KR20010071828A - α2 길항제로서의 벤조티에노[3,2-ｃ]피리딘 - Google Patents

α2 길항제로서의 벤조티에노[3,2-ｃ]피리딘 Download PDF

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KR20010071828A
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루도에드몬드조세핀 켄니스
서즈마리아알로이시우스 피에테르
프랑스와폴 비쇼프
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 중추 α2-아드레날린 수용체의 길항성을 갖는, 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다. 또한, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 니트로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
D는 헤테로사이클을 함유하는, 임의로 치환된 모노-, 이환- 또는 삼환 질소이다.

Description

α2 길항제로서의 벤조티에노[3,2-ｃ]피리딘{BENZOTHIENO[3,2-ｃ]PYRIDINES AS α2 ANTAGONISTS}
본 발명은 중추 α2-아드레날린 수용체(adrenoceptor)의 길항제로서의 활성을 갖는 벤조티에노[3,2-c]피리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 그들의 제조 방법, 그들을 포함하는 조성물 및 그들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
중추 α2-아드레날린 수용체(adrenoceptor)의 길항제는 신경전달물질(neurotransmitter)의 방출을 저해하는 전-시냅틱 α2수용체를 차단함으로써 노르아드레날린의 방출을 증가시킨다고 공지되어 있다. α2-길항제는, 노르아드레날린의 농도를 증가시켜 중추 또는 말초 신경계내 노르아드레날린의 결핍과 관련된 이상, 예를 들면, 우울증, 인식 장애, 파킨슨 질병, 당뇨병, 성기능장애 및 성적 발기부전, 증가된 안압, 및 연동운동의 장애와 관련된 질환을 임상적으로 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 상이한 α2-아드레날린 수용체의 공지된 서브타입, 즉, α2A,α2B및 α2C-아드레날린 수용체에 대해 특이적이고 선택적인 결합친화력을 갖는다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 니트로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시이고;
Alk는 C1-6알칸디일이며;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
D는 1- 또는 2-벤즈이미다졸릴, 2(3H)벤족사졸론-3-일 또는
일반식
의 라디칼이고,
여기에서,
X는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노 또는 모노- 또는 디( C1-6알킬)아미노이고;
R4,R5,R6,R7,R8,R10,R11및 R12은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;
R3및 R4는 함께 식
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4); 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
의 2가 라디칼 -R3- R4-을 형성할 수 있고;
여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시로 치환될 수 있거나; 가능하다면, 두개의 제미날(geminal) 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴으로 치환될 수 있거나;
-R3- R4-는 또한
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13); 또는
-CH=CH-O- (a-14);
일 수 있고,
여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)에서, 하나 또는 가능하다면 두개 또는 세개의 수소 원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴로 치환될 수 있고;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카르복실, C1-6알킬옥시카보닐 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체로 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 바와 같이, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 용어 C1-6알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 1,1,-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 C1-10알킬은 C1-6알킬 라디칼 및 예를 들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같이 탄소원자수 7 내지 10의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이다. 용어 C1-6알칸디일은 예를들어, 메틸렌,1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같이 탄소원자수 1 내지 6 의 2가 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 라디칼을 의미하고; 용어 C1-6알킬리덴은 예를들어 메틸렌, 에틸리덴, 1-프로필리덴, 1-부틸리덴, 1-펜틸리덴, 1-헥실리덴 등과 같이 탄소원자수 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 분지쇄 알킬리덴 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 언급된 부가염은 일반식(I)의 화합물이 적절한 산, 예를들면, 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등과 같은 유기산과 함께 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 부가염 형태를 포함하는 것이다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용가능한 부가염은 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염 형태를 포함한다. 상기 염은 산성 수소 원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기, 예를 들면 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염등), 유기 염기와의 염(예, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염), 및 아미노산(예: 아르기닌, 라이신등)과의 염으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 포함하고, 상기 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러한 용매화물의 예는 수화물, 알콜레이트등이 있다.
일반식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 다수의 질소 원자가 N-옥사이드로 산화된 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 입체화학적 이성체는 일반식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 의미하고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 함유한다.
일반식(I)의 일부의 화합물은 또한 그의 호변이성체 형태로 존재한다. 이 형태는 상기 일반식에서 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되게 한다.
이후 사용되는 경우에는 언제나, 용어 일반식(I)의 화합물은 또한 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 모든 입체 이성체를 포함한다.
적절하게, 아릴은 페닐 또는 할로 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
화합물의 특정 그룹은 p가 0인 일반식(I)의 화합물의 그룹이다.
유용한 그룹은 n이 1이고 R1이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 니트로, 특히 R1이 수소 또는 클로로이거나; n이 2이고 두개의 R1이 메톡시인 일반식(I)의 화합물이다. R1의 바람직한 위치는 하기에 도시된 바와 같이 위치 7 및 8이다.
또한 유용한 그룹은 Alk가 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,5-펜탄디일, 특히, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 특히, 1,2-에탄디일인 일반식(I)의 화합물이다.
또한 유용한 그룹은 D가 화학식(a), (b), (c), (d) 또는 (f)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
특이 화합물은 D가, R2이 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이고 R3및 R4가 식- R3- R4-의 2가 라디칼을 형성하고, 적절하게 - R3-R4-가 식(a-5) 또는 (a-8)의 라디칼인 화학식(a)의 라디칼이거나; R5및 R6가 C1-6알킬인 화학식(b)의 라디칼이거나; R7이 수소인 화학식(c)의 라디칼이거나; R8이 수소인 화학식(d)의 라디칼이거나; R10이 수소이고, X가 O 또는 S, 특히 S인 화학식(f)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 수소, 또는 클로로이며, p가 0이고, Alk가 1,2-에탄디일이고 D가 일반식(a),(b),(c),(d) 또는 (f)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 하기에 도시된 화합물, 또는 그의 N- 옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체이다:
일반식 (I)의 화합물은 일반식(II)의 벤조티에노[3,2-c]피리딘 유도체를 EP-A-0,037,265호, EP-A-0,070,053호, EP-A-0,196,132호 및 EP-A-0,378,255호에 기재된 방법에 따라 일반식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 보통 제조할 수 있다. 편리하게는, 두개의 중간체 모두를 예를 들면, 메틸이소부틸 케톤과 같은 적절한 용매중에서, 예를 들면 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재하 및 임의로 예를 들면요오드화 칼륨과 같은 촉매의 존재하에서 반응시킨다.
중간체 (III)에서, W1은 예를 들면 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오도); 설포닐옥시(예: 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시)와 같은 적절한 반응성 이탈그룹을 나타낸다.
상기 및 이후 반응에서, 반응 생성물을 반응 매질로부터 분리하고, 필요에 따라 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 보통 공지된 방법에 따라 추가로 정제한다.
일반식(I-e)로 표시되는, D가 화학식(e)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 N-보호 중간체를 탈보호화 시키고, 이어서 생성되는 중간체를 일반식(V)의 아실 유도체로 N-아실화시켜 제조할 수 있다. 반응은 예를 들어, 클로로포름, 메틸이소부틸 케톤 또는 알콜과 같은 적절한 용매중에서 예를 들어, 소듐 카보네이트와 같은 염기 존재하에서 수행한다.
상기 식에서,
P가 C1-4알킬옥시카보닐 그룹과 같은 보호 그룹이고,
W2가 할로겐과 같은 적절한 반응성 이탈 그룹이다.
일반식(I-f)로 표시되는, D가 화학식(f)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, W3은 할로겐과 같은 적절한 반응성 이탈 그룹이다.
일반식(I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 서로전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 함께 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은, 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 과산화물(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨)을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 벤젠카보퍼옥시산과 같은 퍼옥시산 또는 3-클로로벤젠카보퍼옥시산과 같은 할로 치환된 벤젠카보퍼옥시산, 과산화아세트산과 같은 과산화알카노산, t-부틸 하이드로퍼옥시산과 같은 알킬하이드로퍼옥시산을 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 에탄올등과 같은 저급 알콜, 톨루엔과 같은 탄화수소, 2-부타논과 같은 케톤, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 그 용매의 혼합물이다.
다수의 중간체 및 출발 물질은 시판용이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
예를 들면, 일반식(III)의 일부의 중간체 및 그들의 제조 방법은 EP-A-0,037,265호, EP-A-0,070,053호, EP-A-0,196,132호 및 EP-A-0,378,255호에 기술되어 있다.
X가 S인 일반식(II)의 중간체는 [Capps et al.(J.Am.Chem.Soc., 1953,p.697) 또는 US-3,752,820호]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(II)의 중간체를 제조하는 특정 합성 경로는 도식1에 도시된다.
도식 1
단계 a는 [Tetrahedron(1981),37, p979-982]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 단계 c로부터 생성된 벤조퓨란은 US 4,210,655호에서 중간체로 사용되어 왔다. 추가의 반응 단계는 US 3,752,820호에 기술된 반응 방법과 유사하다.
다르게는, 일반식(II)의 중간체는 도식 2에 도식된 반응 단계를 사용하여 제조될 수 있다.
도식2
단계 a는 [Heterocycles(1994), 39(1),p.371-380]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 단계 b는 [J.Med.Chem.(1986),29(9), p1643-1650]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 추가의 반응 단계는 [J.Heterocycl.Chem.1979),16, p.1321]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 일부 및 중간체 일부는 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 이들 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당해 기술에 공지된 방법에 적용시켜 수득될 수 있다. 예를들면, 부분입체이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예로서 역류 분배(couter current distribution), 액체 크로마토그래피등과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성체는 우선 라세미 혼합물을 키랄산과 같은 적절한 분할제(resolving agent)를 이용하여 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서 이 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들면, 선택적 결정화 또는 액체 크로마토그래피등과 같은 크로마토그래피 기술에 의해 물리적으로 분리시키고; 최종적으로 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상이성체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다.
중간 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 일반식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득될 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 순수 및 혼합 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체는 중추 노르아드레날린성 뉴런상의 전-시냅틱 α2-수용체를 막음으로써 노르아드레날린의 방출을 증가시킨다. 이 수용체를 막음으로써 중추 또는 말초 신경계에서 노르아드레날린의 결핍과 관련된 다양한 증상을 억제하거나 경감시킬 것이다. 본 화합물은 우울증, 인식 장애, 파킨슨 질병, 당뇨병, 성적 기능 장애 및 성발기부전 및 증가된 안압에 사용되도록 지시된다.
중추 신경계내 α2-수용체를 막음으로써 우울증을 치료하는 세로토닌의 방출이 증가한다는 것을 보여왔다(Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 345:410-416).
또한, α2-수용체를 막음으로써 도파민 및 노르아드레날린의 대사물인 세포외 DOPAC(3,4-디하이드로-페닐아세트산)의 증가를 유도한다고 보여왔다.
본 발명의 목적 화합물이 중추 신경계내 노르아드레날린의 결핍과 관련된 질병, 특히 우울증 및 파킨슨 질병을 치료하는데 유용한 것으로 볼 때, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 전신 투여함을 포함하는 상기 질병, 특히 우울증 및 파킨슨 질병을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
α2--길항제는 아세틸콜린의 방출을 증가시킨다고 공지되었기 때문에, 본 화합물은 또한 알츠하이머 질병 및 치매의 치료에 잠재적으로 유용하다(Tellez et al., J.Neurochem. 68:778-785).
보통, 치료하는데 있어서 1일 유효량은 약 0.01mg/kg체중 내지 약4mg/kg체중인 것으로 판단된다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증 또는 파킨슨 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
생체 밖 및 시험관에서의 수용체 시그날-형질유도 및 수용체 결합 연구는 본 화합물의 α2아드레날린 수용체의 길항성을 평가하는데 사용된다. 생체내에서의 중추 α2아드레날린 수용체의 차단의 지표로서, 자일라진을 정맥내 주사한 후 래트에서 관찰된 정위반사 상실의 반전 및 레서핀으로 유도된 래트에서 진동의 억제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중추신경계내로 빠르게 스며드는 능력을 갖고 있다.
본 화합물은 투여목적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 다양한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 부가 염 또는 유리 산 또는 염기 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 장기간 작용을 위해 오일로 제형화 될 수 있다.
이 목적에 적절한 오일은 예를들면, 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 부가염은 명백히 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실험 부분
중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a)4-메틸-2-펜타논(200ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 HCl(1:1)(0.02mol), 1,2-디메틸에틸(4-클로로부틸)카바메이트(0.044mol), Na2CO3(0.05mol) 및 KI(촉매량)의 혼합물을 밤새도록 교반, 환류시키고, 이어서, 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 1,1-디메틸에틸[4-(3,4-디하이드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2(1H)-일)부틸]카바메이트(중간체 1)를 수득하였다.
b)HCl/2-프로판올(20ml) 및 2-프로판올(150ml)중의 중간체(1)(0.02mol)의 혼합물을 30분동안 교반, 환류시키고 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과시킨 후 건조시켜, 4.9g의 3,4-디하이드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2(1H)-부탄아민 디하이드로클로라이드(73%)(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A2
a)부틸리튬(2.5M)(0.27mol)을 테트라하이드로퓨란(1000ml)중의 6-메톡시벤조[b]티오펜(0.25mol)에 적가하고, -30℃에서 교반하였다. 혼합물을 10분동안 -30℃에서 교반하였다. 에틸렌 옥사이드(100ml 테트라하이드로퓨란중의 0,38mol)를 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl 용액으로 산성화시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을물로 희석시키고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산중에서 교반하고 여과시킨 후 건조시켜, 41.3g의 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-에탄올(중간체 3)을 수득하였다.
b)메탄설포닐 클로라이드(0.21mol)를 CH2Cl2(1ℓ)중의 중간체(3)(0.19mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.21mol)의 혼합물에 가하고 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 물에 부었다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르하에서 연마시키고 여과시킨 후 건조시켜, 50.5g의 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-에탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 4)를 수득하였다.
c)2-프로파논(1000ml)중의 중간체(4)(0.18mol) 및 요오드화나트륨(0.45mol)의 혼합물을 9시간동안 교반, 환류시킨 후, 이어서 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시켜, 57g의 2-(2-요오도에틸)-6-메톡시벤조[b]티오펜(중간체 5)을 수득하였다.
d)중간체(5)(0.18mol)을 CHCl3(600ml)중의 1,3,5,7-테트라아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(0.45mol)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반, 환류시킨 후, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 54.2g의 1-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)에틸]-1,3,5,7-테트라아자트리사이클로[5.1.1.1-5,7]데카늄 요오다이드(중간체 6)를 수득하였다.
e)에탄올(171ml)중의 중간체(6)(0.12mol) 및 HCl(0.50mol)의 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하였다. HCl(10ml) 및 에탄올(40ml)을 좀 더 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반, 환류시킨 후, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에서 교반하고 이어서 여과하였다. 고체를 건조시키고 20% NaOH를 사용하여 유리 염기로 재전환시켰다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 HCl/2-프로판올을 사용하여 염산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 13.1g의 1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘(50%)(중간체 7)를 수득하였다.
또한, 유사한 방식으로,
1,2,3,4-테트라하이드로-8-메틸-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘하이드로클로라이드(1:1)(중간체 8); 및
1,2,3,4-테트라하이드로-8-플루오로-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘 하이드로 클로라이드(1:1)(중간체 9)를 제조하였다.
일반식(I)의 화합물 제조
실시예 B1
메틸이소부틸 케톤(100ml)중 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조티에노[3,2-c]피리딘[J.Am.Chem.Soc., 1953,p.697에 기술된 방법과 유사하게 제조됨](0.009mol), 3-(2-클로로에틸)-2-메틸]-4H-피리도[1,2,-a]피리미딘-4-온(0.011mol),Na2CO3(0.023mol) 및 KI(촉매량)의 혼합물을 밤새도록 교반, 환류시킨 후, 이어서 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (E)-2-부텐다이오산염(2:1)로 전환시켰다. 침전물을 여과시킨 후 건조시켜 2.3g(47%)의 3-[2-(3,4-디하이드로-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2(1H)-일)에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (E)-2-부텐다이오에이트(2:1)(화합물 1)을 수득하였다.
실시예 B2
Na2CO3(0.100g)을 메틸이소부틸 케톤(2ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조티에노[3,2-c]-피리딘(0.00044mol) 및 3-(4-클로로부틸)-2,4(1H,3H) 퀴나졸린디온(0.100g) 용액에 가하고 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 원하는 화합물을 분리시키고 크로마실 스페리칼 (Kromasil Spherical) 원 실리카 겔상에서 HPLC(용리제 : CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH (0분), 100/0/0, (10.50분) 0/100/0, (12.50분) 50/0/50, (14.00분)0/0/100, (15.01-20.00분) 100/0/0)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 0.025g의 3-[4[(3,4-디하이드로-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2(1H)-일)부틸]-1,3-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(화합물 6)을 수득하였다.
실시예 B3
2-에톡시 에탄올(50ml)중의 중간체(2)(0.01mol), 2-클로로벤조티아졸(0.012mol) 및 Na2CO3(0.015mol)의 혼합물을 밤새도록 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 고열 여과하고 여과액을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산 염(1:2)로 전환시켰다. 침전물을 여과시킨 후 건조시켜, 2.3g의 N-2-벤조티아졸일-3,4-디하이드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-2(1H)-부탄아민 디하이드로클로라이드(49%)(화합물 18)을 수득하였다.
표 1에 상기 실시예중 하나와 유사하게 제조된 일반식(I)의 화합물이 기재되어 있다.
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1 : 시험관내에서 α 2 수용체에 대한 결합 친화력
시험관내에서 라디오리간드(radioligand) 결합 실험을 통해 일반식(I)의 화합물과 α2수용체의 상호작용을 판단하였다.
특정 수용체에 대해 고도의 결합 친화력을 갖는 저농도의 라디오리간드를 특정 수용체가 풍부한 조직 조제품의 샘플 또는 완충 처리된 배지에서 클론 인간 수용체를 발현시키는 세포의 조제품과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션하는 동안, 라디오리간드는 수용체와 결합하였다. 결합이 평형에 도달했을 때, 수용체가 결합한 방사활성은 비결합 방사 활성으로부터 분리되었고, 수용체 결합 활성을 카운팅하였다. 경쟁 결합 실험을 통해 시험 화합물과 수용체의 상호작용을 판단하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 수용체 조제품 및 라디오리간드를 함유하는 인큐베이션 혼합물에 가하였다. 리디오리간드의 결합은 시험 화합물의 결합 친화력 및 농도에 비례하여 저해되는 것이었다.
α2A,α2B,및 α2C수용체 결합에 사용된 라디오리간드는3H-라울신(3H-rauwolscine)이고 사용된 수용체 조제품은 클론 인간 α2A,α2B,및 α2C수용체를 발현시키는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary(CHO)) 세포였다.
특히, 실험부분에서 예시된 화합물은 각각의 3개의 수용체에 대해 적어도 10-6M 농도의 IC50값(50%의 수용체가 억제되는 농도)을 갖는다.
D. 조성물 실시예
실시예에 사용된 "활성 성분"(A.I)은 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체이성체 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1 캡슐제.
20g의 A.I., 6g의 나트륨 라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오스, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소, 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 20mg의 A.I을 함유하는 1000개의 적절한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 D.2 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
100g의 A.I., 570g의 락토오스 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈 용액에 습윤시켰다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 쳤다. 이어서 100g의 미세결정성의 셀룰로오스 및 15g의 수소화 식물유를 가하였다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성 성분 10mg씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득하였다.
코팅
150ml의 디클로로메탄중의 에틸 셀룰로오스의 용액 5g을 75ml의 변성 에탄올중의 메틸셀룰로오스 용액 10g에 가하였다. 이어서, 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고, 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가하고 이어서 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축된 색소 현탁액을 가하고 전체 혼합물을 균질화시켰다. 이렇게 수득된 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅시켰다.
실시예 D.3 경구용 용액제
9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 끓는 정제수에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고 이어서 20g의 A.I.을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 남아있는 용액과 배합시키고 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 소르비톨 70% 용액을 가하였다. 40g의 사카린 나트륨을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2ml의 라스베리 및 2ml의 구즈베리 에센스를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 배합시키고 부피를 20ℓ로 만들기에 적절한 적당량의 물을 가하여 티스푼(5ml)당 5mg의 활성 성분을 함유하는 경구용 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적절한 용기에 충전하였다.
실시예 D.4: 주사용 용액제
1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 끓는 주사용수에 용해시켰다. 약 50℃까지 냉각시키고 교반하면서 4g의 락트 산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 A.I.을 가하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 부피를 1ℓ로 만들기에 적절한 적당량의 주사용수를 보충하여 4mg/ml의 A.I.를 포함하는 용액을 수득하였다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고 무균 용기에 충전시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 니트로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시이고;
    Alk는 C1-6알칸디일이며;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0,1 또는 2이며;
    D는 1- 또는 2-벤즈이미다졸릴, 2(3H)벤족사졸론-3-일 또는
    화학식
    의 라디칼이고,
    여기에서,
    X는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR12를 나타내고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이며;
    R3은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노이고;
    R4,R5,R6,R7,R8,R10,R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R9는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이거나;
    R3및 R4는 함께 식
    -CH2-CH2-CH2- (a-1);
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
    -CH=CH-CH2- (a-3);
    -CH2-CH=CH- (a-4); 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-5);
    의 2가 라디칼 -R3- R4-을 형성할 수 있고;
    여기에서, 상기 라디칼 (a-1) 내지 (a-5)의 하나 또는 두개의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-10알킬카보닐옥시로 치환될 수 있거나; 가능하다면, 두개의 제미날(geminal) 수소 원자는 C1-6알킬리덴 또는 아릴C1-6알킬리덴으로 치환될 수 있거나;
    -R3- R4-는 또한
    -S-CH2-CH2- (a-6);
    -S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
    -S-CH=CH- (a-8);
    -NH-CH2-CH2- (a-9);
    -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
    -NH-CH=CH- (a-11);
    -NH-CH=N- (a-12);
    -S-CH=N- (a-13) 또는
    -CH=CH-O- (a-14);
    일 수 있고,
    여기에서, 상기 라디칼 (a-6) 내지 (a-14)에서, 하나 또는 가능하다면 두개 또는 세개의 수소 원자는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴로 치환될 수 있고;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 머캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카르복실, C1-6알킬옥시카보닐 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 아릴이 페닐, 또는 할로 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Alk가 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,4-부탄디일인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, D가 화학식(a),(b),(c),(d) 또는 (f)의 라디칼인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, D가 화학식(a)의 라디칼인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고 R1이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 니트로인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이
    인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 우울증 또는 파킨슨 질병 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시켜 제 10항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  12. a)일반식(II)의 벤조티에노[3,2-c]피리딘 유도체를 적절한 용매중에서, 염기의 존재하 및 임의로 촉매의 존재하에서 일반식(III)의 알킬화제로 N-알킬화시키거나;
    b)일반식(IV)의 N-보호된 중간체를 탈보호화시킨 후, 이어서 생성된 중간체를 적절한 용매중에서 적절한 염기존재하에 일반식(V)의 아실 유도체로 N-아실화시켜, 일반식(I-e)의 화합물을 형성하거나;
    c)일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 중간체로 N-알킬화시키거나;
    d)필요에 따라, 일반식(I)의 화합물을 당해 기술에 공지된 변환방법에 따라 다른 화합물로 전환시키고, 또한 필요에 따라, 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 산성 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가 염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라, 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드를 제조하는 것을 특징으로하여, 제 1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    D,Alk,p,n,R1,R9,R10은 제 1항에서 정의한 바와 같고,
    W1, W2, W3는 적절한 반응성 이탈 그룹을 나타내며,
    P는 보호 그룹을 나타낸다.
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