50g(72%)을 수득하였다.
단계 4
DCM(40ml) 중의 단계 3으로부터의 알릴설폰(1.78g, 3.87mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(480uL, 6.20mmol)를 가한 다음 트리에틸아민(730uL, 5.2mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 묽은 HCl 및 DCM로 후처리하여 메실레이트 중간체 2.46g을 수득하였다. THF(40ml) 중의 이러한 메실레이트 중간체(2.46g)를 THF(10mL, 10mmol) 중의 1N tBuOK로 서서히 처리하고, 반응물을 실온에서 35분 동안 교반한 다음, 물로 희석시키고, AcOEt 및 DCM로 추출하며, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 95:5 내지 60:40으로 용출시킴)로 정제하여 알릴 피란 1.5Og(88%)을 수득하였다.
단계 5
-78℃에서 DCM(100mL) 중의 단계 4로부터의 알릴 피란(2.0g, 4.35mmol)의 용액에, 청색이 지속될 때까지, 오존을 버블링시킨다. 이어서, 용액이 무색으로 될 때까지 질소를 버블링시키고, 트리페닐포스핀(1.87g, 7.12mmol)을 한번에 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 농축시킨 후 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 95:5 내지 60:40으로 용출시킴)로 정제하여 알데히드 2.6g(100%)을 수득하였다.
단계 6
-78℃에서 THF(1mL) 중의 단계 5로부터의 알데히드 생성물(75mg, 0.17mmol)의 용액에 Et2O(120uL, 0.36mmol) 중의 EtMgBr 3N을 가한 다음, 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 포화 NH4Cl로 퀀칭시키며, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산/AcOEt 7:3으로 용출시킴) 상에서 정제하여 실시예 201 65.8mg을 1:1 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (m, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.92 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 1 H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.33 (m, 1 H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 3H); LCMS (MH+) = 473.3; 체류 시간 = 4.51 min.
실시예
202:
1-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H- 피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-부탄-2-올
단계 1
THF(3mL) 중의 실시예 HJ2 단계 4로부터의 생성물(433mg, 0.98mmol)의 용액을 THF(1.5mL, 1.50mmol) 중의 보란 디메틸설파이드 2N로 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 10℃에서 3N NaOH (9mL) 및 30% H2O2(9mL)로 서서히 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 최종 혼합물을 물로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 95:5 내지 60:40으로 용출시킴)로 정제하여 알콜 281mg(63%)을 수득하였다.
단계 2
DCM(5mL) 중의 단계 1로부터의 알콜(281mg, 0.61mmol)의 용액을 데쓰-마틴 페리오디난(320mg, 0.75mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, AcOEt로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM로 희석시킨 다음 여과하고 농축시켜 조 케톤 391mg을 수득하였다.
단계 3
THF(2ml) 중의 단계 2로부터의 조 케톤(178mg)의 용액을 78℃에서 Et2O(350uL, 1.05mmol) 중의 MeMgBr 3N으로 처리한 다음, 반응물을 45분에 걸쳐 0℃로 가온시켜 포화 NH4Cl에 부었다. DCM 및 AcOEt로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 95:5 내지 60:40로 용출시킴)로 정제하여 알콜 95mg을 수득하였다.
단계 4
단계 3으로부터의 알콜(95mg, 0.20mmol)을 단계 2에 기재된 조건에 적용시킨 다음 실리카겔(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴) 상에서 정제하여 실시예 202 69mg을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (m, 1H); LCMS (MH+) = 471.3; 체류 시간 = 4.55 min.
실시예
203:
4-[10h-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-1,1,1-트리플루오로-부탄-2-올
단계 1
DMF(0.6ml) 중의 실시예 202, 단계 2로부터의 생성물(33.3mg, 0.072mmol) 및 트리부틸포스핀(20uL)의 용액에 트리플루오로메틸트리메틸실란(200ul)를 가한 다음 수욕에서 서서히 TBAF 1N(65uL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반한 다음 물 및 DCM에 이어 AcOEt로 후처리하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴) 상에서 정제하여 실시예 HJ4 11mg을 1:1 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 2.14 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 3H); LCMS (MH+) = 527.3; 체류 시간 = 4.74 min.
실시예
204:
(4S)-[10b(S)-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-부탄-(2S)-올
단계 1
실시예 202의 케톤 생성물을 이동상으로서 헥산/이소프로판올(30/70)을 사용하여 키랄셀 ODR 컬럼 위에서 정제하여, (-) 거울상이성체([α]D20 = -1.17°(c = 1, DCM))에 이어 (+) 거울상이성체([α]D20 = +0.98°(c = 1, DCM))를 용출 순서대로 수득하였다. 0℃에서 THF(200uL) 중의 (-) 거울상이성체(10mg, 0.021mmol)의 용액에 톨루엔(15uL, 0.015mmol) 중의 (R)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 1N을 가한 다음 5분 후에 THF(30uL, 0.06mmol) 중의 보란 디메틸설파이드를 5분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, DCM로 희석시키고, MeOH(~0.5ml)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하며, 포화 NaHCO3로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산/AcOEt 6:4로 용출시킴) 상에서 정제하여 실시예 204 8.4mg을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H)1 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 3H), 1.19 (d, 3H); LCMS (MH+) = 473.3; 체류 시간 = 4.37 분.
실시예 205 내지 218
실시예 200 내지 204에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 53의 화합물을 제조하였다.
실시예 219:
에탄설폰산 [10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일메틸]-아미드
단계 1
아세톤 (480 mL) 및 물 (120 mL) 중 실시예 201 단계 1 (15.0 g, 39.0 mmol)로 부터의 케탈 생성물의 용액에 옥손(51.0 g, 82.0 mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물 여과하고, DCM으로 세정한 후, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 건조 및 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 99:1 내지 50:50로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 13.5 g (70%)의 설폰 케탈을 수득하였다.
단계 2
DCM (100 mL) 중 단계 1로부터의 설폰 케탈(5.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸실릴시아나이드 (2.40 mL, 18.0 mmol)에 이어 보론트리플루오라이드 에테레이트 (1.50 mL, 12.0 mmol)를 가하고 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 추가의 트리메틸실릴시아나이드 (1.20 mL, 9.0 mmol) 및 보론트리플루오라이드 에테레이트 (0.75 mL, 6.0 mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(DCM/AcOEt 99:1 내지 60:40의 낮은 구배로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 2.20 g (41%)의 시아노 알코올 이성체 A (41%)에 이어 2.8 g (52%)의 시아노 알코올 이성체 B를 수득하였다.
단계 3
THF (200 mL) 중 단계 2로부터의 시아노 알코올 이성체 A(2.70 g, 6.08 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(12.0 mL, 12.0 mmmol) 중 수소화리튬알루미늄 1N을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 DCM으로 희석하고, 3 mL의 포화된 NaHCO3로 퀀칭시키고, 15분 동안 실온에서 교반한 후 Na2SO4로 처리하고 실리카 겔 셀라이트(DCM/MeOH 9:1로 용출) 상에서 여과하였다. 농축시, 2.60 g (96%)의 아미노 알코올을 수득하였다.
단계 4
DCM (60 mL) 중 단계 3으로부터의 아미노 알코올(2.60 g, 5.81 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.60 mL, 12.0 mmol)에 이어 3급-부틸디카보네이트 (1.50 g, 6.88 mmol)를 가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 최종 혼합물을 농축시키고 실리카 겔(헥산/AcOEt 80:20 내지 20:80로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 2.80 g (88%)의 Boc-아미노 알코올을 수득하였다.
단계 5
DCM (60 mL) 중 단계 4로 부터의 Boc-아미노 알코올(2.80 g, 5.11 mmol)의 용액에 메탄설포닐클로라이드 (0.60 mL, 7.60 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.80 mL, 10.2 mmmol)을 가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 최종 혼합물을 농축시키고 실리카 겔(헥산/AcOEt 80:20 내지 AcOEt로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 3.0 g (94%)의 메실레이트 중간체를 수득하였다. THF (60 mL) 중 당해 메실레이트 중간체 (3.0 g, 4.80 mmol)를 -30℃에서 THF (10 mL, 10 mmol) 중 tBuOK 1N으로 처리하고 반응물을 30분 동안 교반한 후 물로 희석하고 , AcOEt 및 DCM으로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 80:20 내지 AcOEt로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 2.20 g (90%)의 Boc-아미노 피란을 제조하였다.
단계 6
DCM (60 mL) 중 단계 5로 부터의 Boc-아미노 피란(900 mg, 1.70 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 가하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0.5 N NaOH를 가하여 후처리하고 DCM으로 추출한 후, 건조시키고 농축하여 700 mg (95%)의 아미노피란을 수득하였다.
단계 7
DCM (1 mL) 중 단계 6으로 부터의 아미노피란(25 mg, 0.058 mmol)의 용액을 에탄설포닐 클로라이드 (50 μL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (100 μL)으로 처리하고 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후 실리카 겔(헥산/AcOEt 50:50로 용출) 위에서 정제하여 19.0 mg의 실시예 219를 수득하였다: 1H NMR(CDCl3400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.37 (t, 3H); LCMS (MH+) = 522.3; 체류 시간 = 4.23 분.
단계 2로부터의 알코올 이성체 B상에서 단계 2로부터의 시아노 알코올 이성체 A의 동일한 아 연속 과정의 사용을 포함하는 실시예 20 및 219에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 54의 화합물을 제조하였다
실시예 234:
10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-카보니트릴
단계 1
THF (I mL) 중 실시예 219 단계 2로 부터의 시아노 알코올 이성체 B 생성물(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 -40℃에서 THF (0.17 ml, 0.17 mmol) 중 tBuOK 1N를 가하고 반응물을 30분 동안 당해 온도에서 및 이후 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 50:50으로 용출) 위에서 정제하여 5.7 mg의 실시예 234를 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 1H); LCMS (MH++H2O) = 443.3; 체류 시간 = 4.61 분.
실시예 235 및 236
순수한 tBuOK대신 tBuOK/KOH 혼합물을 사용하고 또한 N-알킬화제의 가능한 후속적 첨가를 포함하여 실시예 234에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 55의 화합물을 제조하였다.
실시예 237:
N-{2-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H- 피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-에틸}-메탄설폰아미드
단계 1
MeOH (50 mL) 중 실시예 201 단계 5로 부터의 알데하이드 생성물(1.50 g, 3.39 mmol)의 용액에 수소화붕소산나트륨 (160 mg, 4.23 mmmol)을 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에 염수 및 DCM으로 희석하고 DCM으로 추출하며, 건조시키고 농축시켜 1.54 g (100%)의 알코올을 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 알코올을 실시예 19 및 20에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 실시예 237의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.10-3.45 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); LCMS (MH+) = 522.3; 체류 시간 = 4.02 분.
실시예 238 내지 243:
단계 1로부터의 알코올 생성물 상에서 유사한 과정을 포함하는 실시예 20 및 237에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 56의 화합물을 제조하였다.
실시예 244
3-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일메틸]-이속사졸
단계 1
EtOH (5 mL) 중 실시예 201 단계 5로부터의 알데하이드 생성물(250 mg, 0.56 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (150 mg) 및 아세트산나트륨(300 mg)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 농축시키며 잔사를 실리카 겔(헥산/AcOEt 99:1 내지 AcOEt로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 209 mg (82%)의 하이드록심을 수득하였다.
단계 2
EtOH (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 단계 1로 부터의 하이드록심(35 mg, 0.076 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(25 μL)의 용액에 클로라민-T 트리하이드레이트(28.1 mg, 0.10 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 물로 희석하고 DCM 및 AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/AcOEt 6:4로 용출) 위에서 정제하여 15 mg의 TMS 이속사졸을 수득하였다.
단계 3
단계 2로 부터의 TMS 이속사졸(15 mg) 및 아세토니트릴 (2 mL) 및 EtOH (0.4 mL) 중 CsF (40 mg)의 용액을 10분 동안 환류시킨 후 농축시키고 실리카 겔 (헥산/AcOEt 7:3으로 용출) 위에서 정제하여 8 mg의 실시예 244의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.48 (m, 1H)1 6.30 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.56 (m, 1H)1 2.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H); LCMS (MH+) = 482.3; 체류 시간 = 4.62 분.
실시예 245
실시예 244에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 57의 화합물을 제조하였다.
실시예
246:
2-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H- 피라노[3,4-c]크로멘-4-일메틸]-벤조티아졸
DCM (0.6 mL) 중
실시예 201 단계 5로 부터의 알데하이드 생성물(35 mg, 0.08 mmol) 및 2-아미노티오페놀(8 uL, 0.10 mmol)의 용액에 DDQ (23 mg, 0.10 mmol)를 가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후 실리카 겔(헥산/AcOEt 7:3) 위에서 정제하여 17.9 mg의 실시예 24612를 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)1 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.23 (m, 1H); LCMS (MH+) = 548.3; 체류 시간 = 5.16 분.
실시예 247 및 248:
공기와 같은 산화제를 사용하거나 또는 사용하지 않는 것을 포함하여 실시예 246에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 58의 화합물을 제조하였다.
실시예
249:
1-{2-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-에틸}-1H-이미다졸
단계 1
DCM (3 mL) 중 실시예 237 단계 1로 부터의 알코올 생성물(50 mg)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10 μL)에 이어 트리에틸아민 (30 μL)을 가한 후 반응무을 실온에서 30분 동안 교반하고, 실리카 겔의 패드위에서 여과하며 농축시켰다. 잔사를 DMF(0.5 mL) 속에 넣고, Na2CO3(24 mg)에 이어 이미다졸 (12 mg)을 가하고 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하며, 건조시키고 농축시킨 후 실리카 겔(헥산/AcOEt 60:40) 위에서 정제하여 6 mg의 실시예 249의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.38 (br d, 1H), 4.00-4.15 (m,, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.97 (m, 1H); LCMS (MH+) = 495.3; 체류 시간 = 3.04 분.
실시예 250:
실시예 249에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 59의 화합물을 제조하였다
실시예 251 및 252
실시예 251 : 10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1, 10b-디하이드로-2H-피라노[3, 4-c]크로멘-4a-올
단계 1
THF (300 mmL) 줄 헥산 (10.0 g, 250 mmol) 중 NaH 60%의 혼합물에 실온에서 테트라하이드로-4H-피란-4-온(10.0 g, 100 mmol)에이어, 30분 후 디메틸카보네이트(21.0 mL, 250 mmol)를 가한 후 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 최종 혼합물을 0.01N HCl 및 Et2O에 붓고, 셀라이트 위에서 여과하고, AcOEt로 희석하고, 염수로 세척하고 농축시켰다. 보다 적은 액체를 실리카 겔 (헥산/AcOEt 99:1 내지 60:40로 용출) 위에서 정제하여 1.30 g의 케토에스테르를 수득하였다.
단계 2
THF (60 mL) 중 단계 1로 부터의 케토에스테르 생성물(2.22 g, 14.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (15.4 mL, 15.4 mmmol) 중 NaHMDS 1N를 가한 후, 10분 후에, THF (20 mL) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (5.50 g, 15.4 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 가온되도록 하고, 1N HCl에 붓고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/AcOEt 99:1 내지 60:40으로 용출) 위에서 정제하여 6.76 g의 에놀 트리플레이트를 수득하였다.
단계 3
디옥산(75 mL) 중
단계 2로부터의 에놀 트리플레이트(5.65 g, 19.5 mmol), 2,3,6-트리플루오로페닐보론산(4.46 g, 25.4 mmol), 아세트산나트륨(6.00 g, 73 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (1.75 g, 1.50 mmol)의 혼합물을 밤새 50℃에서 및 이후 85℃에서 3시간 교반한 후 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 염수로 세척하며, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/DCM 80:20 내지 DCM) 위에서 정제하여 4.80 g의 아릴-불포화된 에스테르를 수득하였다.
단계 4
THF (40 mL) 중 단계 3으로 부터의 아릴 불포화된 에스테르(4.40 g, 16.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (16.2 mL, 16.2 mmol) 중 LAH 1N을 서서히 가하고 반응물을 실온으로 45분에 걸쳐 가온시켰다. 이를 이후에 포화된 NaHCO3로 퀀칭시키고, AcOEt로 희석시키고, Na2SO4를 가하고 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/AcOEt 99:1 내지 AcOEt) 위에서 정제하여 2.42 g의 불포화된 알코올을 수득하였다.
단계 5
THF(20 mL) 중 단계 4로 부터의 불포화된 알코올(2.42 g, 9.90 mmol)의 용액에 -20℃에서 THF (10.0 mL, 10.0 mmol) 중 t-BuOK 1N을 가하고 반응물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이후에, 이를 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 농축시킨 후 실리카 겔 (헥산/AcOEt 99:1 내지 60:40으로 용출) 위에서 정제하여 1.03 g의 불포화된 피란을 수득하였다.
단계 6
단계 5로부터의 불포화된 피란을 실시예 284 단계 6 내지 8에 기술된 조건에 적용시켜 실시예 251의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H)1 3.98 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.57 (m, 1H); LCMS (MH+) = 417.2; 체류 시간 = 3.94 분.
실시예 251에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 60의 실시예 252의 화합물을 제조하였다.
실시예 253 내지 255
반응식 1A, 1B 및 2A에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 61의 화합물을 제조하였다.
실시예 256 내지 263
실시예 8의 화합물을 제조하기 위해 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 62의 화합물을 제조하였다.
실시예 264:
실시예 16의 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
(MS: 435.2 (M + 1); 4.69 분).
실시예 265 내지 282
실시예 20의 것과 유사한 방법(예를 들면, 화합물 20A의 제조를 위해 사용된 것들과 유사한 방법)을 사용하고 적절한 아실 또는 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 63의 화합물을 제조하였다.
실시예 283:
[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-피리딘-2-일-아민
18 mg (0.043mmol)의 실시예 19로 부터의 아민을 함유하는 바이알에 3.5 mg (0.018mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 가하고, 5.4 mg (0.004mmol)의 2-(디-t-부틸포스핀)디페닐, 0.5 mL의 무수 THF, 2-브로모피리딘 (O.Hmmol) 및 리튬 헥사메틸디실라지드(O.Hmmol)를 가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징시키고 65℃로 14시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 제조 TLC 플레이트에 의해 DCM 중 3% MeOH와 1% NH3를 사용하여 직접 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 1.40 (rn, 1H) 1.80 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 2.40 (m, 1H) 3.00 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 4.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H) 5.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H) 6.41 (m, 2 H) 6.66 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.50-7.62 (m, 4 H) 8.10 (m, 1H).
실시예 284: 10aR-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6aR-하이드록시-6H-디벤조[b,d]피란-8(7H)-온
단계 1
NaH (60% 오일 분산액, 24.36 g, 2 당량)를 헥산으로 3회 세척하였다. THF (1.2 L) 중 케톤(47.51 g, 304.6 mmol)의 용액을 NaH에 질소하에 실온에서 가하고 수득되는 용액을 30분 동안 교반한 후, 디메틸 카보네이트(54.82 g, 2 당량)를 가하였다. 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시켰다. 0.6 L의 EtOAc, 0.6 L의 헥산을 가하였다. 조 생성물을 1.75N HCl (350 mL, 2.01 당량)으로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 60 g의 케토 에스테르를 흰색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.80 (m, 2 H) 2.50 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 4.00 (s, 4 H) 12.15 (s, 1H).
단계 2
NaH (60% 오일 분산액, 5 g, 1.1 당량)를 THF (1L) 중 단계 1로부터의 케토 에스테르(24.28 g; 113.5 mmol)에 0℃에서 질소하에 가하였다. 10분 후, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(44.59 g, 1.1 당량)을 가하였다. 수득되는 적색 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 싯점에서, 다른 0.5 g의 NaH 및 2.4 g의 N- 페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl (100 mL)을 가하였다. THF 용매의 대부분을 증발시킨 후, 800 mL의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 1N HCl, 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 90:10)로 정제하여 트리플레이트(35.3 g)를 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.90 (m, 2 H) 2.60-2.70 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 4.00 (m, 4 H).
단계 3
톨루엔(160 mL) 및 EtOH (50 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(10.0 g, 28.9 mmol)의 용액에 2,3,6-트리플루오로페닐보론산(6.1 g, 1.2 당량), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.2 g, 0.05 당량), 2M Na2CO3 (28.9 mL, 2 당량)을 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 48℃로 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, EtOAc를 가하였다. 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키며, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 70:30)로 정제하여 6.4 g의 스즈키 커플링 생성물을 68% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.90 (m, 2H) 2.60 (m, 2 H) 2.75 (br s, 2 H) 2.60-2.70 (m, 4 H) 3.58 (s, 3 H) 4.00 (m, 4 H) 6.80 (m, 1H) 7.00 (m, 1H).
단계 4
단계 3으로부터의 생성물(10.0 g, 30.49 mmol)/300 mL THF를 LiAIH4 (THF 중 2.3 N, 13.25 mL, 0.9 당량)로 -78℃에서 질소하에 처리하였다. 0℃로 2시간 동안 가온시킨 후, 반응물을 물 (1.2 mL), 15% NaOH (3.6 mL), 물 (1.2 mL)로 퀀칭시키고 혼합물을 10분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, EtOAc를 가하였다. 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키며, 조 생성물을 목적한 생성물(8.7 g, 95% 수율)로서 추가의 정제없이 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.90 (m, 2 H) 2.42 (m, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 3.84 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) 4.06 (m, 4 H) 6.83 (m, 1H) 7.10 (m, 1H).
단계 5
단계 4로부터의 생성물(11.8 g, 39.33 mmol)/400 mL THF를 KOtBu (THF 중 1N, 1 당량)로 0℃에서 처리하였다. 1.5시간 후, EtOAc를 가하고 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거시, 조 생성물을 냉 에틸 에테르로 세척하고 백색 고체를 목적한 결정화된 생성물 (5.8 g, 53% 수율)로 수집하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.90 (m, 2H) 2.30 (br s, 2 H) 2.80 (m, 2 H) 4.00 (br s, 4 H) 4.55 (br s, 2 H) 6.55 (m, 1H) 6.84 (m, 1H).
단계 6
단계 5로부터의 생성물(0.16 g, 0.57 mmol)/5 mL DCM을 MCPBA (70% 순수, 0.28 g, 2 당량)로 실온에서 처리하였다. 40분 후, 10 mL의 10% Na2S2O3을 가하였다. 유기 층을 1N NaOH, 포화된 Na2HCO3, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 0.18 g의 조 생성물을 수득하고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.60 (m, 1H) 1.80 (m, 1H) 1.92 (d, J = 14.1Hz, 1H) 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H) 2.56 (m, 1H) 2.82 (m, 1H) 3.90 (m, 4 H) 4.05 (d, J = 12.1Hz, 1H) 4.35 (d, J = 12.1Hz, 1H) 6.59 (m, 1H) 6.90 (m, 1H).
단계 7
단계 6로 부터의 에폭사이드 생성물(1.0 g, 3.4 mmol)/15 mL DCM의 용액에 4-클로로티오페놀 (1.03 g, 2 eq), 인듐 트리클로라이드(80 mg, 0.1 당량)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 포화된 Na2CO3로 퀀칭시켰다. 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키며, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 0.32 g의 시스 부가물(제1 용출물, 21% 수율) 및 1.14 g의 트랜스 부가물(제2 용출물, 76% 수율)을 수득하였다. 시스 부가물: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 1.43 (dt, J = 2.6, 13.8 Hz, 1H) 1.70 (m, 1H) 1.83 (dd, J = 3.1 , 14.2 Hz, 1H) 2.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H) 2.38 (m, 1H) 2.95 (br d, J = 14.7 Hz, 1H) 3.90 (m, 5 H) 4.40 (s, 1H) 4.80 (d, J = 11.1Hz, 1H) 6.21 (m, 1H) 6.82 (m, 1H) 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
트랜스 부가물: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.84 (m, 2 H) 2.20-2.40 (m, 2 H) 2.58 (m, 1H) 2.65 (m, 1H) 4.00 (s, 4 H) 4.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H) 4.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 5.00 (s, 1H) 6.19 (m, 1H) 6.80 (m, 1H) 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2 H).
단계 8
단계 7로 부터의 시스 부가물(0.32 g, 0.73 mmol)/6 mL DCM의 용액에 0.36 g MCPBA (70% 순수, 2 당량)를 실온에서 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 5 mL의 10% Na2S2O3을 가하였다. 유기 층을 1N NaOH, 포화된 Na2HCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 용매를 제거시, 0.35 g의 조 생성물이 수득되었으며 이를 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 1.46 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1H) 1.60 (dd, J = 2.9, 14.6 Hz1 1H) 1.80 (m, 1H) 1.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H) 2.40 (m, 1H) 2.99 (br d, J = 15.2 Hz, 1H) 3.90 (m, 5 H) 4.38 (s, 1H) 5.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 6.41 (m, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
단계 9
단계 8로부터의 생성물(0.35 g, 0.73 mmol)/20 mL 아세톤, 5 mL의 물의 용액에 0.12 g의 p-톨루엔설폰산을 실온에서 가하고 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 교반하였다. 추가의 p-톨루엔설폰산 (60 mg)을 가하고 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거시, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 65:35)로 정제하여 목적한 케톤 생성물 (0.21 g, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 2.10 (m, 1H) 2.40-2.60 (m, 4 H) 3.01 (m, 1H) 4.10 (d, J = 11.0 Hz) 4.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 5.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 6.45 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.50 (m, 4 H).
단계 10
단계 9로 부터의 생성물(70 mg, 0.16 mmol)/0.6 mL THF/0.3 mL EtOH의 용액에 7.3 mg의 NaBH4를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 퀀칭시켰다. 용매를 제거시, 조 생성물을 제조 TLC(헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 목적한 시스 디올(16 mg, 23% 수율) 및 트랜스 디올(40 mg, 57% 수율)을 수득하였다. 시스 디올: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.43 (m, 1H) 1.80- 1.99 (m, 3 H) 2.50 (m, 1H) 2.82 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 4.00 (br s, 1H) 4.06 (d, J = 11.1Hz, 1H) 5.10 (m, 1H) 5.12 (d, J = 11.1Hz, 1H) 6.43 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
트랜스 디올: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.18 (m, 1H) 1.60 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 2.42 (m, 1H) 2.70 (m, 1H) 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 4.10 (m, 1H) 4.60 (s, 1H) 5.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 6.40 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.50 (m, 4 H).
실시예 285 내지 288:
실시예 284의 것과 유사한 과정에 따라, 표 64의 화합물을 제조하였다.
실시예 289 내지 296:
실시예 289
N-[10aR-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6aS-하이드록시-6H-디벤조[b,d]피란-8(R)-일]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드 (시스)
실시예 289의 화합물, 및 실시예 290 내지 296의 화합물(표 65)를 실시예 19 및 20의 것과 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 297:
실시예 20의 것과 유사한 방법(예를 들면, 화합물 20A의 제조에 사용된 것과 유사한 방법)을 사용하고 적절한 아실 또는 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 66의 화합물을 제조하였다.
실시예 298:
N-{2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-옥소-8, 9,10,10a-테트라하이드로-7H-벤조[c]크로멘-6a-일옥시]-에틸}-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
단계 1
실시예 284 단계 7로 부터의 시스 부가물(1.19 g, 2.70 mmol)/20 mL THF를 0.13 g의 NaH (60% 오일 분산액, 1.2 당량)로 질소하에 실온에서 처리하였다. 0.83 g의 메틸 브로모아세테이트 (0.83 g, 2 eq)를 가하고 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거시, EtOAc을 가하고 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 회수된 출발 알코올(0.6 g) 및 백색 고체로서 44% 수율의 목적 생성물 (0.61 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.40 (m, 1H) 1.70 (m, 1H) 1.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H) 2.13 (m, 1H) 2.56 (m, 1H) 2.67 (m, 1H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 (m, 2 H) 3.93 (m, 2 H) 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H) 4.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H) 4.85 (d, J = 1011.2 Hz, 1H) 6.35 (m, 1H) 6.84 (m, 1H) 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
단계 2
단계 1로 부터의 생성물(0.45 g, 0.88 mmol)/30 mL THF을 LiAIH4 (THF 중 2.3 M, 0.38 mL, 1 당량)로 질소하에 -78℃에서 처리하였다. 반응물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 5 방울의 염수로 퀀칭시킨 후, EtOAc를 가하고 조 생성물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 목적 생성물 (0.23 g)을 백색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 1.36 (dt, J = 2.9, 13.9 Hz, 1H) 1.70 (m, 1H) 1.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H) 2.23 (dt, J = 2.9, 15.4 Hz, 1H) 2.60 (m, 1H) 2.80 (m, 1H) 3.60-4.04 (m, 8 H) 4.16 (d, J = 10.1Hz, 1H) 4.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H) 6.24 (m, 1H) 6.84 (m, 1H) 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
단계 3 내지 7
실시예 19 및 20의 과정에 따라, 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 1.31 (m, 1H) 1.75 (m, 2 H) 2.10 (m, 1H) 2.60 (m, 1H) 2.80 (m, 2 H) 3.18 (m, 1H) 3.35 (m, 1H) 3.58 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.80 (m, 2 H) 3.90-4.03 (m, 2 H) 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H) 5.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H) 6.35 (m, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
단계 8
실시예 284의 단계 9의 것과 유사한 과정을 수행하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 2.14 (m, 1H) 2.42-2.60 (m, 2 H) 2.68 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.20 (m, 1H) 3.42-3.60 (m, 2 H) 3.66 (m, 1H) 3.78 (m, 1H) 4.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H) 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 6.30 (m, 1H) 6.70 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.40 (m, 4 H).
실시예 299:
실시예 298의 것과 유사한 과정에 따라, 다음 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz, 1:1 회전이성체) δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1.5 H, rotamer 1) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 1.5 H, 회전이성체 2) 2.30 (m, 1H) 2.40-2.60 (m, 2 H) 2.65-2.90 (m, 5 H) 2.90-3.10 (m, 1H) 3.20-3.39 (m, 2 H) 3.95 (m, 1H) 4.13 (dt, J = 3.6, 13.1Hz, 1H) 4.26 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 1H) 5.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 6.60 (m, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.40 (m, 2 H) 7770 (m, 2 H).
실시예 300 (6As)-10Ar-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A,7,8,9,10,10A-헥사하이드로-6h-디벤조[B,D]피란-8(s)-메탄올, 4-메틸벤젠설포네이트(라세믹)
단계 1:
THF (100 mL) 중 Ph3PCH2OCH3 +Cl-(17.62 g, 0.051 mol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (50.4 mL, THF중 1.0M)를 질소하에 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 오렌지색으로 되었다. 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF (100 mL) 중 트랜스-1OA-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A, 9, 10, 10A-테트라하이드로-6h-디벤조[B,D]피란-8(7h)-온(라세믹) (5.2 g, 0.0126mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시켰다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 30/70)으로 정제하였다. 수율 4.74g, 85%. 1H NMR (CDCl3 400MHz ) δ 7.60 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.64-2.84 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.62-2.10 (m, 4H).
단계 2:
단계 1로부터의 비닐 에테르 생성물(2.Og, 0.0045 mol)의 용액에 트리클로로아세트산을 가하고 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 디클로로메탄(100mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 THF 속에 용해하고 NaBH4로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 30분 동안 교반한 후 물로 퀀칭시켰다. 이후에, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL X2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하며, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50)으로 정제하였다. 수율 1.65g, 84.8%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.63-2.72 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 0.65-1.17 (m, 1H).
단계 3:
DCM (100 mL) 중 단계 2로 부터의 알코올 생성물(1.65 g, 0.0038 mol)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 ml, 0.0079 mol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.1 g, 0.0058 mol)를 가하고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 DCM (50 mL X2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하며, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 40/60)으로 정제하였다. 수율: 시스 및 트랜스 이성체의 조합물을 1.82g, 82.1%이었다. 목적한 시스-이성체 실시예 300 0.82 g, 수율 37%.
실시예 300의 화합물: 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.82 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.33 (d, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). LCMS (MH+) = 583.3; 체류 시간 = 5.10 분.
실시예 301 내지 320:
실시예
301 내지
실시예
303:
단계 1:
DMF (4 mL) 중 실시예 300 (0.25 g, 0.43 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트를 가하고 당해 현탁액을 12O℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 가하고 에틸 아세테이트 (50 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하며, 황산나트륨 위에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (20 mL) 속에 재용해하고, 수성 1N NaOH 용액으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 가하고 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하며, 황산나트륨 위에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물 실시예 301을 역-상 HPLC로 물 및 아세토니트릴을 용출제로 사용하여 정제하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.58 (dd, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 2.86 (d, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 3H), 1.26-1.34 (m, 2H).
단계 2:
아세토니트릴(20 mL) 중 실시예 301 (0.22 g, 0.49 mmol)의 용액에 O℃에서 KNO3 및 SO2Cl2을 가하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 다시 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. 당해 설포닐 클로라이드를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
단계 2로부터의 조 설포닐 클로라이드(0.02g, 0.039 mmol)의 DC메 THF (0.098 mL, 0.196 mmol) 중 2N 메틸 아민을 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증발시키고 생성물을 역-상 HPLC로 물 및 아세토니트릴을 용출액으로서 사용하여 정제하였다. 2개의 생성물을 당해 반응 혼합물로부터 분리하였다. 실시예 302의 화합물: 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.10 (t, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 1.36 (m, 1H). LCMS (MH+) = 506.3; 체류 시간 = 4.28 분. 실시예 303의 화합물: 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.57 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.40-2.46 (m, 2H), 1.62-2.06 (m, 4H), 1.38 (m, 1H). LCMS (MH+) = 542.3; 체류 시간 = 4.55 분.
실시예 301 내지 303에 기술된 것과 유사한 과정에 따라서, 표 67의 실시예 304 내지 320의 화합물을 제조하였다.
실시예 321 내지 326
실시예 321:
실시예 337에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 68의 화합물을 제조하였다.
실시예 327 및 328:
(6As)-10Ar-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A,7,8,9,10, 10A-헥사하이드로-8(s)-(요오도메틸)6h-디벤조[B, D]피란(라세믹)
2 mL의 아세톤 중 실시예 300의 화합물(0.016g, 0.027 mmol)의 용액에 NaI (0.02g, 0.13mmol)을 가하고, 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 모든 용매를 진공하에 제거하였다. 물질을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 30/70으로 용출) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 0.013g의 생성물 실시예 327의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 57.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.43 (m, 1H)1 5.25 (dd, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
실시예 328의 화합물(표 69)을 실시예 327에 기술된 유사한 과정에 따라 제조하였다.
아세트산칼륨을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 301 내지 303 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 실시예 329의 화합물을 제조하였다.
실시예 329:
(6As)-10Ar-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A,7,8,9,10,10A-헥사하이드로-6h-디벤조[B,D]피란-8(s)-메탄올(라세믹)
아세트산칼륨을 시약으로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 301 내지 303 단계 1에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 실시예 329의 화합물을 제조하였다.
실시예 329. 1H NMR (CDCl3 400 MHz ) δ 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.58-1.88 (m, 3H), 1.24-1.37 (m, 3H), LCMS (MH+) = 429.2; 체류 시간 = 4.15 분.
반응식 1B 단계 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 실시예 LQ-31/LQ-반응식-6을 제조하였다.
실시예
330:
(6As)-10Ar-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A,7,8,9,10,10A-헥사하이드로-6h-디벤조[B,D]피란-8(s)-메탄올, 메틸카바메이트(라세믹)
반응식 1-B 단계 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라. 실시예 330의 화합물을 제조하였다.
실시예 330의 화합물을 반응식 1B 단계 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), LCMS (MH+) = 486.3; 체류 시간 = 4.44 분.
실시예 331
2-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-에탄올
단계 1
O3의 스트림을 DCM (120 mL) 중 알켄(1.57g, 3.56 mmol)의 교반 용액을 통해 -78℃에서 버블링시켰다. 청색이 지속되는 경우, O3 첨가를 중지하였다. -78℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. N2의 스트림을 반응물을 통해 무색이 될때까지 버블링하였다. PPh3(1.4Og, 5.34 mmol)을 일부씩 가하였다. 이후에, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 Na2SO4 위에서 여과하였다. 여과한 후 증발시켜 오일(~1.58g 의 알데하이드)을 수득하였다. 당해 알데하이드를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
단계 2
조 알데하이드 (~1.58g, 3.56 mmol)를 EtOH (50 mls) 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (135 mg, 3,56 mmol)를 일부씩 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH4를 H2O를 적가(2분간)하여 퀀칭시켰다. EtOH를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DCM (150 mL) 및 H2O (2 x 75 mL)사이에 분배하였다. DCM을 염수 (75 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. DCM을 증발시켜 고체 잔사를 수득하였다. 당해 물질을 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 50:50로 용출) 상에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 예측된 생성물을 고체(1.58g, 100%)로서 수득하였다.
실시예 332 내지 335:
단계 1A
1mL의 HCl/에테르 (1 방울)을 함유하는 1,2-디클로로에탄 (0.50 mls) 중 알코올 (10 mg, 0.0224 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (1.6 mg, 0.0224 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 제조 tlc(50% EtOAc/헥산, 1000 마이크론 실리카 겔 GF)로 정제하여 고체(9.7 mg, 84%)를 수득하였다.
단계 1B
THF (0.50 mls) 중 알코올 (10 mg, 0.0224 mmol), 4-니트로페닐클로로포르메이트(6.8 mg, 0.0337 mmol) 및 피리딘(2.7 mg, 0.0337 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1.4 mg, 0.0448 mmol) 중 1M MeNH2를 가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 제조 tlc(50% EtOAc/헥산, 1000 마이크론 실리카 겔 GF)로 정제하여 고체(11 mg, 98%)를 수득하였다.
단계 1A 및 1B의 일반적인 과정을 사용하여, 표 70의 화합물을 제조하였다
실시예 336:
3-[10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H 피라노[3,4-c]크로멘-4-일]-프로피오니트릴
단계 1
알코올 (1.06g, 2.38 mmol) 및 TosCl (907 mg, 4.76 mmol)을 DCM (20 mL) 속에 실온에서 용해하였다. Et3N (482 mg, 4.76 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이를 DCM (100 mL)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 (50 mL) 및 H2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. DCM 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 오일로 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(EtOAc/헥산 5:95 내지 50:50으로 용출) 상에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 고체(1.34g, 94%)를 수득하였다.
단계 2
DMF (2 mL) 중
토실레이트(100mg, 0.167 mmol) 및 NaCN (25mg, 0.501 mmol)을 110 내지 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(2mL)/헥산(2 mL) 혼합물로 희석시키고 H2O (2 x 3 mL)로 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (EtOAc/헥산 5:95 내지 100:0로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 고체(62mg, 82%)를 수득하였다.
실시예 337:
10b-(4-클로로-벤젠설포닐)-7,10-디플루오로-4-[2-(프로판-2-설포닐)-에틸]-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H,4H-피라노[3,4-c]크로멘
단계 1
EtOH (3 mL) 중 EtOH (13.5mg, 24 mmol) 중 토실레이트(96mg, 0.160 mmol), 이소프로필 머캅탄(24mg, 0.32 mmol) 및 1M KOH의 교반 혼합물을 70 내지 75℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 DCM(15 mL) 속에 넣고 H2O (2 x 5 mL)로 세척하였다. DCM을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 고체(79mg)로 증발시켰다. 당해 생성물을 후속 반응에서 그 자체로 사용하였다.
단계 2
DCM (3 mL) 중 설파이드(73mg, 0.145 mmol)의 교반 용액을 실온에서 mCPBA (75mg, 0.435 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 (2 x 5 mL) 및 H2O (5 mL)로 추출하였다. DCM을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산 5:95 내지 80:20로 용출) 상에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 예측된 생성물을 고체(57mg, 73%)로서 수득하였다.
실시예 338:
실시예 337의 일반적인 과정을 사용하여 표 73의 화합물을 제조하였다.
실시예 339 및 340:
표 74의 화합물을 실시예 24에 따라 제조하였다.
실시예 341:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
에테르(50 mL) 중 2,5-디플루오로아닐린 (5.0 g, 38.7 mmol)을 HCl(Et2O 중 1M, 39 mL)의 용액으로 처리하고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 분말을 EtOH (30 mL) 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 아세트알데하이드 (2.2 mL, 39 mmol)를 적가하고 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 30 분 후, 반응 혼합물을 H2O (6 mL)로 희석하고 4-클로로페닐 나트륨 설피네이트 (3.5 g, 17.7 mmol)를 신속하게 가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 로 희석시키고 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5→10% EtOAc/헥스)로 정제하여 실시예 341의 화합물(1.23 g, 19%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.70 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 5.1 , 2.2 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.68 (ddd, J - 14.6, 12.4, 5.1Hz, 1H), 1.33 (d, J 6.6 Hz, 3H).
실시예 342:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
단계 1:
2N-[3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로필]-4-메틸- 벤젠설폰아미드
THF/TMEDA (5:1, 180 mL)중 2-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-1,3,4-트리플루오로-벤젠(5.6 g, 17.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 n-BuLi(12 mL, 17.5 mmol, 헥산 중 1.5 M)로 처리하였다. 15분 후, THF (10 mL)중 N-p-톨루엔설포닐 아지리딘(3.5 g, 17.5 mmol, 문헌: Eur. J. Org. Chem 2002, 3004에 기술된 바와 같이 제조)을 가하고, 반응물을 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀀칭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(25→50% EtOAc/헥스)로 정제하여 표제 화합물 (4.9 g, 54%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 7 A , 7.1, 5.6 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 2:
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로필아민
2N-[3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로필]- 4-메틸-벤젠설폰아미드 (500 mg , 0.97 mmol)를 48% HBr/H2O (4 mL) 속에서 페놀(282 mg, 3.0 mmol)로 처리하고 가열하여 환류시켰다. 7시간 후, 다른 부분의 48% HBr/H2O(3 mL)를 가하였다. 추가로 36시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1N NaOH로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (4x)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피[1% MeOH/CH2Cl2 → 5% NH4OH/MeOH (1:9)/CH2Cl2)하여 표제 화합물 (240 mg, 68%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 9.5, 5.1Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.56- 2.40 (m, 3H), 1.22 (s, 2H).
단계 3:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
DMF (3 mL) 중 3-(4-클로로-벤젠설포닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-프로필아민 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액을 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥스)로 정제하여 실시예 342 의 생성물(78 mg, 84%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.69 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.03 (m, 1H)1 4.52 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.95 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예
343:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
CH3CN (1 mL) 중 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 (50 mg, 0.145 mmol)의 용액을 K2CO3 (4 mg, 0.16 mmol), MeI (10 μL, 0.16 mmol)로 처리하고 50℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 MeI (10μL, 0.16 mmol)로 처리하고 80℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 밀봉 튜브로 이전시키고 프로피오니트릴(2 mL)로 희석시켰다. 탄산칼륨 (20 mg) 및 MeI(50μL)를 가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 제조 박층 크로마토그래피(20% EtOAc/헥스)로 정제하여 실시예 343의 화합물(25.6 mg, 49%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz)δ 7.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.1Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.9, 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
실시예 344:
트랜스-11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10, 11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-시스-8-올 및 트랜스-11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-트랜스-8-올
단계 1:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3-(2-요오도-에틸)-크로만
CH3CN/tol(1:2, 70 mL) 중 실시예 27 단계 5로부터의 생성물(2.7 g, 6.94 mmol)의 용액을 0℃에서 Ph3P (2.2 g, 8.3 mmol), 이미다졸 (0.61 g, 9.0 mmol), 요오드(2.1 g, 8.3 mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3/Na2S2O3(1:1)로 희석시키고 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (2→10% EtOAc/헥스)로 정제하여 표제 화합물 (3.47 g, 99%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J ~ 8.1 , 1.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 4.28 (s, IH), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.97(t, J = 6.6 Hz1 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
단계 2:
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-프로피오니트릴
CH3CN (70 mL) 중 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-3-(2-요오도-에틸)-크로만 (3.47 g, 6.94 mmol)의 용액을 n-Bu4NCN (2.2 g, 8.0 mmol)으로 처리하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 희석하고 Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl (2x), 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (2.6 g, 94%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
단계 3:
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일]-프로피온알데하이드
CH2Cl2 (15 mL) 중 3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-프로피오니트릴 (500 mg, 1.26 mmol)의 용액을 -78℃에서 DIABAL(헥산 중 1M, 1.5 mL, 1.5 mmol)로 처리하고 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀀칭시키고, 30분 동안 격렬하게 교반하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(8→60% EtOAc/헥스)로 정제하여 표제 화합물 (455 mg, 90%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 3H).
단계 4:
1-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-헥스-5-엔-3-올
THF (45 mL) 중 3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-프로피온알데하이드 (1.79 g, 4.47 mmol)의 용액을 -78℃에서 알릴마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1M, 5.8 mL, 5.8 mmol)로 처리하고 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 66%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz1 2H), 7.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.93 (ddd, J = 11.7, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.29- 2.10 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 4H).
단계 5:
3급-부틸-(1-{2-[4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일]-에틸}-부트-3-에닐옥시)-디메틸-실란
DMF (29 mL) 중 1-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일]-헥스-S-엔-3-올 (1.30 g, 2.93 mmol)의 용액을 0℃에서 이미다졸 (0.41 g, 6.0 mmol), TBSCl (0.66 g, 4.4 mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 36시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (3x), 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(1→10% EtOAc/헥스)로 정제하여 표제 화합물 (1.45 g, 89%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.55-1.24 (m, 4H), 0.78 (s, 4.5H), 0.76 (s, 4.5H), -0.01 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
단계 6:
3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로크로만-3-일]-펜탄-1-올
1:1 MeOH/CH2Cl2 (25 mL) 중 3급-부틸-(1-{2-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-에틸}-부트-3-에닐옥시)-디메틸-실란 (1.45 g, 2.60 mmol)의 용액을 -78℃에서 오존으로 청색이 지속될 때까지 퍼징시켰다. 이후에, 반응 혼합물 N2로 5분 동안 퍼징시키고, NaBH4 (300 mg, 7.8 mmol)로 일부씩 처리하고 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 다음 4.5시간에 걸쳐서, 2개의 추가의 부분의 NaBH4 (각각 500 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5→40% EtOAc/헥스)로 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 50%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz1 1H), 4.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.71- 1.22 (m, 6H), 0.80 (s, 4.5H), 0.79 (s, 4.5H), 0.03 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).
단계 7:
3급-부틸-[11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9, 10,11, 11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-9-일옥시]-디메틸-실란
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오을로-크로만-3-일]-펜탄-1-올(730 mg, 1.30 mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N(360μL, 2.6 mmol)에 이어 MsCl(150 μL, 1.95 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 THF (13 mL) 속에 용해하고, 0℃로 냉각시키고 KOt-Bu(THF 중 1M, 3.0 mL, 3.0 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg, 2 단계에 걸쳐 99%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz1 1H), 4.23 (m,1H), 4.04 (m, 0.5H), 3.58 (m, 0.5H), 2.97 (m, 1H), 2.71-2.26 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.83-1.43 (m, 5H), 0.90 (s, 4.5H), 0.77 (s, 4.5H), 0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
단계 8:
11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-9-올
THF (10 mL) 중 3급-부틸-[11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-9- 일옥시]-디메틸-실란 (700 mg, 1.30 mmol)의 용액을 0℃에서 TBAF (THF중 1M, 2.6 mL, 2.6 mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→20% EtOAc/CH2Cl2)하여 실시예 344A1 (200 mg, Rf = 0.49, 10% EtOAc/CH2Cl2)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 14.6, 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 5H); 실시예 344B1의 화합물 (130 mg, Rf = 0.33, 10% EtOAc/CH2Cl2): 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.81-1.49 (m, 5H).
실시예 345
N-[11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6,6a,7,8,9,10,11,11a-옥타하이드로-사이클로헵타[c]크로멘-9-일]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
단계 1:
실시예 344A의 용액을 실시예 20에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 실시예 345A의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.15 (dt, J = 11.7, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H).
실시예 345에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 이소시아네이트, 아실, 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 75의 화합물을 제조하였다.
실시예 354:
11a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,10,11,11a-헥사하이드로-6H-5,9-디옥사-사이클로헵타[a]나프탈렌
단계 1:
3-(2-알릴옥시-에틸)-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만
THF (7 mL) 중 실시예 27 단계 5로부터의 생성물(268 mg, 0.692 mmol)의 용액을 0℃에서 60% NaH (30 mg, 0.76 mmol) 및 알릴 요오다이드(76 μL, 0.83 mmol) 로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 추가로 6시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5→30% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물 (200 mg, 67%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H).
단계 2:
3-(2-알릴옥시-에틸)-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만을 실시예 345 단계 6 및 7에 기술된 것과 유사한 조건에 적용시켜 실시예 354의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 13.1, 8.1Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H).
실시예 355 ((+)-이성체):
아세트산 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일 에스테르
피리딘(1 mL) 중 시스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (실시예 18B) (50 mg, 0.121 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드(40μL, 0.54 mmol), DMAP (10 mg)로 처리하고 80℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl, 포화된 수성 NaHS03, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 제조 박층 크로마토그래피(25% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물 (실시예 355) (24.9 mg, 45%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H)1 1.67 (m, 1H), 1.31 (Tn, 1H).
실시예 355에서와 유사한 방법을 사용하고 적절한 아실 할라이드를 치환시켜, 표 76의 화합물을 제조하였다.
실시예 358A:
lOa-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-8-메톡시-6a, 7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
THF (1 mL) 중 시스-10a-(4~클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (실시예 18B) (75 mg, 0.180 mmol)의 용액을 0℃에서 15-크라운-5 (60 μL, 0.30 mmol) 및 NaH (오일 중 60%, 12 mg, 0.27 mmol)로 처리하였다. 30분 후, MeI (20 μL, 0.32 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 제조 박층 크로마토그래피(25% EtOAc/헥스)를 통해 직접 정제하여 표제 화합물 (실시예 (-)-358A) (56.5 mg, 73%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (d, J - 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
실시예 (-)-358에서와 유사한 방법을 사용하고 적절한 알킬 할라이드를 치환시켜, 표 77의 화합물을 제조하였다.
실시예 362:
N-{2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸}-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
단계 1:
8-알릴옥시-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
THF (20 mL) 중 시스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (실시예 18B) (1.00 g, 2.41 mmol)의 용액을 15-크라운-5 (0.80 mL, 4.00 mmol) 및 60% NaH (150 mg, 3.80 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 알릴 요오다이드(460 μL, 5.00 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→20% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물 (990 mg, 90%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.27- 5.22 (m, 2H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.13 (m, 1H).
단계 2:
2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에탄올
1:1 MeOH/CH2Cl2 (30 mL) 중 8-알릴옥시-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘(1.55 g, 3.41 mmol)의 용액을 -78℃에서 O3로 청색이 지속될 때까지 퍼징시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 청색이 사라질 때까지 질소로 퍼징시키고 NaBH4 (0.39 g, 10.2 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위온도로 서서히 가온시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.46 g, 93%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 11.7. 3.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.16 (m, 1H).
단계 3:
메탄설폰산 2-[10a-(4-클로로-벤젠 설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸 에스테르
CH2Cl2 (25 mL) 중 2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에탄올(1.09 g, 2.54 mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N (0.37 mL) 및 MsCl (0.65 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시 표제 화합물 (1.24 g, 97%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.23 (dd, J=2.9, 11.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 3.7, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (ddd, J= 1.6, 14.7, 14.7 Hz, 1H), 1.14 (m, 1H).
단계 4:
8-(2-아지도-에톡시)-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘
DMF (5 mL) 중 메탄설폰산 2-[10a-(4-클로로-벤젠 설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸 에스테르 (180 mg, 0.355 mmol)의 용액을 NaN3 (46 mg, 0.707 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl로 희석하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (153 mg, 95%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.25 (dd, J=2.9, 11.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.7 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 1H)1 2.37 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
단계 5:
2-[10a-(4-클로로-벤젠 설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸아민
4:1 THF/H2O (5 mL) 중 8-(2-아지도-에톡시)-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로- 6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘(110 mg, 0.242 mmol)의 용액을 Ph3P (127 mg, 0.484 mmol)로 처리하고 반응물을 6O℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 (52 mg, 52%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.22 (dd, J=10.9, 2.9 Hz, 1H), 4.11(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.51 (m,1H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H,), 2.39 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.13 (m, 1H).
단계 6:
N-{2-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸}-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
CH2Cl2 (5 mL) 중 2-[10a-(4-클로로-벤젠 설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일옥시]-에틸아민 (71 mg, 0.168 mmol)의 용액을 -78℃에서 2,6-루티딘(33 μL, O.284 mmol), Tf2O (45 μL, 0.948 mmol)로 처리하고 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 17시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석하고 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 1:1로 용출) 위에서 제조-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 30%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.22 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 (d,J=11.7 Hz, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.15 (m, 2H).
실시예 362의 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 아실 할라이드, 이소시아네이트 또는 설포닐 할라이드를 치환하여, 표 78의 화합물을 제조하였다.
실시예 368 (A 및 B):
시스 및 트랜스-1-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-설포닐]-피롤리딘
단계 1:
티오아세트산 S-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9, 10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일]에스테르
트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올(실시예 18A) (750 mg, 1.81 mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N (750μL, 5.40 mmol), MsCl (560 μL, 7.20 mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 DMF (15 mL) 속에 용해하고, KSAc (270 mg, 2.30 mmol)로 처리하고 120℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (3x), 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→20% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물 (420 mg, 2개 단계에 걸쳐 61%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz,1H), 3.88 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.50 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.53 (m, 1H).
단계 2:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-티올)
MeOH (8 mL) 중 티오아세트산 S-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일] 에스테르 (420 mg, 0.888 mmol)의 용액을 1N NaOH (2 mL)에 이어 THF (3 mL)로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1N HCl로 희석하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→20% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물의 디설파이드(133 mg, 17%)를 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.51 (d, J - 8.8 Hz, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.41 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.0 Hz,2H), 3.48 (m, 2H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92-1.52 (m, 8H); 표제 화합물 (169 mg, 44%): 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.60 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.0 Hz,1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.40-2,38 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.49 (m, 1H).
표제 화합물의 디설파이드를 다음 방법에 의해 표제 화합물로 전환시켰다:
THF (3 mL) 중 표제 화합물의 디설파이드(380 mg, 0.44 mmol)의 용액을 NaBH4 (50 mg, 1.30 mmol)로 처리하고 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 1N HCl로 퀀칭시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2→20% EtOAc/헥스)하여 표제 화합물 (370 mg,98%)을 수득하였다.
단계 3:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H- 벤조[c]크로멘-8-설포닐 클로라이드
CH3CN (30 mL) 중 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-티올(370 mg, 0.860 mmol)을 -10℃에서 KNO3 (191 mg, 1.89 mmol)에 이어 SO2Cl2 (152 μg, 1.89 mmol)을 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (380 mg, 89%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.64- 2.48 (m, 5H), 1.67 (m, 1H).
단계 4:
시스 및 트랜스-7-[10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9, 10,1Oa- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-설포닐]-피롤리딘.
CH2Cl2 (1.0 mL) 중 10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-설포닐 클로라이드(50 mg, 0.10 mmol)의 용액을 Et3N(30μL, 0.20 mmol)에 이어 피롤리딘 (20 μL, 0.24 mmol)로 처리하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 로 퀀칭시키고 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 제조 박층 크로마토그래피(33% EtOAc/헥스)하여 실시예 368A (7.1 mg, 13%)의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H);에 이어 실시예 368B (12.0 mg, 22%): 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
실시예 368의 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 아민을 치환시켜, 표 79의 화합물을 제조하였다.
실시예 374:
8-아미노메틸-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일아민
농축 NH4OH/MeOH (1:1, 40 mL) 중 트랜스-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(실시예 17, 단계 7에 기술된 바와 같은)(2.50 g, 6.06 mmol)의 용액을 KCN (0.51 g, 7.9 mmol) 및 NH4Cl (0.42 g, 7.9 mmol)으로 처리하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, H2O로 희석하고 CH2Cl2(4x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 THF (20 mL)와 함께 용해시키고 THF (40 mL) 중 LAH (0.41 g, 10.9 mmol)의 현탁액을 0℃에서 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 H2O (400 μL), 1N NaOH (800 μL), H2O (800 μL)를 연속적으로 첨가하여 퀀칭시키고, 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, CH2Cl2로 세정하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(1%→15% NH4OH/MeOH(1:9), CH2Cl2)하여 실시예 374의 화합물(950 mg, 2 단계에 걸쳐 35%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 13.9, 13.2 Hz, 1H), 1.13 (br s, 4H), 0.95 (ddd, J = 13.9, 13.9, 2.9 Hz, 1H).
실시예 375 :
CH2Cl2 (1 mL) 중 8-아미노메틸-10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일아민 (실시예 374) (50 mg, 0.113 mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N (31μL, 0.22 mmol), 사이클로프로필 설포닐 클로라이드(20 μL, 0.14 mmol)로 처리하고, 주위 온도로 가온시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석하고 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 제조 박층 크로마토그래피(5% NH4OH/MeOH (1:9), 95% CH2Cl2)하여 실시예 375의 화합물(8.4 mg, 14%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.43 (m, 1H)F 5.21 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 6H), 1.04- 1.00 (m, 2H).
실시예 376 ((-)-376 및 (+)-376):
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올.
실시예 20에서의 과정에 따라 제조된 라세믹 혼합물을 키랄 OD 컬럼과 헥산/이소프로판올(75/25)을 용출제로서 사용하여 2개의 순수한 거울상이성체로 분리하였다.
제1 분획 ((-)-이성체): [α] = -162.3 도 (c = DCM중 1.095).
제2 분획 ((+)-이성체): [α] = 137도 (c = DCM중 0.95).
실시예 376의 (-)-이성체로부터 출발하고, 실시예 20과 유사한 방법을 사용하고 적절한 아실 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 80의 화합물을 제조하였다.
실시예 380:
단계 1:
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일 클로로포르메이트
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (0.46g, 1.11mmole)을 30 ml의 DCM 속에 용해하였다. 포스겐(톨루엔 중 20%, 4ml) 및 피리딘(1ml)을 가하고 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 20 ml의 DCM을 가하고 반응물을 10 ml의 물을 서서히 가하여 퀀칭시켰다. 유기 층을 50 ml의 1N HCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc/헥스를 용매(0/100 내지 25/75의 구배로 25분)로서 사용하여 컬럼으로 정제하였다. 수율: 0.37g, 70%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H, J=11.7 및 2.9 Hz), 5.05 (s, 1H,), 4.14 (d, 1H, J=11.7 Hz), 3.02 (dt, J=13.2 및 2.9Hz, 1H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H),1.66-1.75 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H).
단계 2
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-하이드록시-1-피롤린카복실레이트(라세믹).
10a-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일 클로로포르메이트(40mg)를 5 ml의 DCM 속에 용해하였다. 2(R)-하이드록시피롤린 (4Oμl) 및 디이소프로필에틸아민(5Oμl)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 20 ml의 DCM을 가하고 반응물을 50 ml의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥스를 용출제(25/75 내지 100/0의 구배로 25분)로서 사용하는 컬럼으로 정제하였다. 수율: 42mg, 95%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.37-6.46 (m, 1H), 5.21-5-28 (m, 1H), 4.87 (s, 1H,), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.33-3.55(m, 4H), 2.89 (d J=12.4Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 3H),1.61(m, 1H), 1.26 (m, 1H).
실시예 380에서의 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 아민을 치환시켜, 표 81의 화합물을 제조하였다.
실시예 387:
N-[[(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-일]메탄설폰아미드
단계 1
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-카보니트릴 (라세믹)
트랜스-1Oa-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,1O.1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-올 (1.3g, 3.1mmole)을 10ml의 DCM 속에 용해하였다. 메실 클로라이드(0.53g, 4.7mmole) 및 트리에틸아민 (1ml)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 100ml의 염수 및 50 ml의 DCM을 가하였다. 유기 층을 1N HCl 용액(50ml), 물 (50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 50 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 시아니드(1.6g, 6.1mmole)를 가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 35분)으로 정제하였다. 수율: 0.7Og, 53%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 11.7 및 2.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.62 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.34 (tt, J = 13.8 및 2.9 Hz, 1H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H).
단계 2
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-일-아미노메탄 (라세믹)
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,1Oa-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-카보니트릴 (0.34g, O.80mmole)을 50ml의 THF 속에 용해하고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. LAH(에테르 중 1M, 1.6ml)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100ml의 1N NaOH 용액 및 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (2x100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/MeOH 중 2.5N NH3 100/0 내지 80/20로 35분)으로 정제하였다. 수율: 0.24g, 70%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 6.35-6.43 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 11.7 및 2.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.33 (tt, J = 13.2 및 2.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 1H).
단계 3
N-[[(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-일]메탄설폰아미드 (라세믹)
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6h-디벤조[b,d]피란-8(R)-일-아미노메탄 (50mg, 0.12mmole)을 5 ml의 DCM 속에 용해하고, 메실 클로라이드(5Oμl) 및 트리에틸아민(30ul)을 가하였다. 반응 물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50ml의 포화된 탄산나트륨 용액 및 50 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물 (50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 100/0로 35분)으로 정제하였다. 수율:38mg, 64%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 11.0 및 2.9 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H)4.09 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.3, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75(d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J= 13.9Hz, 1H), 1.59-1.90 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 1H).
실시예 387의 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 아실 또는 설포닐 할라이드를 치환시켜, 표 82의 화합물을 제조하였다.
실시예 395:
단계 1 :
[3-벤질옥시-1(R)-시아노메틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
(3-벤질옥시-1-하이드록시메틸-프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르 (7.4g, 25mmole)를 10Oml의 DCM 속에 용해하였다. 메실 클로라이드(4.3g, 37.5mmole) 및 트리에틸아민 (5.Og, 50mmole)을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 100ml의 DCM 및 100ml의 물을 가하였다. 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 200ml의 톨루엔 속에 용해하였다. 테트라암모늄 시아나이드(10g, 37.5mmole)를 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 물 (2 x 100ml), 염수 (100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 100/0 내지 30/70로 45분)으로 정제하였다. 수율, 6.4g, 84%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.29- 7.38 (m, 5H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50(m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 2H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2:
5-벤질옥시-3(R)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일아미노]-펜탄니트릴
[3-벤질옥시-1(R)-시아노메틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (6.4g, 21mmole)를 20ml의 DCM 속에 용해하였다. 디옥산(20ml) 중 4N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 200ml의 THF 속에 용해하고 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-2H-크로멘을 가하였다. 디이소프로필에틸아민 (10 ml)을 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 100/0 내지 30/70로 45분)으로 정제하였다. 6.0g, 58%, 이는 2개의 부분입체이성체의 혼합물이다.
단계 3:
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-일-(R)-아미노]-5-하이드록시-펜탄니트릴.
5-벤질옥시-3(R)-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일아미노]-펜탄니트릴 (0.9g, 1.64mmole)을 20 ml의 DCM 속에 용해하고 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼염화붕소(헥산 중 1M, 8.2ml)를 가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 50 ml의 포화된 NaHCO3 용액을 가하여 퀀칭시키고 100ml의 DCM을 가하였다. 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 75/25로 40분)으로 정제하였다. 수율: 0.64g, 88%. 이는 부분입체이성체의 혼합물이다.
단계 4:
(4aR)-10bR-[(4-클로로페닐설포닐)-7,10-디플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-b]피리딘-3(S)-아세토니트릴
3-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일-(R)-아미노]-5-하이드록시-펜탄니트릴 (1.7g, 3.7mmole)을 50ml의 DCM 속에 용해하였다. 메실 클로라이드(1ml) 및 트리에틸아민 (2ml)을 가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 500ml의 DCM 및 50ml의 물을 가하였다. 유기 층을 1N HCl 용액(2x100ml), 염수 (100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 100ml의 무수 THF 속에 용해하고 KOt-Bu(t-BuOH 중 1M, 4.5ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 100ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (2x100ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼(EtOAc/헥산 100/0 내지 40/60로 45분)으로 정제하였다. 수율: 0.72g, 44% (0.51 g 트랜스 화합물을 또한 반응물로부터 분리하였다). 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 11.7 및 2.9 Hz, 1H), 4.29(dd, J = 11.7 및 1.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J =7.3 Hz, 1H), 3.36 (bs, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.32-2.52(m, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 1.52 (m, 1H).
단계 5:
(4aR)-10bR-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤조피란[3,4-b]피리딘-3(S)-에틸아민(순수한 거울상이성체)
(4aR)-10bR-[(4-클로로페닐설포닐)-7,10-디플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-b]피리딘-3(S)-아세토니트릴 (0.47g, 1.1mmole)을 100ml의 THF 속에 용해하고 삼염화붕소(THF 중 2M, 5.4ml)를 가하였다. 반응물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 100ml의 물을 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 100ml의 2N NaOH 용액 및 200 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 100ml의 메탄올 속에 용해하였다. 10ml의 에테르 중 1N HCl을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 100ml의 1N NaOH 용액 및 100 ml의 EtOAc사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(DCM/MeOH 중 0.7N NH3 0/100 내지 50/50로 45분)으로 정제하였다. 수율: 0.4Og, 84%.. 1H NMR (CDCl3 400 MHz δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 11.7 및 2.2 Hz, 1H), 4.25(dd, J = 11.7 및 1.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.82 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.38-2.45(m, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.45-2.55 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 1H).
실시예 395의 것과 유사한 과정에 따라, 표 83의 화합물을 수득하였다.
실시예 403 내지 410:
단계 1:
트랜스-4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-S-카브알데하이드
트랜스-[4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일]-메탄올(실시예 16 단계 2) (2.8g, 8.8mole)을 15ml DCM 속에 용해한 후 데스-마틴 시약(4.1 g, 9.7mmole)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 40 ml의 EtOAc 및 30 ml의 포화된 티오황산나트륨 용액을 가하고 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 2.8g, 100%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 9.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.92 (dt, J = 11.7 및 2.2 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.74 (dd, J = 11.7 및 2.9 Hz, 1H), 2.83(m, 1H).
단계 2:
2-{[4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸]-아미노}-에탄올
트랜스-4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-카브알데하이드 (2.2g, 5.9mmole) 및 에탄올아민 (1.1g, 18mmole)을 20 ml의 THF 속에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2g의 수소화붕소산나트륨 및 10 ml의 MeOH를 가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 100 ml의 물 및 100ml EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 25/75 내지 100/0로 45분)로 정제하였다. 수율, 0.40g, 17.5%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 8.8 및 2.2 Hz, 1H), 4.48 (br, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7 및 2.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J =5.1Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 12.4 및 7.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 5.1Hz, 2H), 2.48 (dd, J =12.4 및 8.1Hz, 1H), 2.09(m, 1H).
단계 3:
[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
2-{[4-(4-클로로-페닐설파닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸]-아미노}-에탄올(0.4g, I.Ommole)을 20 ml의 DCM 속에 용해하고 Boc2O (0.24g, 1.2mmole)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, MCPBA (77%, 0.8g, 3.6mmole)를 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물 중 2g의 티오황산나트륨을 가하여 반응을 퀀칭시키고 100 ml의 EtOAc을 가하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 1N NaOH 용액(50ml), 염수 (50ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0/100 내지 50/50로 45분)로 정제하였다. 수율: 0.44g, 85%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.1Hz, 2H)1 7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.36-6.44 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.28 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (br, 2H), 3.15- 3.40 (m, 5H), 1.26(s, 9H).
단계 4:
1,1-디메틸에틸 (4aR)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7, 10-디플루오로-1,4a,5, 10b-테트라하이드로~2H-[1]벤조피라노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카복실레이트(라세믹)
[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-5,8-디플루오로-크로만-3-일메틸]-(2-하이드록시- 에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 (0.44g, 0.85mmole)를 5ml의 DCM 속에 용해하였다. 메실 클로라이드(0.11g, 1.Ommole) 및 트리에틸아민 (0.86g, 8.5mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물 및 50 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 물 (50 ml), 염수 (50ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 5ml의 THF 속에 용해하고 KOt-Bu (THF 중 1M, 2ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물 및 50 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 염수 (50ml)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼(EtOAc/헥산 0/100 내지 25/75로 45분)으로 정제하였다. 수율: 0.23g, 54%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 11.7 및 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.10 (br, 2H), 2.76 (br, 2H), 2.57 (d, J =12.7 Hz1 1H), 2.43 (br, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.44(s, 9H).
단계 5
(4aR)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-c]피리딘 (라세믹)
1,1-디메틸에틸(4aR)-10bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-7,10-디플루오로-1,4a,5,10b-테트라하이드로-2H-[1]벤조피라노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카복실레이트(0.21 g, 0.42mole)를 20 ml의 DCM 및 Il 5 ml의 TFA 속에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100ml의 포화된 탄산나트륨 용액 및 100 ml의 EtOAc를 가하였다. 유기 층을 포화된 탄산나트륨 용액(50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하였다. 수율: 0.16g, 100%. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 11.7 및 2,2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.5Hz, 1H), 301 (dt, J = 13.2 및 2.9 Hz, 1H), 2.58-2.73 (m, 3H), 2.35 (td, J =12.4 및 1.5 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 12.4 및 2.9Hz, 1H).
단계 5의 생성물을 표 84의 화합물로 실시예 20에 기술된 방법을 사용하여 전환시켰다.
실시예 411:
실시예 18에서의 화합물 18B의 다른 합성 방법
단계 1
THF (30 mL) 중 화합물 I(2.0 g, 6.2 mmol)의 용액을 nBuLi (2.8 mL, 6.9 mmol, 2.5M 헥산)에 -78℃에서 서서히 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 에첸모서(Eschenmoser) 염(1.3 g, 7.0 mmol)을 1회 가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하며, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 75:25으로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.11g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H) 7.21 - 7.09 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.79 (d, J = 4.2, 4.2 Hz,, 1H), 3.44 - 3.33 m, 1H), 3.14 - 3.10, m, 1H), 2.19 (s, 6H).
단계 2
단계 1로부터의 아민 생성물(4.57g, 12.1 mmol), 아세트산 무수물(3.6 mL, 38.0 mmol) 및 톨루엔 (40 mL)을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 75:25으로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 2.57g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 7.10 -7.04 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 6.10 (s, 1H).
단계 3
단계 2로부터의 알켄 생성물(7.8g, 23.8 mmol), (E)-1,4-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,4-펜타디엔[참조: Frey, B.; Schnaubelt, J.; Hans-Ulrich, R .; Eur. J. Org. Chem. 1999. (6), 1377-1384](3.95g, 11.9 mmol) 및 o-크실렌(10 mL)을 환류에서 밀봉 튜브 속에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 농축시키고 잔사를 DCM (140 mL) 중 1N HCl의 빙-냉 용액 속에서 용해하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 포화된 NaHCO3를 사용하여 PH 8로 조심스럽게 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 75:25로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.26 g의 이성체 A 및 1.08 g의 이성체 B를 수득하였다.
이성체 A: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.71 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.90 - 6.53 (m, 1H), 3.94 (s, br, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 0.72 (s, 9H), -1.00 (s, 3H), -1.10 (s, 3H).
이성체 B: 1H NMR (CDCl3 400 MHz) 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.45 (m, 1H), 4.71 (dd J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 4.4, 11.0 Hz, 1H), 3. 97 (s, br, 1H), 3.30 -3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.1. (s, 3H).
단계 4
THF (60 mL) 중 단계 3으로부터의 이성체 A(1.26g, 2.3 mmol)의 용액에 O℃에서 CeCl3·7H2O(2.0 g, 5.3 mmol)에 이어 BaBH4 (0.575 g, 15.2 mmol)를 가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고 물로 퀀칭시켰다. 이후에 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하며, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 1:1로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.19 g의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 6.85 - 6.50 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.05 - 2.10 (m, 4H), 2.90 - 2.30 (m, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), -1.00 (s, 3H), -2.05 (s, 3H).
단계 5
THF (40 mL) 중 단계 4로 부터의 알코올 생성물(1.19 g, 2.17 mmol)의 용액에 TBAF를 0℃에서 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 잔사를 실리카 겔 (헥산/EtOAc 1:1로 용출) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 403 mg의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.10 - 7.94 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.26 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.05 (s, br, 1H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 1.85 - 1.26 (m. 5H).
실시예 412:
(3aR)-9bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-6,9-디플루오로-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-2-(페닐메틸)[1]벤조피라노[3,4-c]피롤(라세믹)
CHCl3 (2 mL) 중 비닐 설폰 (50 mg, 0.145 mmol) 및 디폴 전구체(100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 TFA (10 mg)를 O℃에서 가하고 당해 온도에서 2시간 동안 교반한 후 물 및 EtOAc 속에서 후처리하였다. 혼합물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 80:20) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 50 mg의 실시예 412의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.47 (d, 2H)1 7.38 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.43 (m, 1H) LCMS (MH+) = 476.3; 체류 시간 = 3.29 분.
실시예 413:
(3aR)-9bS-[(4-클로로페닐)설포닐]-6,9-디플루오로-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-2-메틸렌벤조[b]사이클로펜타[d]피란 (라세믹)
THF (4 mL) 중 비닐 설폰 (100 mg, 0.29 mmol) 및 디폴 전구체(70 mg, 0.37 mmol)의 용액에 dppf (10 mg)에 이어 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 단 패드를 통해 통과시켰다. 혼합물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 80:20) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 20 mg의 실시예 413의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (d, 2H),2.76 (m, 1H), 2.33 (m, 1H)
실시예 414 내지 416:
표 85의 화합물을 실시예 61에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 417 및 418:
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-8(r)- 하이드록시-6h-디벤조[b,d]피란-8-메탄올 (라세믹)
DCM (2 mL) 중 올레핀(10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 mCPBA (10 mg, 2 당량)을 실온에서 가하고 2시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨(0.5 mL의 물 중 200 mg)을 가하고 및 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 THF(2 mL) 속에 재용해하고 2방울의 농 H2SO4로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 mL)을 가하고 DCM으로 추출하였다. 혼합물을 실리카 겔(DCM/MeOH 95:5로 용출) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 4 mg의 실시예 417 및 4 mg의 실시예 418의 화합물을 수득하였다.
실시예 417의 화합물: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.62 (d, 2H)1 7.49 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H),1.78 (m, 1H), 1.25 (m, 2H).
실시예 419 및 420:
(6aR)-1r4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-8(S)-하이드록시-10aS-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-6h-디벤조[b,d]피란-7(R)-메탄올(라세믹)
THF (50 mL) 중 트리사이클릭 케톤(5 g, 0.0112 mol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1M, 13.44 mL, 1.2 당량)을 -78℃에서 가하고 30분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, SEM-Cl(2.24 g, 0.0134 mol) 및 NaI(2 g, 0.0133 mol)를 THF (50 mL) 속에 넣고 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 케톤 에놀레이트를 SEM-Cl/Nal 혼합물로 캐뉼라를 통해 이전시키고 -78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반한 후 포화된 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 0 내지 20% EtOAc) 위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (26%)의 생성물을 수득하였다.
상기 생성물 (1.6 g, 0.0027 mol)을 DCM (50 mL) 속에 용해하고 BF3:OEt2 (0.3 mL)로 O℃에서 처리하고 3시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨(5 mL, 2.5 M) 용액을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 THF (10 mL) 속에 재용해하고 NaBH4 (500 mg)로 OoC℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 다른 2시간 동안 교반하였다. 수성 후처리한 후 EtOAc로 추출하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 실시예 419 및 420의 화합물을 수득하였다.
실시예 420의 화합물: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.77 (s, 4H)1 7.06 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.74 (d, 1H)1 2.56 (d, 1H), 2.01 (m, 6H), 1.36 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).
실시예 421 내지 426
실시예 421 및 422
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-7(R)-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-6h-디벤조[b,d]피란-8(s)-올(라세믹)
THF (3 mL) 중 트리사이클릭 케톤(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1M, 0.29 mL, 1.2 당량)을 -78℃에서 가하고 30분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, SEM-Cl (200 mg, 1.1 mol) 및 NaI (50 mg)를 THF (2 mL) 속에 넣고 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 케톤 에놀레이트를 SEM-Cl/Nal 혼합물로 캐뉼라를 통에 이전시키고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반한 후 포화된 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 80:20) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 18 mg의 생성물을 수득하였다. 당해 생성물을 이소프로판올(1 mL) 속에 용해하고 NaBH4 (5 mg, 5 당량)로 -40℃에서 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 시트르산 용액(8% 수성, 1 mL)을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 80:20) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 2 mg의 실시예 421의 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 400 MHz)δ 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.68 (d, 1H),2.51 (d, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.94 (m, 3H), 0.02 s, 9H). 화합물 TKS-11을 또한 분리하였다.
표 88의 실시예 423 내지 426의 화합물을 실시예 421 및 422의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 427:
(6aR)-10aS-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디플루오로-6A,7,8,9,10,10A-헥사하이드로-6h-디벤조[B,D]피란-8(R)-아세토니트릴 (라세믹)
DMF (2 mL) 중 토실레이트(20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 NaCN (5 mg, 0.102 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 후 물 및 EtOAc 속에서 후처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 50:50) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 11 mg의 실시예 427의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.43 <m, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.22 (m, 1H),2.07 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.41 (m, 1H) LCMS (MH+) = 83.2; 체류 시간 = 4.43 분.
실시예 428 및 429:
실시예 428
(6aR)-1,4-디플루오로-6a,9,10,10a-테트라하이드로-7(S)-[2-(페닐설포닐)에틸]-10aS-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-6h-디벤조[b,d]피란-8(7h)-온 (라세믹)
tBuOH/THF (3+1 mL) 중 트리사이클릭 케톤(115 mg, 0.25 mmol) 및 페닐 비닐 설폰 (50 mg, 0.29 mmol)의 용액에 KtBuO 용액(THF중 1M, 0.025 mL, 10 mol%)을 실온에서 가하고 4시간 동안 교반한 후 물 및 EtOAc 속에서 후처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 80:20) 위에서 제조 TLC에 적용시켜 25 mg의 실시예 428의 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.91 (d, 2H), 7.82-7.59 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (m, 3H), 2.11 (m, 3H).
동일한 과정을 사용하여, 표 89의 화합물을 제조하였다.
실시예
430:
표 90의 화합물을 실시예 19에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 431 내지 436
표 91의 화합물을 실시예 20의 화합물에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 437 내지 439:
단계 1:
에틸 2-((6a,8,10a)-1,4-디플루오로-10a-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)- 6a,7,8,9,1O.1Oa-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)아세테이트
테트라하이드로푸란(22 mL) 중 60% NaH 오일 분산액 (0.12 g)의 0℃의 혼합물에 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.58 mL)를 가하였다. 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1,4-디플루오로-10a-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-6a,9,10,10a-테트라하이드로-6H,7H-벤조[c]크로멘-8-온(1.0 g, 2.24 mmol)을 수득되는 투명한 무색 용액에 가하였다. 0.5시간 후, 포화된 수성 NH4Cl를 반응 용액에 가하였다. 이후에, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 실리카 겔(5 g) 상에 흡착시켰다. 당해 흡착된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산(0/100 내지 30/70으로 30분에 걸쳐)으로 정제하여 0.89 g의 백색 발포체를 수득하였다.
당해 백색 발포체(0.62 g)를 테트라하이드로푸란(22 mL) 속에 용해하였다. 당해 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(1.8 mL) 중 1.0 M L-셀렉트라이드를 가하였다. 이후에, 냉각 욕을 -55℃ 내지 -25℃에서 4.5시간 동안 유지시켰다. 4.5시간의 경과 후, 염수(1.8 mL), 수성 1M NaOH (1.8 mL)에 이어 수성 30% H2O2 (0.7 mL)를 반응물에 가하였다. 다른 0.5시간 동안 교반한 후, 수성 25% Na2SO3 (6 mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키며, 실리카 겔(5 g) 상에 흡착시켰다. 당해 흡착된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산(0/100 내지 40/60로 40 분)을 사용하여 정제하여 실시예 437의 화합물(0.236 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 437: LCMS: (M+1) = 519.3, 체류 시간 = 5.11 분.
단계 2:
2-((6a,8,10a)-1,4-디플루오로-10a-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)아세트산
에틸 2-((6a,8,10a)-1,4-디플루오로-10a-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-6a,7,8,9,10, 10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)아세테이트 (실시예 437, 0.23 g), 수산화리튬(93 mg), 물 (3 mL), 및 테트라하이드로푸란(9 mL)을 65℃ 오일 욕에 두었다. 2.5시간 동안 65℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 이후에 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 실시예 438의 화합물(0.202 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 438: LCMS: (M+1 ) = 491.3, 체류 시간 = 4.30 분.
단계 3:
2-((6a,8,10a)-1,4-디플루오로-10a-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-6a, 7,8,9,10,10a- 헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)-N-에틸아세트아미드
실시예 439
THF 중 EDCl (39 mg)의 실온 혼합물에 테트라하이드로푸란(0.1 mL) 중 에틸아민의 2M 용액에 이어, HOBT (28 mg)를 가하였다. 당해 수득되는 혼합물을 THF (3 mL) 중 2-((6a,8,10a)-1,4-디플루오로-10a-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-벤조[c]크로멘-8- 일)아세트산(실시예 438, 67 mg)의 용액에 가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 흡착시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (45/65 내지 100/0로 20분에 걸쳐)을 사용하여 정제하여 실시예 439의 화합물(66.5 mg, 94%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 439: LCMS: (M+1) = 518.3, 체류 시간 = 4.29 분.
실시예 439의 화합물에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표 92의 화합물을 제조하였다.
검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 평가할 수 있다. 이후 기술되는 예시된 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물, 및 이의 염을 사용하여 수행하였다.
감마-세크레타제 활성은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Zhang et al. (Biochemistry, 40 (16), 5049-5055, 2001)에 기술된 바와 같이 측정하였다. 활성은 효소 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도 또는 억제 퍼센트로서 나타낸다.
항체 W02, G2-10, 및 G2-11은 콘라드 베이루터(Konrad Beyreuther) 박사(독일 하이델베르크 소재의 하이델베르크 대학)로부터 입수하였다. W02는 Aβ 펩타이드의 5 내지 8번 잔기를 인지하는 반면, G2-10 및 G2-11는 Aβ40 및 Aβ42 각각의 특이적인 C-말단 구조를 인지한다. 바이오틴-4G8은 세네텍(Senetec: 미주리주 세인트 루이스 소재)으로부터 시판되었다. 당해 작업에서 사용된 모든 조직 배양 시약은 달리 정의하지 않는 한 라이프 테크놀로지스, 인코포레이티드(Life Technologies, Inc.)로부터의 것이다. 펩스타틴 A는 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)로부터 시판되었으며; DFK167은 엔자임 시스템스 프로덕츠(Enzyme Systems Products: 캘리포니아주 리버모어 소재)로부터 시판되었다.
cDNA 작제, 조직 배양 및 세포주 작제
런던 돌연변이를 수반하는 APP의 처음 18개 잔기 및 C-말단 99개 아미노산을 함유하는 작제물 SPC99-lon은 문헌[참조: Zhang, L., Song, L., 및 Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972]에 기술되어 잇다. 막내로 삽입되면, 17개의 아미노산 시그날 펩타이드가 프로세싱되며, Aβ의 N-말단에 추가의 루이신이 남는다. SPC99-lon을 pcDNA4/TO 벡터[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]내로 클로닝하고 티-렉스 시스템(T-REx system)(인비트로겐 제조원) 속에 제공된 pcDNA6/TR로 안정하게 형질감염시킨 293 세포내로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 둘베코 개질된 10% 태아 소 혈청, 100 단위/mL의 페니실린, 100 g/mL의 스트렙토마이신, 250 g/mL의 제오신, 및 5 g/mL의 블라스티시딘(인비트로겐 제조원)이 보충된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's media)(DMEM) 속에서 선택하였다. 콜로니를 Aβ 생산을 위해 0.1 g/mL 테트라사이클린을 사용한 C99 발현을 16 내지 20시간 동안 유도시키고 조전화된 배지를 샌드위치 면역검정(sandwich immunoassay)(하기 참조)으로 분석함으로써 스크리닝하였다. pTRE.15로서 지정된, 콜로니들 중 하나를 당해 연구에 사용하였다.
막 제조
세포내에서 C99 발현을 0.1 g/mL 테트라사이클린으로 20시간 동안 유도하였다. 세포를 1M 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) 및 1M 브레펠딘 A (BFA)로 5 내지 6시간 동안 37℃에서 예비처리한 후 수거하였다. 세포를 냉 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 3회세척하고 20 mM 헤페스(Hepes), 250 mM 슈크로즈, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 및 완전한 프로테아제 억제제 정제[로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals) 제조원]를 함유하는 완충액 A(pH 7.5) 속에서 수거하였다. 세포 펠렛을 액체 질소 속에서 섬광-동결시키고 -70℃에서 사용 전에 저장하였다.
막을 제조하기 위해서, 세포를 완충액 A 속에 재현탁시키고 질소 봄브 속에서 600 psi로 분해하였다. 세포 분해물을 1500 g에서 10분 동안 원심분리하여 핵 및 거대 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 10000Og에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 완충액 A 및 0.5 M NaCl속에 재현탁시키고, 막을 200000 g에서 1시간 동안 원심분리하여 수집하였다. 염-세척된 막 펠렛을 완충액 A 속에서 다시 세척하고 10000Og에서 1시간 동안 원심분리하였다. 최종 막 펠렛을 소 용적의 완충액 A 속에 테플론-유리 균질화기(Teflon-glass homogenizer)를 사용하여 재현탁시켰다. 단백질 농도를 측정하고, 막 분취량을 액체 질소 속에서 섬광-동결시키고 -70℃에서 저장하였다.
γ-세크레타제 반응 및 Aβ 검정
γ-세크레타제 활성을 측정하기 위하여, 막을 37℃에서 1시간 동안 20 mM 헤페스를 함유하는 50μL의 완충액(pH 7.0) 및 2 mM EDTA 속에서 항온처리하였다. 항온처리 말기에, Aβ40 및 Aβ42를 일렉트로케미루미네센스(electrochemiluminescence)(ECL)계 면역겸정을 사용하여 측정하였다. Aβ40은 항체 쌍 TAG-G2-10 및 바이오틴-W02와 동일한 반면, Aβ42는 TAG-G2-11 및 바이오틴-4G8과 동일하였다. ECL 시그날을 ECL-M8 장치[이겐 인터네셔널, 인코포레이티드(IGEN International, Inc.) 제조원]를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 측정하였다. 나타낸 데이타는 각각의 시험에서 2회 측정 또는 3회 측정의 평균이었다. 기술한 γ-세크레타제 활성의 특성은 5개 이상의 독립된 막 제제를 사용하여 확인하였다.
실시예 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E, 1-I, 1-P, 1-Q, 1-U, 3G, 5-B, 7-A, 7-B, 8-A, 8-I, 8-L, 8-M, 8-P, 8-U, 8-Y, 8-Z, 9-B, 및 11-C의 화합물을 약 10μM 보다 높은 IC50을 가졌다.
다른 실시예로부터의 모든 다른 화합물은 약 10 nM 내지 약 10 μM의 범위내의 IC50을 가졌다.
실시예 1, 2, 1-J, 1-K, 1-O, 1-R, 1-S, 1-T, 3, 4, 3-A, 3-B, 3-C, 3-E, 3-F, 3-H, 5, 6, 6-A, 7, 7-C, 7-E, 8, 8-B, 8-D, 8-J, 8-K, 8-O, 8-T, 8-V, 8-W, 10, 10-A, 10-B, 10-C, 10-D, 11, 11-B, 12, 13, 13A, 15, 15A, 16, 17, 18A, 18B, 19A, 20A-20L, 21-23, 24A-C, 25A, 25B, 26, 27A, 27B, 및 28은 약 10 nM 내지 약 3000 nM의 범위내의 IC50을 가졌다.
표 93의 화합물은 1 nM 내지 100 nM의 막 IC50를 가졌다.
실시예 2OA, 141 , 144, 180, 202, 208, 292, 338, 및 442의 화합물에 대한 IC50 데이타는 표 94에 제공한다.
비록 본 발명이 위에서 설정된 특정 양태와 함께 기술되었다고 하더라도, 이의 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (136)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:[화학식 I]
상기식에서,X는 -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1-, 및 -N(C(O)R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 R1은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2, R3, 및 R4는 각각 (1) H, (2) 알킬, (3) -OR5, (4) 알킬렌-OR5, (5) -알킬렌-R6, (6) -C(O)-알킬, (7) -알킬렌-C(O)-알킬, (8) -C(O)-R6, (9) -알킬렌-C(O)-R6 , (10) -C(O)O-알킬, (11) -알킬렌-C(O)O-알킬, (12) -C(O)NH-알킬, (13) -알킬렌-C(O)NH-알킬, (14) -C(O)N(알킬)2, (15) -알킬렌-C(O)N(알킬)2, (16) -R8, (17) -알킬렌-R8, (18) -NHR5, (19) -N(R5)2, (20) -알킬렌-NHR5, (21) -알킬렌-N(R5)2, (22) 알케닐, (23) -NH-R8, (24) -NH-CH(C(O)O(C1-C6)알킬)-알킬렌-O-알킬렌-R6, (25) -NHCH(C(O)O(C1-C6)알킬)-알킬렌-OH, (26) -NH-C(O)-알케닐 및 (27) -N(C1-C6알킬)C(O)-알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3와 R4는, 이들이 부착되는 것으로 나타낸 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고,단, X가 -O-이고 m이 1인 경우, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상은 H가 아니고;각각의 R5는 (1) H, (2) (C1-C6)알킬, (3) 하이드록실 치환된 알킬 (4) R6, (5) R7, (6) -C(O)-(C1-C6)알킬, (7) -C(O)-(C1-C6)할로알킬, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7, (10) -C(O)NH-(C1-C6)알킬, (11) -C(O)N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (12) -S(O)2-(C1-C6)알킬, (13) -S(O)2-(C1-C6)할로 알킬, (14) -S(O)2-R6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R8, (17) -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬, (18) -알킬렌-C(O)-(C1-C6)할로알킬, (19) -알킬렌-C(O)-R6, (20) -알킬렌-C(O)-R7, (21) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (22) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬, (23) -알킬렌-S(O)2-R6, (24) -알킬렌-S(O)2-R7, (25) -알킬렌-S(O)2-R8, (26) -알킬렌-NHC(O)-C1-C6)알킬, (27) -알킬렌-NHC(O)-(C1-C6)할로알킬, (28) -알킬렌-NHC(O)-R6, (29) -알킬렌-NHC(O)-R7, (30) -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬, (31) -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬, (32) -알킬렌-NHS(O)2-R6, (33) -알킬렌-NHS(O)2-R7, (34) -알킬렌-N(알킬)C(O)-(C1-C6)알킬, (35) -알킬렌-N(알킬)C(O)-(C1-C6)할로알킬, (36) -알킬렌-N(알킬)C(O)-R6, (37) -알킬렌-N(알킬)C(O)-R7, (38) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-(C1-C6)알킬, (39) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-(C1-C6)할로알킬, (40) -알킬렌- N(알킬)S(O)2-R6, (41) -알킬렌-N(알킬)S(O)2-R7, (42) -알킬렌-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (43) -알킬렌-C(O)-NHR6, (44) -알킬렌-C(O)-NHR7, (45) -알킬렌-S(O)2NH-(C1-C6)알킬, (46) -알킬렌-S(O)2NH-R6, (47) -알킬렌-S(O)2NH-R7, (48) -알킬렌-C(O)-N((C1- C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (49) -알킬렌- C(O)-N(알킬)R6, (50) -알킬렌-C(O)-N(알킬)R7, (51) -알킬렌-S(O)2N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (52) -알킬렌-S(O)2N(알킬)-R6, (53) -알킬렌-S(O)2N(알킬)-R7, (54) -알킬렌-OH, (55) -알킬렌-OC(O)-NH-알킬, (56) -알킬렌-OC(O)NH-R8, (57) -알킬렌-CN, (58) -R8, (59) -알킬렌-SH, (60) -알킬렌-S(O)2-NH-R8, (61) -알킬렌- S(O)2-알킬렌-R6, (62) 할로 치환된 알킬렌, (63) -C(O)OR8, (64) -C(O)O(C1-C6)알킬, (65) -C(O)R8, (66) -C(O)- 알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (67) -C(O)NH2, (68) -알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (69) -알킬렌-R8, (70) -S(O)2-할로(C1-C6)알킬, (71) 하이드록시 치환된 할로(C1-C6)알킬, (72) -알킬렌-NH2, (73) -알킬렌-NH-S(O)2-R8, (74) -알킬렌-NH-C(O)-R8, (75) -알킬렌-NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, (76) -알킬렌-O-C(O)-(C1-C6)알킬, (77) -알킬렌-O-S(O)2-(C1-C6)알킬, (78) -알킬렌-R6, (79) -알킬렌-R7, (80) -알킬렌-NH-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (81) -알킬렌-N(S(O)2할로(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 -S(O)2할로(C1-C6)알킬 잔기는 독립적으로 선택된 다), (82) -알킬렌-N((C1-C6)알킬)S(O)2R8, (83) -알킬렌-OC(O)-N(알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (84) -알킬렌-NH-(C1-C6)알킬, (85) -C(O)-알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, (86) -C(O)-C(O)-O-(C1-C6)알킬, (87) -C(O)-알킬렌-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -C(O)-NH-알킬렌-R6, (91) -C(O)-알킬렌-NH-S(O)2-할로(C1-C6)알킬, (92) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-O-(C1-C6)알킬, (93) -C(O)-알킬렌-NH2, (94) -C(O)-알킬렌-NH-S(O)2-R8, (95) -C(O)-알킬렌-NH-S(O)2-(C1-C6)알킬, (96) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-(C1-C6)알킬, (97) -C(O)-알킬렌-N(S(O)2(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 -S(O)2(C1-C6)알킬 잔기는 독립적으로 선택된다), (98) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (99) -알킬렌-O-R6, (100) -알킬렌-R7, (101) -C(O)OH, (102) -알킬렌-N(S(O)2(C1-C6)알킬)2, (103) -알킬렌-C(O)-O-(C1-C6)알킬, (104) 할로알킬, (105) 할로, (106) -알킬렌 -C(O)-NH2, (107) =N-O-(C1-C6)알킬, (108) =N-O-알킬렌-R6, (109) =N-O-알케닐, (110) =N-O-R6, (111) =N-NH-S(O)2-R6, (112) 알케닐, (113) =R8, (114) -알킬렌-O-알킬렌-Si((C1-C6)알킬)3(여기서, 각각의 알킬은 독 립적으로 선택된다), (115) -알킬렌-S(O)2-N(알킬렌-R6)2 (여기서, 각각의 알킬렌-R6 잔기는 독립적으로 선택된다), (116) -알킬렌-S(O)2-NH2, (117) -O-C(O)-R9, (118) -O-C(O)-(C1-C6)알킬, (119) -S(O)2NH((C1-C6)알킬), (120) -S(O)2N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (121) -S(O)2NHR8, (122) -알킬렌-C(O)OH, (123) -알킬렌-C(O)NH(할로(C1-C6)알킬), (124) -알킬렌-C(O)-NH-알킬렌-R8, (125) -알킬렌-C(O)-NH-알킬렌-OH(예: -CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH), (126) -C(O)O(할로C1-C6알킬), (127) -C(O)OR6, (128) -C(O)OR7, (129) -알킬렌- NHSO2N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (130) -알킬렌-NHSO2NH알킬, (131) -알킬렌-N(알킬)-SO2N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (132) -알킬렌-N(알킬)-SO2NH알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (133) -알킬렌-O-SO2-알킬, (134) -알킬렌-NH-C(O)- N(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (135) -알킬렌-NH-C(O)-NH알킬, (136) -알킬렌-N(알킬)-C(O)-N-(알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (137) -알킬렌-N(알킬)-C(O)-NH알킬, (138) -CN, (139) -알킬렌-P(O)(O알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (140) -알킬렌-CH(OH)-P(O)(O알킬)2 (예: -알킬렌-CH(OH)-P(O)(O(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (141) -알킬렌-OC(O)N(C1-C6알킬)-R8, (142) -알킬렌-S(O)2-N(C1-C6알킬)-R8, (143) -알킬렌-N(C1-C6 알킬)-S(O)2-R8, (144) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-R8, (145) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)O-(C1-C6)알킬(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (146) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (147) -알킬렌-NH-C(O)-N(C1-C6 알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (148) -알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-N(C1-C6알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (149) -C(O)-N(C1-C6 알킬)-R8, (150) -C(O)-N(C1-C6알킬)-R6, (151) -C(O)-N(C1-C6 알킬)-알킬렌-R6, (152) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-S(O)2-할로(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (153) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-O-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (154) -C(O)-알킬렌-NH(C1-C6알킬), (155) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (156) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-S(O)2-R8, (157) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (158) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-(C1-C6)알킬, (159) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (160) -C(O)-알킬렌-NH-C(O)-N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (161) -C(O)-알킬렌-N(C1-C6알킬)-C(O)-N((C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (162) -알킬렌-C(O)-NH(C1-C6알킬), (163) -알킬렌-C(O)-N(C1-C6 알킬)2 (여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (164) =N-N(C1-C6알킬)-S(O)2-R6, (165) -S(O)2N(C1-C6알킬)R8, (166) -알킬렌-C(O)N(C1-C6알킬)(할로(C1-C6)알킬) (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (167) -알킬렌-C(O)N(할로(C1-C6)알킬)2 (여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (168) -알킬렌-C(O)-N(C1-C6알킬)-알킬렌-R8, (169) -알킬렌-C(O)-N(C1-C6알킬)-알킬렌-OH, 및 (170) O-C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6은 치환되지 않은 (C6-C14)아릴, 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴, 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴, 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 (C5-C14) 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar은 (a) 치환되지 않은 아릴, (b) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴, (c) 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 (d) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R9는 브릿지된(bridged) 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬 환이고, 여기서, 상기 R9 잔기는 치환되지 않거나 또는 상기 R9 잔기는 하나 이상의 L2 그룹으로 치환되고,각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시-, 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 L2는 (a) -OH, (b) 알킬, (c) 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, (d) 할로, (e) 할로알킬, 및 (f) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 L3은 -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 및 -N(R5)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;n은 0, 1 , 2 또는 3이고;m은 0, 1, 2 또는 3이며;단, 치환체 -OR5에 있어서, R5 잔기 및 이에 결합되는 산소원자는 -O-O- 그룹을 형성하지 않으며;단, 치환체 -OR5, =N-R5 및 -NHR5에 있어서, R5은 -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH알킬, -CH2NH아릴 또는 -C(O)OH가 아니다. - 제1항에 있어서,R1이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2가 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OR5, -(C1-C6)알킬렌-R6, -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-R8, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C2-C6)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OR5, (C2-C6)알케닐, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3과 R4가, 이들이 부착되는 것으로 나타낸 원자들과 함께, 융합된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 융합된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;각각의 R4가 H, (C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬렌-R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;단, X가 -O- 또는 -S- 이고 m이 1인 경우, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상이 H가 아니고;각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6이 치환되지 않은 (C6-C14)아릴 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C6-C4)아릴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R7이 (C3-C10)헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R8은 (C3-C10)사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar이 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;각각의 L1이 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 L2가 -OH, (C1-C6)알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 (C3- C10)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제1항에 있어서, 각각의 L3이 =O, R5 ,-OR5 및 -NHR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5 가 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬 , -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7 , -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:[화학식 IA].
- 제1항에 있어서, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:[화학식 IB].
- 제1항에 있어서, 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:[화학식 IC].
- 제1항에 있어서, 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:[화학식 ID].
- 제1항에 있어서, 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:[화학식 IE].
- 제7항에 있어서,R1이 H 또는 알킬이고;R2가 H, 알킬, 알킬렌-OR5, -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬, -C(O)O-알킬, 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3이 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4가 독립적으로 H 또는 알킬이고;각각의 R5가 독립적으로 H 또는 -C(O)-R7이고;R6이 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R7이 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar이 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;각각의 L1이 독립적으로 할로겐 또는 알킬이고;각각의 L2가 독립적으로 -OH 또는 헤테로사이클로알킬이며;n이 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제7항에 있어서,R1이 H 또는 -CH3이고;R2가 H, -CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2-R6, -CH2CH2-OH, -CH2- C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH2CH3, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2CH2-0-C(0)-피롤리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2CH2-O-C(O)-피페리디닐, -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3이 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2-OH, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2-O-C(O)-피페리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 -CH2-O-C(O)-피롤리디닐, -CH2-C(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R4가 H 또는 -CH3이고;R6이 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar이 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;각각의 L1이 독립적으로 F, Cl 또는 -CH3이고;각각의 L2가 독립적으로 -OH 또는 피페리디닐이며;n이 O, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제7항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제8항에 있어서,R2가 H, 알킬, 알킬렌-OR5, -알킬렌-R6, -알킬렌-C(O)O-알킬, -알킬렌-R8, 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3이 H, 알킬, 및 알킬렌-OR5으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는R2와 R3이, 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;R4가 H, 알킬, 및 -알킬렌-R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 R5가 H, 알킬, 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6이 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R7이 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R8이 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이 클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar이 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;각각의 L1이 독립적으로 할로겐 또는 알킬이고;각각의 L2가 OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 L3이 -OR5이며;n이 0 내지 3의 정수인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제8항에 있어서,R2가 H, -CH2-C(O)O-CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-R6, -CH2-R8, -CH2CH2-OR5, -CH2CH=CH2, 및 -CH(CH3)CH2CH2-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R3이 H, -CH3, -CH2-OH, 및 -CH2-O-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는R2와 R3이, 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자들과 함께, 융합된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 테트라하이드로피라닐 환을 형성하 며, 여기서 융합된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 테트라하이드로피라닐 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;R4가 H, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH2-R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 R5가 H 또는 -C(O)-R7로부터 독립적으로 선택되고;R6이 치환되지 않은 페닐 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R7이 치환되지 않은 피페리딜, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피페리디닐, 치환되지 않은 피페라지닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피페라지닐, 치환되지 안은 피롤리디닐, 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R8이 치환되지 않은 사이클로프로필 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar이 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;각각의 L1이 독립적으로 F, Cl, 또는 -CH3이고;각각의 L2가 -OH, -CH2CH2-OH, 피페리디닐, 및 -C(CH3)3로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고;각각의 L3이 독립적으로 -OH 또는 -C(O)-R7이며;n이 O, 1 , 2 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제8항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제9항에 있어서,R1이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R2가 H이며;R3이 H이고;Ar이 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;각각의 L1이 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;n이 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제9항에 있어서,R1이 H 및 -CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R2가 H이며;R3이 H이고;Ar이 치환되지 않은 페닐, 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;각각의 L1이 독립적으로 F 또는 Cl이며;n이 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제9항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제10항에 있어서,R1이 H이고;R2가 H, 알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R3이 H, 알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;각각의 R4가 H이며;Ar이 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이고;각각의 L1이 독립적으로 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;n이 0, 1, 2 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제10항에 있어서,R1이 H이고;R2가 H, -CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R3이 H, -CH3 및 -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;각각의 R4가 H이며;Ar이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이고;각각의 L1이 독립적으로 F 또는 Cl이며;n이 O, 1, 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제10항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제11항에 있어서,R2가 H 또는 알킬이고;R3이 H 또는 알킬이며;각각의 R4가 H이고;Ar이 치환되지 않은 아릴이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이며;각각의 L1이 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;n이 0, 1, 2 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화 물 및/또는 에스테르.
- 제11항에 있어서,R2가 H 또는 -CH3이고;R3이 H 또는 -CH3이며;각각의 R4가 H이고;Ar이 치환되지 않은 페닐이거나 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐이며;각각의 L1이 독립적으로 F 또는 Cl이고;n이 O, 1, 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제11항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제1항에 있어서,R2 및 R3, 또는 R2 및 R4, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 것으로 나타난 원자들과 함께 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제27항에 있어서,X가 -O-이고;R3이 H, 알킬, 알킬렌-OR5, 알케닐, -C(O)O-알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R3와 R4가, 이들이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자들과 함께, 융합된 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 융합된 사이클로알킬 환 은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 L3 그룹으로 치환되고;각각의 R5가 H, 알킬, R6, -C(O)-알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6이 치환되지 않은 아릴 및 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R7이 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 L2 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Ar이 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴이며;각각의 L1이 할로겐, 알킬, -CN 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 L2가 OH, 알킬, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;L3이 -OR5이고;n이 0, 1, 2 또는 3이며;m이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르.
- 제28항에 있어서, 하기 식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
- 제1항에 있어서,화학식 IF의 화합물:[화학식 IF]
상기 화학식 IF에서,Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 융합 환이다. - 제30항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5는 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7, 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이며, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, S(O)2R7, -S(0)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, Q가 융합된 사이클로알킬 환인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1인 화합물.
- 제30항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제30항에 있어서, X가 O인 화합물.
- 제30항에 있어서, L1이 할로겐인 화합물.
- 제30항에 있어서, L1이 할로겐이고, 여기서 각각의 할로겐이 Cl 및 F로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, 치환체 Ar이 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴 잔기인 화합물.
- 제30항에 있어서, 치환체 Ar이 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
- 제30항에 있어서, 치환체 Ar이 L1 그룹으로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 L1 그룹이 할로겐 또는 할로알킬인 화합물.
- 제30항에 있어서, 치환체 Ar이 L1 그룹으로 치환된 페닐이고, 여기서, 상기 L1 그룹은 Cl 또는 -CF3인 화합물.
- 제30항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
- 제30항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제30항에 있어서, n이 2인 화합물.
- 제30항에 있어서, L1이 할로겐이고, 여기서, 각각의 할로겐은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, n은 2인 화합물.
- 제30항에 있어서, L1이 F이고, n은 2인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, n이 2이며, L1이 Cl 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, n이 2이고, L1이 Cl 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Ar이 Cl로 치환된 페닐인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며 R4가 H이고, n이 2이며, L1이 F인 화합물.
- 제30항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, n이 2이며, L1이 F이고, Ar이 Cl로 치환된 페닐인 화합물.
- 제30항에 있어서, 화학식 IF의 화합물이 화학식 IF.1의 화합물인 화합물:[화학식 IF.1]
- 제55항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, L1이 F이며, Ar이 Cl로 치환된 페닐인 화합물.
- 제30항, 제55항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항, 제55항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항, 제55항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
이고, 여기서, L3이 =O, -OR5, -NHR5, -SO2R6, -SO2R7 및 -SO2R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R5가 -SO2-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R6은 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 여기서, R7은 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 환이며, 여기서, R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 환인 화합물. - 제59항에 있어서, L3이 =O, -OH, -NH2, -NHSO2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -OCH3,로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
이고, L3이 -OR5 및 -NHR5로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
이고, 여기서, L3이 -OH 및 -NHSO2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제30항에 있어서, Q가 -O- 및 -NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 환인 화합물.
- 제30항에 있어서, Q가 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬 환이며, 당해 헤테로사이클로알킬 환이 -O- -NH- 및 -N(L3)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 화합물.
- 제30항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제69항에 있어서, L3가 C1-C6 알킬 그룹인 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
이고, 여기서, N에 결합된 L3 그룹이 환 탄소에 결합된 L3 그룹과 동일하거나 또는 상이한 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가
인 화합물. - 제74항에 있어서, L3이 -C(O)-알킬 그룹인 화합물.
- 제75항에 있어서, L3이 -C(O)CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IG의 화합물:[화학식 IG]
상기 화학식 IG에서,Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 융합 환이다. - 제77항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고, 각각의 R5는 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제77항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5은 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬 , -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제77항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이고 각각의 R5는 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제77항에 있어서, Q가 융합된 사이클로알킬 환인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IH의 화합물:[화학식 IH]
상기 화학식 IH에서,Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 융합 환이다. - 제82항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 -NHR5 그룹이고 각각의 R5가 -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, -S(O)2R6, -S(O)2R7 및 -S(O)2R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제82항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 OR5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제82항에 있어서, 각각의 L3이 동일하거나 또는 상이한 R5 그룹이고, 각각의 R5가 H, (C1-C6)알킬, R6, R7, S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)할로알킬, S(O)2R6, S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)할로알킬, -C(O)-R6 및 -C(O)-R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IF.1A의 화합물:[화학식 IF.1A]
상기 화학식 IF.1A에서,Q는 치환되지 않은 사이클로알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 L3 그룹으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 융합 환이고, 여기서, Y는 2개의 융합 환에 공통적인 탄소 원자에 결합되고 Y는 -NHR5, -OH 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. - 제86항에 있어서, Y 치환체의 R5가 -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-할로알킬알킬, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-R6, -O-알킬렌-S(O)2NHC(O)-R7, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)알킬, -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-R6 및 -O-알킬렌-C(O)NH-S(O)2-R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, 환 Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, 환 Q가
인 화합물. - 제30항 또는 제55항에 있어서, 환 Q가 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬, 및 -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제90항에 있어서, L3이 -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 및 -CH2C(O)NHCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬 및 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제92항에 있어서, L3이 -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 및 -CH2C(O)NHCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3이 하이드록실 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제94항에 있어서, L3이 -CH2CH(OH)CH2CH3 및 -CH2CH2CH(OH)CH2OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제96항에 있어서, L3이 -CH2CH2SO2CH2CH3 또는 -CH2CH2SO2CH3인 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 사이클로헥실 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제98항에 있어서, L3이 -CH2CH2-C(O)-CH3인 화합물.
- 제90항, 제92항, 제94항, 제96항 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, L1이 F이며, Ar이 Cl로 치환된 페닐인, 제55항에 따른 화합물인 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬, 및 -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제101항에 있어서, L3이 -CH2C(O)NHC2H5, -CH2C(O)NHCH3 및 -CH2C(O)NHCH2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)알킬 및 -알킬렌-NHS(O)2-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제103항에 있어서, L3이 -CH2NHS(O)2CH2CH3 및 -CH2NHS(O)2CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3이 하이드록실 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제105항에 있어서, L3이 (-CH2CH(OH)CH2CH3) 및 -CH2CH2CH(OH)CH2OH)로 이루어 진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제107항에 있어서, L3이 -CH2CH2SO2CH2CH3 또는 -CH2CH2SO2CH3인 화합물.
- 제30항 또는 제55항에 있어서, Q가 치환된 헤테로사이클로알킬 환:
이고, 여기서, L3이 -알킬렌-C(O)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제109항에 있어서, L3이 -CH2CH2-C(O)-CH3인 화합물.
- 제101항, 제103항, 제105항, 제107항 및 제109항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, X가 O이며, R4가 H이고, L1이 F이며, Ar이 Cl로 치환된 페닐인, 제55항에 따른 화합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 1, 1A-1V, 2, 3, 3A-3H, 4, 5, 5A-5C, 6, 6A, 7, 7A-7E, 8, 8A-8Z, 9, 9A-9D, 10, 10A-10E, 11, 11A-11E, 12, 13, 13A, 14, 14A, 15, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21, 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 28 내지 400, 및 403 내지 447의 최종 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 13A, 14A, 15A, 16, 17, 18, 19, 20, 20D-20K, 21 , 22, 23, 24, 24C, 25, 26, 27A, 27B, 및 28의 최종 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 93의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 94의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 실시예 20A의 화합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 실시예 141의 화합물인 화합물.
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- 제1항에 있어서, 화합물이 실시예 442의 화합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
- 하나 이상의 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 감마-세크레타제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
- 하나 이상의 신경변성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
- 베타 아밀로이드 단백질 침착 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
- 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
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