UA70334C2 - BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується похідних бензотіеноЇЗ,2-с|Іпіридину, що мають антагоністичну активність по 2 відношенню до центрального о-адреноцептору. Винахід також стосується способу їх приготування, композицій, що вміщують згадані сполуки, а також до їх використання як медичних препаратів.

Відомо, що антагоністи центральних оо-адреноцепторів підвищують вивільнення норадреналіну блокуванням пресинаптичних оо-рецепторів, які виявляють інгібуючий контроль над вивільненням нейромедіатору, Завдяки 70 підвищенню концентрацій норадреналіну оо-антагоністи можуть бути використані в клінічних умовах для лікування або профілактики депресії, когнітивних розладів, хвороби Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції, підвищеного внутрішньоочного тиску, та хвороб, пов'язаних з порушеною ентерокінезією тому, що всі ці стани, пов'язані з дефіцитом норадреналіну у центральній або периферійній нервовій системі.

Сполуки згідно з винаходом є новими і мають специфічну та селективну зв'язувальну афінність до різних відомих субтипів о»-адреноцепторів, тобто оод, сов Та оос-адреноцепторів.

Даний винахід стосується сполук формули

Це) А ; (Ов и й / () 0-АЇК їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та їх стереохімічних ізомерних форм, в якихжожний В! незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. лалкокси; с

АК є Су валкандиілом; о п дорівнює 1 або 2; р дорівнює 0,1 або 2;

О є 1- або 2-бензімідазолілом, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ілом або радикалом формули й , , де о Її « сф І в ЗА ССО їй 3; | З бро В їй о) т

І б! в о (б) (с) (9) і - х

Її лес авоа в-6-к Фе У-- а

Х « с) Ф о (9) шщ с в яких кожний Х незалежно є О, 5 або МВ 12; :з» В2 є воднем, С. валкілом, арилом або арилс. валкілом;

ВЗ є воднем, С. валкілом, С. валкілокси, С. валкілтіо, аміно або моно- або ди(С. валкіл)аміно; 27, в, 85, в, 8, ВО, В та ВК"? кожний незалежно є воднем або С. валкілом; - і ВЗ є воднем, С. валкілом або арилом; або о ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентами радикал -22-К7 формули (4) -СНо-СНо-СНо- (а-ї); сю 50 -СНо-СНо-СНо-СНО- (а-2); -СНАСН-СНо- (а-3); ї» -Сно-СнНАсСнН- (а-4); або -СНАСНАСНАСНА - (а-5); де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений

ГФ) гало, Су; валкілом, арилС) валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі валкокси або С. здалкілкарбонілокси; з або там, де можливо, два сгемінальних атомів водню можуть бути заміщені С. валкіліденом або арилс. валкіліденом; або -К3-К7- можуть також бути бо -8-СНо-СНо- (а-6); -8-СНо-СНо-СНо- (а-7); -8-снНАсн- (а-8); -МНАСНо-СНо- (а-9); -МНАСНо-СНо-СНОо- (а-10); 65 2-СН2-СНо- (а-10) -мнАСН-СН- (а-11);

-мМНАСНАМ- (а-12); -8-СНАМ- (а-13у;хабо -сн-Ссн-о- (а14); й й - в яких один або, там де можливо, два або три атоми водню згаданих радикалів від (а-6) до (а-14) кожний, незалежно, може бути заміщений С. валкілом або арилом; і арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, що вибираються з гало, 70 гідрокси, нітро, ціано, трифторметилу, Су валкілу, С. валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ди(Суі валкіл)аміно, карбоксилу, Су. валкілокси карбонілу та Су валкілкарбонілу.

Як використовувалось у попередніх визначеннях, термін "галоген' є загальною назвою по відношенню до фторо, хлоро, бромо та йодо. Термін "Сі двалкіл" означає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 75 1-метилетил, 1,1-диметил-етил, 2-метилпропіл, пентил, гексил та їм подібні. Термін "Сі.хоралкіл" включає

Сі валкільні радикали та вищі гомологи, що мають від 7 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, ноніл, децил і т.ін. Термін "С; валкандиіл" означає бівалентні алкандиіїльні радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл, 1,5-пентандиіл, 1,6-гександиіл і т.Ін.; термін "Су валкіліден" означає бівалентні алкіліденові радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, етиліден, 1-пропіліден, 1-бутиліден, 1-пентиліден, 1-гексиліден та їм подібні.

Згадані, при цьому, адитивні солі включають форми терапевтично активних адитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (І) з відповідними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислоти; сірчана; азотна; фосфорна та сч ре подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, (о) метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памоєва та подібні кислоти.

Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадувалося тут вище, також включають терапевтично активні - 20 нетоксичні основи, зокрема, форми адитивних солей металу або аміну, які здатні утворювати сполуки формули (І). Згадані солі можуть бути зручно одержані обробкою сполук формули (І), що мають кислотні атоми водню, «(О прийнятними органічними та неорганічними основами, такими як, наприклад, солі амонію, солі лужних або с лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію та подібні, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, М-Мегаці-О-глюкамін, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, таким як, наприклад, (ав) аргінін, лізин та їм подібні. М

Навпаки, згадані форми солей можуть бути перетворені у форму вільної кислоти чи основи, за допомогою обробки відповідною основою або кислотою.

Термін "адитивні солі"?, що використовується тут вище, також охоплює сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (І) і це означає, що згадані сольвати також входять в обсяг даного винаходу. Прикладами « 20 таких сольватів є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні. -о

Форми М-оксидів сполук формули (І) означає сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту с оксидовані до так званих М-оксидів. :з» Термін стереохімічні ізомерні форми, використаний тут, визначає всі можливі ізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інакше, хімічне позначення сполук означає суміш 415 всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, причому згадані суміші містять всі діастереомери та енантіомери -1 базової молекулярної структури.

Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча й точно не («в вказані в вище наведеній формулі, знаходяться в межах даного винаходу. с Кожного разу використаний тут в подальшому термін "сполуки формули (І)" означає також М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і всі стереоізомерні форми. і95) Відповідно арил є фенилом або фенилом, заміщеним гало або С. валкілом.

Т» Спеціальною групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких р дорівнює 0.

Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1 і 2! є воднем, хлоро, фторо, метилом, метокси або нітро, особливо коли Б! є воднем або хлоро; або коли п дорівнює 2 та обидва БК! є метокси. Бажаною позицією для В є позиція 7 та 8, як показано нижче.

ЗО) 50000 су іме) ра 8 0-АїК 60 Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких АЇК є метиленом, 1,2-етандиілом, 1,3-пропандиілом, 1,4-бутандиїлом або 1,5-пентандиїлом, особливо 1,2-етандиілом, 1,3-пропандиілом, 1,4-бутандаілом, більш особливо 1,2-етандиілом.

Ще однією цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких ЮО є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (0). 65 Особливими сполуками є ті сполуки формули (І), де О є радикалом формули (а) в якій ВК 2 є С. валкілом, арилом або арилС. валкілом, та КЗ та БК? утворюють бівалентний радикал формули -КЗ-К7-, та, відповідно

-К3.в7- є радикалом формули (а-5) або (а-8); або О є радикалом формули (Б), в якій Е? та Б? є Сі валкілом; або О є радикалом формули (с), де В! є воднем; або О є радикалом формули (4), в якій З є воднем; або О є радикалом формули (0, в якій БО є воднем тах є або 5, зокрема 5.

Бажаними сполуками є такі сполуки формули (І) де п дорівнює 1, Б! є воднем або хлоро, р дорівнює 0, АїЇК є 1,2-етандиілом та О є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (б).

Найбільш переважними є сполуки, зображені нижче, або їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічні ізомерні форми: то зош се жо Мен

А сою ц Фо ОО і (се доли о сок крил , яд со с АХКО М со

Ї ту що м , , , . .

Загалом сполуки формули (І) можуть бути одержані М-алкілуванням похідних бензотіено|3,2-с|Іпіридину формули (ІІ) із алкілувальним реагентом формули (Ії) за наступною методикою, описаною в ЕР-А-0,037,265,

ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 та ЕР-А-0,378,255. Бажано, щоб обидві похідні вступали в реакцію у прийнятному розчиннику, такому, як, наприклад, метилізобутилкетон у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, та необов'язково у присутності каталізатору, такого як, наприклад, йодид калію. о к2(в) (8) о-АК-М ж Ст поначуен,

Их (п) й (о в со

Проміжні сполуки формули (ІІ), в яких МУ! є придатною реакційною відщеплювальною групою, такою як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, бромо або йодо; сульфонілокси, наприклад, метансульфонілокси, ФО 4-метилбензолсульфонілокси. о

В цих та наступних реакціях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища і, якщо це

Зо необхідно, в подальшому очищені загальновідомими методами, такими як екстракція, кристалізація, розтирання в. в порошок та хроматографія.

Сполуки формули (І), в яких О є радикалом формули (е), причому при наданні формулою (І-е) вони можуть бути одержані зняттям захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ), в якій Р є захисна група, така « як, наприклад, С /.валкілоксикарбонільна група, з подальшим М-ацилюванням одержаної проміжної сполуки ацильними похідними формули (М), в якій М/2 є придатною реакційною відщеплювальною групою, такою як, но) с наприклад, галоген. Реакція може бути проведена у прийнятному розчиннику, такому, як, наприклад, хлороформ, з» метилізобутилкетон, або у спирті у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію. о о в-- в -жх уж птаваюю В су -І г (М (в) («в) Сполуки формули (І), в яких ОО є радикалом формули (Її), причому при наданні формулою (І-ї вони можуть с бути одержані М-алкілуванням аміну формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ), в якій МУЗ є придатною Відщеплювальною групою, такою, як, наприклад, галоген.

М з С А іапкіпування М т

Чл» Сх я н 2А-АК М апіпування Сн (МІ) (му о

Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в іншу відомими реакціями перетворення функціональних груп. (Ф) Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені у відповідні М-оксидні форми наступними відомими

ГІ способами перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадана реакція М-оксидування загалом може бути проведена шляхом реагування вихідного матеріалу формули (І) з придатним органічним або во неорганічним пероксидом. До придатних неорганічних пероксидів належать, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксибензойна кислота або гало-заміщена пероксибензойна кислота, наприклад, З-хлорпероксибензойна кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, б5 наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміш таких розчинників.

Багато проміжних сполук та вихідних матеріалів є комерційно доступними або відомими сполуками, які можуть бути одержані згідно з відомими методиками.

Наприклад, деякі проміжні сполуки формули (ІІ) та їх одержання описані в ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053, 0 ЕР-А-0,196,132тавЕР-А-0,378,255.

Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х є 5 можуть бути одержані наступними способами, описаними в Саррв. еї аІ.,, Ф0.Ат. Спет. бос, 1953, р.697) або 0О5-3,752,820.

Особливий шлях синтезу для одержання проміжних сполук формули (ІЇ) подано на схемі 1.

Схема 1 7 Кк. сно щй сно ях ву

Той - СО ск СОС сосн пт ЩО стадія Я 19 «в м у ту

Їх тат водо 2 свое» ! (ен подо (в

М

Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Теїгапедгоп (1981), 37, р.979-982.

Бензофурани, отримані на стадії с, використовували як проміжні сполуки в ОБ 4,210,655. Подальші стадії сч гв реакції є аналогічними реакціям, що описані в Оз 3,752,820.

Альтернативно, проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані з використанням стадій реакції, поданих і) на схемі 2.

Схвма 2

Гея «І ії стадіяя С. сь -БВД Б ж СЯ снах 8-он,И- с сн со ре с

Що З. ; стадія й з що ід састадіяв СХ снеснинн, ЛЮ. СУС снем ч-

Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Нейегосусіев (1994), 39(1), р.371-380.

Стадія Б може бути проведена аналогічно процесу, описаному в У.Мей. Спет. (1986), 29(9), р.1643-1650.

Подальші стадії реакції можуть бути проведені аналогічно реакціям, описаним в .).Нейегосусі. Спет. (1979), 16, « дю р.1321. з

Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один с асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми згаданих сполук та згадані проміжні сполуки :з» можуть бути одержані з використанням відомих методик. Наприклад, діастереоїзомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографія, наприклад, протитечійне розподілення, рідинна хроматографія та подібні методи. Енантіомери можуть бути одержані з рацемічних - 15 сумішей спочатку перетворенням згаданих рацемічних сумішей з придатними розчинювальними агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, в суміші діастереомерних солей або сполук; а потім фізичним (ав) розділенням згаданих сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, методами селективної с кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинною хроматографією і подібними методами; і в кінці перетворенням згаданих розділених діастереомєрних солей або сполук у відповідні енантіомери. (95) 20 Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можуть також бути отримані з стереохімічно чистих

ГТ» ізомерних форм придатних проміжних сполук та вихідних матеріалів при умові, що проміжні реакції проходять стереоспецифічно. Чисті та змішані стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) також охоплюються обсягом даного винаходу.

Сполуки формули (0, М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі та їх стереохімічно ізомерні форми, блокують пресинаптичні до-рецептори на центральних норадренергічних нейронах, підвищуючи, таким чином, (Ф) вивільнення норадреналіну. Блокування згаданих рецепторів буде пригнічувати або полегшувати багато

Ге симптомів, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній та периферійній нервовій системі.

Терапевтичними показаннями для використання даних сполук є депресія, хвороба Паркінсона, сексуальна во дисфункція та імпотенція та підвищений внутрішньоочний тиск.

Було показано, що блокування а о-рецепторів в центральній нервовій системі підвищує вивільнення серотоніну, який може підвищувати терапевтичну дію при лікуванні депресії (Мага еї аї., 1992,

Машйпуп-Зсптіедерегу з Агсй. Рпагтасої, 345: 410-416).

Також було показано, що блокування осоо-рецепторів даними сполуками викликає збільшення кількості 65 позаклітинної ООРАС (3,4-дигідрофенілоцтової кислоти), яка є метаболітом допаміну та норадреналіну.

С точки зору корисності даних сполук в лікуванні захворювань, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній нервовій системі, зокрема, депресії та хвороби Паркінсона, даний винахід охоплює спосіб лікування теплокровних тварин, що страждають від таких захворювань, особливо депресії та хвороби Паркінсона, згаданий спосіб полягає в систематичному призначенні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної адитивної солі.

Дані сполуки є також потенційно корисними для лікування хвороби Альцгеймера та слабоумства, оскільки відомо, що о»-антагоністи сприяють вивільненню ацетилхоліну (ТеїІезг еї аі. 1977, У.Мешгоспет., 68: 778-785).

Загалом прийнято, що терапевтично ефективна щоденна кількість повинна бути від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 4мг/кг ваги тіла. 70 Таким чином, даний винахід також стосується сполук формули (І), які визначено тут вище, для використання у медицині. Крім того, даний винахід також стосується використання сполук формули (І) для виробництва медикаменту для лікування депресії та хвороби Паркінсона.

Ех мімо, а також іп міго дослідження сигнальної трансдукції рецепторів та дослідження по зв'язуванню рецепторів можуть бути використані для оцінки антагонізму оо-адреноцепторів сполуками даного винаходу. 75 Зворотність втрати настановного рефлексу, що спостерігається у пацюків після внутрішньовенної ін'єкції ксилазину, та пригнічення тремтінь, викликаних у пацюків резерпіном, можуть бути використані як показники блокади центрального о»-адреноцептору іп мімо.

Сполуки згідно з винаходом також мають здатність до швидкого проникнення в центральну нервову систему.

Для призначення пацієнтам, дані сполуки можуть бути введені до складу різних фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Для приготування фармацевтичних композицій згідно з винаходом, комбінують, як активний інгредієнт, ефективну кількість конкретної сполуки у вигляді адитивної солі або у формі вільної кислоти або основи при ретельному перемішуванні з фармацевтично прийнятним носієм, який може приймати величезну кількість форм в залежності від форми приготування, необхідної для призначення. Такі фармацевтичні Ге композиції, бажано у формі одиничної дози, підходять, переважно, для орального призначення, о трансдермального або парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі оральної дози, можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та ін. у випадку оральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, зв'язуючі, агенти дезінтеграції і т. ін «І у випадку порошків, драже, капсул і таблеток. В зв'язку з легкістю призначення таблетки та капсули являють собою найбільш переважні оральні форми одиничної дози, у випадку яких звичайно використовують тверді о фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носії зазвичай будуть складатися з води, принаймні, со велика їх частина, хоча можуть бути введені і інші інгредієнти, наприклад, з метою розчинності; наприклад, можуть бути приготовані розчини для ін'єкцій, в яких носії складаються з розчину солі, розчину глюкози або о суміші розчинів солі і глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки формули (І), можуть бути виготовлені ї- у маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для цих цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутне масло, масло насіння бавовни, кукурудзяне масло, масло сої, синтетичні гліцеринові ефіри довголанцюгових жирних кислот та їх суміш та інші масла. Можуть також бути приготовані суспензії для ін'єкцій і для цього « можуть застосовуватися придатні рідкі носії суспендуючі агенти та ін. В композиціях, придатних для 470 трансдермального призначення, носії необов'язково містять агент, що при необхідності є агентом, що підвищує - с проникність, і/або придатним змочувальним агентом, необов'язково у сполученні з придатними добавками а будь-якої природи в незначній кількості, які не викликають будь-якого значного подразнюючого впливу на шкіру. "» Згадані добавки можуть сприяти призначенню на шкіру і/або можуть бути корисними для приготування бажаних композицій. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир 475 або як мазь. Адитивні солі (І) завдяки їх підвищеній розчинності у воді через відповідні форми вільної основи -| або вільної кислоти, очевидно більш придатні для приготування водних композицій. о Особливо вигідно для приготування рецептур вищезгаданих фармацевтичних композицій у формі одиничної дози для полегшення призначення та одноманітності доз. Форма одиничної дози, використана у описі і а

Ге) формулі винаходу, відноситься фізично дискретних одиниць, придатних як єдині дози, причому кожна одиниця с 50 Містить зумовлену кількість активного інгредієнту, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиничної дози є таблетки (у

ЧТ» тому числі серцевинні (без оболонки) та вкриті оболонкою таблетки), капсули, драже, пакети порошку, брикети, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних та столових ложках та їм подібні, та їх різноманітні різновиди.

Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.

Експериментальна частина.

А. Одержання проміжних сполук і) Приклад. А1. іме) А) Суміш 1,2,3,4-тетрагідро|1|бензотіено|З,2-с|ніридин Не (17) (О,02моль), 1,1-диметилетил (4-хлоробутил)карбамату (0,044моль), Ма»СОз (0,05моль) та КІ (каталітична кількість) у 4-метил-2-пентаноні 60о (200мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарили, Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СН»оСі».

Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 1,1-диметилетил(|4-(3,4-дигідро/ 1|ІбензотіеноЇЗ3,2-с|Іпіридин-2(1Н)бутиліІ|карбамату (проміжна 65 сполука 1).

В) Суміш проміжної сполуки (1) (0,02моль) у НСІ/2-пропанолі (20мл) та 2-пропанол (15О0мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 30 хвилин, потім охолодили до кімнатної температури. Осад відфільтрували та висушили, що дало 4,9г дигідрохлориду 3,4-дигідро | 1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (73905) (проміжна сполука 2).

Приклад А2.

А) Бутил літій (2,5М) (0,27моль) додавали по краплях до б-метоксибензо|рБ|Ітіофену (0,25моль) у тетрагідрофурані (1000мл), перемішували при температурі -30"С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі -30"С. Етилен оксид (0,3в8моль у 100мл тетрагідгофурану) додавали по краплях при температурі -30"С. Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Суміш була /о підкислена розбавленим розчином НСІ. Розчинник випарили. Залишок розбавили водою та цю суміш екстрагували за допомогою СНоСі». Виділені органічні шари висушили, відфільтрували та розчинник випарили.

Залишок перемішували у гексані, відфільтрували та висушили, що дало 41, Зг. б-метоксибензо|б|гіофен-2-етанолу (проміжна сполука 3).

Б) Метансульфонілхлорид (0,21моль) додали до суміші проміжної сполуки (3) (0,19моль) та 7/5 М.М-диетилетанаміну (0,21моль) у СН2оСІ» (Тл), перемішали при температурі "С. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, потім злили у воду. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили. Залишок розтерли в порошок у дізопропилефірі, відфільтрували та висушили, що дало 50,5г. б6-метоксибензо|бІгіофен-2-етанол метансульфонату (естер) (проміжна сполука 4). с) Суміш проміжної сполуки (4) (0,18моль) та йодиду калію (0,45моль) у 2-пропанону (1000мл) перемішували го та нагрівали з оберненим холодильником протягом 9 годин, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарили. Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СНьоСі». Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили, що дало 57г. 2-(2-йодоетил)-6-метоксибензо|б|гіофену (проміжна сполука 5). а) Проміжну сполуку (5) (0,18моль) додавали дозами до суміші 1,3,5,7-тетраазатрициклої/3.3.1.13,7|декану сч дв (045моль) у СНСІ» (6б0Омл). Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури. Осад відфільтрували та висушили, що дало 54,2г. (8) 1-(2-(6-метоксибензо|б|гіофен-2-іл)етил/-1,3,5,7-тетраазатрицикло!ї5.1.1.1-5,7 |деканія йодиду (проміжна сполука 6). е) суміш проміжної сполуки (6) (0,12моль) та НСІ (0,5О0моль) у етанолі (171мл) перемішували протягом 2 «г зо днів при кімнатній температурі. Додаткову кількість НСІ (1Омл) та етанолу (40мл) додали та реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години, потім охолодили до кімнатної і температури. Розчинник випарували. Залишок перемішали у 2-пропанолі, потім відфільтрували. Твердий с залишок висушили та повторно перетворили у вільну основу 2095 Маон. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі та перетворили у соляну кислоту о (111) за допомогою НСІ/2-пропанолу. Осад відфільтрували та висушили, що дало 13,1г. (50965) М 1,2,3,4-тетрагідро-7-метокси-|1|бензотіено|3,2-с|Іпіридину (5095) (проміжна сполука 7).

Аналогічно отримали: гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-8-метил-|І1|бензотіено|З3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 8); та гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-8-фторо-/|бензотіено|3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 9). «

В. Приготування сполук формули (І) з с Приклад В1 . Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-бензотіено|З,2-с|Іпіридину (приготованого аналогічно до процедури описаної у и?» УАт. Спет. ЗБос, 1953, р.697| (0,009моль), 3-(2-хлороетил)-2-метил-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-4-он (0,011моль), Ма»СО»з (0,02Змоль) та КІ (каталітичну кількість) у метилізобутилкетоні (10Омл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник -І випарили. Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СНоСі». Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі о (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції зібрали та розчинник випарили. Залишок перетворили у сіль 2) (Е)-2-бутендіонової кислоти (2:11). Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,3г. (47905) 3-(2-(3,4-дигідро-/1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)етил|-2-метил-4Н-піридої|1,2-а|Іпіримідин-4-он о (Е)-2-бутендіоату (2:1) (сполука 1). ї» Приклад В2

Ма»СОз (0,1г.) додали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-бензотіено|3,2-с|- піридину (0,00044моль) та 3-(4-хлоробутил)-2,4(1Н,ЗН)Ххіназоліндіону (0,100г) у метилізобутилікетоні (2мл) та результуючу реакційну в буміш перемішували протягом ночі при температурі 100"С. Бажані сполуки виділили та очистили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ) на немодифікованому силікагелі типу Кготавії ЗрНегіса! (елюент: (Ф, СНьЬСІ»/ (СНЬСІ»!/ СНЗОН 90/10)СНЗОН (0 хвилин) 100/0/0, (10,50 хвилин) 0/100/0, (12,50 хвилин) 50/0/50, ка (14,00 хвилини) 0/0/100, (15,01-20,00 хвилин) 100/0/0). Чисті фракції зібрали та розчинник випарили, що дало 0,025г 3-І(4-(3,4-дигідро-(1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)бутіл|-1,3-хіназолін-2,4(1Н,ЗН)-діону (сполука 6). во Приклад ВЗ

Суміш проміжної сполуки (2) (0,01моль), 2-хлоробензотіазолу (0,012моль) та Ма»СО»з (0,015моль) у етокси етанолі (5Хбмл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували у гарячому стані та фільтрату дозволили охолонути до кімнатної температури. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції 65 зібрали та розчинник випарили. Залишок перетворили у сіль соляної кислоти (1:2). Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,3г. дигідрохлориду

М-2-бензотіазоліл-3,4-дигідро 1|бензотіено|З,2-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (49905) (сполука 18).

Таблиця 1

Перелік сполук формули (І), що отримані аналогічно до одного з вище наведених прикладів. 5 4 з (

Гу

М в 0-АК2 1 8

Сполу- | Прикл, кам |Мм В Ак р Форма солі

І ві |н «сна» о (Б)-2-бутендісат (2:1) са щ

Со

Мен, 2 ві н -(СНІ)» о (Е)-2-бутендіоат (21) с 877 сн,

З ВІ н «СН- нк -7 (Е)-2-бутендіоат (2:1) он

Сполу- | Прикл. 0 кам м в Ак Форма солі 4 во н «Сну д що с | ко о т (о) 5 ві |н «Сн Ша н- и в « 6 В н «СН о

Со ? р с 1 ВІОО18с1 0 «Снао- о (ав) с си сн. ї- 8 ВІ 8-СІ «сН)- о (15)-2-бутендіоат (2:1) «ща

СТУ

87 ен, « 9 ВІ Н «сну о

Ї со З с дено и » й я юю ВІ 8-сн, | СН о НеСці:), НОЮ (11)

Со со сн, -1 ни ще («в) (95) (95) «з» іме) 60 б5

Сполу- | Прикл. хаМм |х вк Ак р Форма солі и ви о |8-с5 |-«СН» Ї. (Е)-2-бутседіват (1:1) п

В змов, і |в; їв сн)» гух (Е)-2-бутендіовт (2:1)

Х дно 70 Із ві 8-Е «сну» тр т в сн, м ВІ 8-Е -СНу»- (в) 1

Ко 15 ВІ 8-Е -СН- С (Б)-2-бутендіоахт (2:11) бтрното 16 в н «(Сніг х ги (Е)-2-бутендіовт (221)

М 7

ЛЯ і |в: ін «сну і не) о ни. с орви «сте Со нецаг) с - - 5 зе о

Спопу- | Прикл. ка ле | Ме в! АїК Форма солі 19 ВІ н «сн 7 на :2) ва З фе шо со 20 ВІ нн «СНІ. Х «Е)-2-бутендіовт (1:1) Гео)

БУТ сн (ХХ, о і - 21 ві 7ОСН; | СН) ( Нац: но (11,

Ж гр Е)-2-бутендіовт (2:1)

Ї | ут с сн, « 22 ві 7-ОСН; | «(СН)» ? -2-бутендіоат (2:3), з | «СН» Її й (в) їй ( -в ги т по( с 8 Мов, :з» 23 ВІ 71-осн; | СП). ух (Б)-2-бутендіоат (2:3) ши 24 ВІ 7-СІ «СН» НСІЦИ:2), ЩО: -| С ! 2-пропанолат (1:1) т сн, («в) с С. Фармакологічні приклади.

Приклад СІ: Іп міо зв'язувальна афінність для о»-рецепторів (95) Взаємодію сполук формули (І) з оо-рецепторами оцінювали іп мійго в експериментах по зв'язуванню

Їх» радіолігандів.

Загалом, низьку концентрацію радіоліганду з високою зв'язувальною афінністю до специфічного рецептора інкубували зі зразком тканини, збагаченої даним рецептором або з одержаними клітинами, що експресують клоновані рецептори людини в буферному середовищі. В процесі інкубації радіоліганд зв'язується з рецептором.

Коли рівновагу зв'язування досягнуто, зв'язану рецептором радіоактивність відокремлювали від незв'язаної (Ф) радіоактивності і зв'язану рецептором активність вимірювали. Взаємодію досліджуваних сполук з рецептором

ГІ оцінювали в експериментах по конкурентному зв'язуванню. До інкубаційної суміші, що містить одержаний рецептор та радіоліганд додавали різні концентрації досліджуваних сполук. Зв'язування радіоліганду буде во інгібуватися досліджуваною сполукою пропорційно її зв'язувальній афінності та її концентрації.

Радіоліганд, що використовувався для зв'язування оод,оов та оос рецепторів, є ЗН-рауволсекін, та препарат рецептору, що використовувався, - це клітина СПпіпезе Натвгіег Омагу (СНО), що експресує клоновані лЮДСЬКІ дод; ов Та оос рецептори.

Всі сполуки, що наведені вище у експериментальній частині мали значення ІСво (концентрація за якою 5095 65 рецепторів є інгібованими) для кожного з трьох рецепторів принаймні 10М.

О. Приклади композицій

"Активний інгредієнт" (А.І), як використовується всюди в цих прикладах, стосується сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або стереохімічно ізомерної форми.

Приклад 01: Капсули 20г А.І., бг лаурилсульфату натрію, 5бг крохмалю, 56бг лактози, 0,8г колоїдного диоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію енергій перемішували разом.

Після чого одержаною сумішшю наповнювали 1000 придатних твердих желатинових капсул, кожна з яких містила 20мг А.І.

Приклад 02: Таблетки, що покриті оболонкою 70 Приготування ядра таблетки.

Суміш 100г А.І., 570г лактози і 200г крохмалю ретельно змішували і після чого зволожували розчином 5г додецилсульфату натрію і 10г полівініллірролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш просіювали, висушували і просіювали знову. Потім додавали 100г мікрокриталічної целюлози і 15г гідрованого рослинного масла. Все ретельно перемішували і пресували в таблетки, одержуючи 10000 таблеток, кожна з яких /5 Містила 1Омг активного інгредієнту.

Покриття.

До розчину 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози в 150мл дихлорметану. Потім додавали 7/5мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10 Грамів поліетиленгліколю розплавляли і розчиняли в 75мл дихлорметану. Останній розчин додавали до попереднього і потім додавали 2о 2г октадеканоата магнію, 5г полівінілирролідону і ЗОмл концентрованої суспензії барвника і все гомогенізували. Отриманою таким чином сумішшю вкривали ядро таблетки в апаратах для покриття.

Приклад ОЗ: Оральний розчин 9г метил 4-гідроксибензоату і 1г пропіл 4-гідроксибензоату розчиняли в 4л киплячої очищеної води. В Зл цього розчину розчиняли спочатку 10г 2,3-дигідроксибутандіонової кислоти , а потім 20г А.І. Останній розчин сч об'єднували з залишковою частиною попереднього розчину і, крім того, додавали 12л 1,2,3-пропантриолу і Зл 7095 розчину сорбітолу. 40 Грамів сахарину натрію розчиняли в 0,5л води і додавали 2мл малинової та 2мл і) агрусової есенції. Останній розчин об'єднували з попереднім, додавали воду 4.5. до об'єму 20л, отримуючи оральний розчин, що містить 5мг активного інгредієнту в 1 повній чайній ложці (бмл). Отриманим розчином наповнювали придатні ємності. «г зо Приклад 04: Розчин для ін'єкцій 1,8 Грамів метил 4-гідроксибензоату і 0,2г пропіл 4-гідрокси-бензоату розчиняли в приблизно 0,5л киплячої о води для ін'єкцій. Після охолодження до приблизно 50"С додавали при перемішуванні 4г молочної кислоти, 0,05г с пропіленгліколю і 4г А.І. Розчин охолоджували до кімнатної температури і добавляли воду для ін'єкцій д.5. до 1л, одержуючи розчин, що містить 4мг/мл А.І. Розчин стерилізували фільтрацією і наповнювали стерильні о ємності. ї-

Claims (11)

Формула винаходу «

1. Похідні бензотієно|3,2-с|Іпіридину формули з с ов ДК в :» х р (0 - 35 р- А Кк їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі або стереохімічно ізомерні форми, де: о кожний В незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. лалкокси; Га АК є Су валкандіїлом; п дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 0, 1 або 2; ї» О є 1- або 2-бензімідазолілом, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ілом або радикалом формул в? о о : | Д о І о ри "Я зи | мо 0 о в" 60 (а) (5) (с) (9) б5 р М , 10 т в М В-5- й м-- о (е) ФО (9) о в яких кожний Х незалежно є 0, 5 або МВ 12; В2 є воднем, С. валкілом, арилом або арилс. валкілом; ВЗ є воднем, С. валкілом, С. валкілокси, Су валкілтіо, аміно або моно- або ді(С- валкіл)аміно; 27, в, 85, в, 8, ВО, В та ВК"? кожний незалежно є воднем або С. валкілом; ВЗ є воднем, С. валкілом або арилом; або ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал -22-В7 формули -СНо-СНе-СНо- (а); -СНо-СНо-СНо-СНо- (а-2); -снА:СН-СНо- (а-3); -сно-сНеСН- (а-4) або -СНАСНАСНАСНА - (а-5); де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, Су; валкілом, арилС) валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі валкокси або С. здалкілкарбонілокси; с або, там де можливо, два гемінальних атомів водю можуть бути заміщені Сів алкіліденом або ге) арилсС) валкіліденом; або -Б3-27- можуть також бути -8-СНо-СНо- (а-6); - -8-СНо-СНо-СНо- (а-7); со -8-снНАсн- (а-8); -МНАСНо-СНо- (а-9); о -МНАСНо-СНо-СНОо- (а-10); (ав) -мнАСН-СН- (а-11); ї- -мМНАСНАМ- (а-12); -в-СнН-М- (а-13) або -сн-Ссн-о- (а14); « в яких один або, там де можливо, два, або три атоми водню згаданих радикалів від (а-6) до (а-14) кожний 2 с незалежно може бути заміщений С. далкілом або арилом; і арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, що вибирають з гало, з гідрокси, нітро, ціано, трифторометилу, С. валкілу,

С. валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ді(Сі валкіл)аміно, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу та

С. валкілкарбонілу. -І

2. Сполука згідно з п. 1, де арил є фенілом або фенілом, заміщеним гало або Су валкілом.

3. Сполука згідно з п. 1 або 2, де АК є метиленом, 1,2-етандіїлом, 1,3-пропандіїлом або 1,4-бутандіїлом.

о

4. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 3, де О є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (5). со

5. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 4, де О є радикалом формули (а).

6. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 5, де п дорівнює 1 та В є воднем, хлоро, фторо, метилом, о метокси або нітро. Та»

7. Сполука за п. 1, де сполука є іме) бо б5

5. 5. І: о . ОО А ААХЮ Є Фо Ср то рах уч» 5 н ва» аб сг ийря Фа ери | М фас й х рю 5 у/е 5 А овоча а В 5 ес я н7ї ера ! Т 5 те те зер

М

8. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7 для використання як лікарського препарату. с

9. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7 для використання у виробництві медикаменту для лікування о депресії або хвороби Паркінсона.

10. Композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовують терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким пунктом з1по7. «

11. Спосіб одержання сполуки згідно з п. 1, який відрізняється тим, що проводять со а) М-алкілування похідних бензотієно|З3,2-с|Іпіридину формули (ІІ) алкілувальним реагентом формули (ПІ) 1 , ме) що (63 лік й Й по М-алклування о - за Р ни ШУ---Ш20О- (І) м й Н КТ (1 « в якому М/! - прийнятна реакційна відщеплювальна група, О, АК, р, п та БК! є такими, як це визначено у п. - 201, у прийнятному розчиннику, у присутності основи та необов'язково у присутності каталізатора; с В) зняття захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ), де Р є захисна група та АК, р,птав є :з» такими, як це визначено у п. 1, з наступним М-ацилюванням одержаної проміжної сполуки ацилпохідним формули (М), де МУ? - прийнятна реакційна відщеплювальна група та БУ є таким, як визначено у п.1, у 415 прийнятному розчиннику та у присутності основи; утворюючи, таким чином, сполуку формули (1-е); (0) ! 8) ! (8) о а ЇЇ лі РА М Зняття захисту ря с-м М о й й 2.М-алкілування 9 (є ще Їх Пе с) М-алкілування аміну формули (МІ) проміжною сполукою формули (МІЇ) в якій МУ З -прийнятна реакційна відщеплювальна група; 1 ОДУ В(бр (вЗ ГФ) в М в ц п М Е М . з М-алкілування М М т С Ум 00 ТМ--АК ОВЕЛРНН, ве У М- Ак х н х 60 С) (М) 0-9 а) ії, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в кожну іншу наступними відомими фахівцю перетвореннями і, в подальшому, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в терапевтично активну бе Нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або в терапевтично активну нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою або, навпаки, перетворення форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; і, якщо це необхідно, одержання стереохімічно ізомерних форм або їх М-оксидів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (зе) (зе) «в) і - -

с . и? -І («в) (95) о) 70 с» іме) 60 б5