UA70334C2 - BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS - Google Patents
BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS Download PDFInfo
- Publication number
- UA70334C2 UA70334C2 UA2001031998A UA2001031998A UA70334C2 UA 70334 C2 UA70334 C2 UA 70334C2 UA 2001031998 A UA2001031998 A UA 2001031998A UA 2001031998 A UA2001031998 A UA 2001031998A UA 70334 C2 UA70334 C2 UA 70334C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- сно
- alkyl
- compounds
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BEKDZRXUWYOOPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCl BEKDZRXUWYOOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних бензотіеноЇЗ,2-с|Іпіридину, що мають антагоністичну активність по 2 відношенню до центрального о-адреноцептору. Винахід також стосується способу їх приготування, композицій, що вміщують згадані сполуки, а також до їх використання як медичних препаратів.
Відомо, що антагоністи центральних оо-адреноцепторів підвищують вивільнення норадреналіну блокуванням пресинаптичних оо-рецепторів, які виявляють інгібуючий контроль над вивільненням нейромедіатору, Завдяки 70 підвищенню концентрацій норадреналіну оо-антагоністи можуть бути використані в клінічних умовах для лікування або профілактики депресії, когнітивних розладів, хвороби Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції, підвищеного внутрішньоочного тиску, та хвороб, пов'язаних з порушеною ентерокінезією тому, що всі ці стани, пов'язані з дефіцитом норадреналіну у центральній або периферійній нервовій системі.
Сполуки згідно з винаходом є новими і мають специфічну та селективну зв'язувальну афінність до різних відомих субтипів о»-адреноцепторів, тобто оод, сов Та оос-адреноцепторів.
Даний винахід стосується сполук формули
Це) А ; (Ов и й / () 0-АЇК їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та їх стереохімічних ізомерних форм, в якихжожний В! незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. лалкокси; с
АК є Су валкандиілом; о п дорівнює 1 або 2; р дорівнює 0,1 або 2;
О є 1- або 2-бензімідазолілом, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ілом або радикалом формули й , , де о Її « сф І в ЗА ССО їй 3; | З бро В їй о) т
І б! в о (б) (с) (9) і - х
Її лес авоа в-6-к Фе У-- а
Х « с) Ф о (9) шщ с в яких кожний Х незалежно є О, 5 або МВ 12; :з» В2 є воднем, С. валкілом, арилом або арилс. валкілом;
ВЗ є воднем, С. валкілом, С. валкілокси, С. валкілтіо, аміно або моно- або ди(С. валкіл)аміно; 27, в, 85, в, 8, ВО, В та ВК"? кожний незалежно є воднем або С. валкілом; - і ВЗ є воднем, С. валкілом або арилом; або о ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентами радикал -22-К7 формули (4) -СНо-СНо-СНо- (а-ї); сю 50 -СНо-СНо-СНо-СНО- (а-2); -СНАСН-СНо- (а-3); ї» -Сно-СнНАсСнН- (а-4); або -СНАСНАСНАСНА - (а-5); де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений
ГФ) гало, Су; валкілом, арилС) валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі валкокси або С. здалкілкарбонілокси; з або там, де можливо, два сгемінальних атомів водню можуть бути заміщені С. валкіліденом або арилс. валкіліденом; або -К3-К7- можуть також бути бо -8-СНо-СНо- (а-6); -8-СНо-СНо-СНо- (а-7); -8-снНАсн- (а-8); -МНАСНо-СНо- (а-9); -МНАСНо-СНо-СНОо- (а-10); 65 2-СН2-СНо- (а-10) -мнАСН-СН- (а-11);
-мМНАСНАМ- (а-12); -8-СНАМ- (а-13у;хабо -сн-Ссн-о- (а14); й й - в яких один або, там де можливо, два або три атоми водню згаданих радикалів від (а-6) до (а-14) кожний, незалежно, може бути заміщений С. валкілом або арилом; і арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, що вибираються з гало, 70 гідрокси, нітро, ціано, трифторметилу, Су валкілу, С. валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ди(Суі валкіл)аміно, карбоксилу, Су. валкілокси карбонілу та Су валкілкарбонілу.
Як використовувалось у попередніх визначеннях, термін "галоген' є загальною назвою по відношенню до фторо, хлоро, бромо та йодо. Термін "Сі двалкіл" означає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 75 1-метилетил, 1,1-диметил-етил, 2-метилпропіл, пентил, гексил та їм подібні. Термін "Сі.хоралкіл" включає
Сі валкільні радикали та вищі гомологи, що мають від 7 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, ноніл, децил і т.ін. Термін "С; валкандиіл" означає бівалентні алкандиіїльні радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл, 1,5-пентандиіл, 1,6-гександиіл і т.Ін.; термін "Су валкіліден" означає бівалентні алкіліденові радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, етиліден, 1-пропіліден, 1-бутиліден, 1-пентиліден, 1-гексиліден та їм подібні.
Згадані, при цьому, адитивні солі включають форми терапевтично активних адитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (І) з відповідними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислоти; сірчана; азотна; фосфорна та сч ре подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, (о) метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памоєва та подібні кислоти.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадувалося тут вище, також включають терапевтично активні - 20 нетоксичні основи, зокрема, форми адитивних солей металу або аміну, які здатні утворювати сполуки формули (І). Згадані солі можуть бути зручно одержані обробкою сполук формули (І), що мають кислотні атоми водню, «(О прийнятними органічними та неорганічними основами, такими як, наприклад, солі амонію, солі лужних або с лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію та подібні, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, М-Мегаці-О-глюкамін, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, таким як, наприклад, (ав) аргінін, лізин та їм подібні. М
Навпаки, згадані форми солей можуть бути перетворені у форму вільної кислоти чи основи, за допомогою обробки відповідною основою або кислотою.
Термін "адитивні солі"?, що використовується тут вище, також охоплює сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (І) і це означає, що згадані сольвати також входять в обсяг даного винаходу. Прикладами « 20 таких сольватів є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні. -о
Форми М-оксидів сполук формули (І) означає сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту с оксидовані до так званих М-оксидів. :з» Термін стереохімічні ізомерні форми, використаний тут, визначає всі можливі ізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інакше, хімічне позначення сполук означає суміш 415 всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, причому згадані суміші містять всі діастереомери та енантіомери -1 базової молекулярної структури.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча й точно не («в вказані в вище наведеній формулі, знаходяться в межах даного винаходу. с Кожного разу використаний тут в подальшому термін "сполуки формули (І)" означає також М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і всі стереоізомерні форми. і95) Відповідно арил є фенилом або фенилом, заміщеним гало або С. валкілом.
Т» Спеціальною групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких р дорівнює 0.
Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1 і 2! є воднем, хлоро, фторо, метилом, метокси або нітро, особливо коли Б! є воднем або хлоро; або коли п дорівнює 2 та обидва БК! є метокси. Бажаною позицією для В є позиція 7 та 8, як показано нижче.
ЗО) 50000 су іме) ра 8 0-АїК 60 Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких АЇК є метиленом, 1,2-етандиілом, 1,3-пропандиілом, 1,4-бутандиїлом або 1,5-пентандиїлом, особливо 1,2-етандиілом, 1,3-пропандиілом, 1,4-бутандаілом, більш особливо 1,2-етандиілом.
Ще однією цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких ЮО є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (0). 65 Особливими сполуками є ті сполуки формули (І), де О є радикалом формули (а) в якій ВК 2 є С. валкілом, арилом або арилС. валкілом, та КЗ та БК? утворюють бівалентний радикал формули -КЗ-К7-, та, відповідно
-К3.в7- є радикалом формули (а-5) або (а-8); або О є радикалом формули (Б), в якій Е? та Б? є Сі валкілом; або О є радикалом формули (с), де В! є воднем; або О є радикалом формули (4), в якій З є воднем; або О є радикалом формули (0, в якій БО є воднем тах є або 5, зокрема 5.
Бажаними сполуками є такі сполуки формули (І) де п дорівнює 1, Б! є воднем або хлоро, р дорівнює 0, АїЇК є 1,2-етандиілом та О є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (б).
Найбільш переважними є сполуки, зображені нижче, або їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічні ізомерні форми: то зош се жо Мен
А сою ц Фо ОО і (се доли о сок крил , яд со с АХКО М со
Ї ту що м , , , . .
Загалом сполуки формули (І) можуть бути одержані М-алкілуванням похідних бензотіено|3,2-с|Іпіридину формули (ІІ) із алкілувальним реагентом формули (Ії) за наступною методикою, описаною в ЕР-А-0,037,265,
ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 та ЕР-А-0,378,255. Бажано, щоб обидві похідні вступали в реакцію у прийнятному розчиннику, такому, як, наприклад, метилізобутилкетон у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, та необов'язково у присутності каталізатору, такого як, наприклад, йодид калію. о к2(в) (8) о-АК-М ж Ст поначуен,
Их (п) й (о в со
Проміжні сполуки формули (ІІ), в яких МУ! є придатною реакційною відщеплювальною групою, такою як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, бромо або йодо; сульфонілокси, наприклад, метансульфонілокси, ФО 4-метилбензолсульфонілокси. о
В цих та наступних реакціях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища і, якщо це
Зо необхідно, в подальшому очищені загальновідомими методами, такими як екстракція, кристалізація, розтирання в. в порошок та хроматографія.
Сполуки формули (І), в яких О є радикалом формули (е), причому при наданні формулою (І-е) вони можуть бути одержані зняттям захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ), в якій Р є захисна група, така « як, наприклад, С /.валкілоксикарбонільна група, з подальшим М-ацилюванням одержаної проміжної сполуки ацильними похідними формули (М), в якій М/2 є придатною реакційною відщеплювальною групою, такою як, но) с наприклад, галоген. Реакція може бути проведена у прийнятному розчиннику, такому, як, наприклад, хлороформ, з» метилізобутилкетон, або у спирті у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію. о о в-- в -жх уж птаваюю В су -І г (М (в) («в) Сполуки формули (І), в яких ОО є радикалом формули (Її), причому при наданні формулою (І-ї вони можуть с бути одержані М-алкілуванням аміну формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ), в якій МУЗ є придатною Відщеплювальною групою, такою, як, наприклад, галоген.
М з С А іапкіпування М т
Чл» Сх я н 2А-АК М апіпування Сн (МІ) (му о
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в іншу відомими реакціями перетворення функціональних груп. (Ф) Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені у відповідні М-оксидні форми наступними відомими
ГІ способами перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадана реакція М-оксидування загалом може бути проведена шляхом реагування вихідного матеріалу формули (І) з придатним органічним або во неорганічним пероксидом. До придатних неорганічних пероксидів належать, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксибензойна кислота або гало-заміщена пероксибензойна кислота, наприклад, З-хлорпероксибензойна кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, б5 наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміш таких розчинників.
Багато проміжних сполук та вихідних матеріалів є комерційно доступними або відомими сполуками, які можуть бути одержані згідно з відомими методиками.
Наприклад, деякі проміжні сполуки формули (ІІ) та їх одержання описані в ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053, 0 ЕР-А-0,196,132тавЕР-А-0,378,255.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х є 5 можуть бути одержані наступними способами, описаними в Саррв. еї аІ.,, Ф0.Ат. Спет. бос, 1953, р.697) або 0О5-3,752,820.
Особливий шлях синтезу для одержання проміжних сполук формули (ІЇ) подано на схемі 1.
Схема 1 7 Кк. сно щй сно ях ву
Той - СО ск СОС сосн пт ЩО стадія Я 19 «в м у ту
Їх тат водо 2 свое» ! (ен подо (в
М
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Теїгапедгоп (1981), 37, р.979-982.
Бензофурани, отримані на стадії с, використовували як проміжні сполуки в ОБ 4,210,655. Подальші стадії сч гв реакції є аналогічними реакціям, що описані в Оз 3,752,820.
Альтернативно, проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані з використанням стадій реакції, поданих і) на схемі 2.
Схвма 2
Гея «І ії стадіяя С. сь -БВД Б ж СЯ снах 8-он,И- с сн со ре с
Що З. ; стадія й з що ід састадіяв СХ снеснинн, ЛЮ. СУС снем ч-
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Нейегосусіев (1994), 39(1), р.371-380.
Стадія Б може бути проведена аналогічно процесу, описаному в У.Мей. Спет. (1986), 29(9), р.1643-1650.
Подальші стадії реакції можуть бути проведені аналогічно реакціям, описаним в .).Нейегосусі. Спет. (1979), 16, « дю р.1321. з
Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один с асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми згаданих сполук та згадані проміжні сполуки :з» можуть бути одержані з використанням відомих методик. Наприклад, діастереоїзомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографія, наприклад, протитечійне розподілення, рідинна хроматографія та подібні методи. Енантіомери можуть бути одержані з рацемічних - 15 сумішей спочатку перетворенням згаданих рацемічних сумішей з придатними розчинювальними агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, в суміші діастереомерних солей або сполук; а потім фізичним (ав) розділенням згаданих сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, методами селективної с кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинною хроматографією і подібними методами; і в кінці перетворенням згаданих розділених діастереомєрних солей або сполук у відповідні енантіомери. (95) 20 Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можуть також бути отримані з стереохімічно чистих
ГТ» ізомерних форм придатних проміжних сполук та вихідних матеріалів при умові, що проміжні реакції проходять стереоспецифічно. Чисті та змішані стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) також охоплюються обсягом даного винаходу.
Сполуки формули (0, М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі та їх стереохімічно ізомерні форми, блокують пресинаптичні до-рецептори на центральних норадренергічних нейронах, підвищуючи, таким чином, (Ф) вивільнення норадреналіну. Блокування згаданих рецепторів буде пригнічувати або полегшувати багато
Ге симптомів, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній та периферійній нервовій системі.
Терапевтичними показаннями для використання даних сполук є депресія, хвороба Паркінсона, сексуальна во дисфункція та імпотенція та підвищений внутрішньоочний тиск.
Було показано, що блокування а о-рецепторів в центральній нервовій системі підвищує вивільнення серотоніну, який може підвищувати терапевтичну дію при лікуванні депресії (Мага еї аї., 1992,
Машйпуп-Зсптіедерегу з Агсй. Рпагтасої, 345: 410-416).
Також було показано, що блокування осоо-рецепторів даними сполуками викликає збільшення кількості 65 позаклітинної ООРАС (3,4-дигідрофенілоцтової кислоти), яка є метаболітом допаміну та норадреналіну.
С точки зору корисності даних сполук в лікуванні захворювань, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній нервовій системі, зокрема, депресії та хвороби Паркінсона, даний винахід охоплює спосіб лікування теплокровних тварин, що страждають від таких захворювань, особливо депресії та хвороби Паркінсона, згаданий спосіб полягає в систематичному призначенні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної адитивної солі.
Дані сполуки є також потенційно корисними для лікування хвороби Альцгеймера та слабоумства, оскільки відомо, що о»-антагоністи сприяють вивільненню ацетилхоліну (ТеїІезг еї аі. 1977, У.Мешгоспет., 68: 778-785).
Загалом прийнято, що терапевтично ефективна щоденна кількість повинна бути від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 4мг/кг ваги тіла. 70 Таким чином, даний винахід також стосується сполук формули (І), які визначено тут вище, для використання у медицині. Крім того, даний винахід також стосується використання сполук формули (І) для виробництва медикаменту для лікування депресії та хвороби Паркінсона.
Ех мімо, а також іп міго дослідження сигнальної трансдукції рецепторів та дослідження по зв'язуванню рецепторів можуть бути використані для оцінки антагонізму оо-адреноцепторів сполуками даного винаходу. 75 Зворотність втрати настановного рефлексу, що спостерігається у пацюків після внутрішньовенної ін'єкції ксилазину, та пригнічення тремтінь, викликаних у пацюків резерпіном, можуть бути використані як показники блокади центрального о»-адреноцептору іп мімо.
Сполуки згідно з винаходом також мають здатність до швидкого проникнення в центральну нервову систему.
Для призначення пацієнтам, дані сполуки можуть бути введені до складу різних фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Для приготування фармацевтичних композицій згідно з винаходом, комбінують, як активний інгредієнт, ефективну кількість конкретної сполуки у вигляді адитивної солі або у формі вільної кислоти або основи при ретельному перемішуванні з фармацевтично прийнятним носієм, який може приймати величезну кількість форм в залежності від форми приготування, необхідної для призначення. Такі фармацевтичні Ге композиції, бажано у формі одиничної дози, підходять, переважно, для орального призначення, о трансдермального або парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі оральної дози, можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та ін. у випадку оральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, зв'язуючі, агенти дезінтеграції і т. ін «І у випадку порошків, драже, капсул і таблеток. В зв'язку з легкістю призначення таблетки та капсули являють собою найбільш переважні оральні форми одиничної дози, у випадку яких звичайно використовують тверді о фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носії зазвичай будуть складатися з води, принаймні, со велика їх частина, хоча можуть бути введені і інші інгредієнти, наприклад, з метою розчинності; наприклад, можуть бути приготовані розчини для ін'єкцій, в яких носії складаються з розчину солі, розчину глюкози або о суміші розчинів солі і глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки формули (І), можуть бути виготовлені ї- у маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для цих цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутне масло, масло насіння бавовни, кукурудзяне масло, масло сої, синтетичні гліцеринові ефіри довголанцюгових жирних кислот та їх суміш та інші масла. Можуть також бути приготовані суспензії для ін'єкцій і для цього « можуть застосовуватися придатні рідкі носії суспендуючі агенти та ін. В композиціях, придатних для 470 трансдермального призначення, носії необов'язково містять агент, що при необхідності є агентом, що підвищує - с проникність, і/або придатним змочувальним агентом, необов'язково у сполученні з придатними добавками а будь-якої природи в незначній кількості, які не викликають будь-якого значного подразнюючого впливу на шкіру. "» Згадані добавки можуть сприяти призначенню на шкіру і/або можуть бути корисними для приготування бажаних композицій. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир 475 або як мазь. Адитивні солі (І) завдяки їх підвищеній розчинності у воді через відповідні форми вільної основи -| або вільної кислоти, очевидно більш придатні для приготування водних композицій. о Особливо вигідно для приготування рецептур вищезгаданих фармацевтичних композицій у формі одиничної дози для полегшення призначення та одноманітності доз. Форма одиничної дози, використана у описі і а
Ге) формулі винаходу, відноситься фізично дискретних одиниць, придатних як єдині дози, причому кожна одиниця с 50 Містить зумовлену кількість активного інгредієнту, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиничної дози є таблетки (у
ЧТ» тому числі серцевинні (без оболонки) та вкриті оболонкою таблетки), капсули, драже, пакети порошку, брикети, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних та столових ложках та їм подібні, та їх різноманітні різновиди.
Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.
Експериментальна частина.
А. Одержання проміжних сполук і) Приклад. А1. іме) А) Суміш 1,2,3,4-тетрагідро|1|бензотіено|З,2-с|ніридин Не (17) (О,02моль), 1,1-диметилетил (4-хлоробутил)карбамату (0,044моль), Ма»СОз (0,05моль) та КІ (каталітична кількість) у 4-метил-2-пентаноні 60о (200мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарили, Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СН»оСі».
Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 1,1-диметилетил(|4-(3,4-дигідро/ 1|ІбензотіеноЇЗ3,2-с|Іпіридин-2(1Н)бутиліІ|карбамату (проміжна 65 сполука 1).
В) Суміш проміжної сполуки (1) (0,02моль) у НСІ/2-пропанолі (20мл) та 2-пропанол (15О0мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 30 хвилин, потім охолодили до кімнатної температури. Осад відфільтрували та висушили, що дало 4,9г дигідрохлориду 3,4-дигідро | 1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (73905) (проміжна сполука 2).
Приклад А2.
А) Бутил літій (2,5М) (0,27моль) додавали по краплях до б-метоксибензо|рБ|Ітіофену (0,25моль) у тетрагідрофурані (1000мл), перемішували при температурі -30"С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі -30"С. Етилен оксид (0,3в8моль у 100мл тетрагідгофурану) додавали по краплях при температурі -30"С. Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Суміш була /о підкислена розбавленим розчином НСІ. Розчинник випарили. Залишок розбавили водою та цю суміш екстрагували за допомогою СНоСі». Виділені органічні шари висушили, відфільтрували та розчинник випарили.
Залишок перемішували у гексані, відфільтрували та висушили, що дало 41, Зг. б-метоксибензо|б|гіофен-2-етанолу (проміжна сполука 3).
Б) Метансульфонілхлорид (0,21моль) додали до суміші проміжної сполуки (3) (0,19моль) та 7/5 М.М-диетилетанаміну (0,21моль) у СН2оСІ» (Тл), перемішали при температурі "С. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, потім злили у воду. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили. Залишок розтерли в порошок у дізопропилефірі, відфільтрували та висушили, що дало 50,5г. б6-метоксибензо|бІгіофен-2-етанол метансульфонату (естер) (проміжна сполука 4). с) Суміш проміжної сполуки (4) (0,18моль) та йодиду калію (0,45моль) у 2-пропанону (1000мл) перемішували го та нагрівали з оберненим холодильником протягом 9 годин, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарили. Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СНьоСі». Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили, що дало 57г. 2-(2-йодоетил)-6-метоксибензо|б|гіофену (проміжна сполука 5). а) Проміжну сполуку (5) (0,18моль) додавали дозами до суміші 1,3,5,7-тетраазатрициклої/3.3.1.13,7|декану сч дв (045моль) у СНСІ» (6б0Омл). Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури. Осад відфільтрували та висушили, що дало 54,2г. (8) 1-(2-(6-метоксибензо|б|гіофен-2-іл)етил/-1,3,5,7-тетраазатрицикло!ї5.1.1.1-5,7 |деканія йодиду (проміжна сполука 6). е) суміш проміжної сполуки (6) (0,12моль) та НСІ (0,5О0моль) у етанолі (171мл) перемішували протягом 2 «г зо днів при кімнатній температурі. Додаткову кількість НСІ (1Омл) та етанолу (40мл) додали та реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години, потім охолодили до кімнатної і температури. Розчинник випарували. Залишок перемішали у 2-пропанолі, потім відфільтрували. Твердий с залишок висушили та повторно перетворили у вільну основу 2095 Маон. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок розчинили у 2-пропанолі та перетворили у соляну кислоту о (111) за допомогою НСІ/2-пропанолу. Осад відфільтрували та висушили, що дало 13,1г. (50965) М 1,2,3,4-тетрагідро-7-метокси-|1|бензотіено|3,2-с|Іпіридину (5095) (проміжна сполука 7).
Аналогічно отримали: гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-8-метил-|І1|бензотіено|З3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 8); та гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-8-фторо-/|бензотіено|3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 9). «
В. Приготування сполук формули (І) з с Приклад В1 . Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-бензотіено|З,2-с|Іпіридину (приготованого аналогічно до процедури описаної у и?» УАт. Спет. ЗБос, 1953, р.697| (0,009моль), 3-(2-хлороетил)-2-метил-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-4-он (0,011моль), Ма»СО»з (0,02Змоль) та КІ (каталітичну кількість) у метилізобутилкетоні (10Омл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник -І випарили. Залишок промили водою та екстрагували за допомогою СНоСі». Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарили. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі о (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції зібрали та розчинник випарили. Залишок перетворили у сіль 2) (Е)-2-бутендіонової кислоти (2:11). Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,3г. (47905) 3-(2-(3,4-дигідро-/1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)етил|-2-метил-4Н-піридої|1,2-а|Іпіримідин-4-он о (Е)-2-бутендіоату (2:1) (сполука 1). ї» Приклад В2
Ма»СОз (0,1г.) додали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-бензотіено|3,2-с|- піридину (0,00044моль) та 3-(4-хлоробутил)-2,4(1Н,ЗН)Ххіназоліндіону (0,100г) у метилізобутилікетоні (2мл) та результуючу реакційну в буміш перемішували протягом ночі при температурі 100"С. Бажані сполуки виділили та очистили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ) на немодифікованому силікагелі типу Кготавії ЗрНегіса! (елюент: (Ф, СНьЬСІ»/ (СНЬСІ»!/ СНЗОН 90/10)СНЗОН (0 хвилин) 100/0/0, (10,50 хвилин) 0/100/0, (12,50 хвилин) 50/0/50, ка (14,00 хвилини) 0/0/100, (15,01-20,00 хвилин) 100/0/0). Чисті фракції зібрали та розчинник випарили, що дало 0,025г 3-І(4-(3,4-дигідро-(1|бензотіено|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)бутіл|-1,3-хіназолін-2,4(1Н,ЗН)-діону (сполука 6). во Приклад ВЗ
Суміш проміжної сполуки (2) (0,01моль), 2-хлоробензотіазолу (0,012моль) та Ма»СО»з (0,015моль) у етокси етанолі (5Хбмл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували у гарячому стані та фільтрату дозволили охолонути до кімнатної температури. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції 65 зібрали та розчинник випарили. Залишок перетворили у сіль соляної кислоти (1:2). Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,3г. дигідрохлориду
М-2-бензотіазоліл-3,4-дигідро 1|бензотіено|З,2-с|Іпіридин-2(1Н)-бутанаміну (49905) (сполука 18).
Таблиця 1
Перелік сполук формули (І), що отримані аналогічно до одного з вище наведених прикладів. 5 4 з (
Гу
М в 0-АК2 1 8
Сполу- | Прикл, кам |Мм В Ак р Форма солі
І ві |н «сна» о (Б)-2-бутендісат (2:1) са щ
Со
Мен, 2 ві н -(СНІ)» о (Е)-2-бутендіоат (21) с 877 сн,
З ВІ н «СН- нк -7 (Е)-2-бутендіоат (2:1) он
Сполу- | Прикл. 0 кам м в Ак Форма солі 4 во н «Сну д що с | ко о т (о) 5 ві |н «Сн Ша н- и в « 6 В н «СН о
Со ? р с 1 ВІОО18с1 0 «Снао- о (ав) с си сн. ї- 8 ВІ 8-СІ «сН)- о (15)-2-бутендіоат (2:1) «ща
СТУ
87 ен, « 9 ВІ Н «сну о
Ї со З с дено и » й я юю ВІ 8-сн, | СН о НеСці:), НОЮ (11)
Со со сн, -1 ни ще («в) (95) (95) «з» іме) 60 б5
Сполу- | Прикл. хаМм |х вк Ак р Форма солі и ви о |8-с5 |-«СН» Ї. (Е)-2-бутседіват (1:1) п
В змов, і |в; їв сн)» гух (Е)-2-бутендіовт (2:1)
Х дно 70 Із ві 8-Е «сну» тр т в сн, м ВІ 8-Е -СНу»- (в) 1
Ко 15 ВІ 8-Е -СН- С (Б)-2-бутендіоахт (2:11) бтрното 16 в н «(Сніг х ги (Е)-2-бутендіовт (221)
М 7
ЛЯ і |в: ін «сну і не) о ни. с орви «сте Со нецаг) с - - 5 зе о
Спопу- | Прикл. ка ле | Ме в! АїК Форма солі 19 ВІ н «сн 7 на :2) ва З фе шо со 20 ВІ нн «СНІ. Х «Е)-2-бутендіовт (1:1) Гео)
БУТ сн (ХХ, о і - 21 ві 7ОСН; | СН) ( Нац: но (11,
Ж гр Е)-2-бутендіовт (2:1)
Ї | ут с сн, « 22 ві 7-ОСН; | «(СН)» ? -2-бутендіоат (2:3), з | «СН» Її й (в) їй ( -в ги т по( с 8 Мов, :з» 23 ВІ 71-осн; | СП). ух (Б)-2-бутендіоат (2:3) ши 24 ВІ 7-СІ «СН» НСІЦИ:2), ЩО: -| С ! 2-пропанолат (1:1) т сн, («в) с С. Фармакологічні приклади.
Приклад СІ: Іп міо зв'язувальна афінність для о»-рецепторів (95) Взаємодію сполук формули (І) з оо-рецепторами оцінювали іп мійго в експериментах по зв'язуванню
Їх» радіолігандів.
Загалом, низьку концентрацію радіоліганду з високою зв'язувальною афінністю до специфічного рецептора інкубували зі зразком тканини, збагаченої даним рецептором або з одержаними клітинами, що експресують клоновані рецептори людини в буферному середовищі. В процесі інкубації радіоліганд зв'язується з рецептором.
Коли рівновагу зв'язування досягнуто, зв'язану рецептором радіоактивність відокремлювали від незв'язаної (Ф) радіоактивності і зв'язану рецептором активність вимірювали. Взаємодію досліджуваних сполук з рецептором
ГІ оцінювали в експериментах по конкурентному зв'язуванню. До інкубаційної суміші, що містить одержаний рецептор та радіоліганд додавали різні концентрації досліджуваних сполук. Зв'язування радіоліганду буде во інгібуватися досліджуваною сполукою пропорційно її зв'язувальній афінності та її концентрації.
Радіоліганд, що використовувався для зв'язування оод,оов та оос рецепторів, є ЗН-рауволсекін, та препарат рецептору, що використовувався, - це клітина СПпіпезе Натвгіег Омагу (СНО), що експресує клоновані лЮДСЬКІ дод; ов Та оос рецептори.
Всі сполуки, що наведені вище у експериментальній частині мали значення ІСво (концентрація за якою 5095 65 рецепторів є інгібованими) для кожного з трьох рецепторів принаймні 10М.
О. Приклади композицій
"Активний інгредієнт" (А.І), як використовується всюди в цих прикладах, стосується сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або стереохімічно ізомерної форми.
Приклад 01: Капсули 20г А.І., бг лаурилсульфату натрію, 5бг крохмалю, 56бг лактози, 0,8г колоїдного диоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію енергій перемішували разом.
Після чого одержаною сумішшю наповнювали 1000 придатних твердих желатинових капсул, кожна з яких містила 20мг А.І.
Приклад 02: Таблетки, що покриті оболонкою 70 Приготування ядра таблетки.
Суміш 100г А.І., 570г лактози і 200г крохмалю ретельно змішували і після чого зволожували розчином 5г додецилсульфату натрію і 10г полівініллірролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш просіювали, висушували і просіювали знову. Потім додавали 100г мікрокриталічної целюлози і 15г гідрованого рослинного масла. Все ретельно перемішували і пресували в таблетки, одержуючи 10000 таблеток, кожна з яких /5 Містила 1Омг активного інгредієнту.
Покриття.
До розчину 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози в 150мл дихлорметану. Потім додавали 7/5мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10 Грамів поліетиленгліколю розплавляли і розчиняли в 75мл дихлорметану. Останній розчин додавали до попереднього і потім додавали 2о 2г октадеканоата магнію, 5г полівінілирролідону і ЗОмл концентрованої суспензії барвника і все гомогенізували. Отриманою таким чином сумішшю вкривали ядро таблетки в апаратах для покриття.
Приклад ОЗ: Оральний розчин 9г метил 4-гідроксибензоату і 1г пропіл 4-гідроксибензоату розчиняли в 4л киплячої очищеної води. В Зл цього розчину розчиняли спочатку 10г 2,3-дигідроксибутандіонової кислоти , а потім 20г А.І. Останній розчин сч об'єднували з залишковою частиною попереднього розчину і, крім того, додавали 12л 1,2,3-пропантриолу і Зл 7095 розчину сорбітолу. 40 Грамів сахарину натрію розчиняли в 0,5л води і додавали 2мл малинової та 2мл і) агрусової есенції. Останній розчин об'єднували з попереднім, додавали воду 4.5. до об'єму 20л, отримуючи оральний розчин, що містить 5мг активного інгредієнту в 1 повній чайній ложці (бмл). Отриманим розчином наповнювали придатні ємності. «г зо Приклад 04: Розчин для ін'єкцій 1,8 Грамів метил 4-гідроксибензоату і 0,2г пропіл 4-гідрокси-бензоату розчиняли в приблизно 0,5л киплячої о води для ін'єкцій. Після охолодження до приблизно 50"С додавали при перемішуванні 4г молочної кислоти, 0,05г с пропіленгліколю і 4г А.І. Розчин охолоджували до кімнатної температури і добавляли воду для ін'єкцій д.5. до 1л, одержуючи розчин, що містить 4мг/мл А.І. Розчин стерилізували фільтрацією і наповнювали стерильні о ємності. ї-
Claims (11)
1. Похідні бензотієно|3,2-с|Іпіридину формули з с ов ДК в :» х р (0 - 35 р- А Кк їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі або стереохімічно ізомерні форми, де: о кожний В незалежно є воднем, галогеном, С. валкілом, нітро, гідрокси або С. лалкокси; Га АК є Су валкандіїлом; п дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 0, 1 або 2; ї» О є 1- або 2-бензімідазолілом, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ілом або радикалом формул в? о о : | Д о І о ри "Я зи | мо 0 о в" 60 (а) (5) (с) (9) б5 р М , 10 т в М В-5- й м-- о (е) ФО (9) о в яких кожний Х незалежно є 0, 5 або МВ 12; В2 є воднем, С. валкілом, арилом або арилс. валкілом; ВЗ є воднем, С. валкілом, С. валкілокси, Су валкілтіо, аміно або моно- або ді(С- валкіл)аміно; 27, в, 85, в, 8, ВО, В та ВК"? кожний незалежно є воднем або С. валкілом; ВЗ є воднем, С. валкілом або арилом; або ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал -22-В7 формули -СНо-СНе-СНо- (а); -СНо-СНо-СНо-СНо- (а-2); -снА:СН-СНо- (а-3); -сно-сНеСН- (а-4) або -СНАСНАСНАСНА - (а-5); де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, Су; валкілом, арилС) валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі валкокси або С. здалкілкарбонілокси; с або, там де можливо, два гемінальних атомів водю можуть бути заміщені Сів алкіліденом або ге) арилсС) валкіліденом; або -Б3-27- можуть також бути -8-СНо-СНо- (а-6); - -8-СНо-СНо-СНо- (а-7); со -8-снНАсн- (а-8); -МНАСНо-СНо- (а-9); о -МНАСНо-СНо-СНОо- (а-10); (ав) -мнАСН-СН- (а-11); ї- -мМНАСНАМ- (а-12); -в-СнН-М- (а-13) або -сн-Ссн-о- (а14); « в яких один або, там де можливо, два, або три атоми водню згаданих радикалів від (а-6) до (а-14) кожний 2 с незалежно може бути заміщений С. далкілом або арилом; і арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, що вибирають з гало, з гідрокси, нітро, ціано, трифторометилу, С. валкілу,
С. валкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ді(Сі валкіл)аміно, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу та
С. валкілкарбонілу. -І
2. Сполука згідно з п. 1, де арил є фенілом або фенілом, заміщеним гало або Су валкілом.
3. Сполука згідно з п. 1 або 2, де АК є метиленом, 1,2-етандіїлом, 1,3-пропандіїлом або 1,4-бутандіїлом.
о
4. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 3, де О є радикалом формули (а), (Б), (с), (4) або (5). со
5. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 4, де О є радикалом формули (а).
6. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 5, де п дорівнює 1 та В є воднем, хлоро, фторо, метилом, о метокси або нітро. Та»
7. Сполука за п. 1, де сполука є іме) бо б5
5. 5. І: о . ОО А ААХЮ Є Фо Ср то рах уч» 5 н ва» аб сг ийря Фа ери | М фас й х рю 5 у/е 5 А овоча а В 5 ес я н7ї ера ! Т 5 те те зер
М
8. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7 для використання як лікарського препарату. с
9. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7 для використання у виробництві медикаменту для лікування о депресії або хвороби Паркінсона.
10. Композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовують терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким пунктом з1по7. «
11. Спосіб одержання сполуки згідно з п. 1, який відрізняється тим, що проводять со а) М-алкілування похідних бензотієно|З3,2-с|Іпіридину формули (ІІ) алкілувальним реагентом формули (ПІ) 1 , ме) що (63 лік й Й по М-алклування о - за Р ни ШУ---Ш20О- (І) м й Н КТ (1 « в якому М/! - прийнятна реакційна відщеплювальна група, О, АК, р, п та БК! є такими, як це визначено у п. - 201, у прийнятному розчиннику, у присутності основи та необов'язково у присутності каталізатора; с В) зняття захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ), де Р є захисна група та АК, р,птав є :з» такими, як це визначено у п. 1, з наступним М-ацилюванням одержаної проміжної сполуки ацилпохідним формули (М), де МУ? - прийнятна реакційна відщеплювальна група та БУ є таким, як визначено у п.1, у 415 прийнятному розчиннику та у присутності основи; утворюючи, таким чином, сполуку формули (1-е); (0) ! 8) ! (8) о а ЇЇ лі РА М Зняття захисту ря с-м М о й й 2.М-алкілування 9 (є ще Їх Пе с) М-алкілування аміну формули (МІ) проміжною сполукою формули (МІЇ) в якій МУ З -прийнятна реакційна відщеплювальна група; 1 ОДУ В(бр (вЗ ГФ) в М в ц п М Е М . з М-алкілування М М т С Ум 00 ТМ--АК ОВЕЛРНН, ве У М- Ак х н х 60 С) (М) 0-9 а) ії, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в кожну іншу наступними відомими фахівцю перетвореннями і, в подальшому, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в терапевтично активну бе Нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або в терапевтично активну нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою або, навпаки, перетворення форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; і, якщо це необхідно, одержання стереохімічно ізомерних форм або їх М-оксидів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (зе) (зе) «в) і - -
с . и? -І («в) (95) о) 70 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98203363 | 1998-10-06 | ||
PCT/EP1999/007418 WO2000020422A1 (en) | 1998-10-06 | 1999-10-01 | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS α2 ANTAGONISTS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA70334C2 true UA70334C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=8234188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001031998A UA70334C2 (en) | 1998-10-06 | 1999-01-10 | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6426350B1 (uk) |
EP (1) | EP1117667B1 (uk) |
JP (1) | JP4580555B2 (uk) |
KR (1) | KR20010071828A (uk) |
CN (1) | CN1158287C (uk) |
AR (1) | AR023678A1 (uk) |
AT (1) | ATE363485T1 (uk) |
AU (1) | AU760226B2 (uk) |
BG (1) | BG64625B1 (uk) |
BR (1) | BR9913110A (uk) |
CA (1) | CA2346084C (uk) |
CZ (1) | CZ20011103A3 (uk) |
DE (1) | DE69936219T2 (uk) |
EE (1) | EE04835B1 (uk) |
ES (1) | ES2288025T3 (uk) |
HK (1) | HK1039113A1 (uk) |
HU (1) | HUP0103612A3 (uk) |
ID (1) | ID28280A (uk) |
IL (2) | IL142442A0 (uk) |
NO (1) | NO20011309D0 (uk) |
NZ (1) | NZ509911A (uk) |
PL (1) | PL347184A1 (uk) |
RU (1) | RU2222542C2 (uk) |
SK (1) | SK4312001A3 (uk) |
TR (1) | TR200100954T2 (uk) |
TW (1) | TWI251595B (uk) |
UA (1) | UA70334C2 (uk) |
WO (1) | WO2000020422A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2477932A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Axel Ullrich | Use of egfr transactivation inhibitors in human cancer |
US20050203100A1 (en) * | 2002-04-03 | 2005-09-15 | Jukka Sallinen | Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
BRPI0509893A (pt) | 2004-04-12 | 2007-10-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | composto de amina cìclica |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3752820A (en) | 1972-03-20 | 1973-08-14 | Colgate Palmolive Co | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives |
FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4686226A (en) | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
US5100891A (en) * | 1991-01-18 | 1992-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
EP0705832B1 (en) * | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-01-10 UA UA2001031998A patent/UA70334C2/uk unknown
- 1999-10-01 CN CNB998116777A patent/CN1158287C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 CA CA2346084A patent/CA2346084C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 EE EEP200100206A patent/EE04835B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CZ CZ20011103A patent/CZ20011103A3/cs unknown
- 1999-10-01 IL IL14244299A patent/IL142442A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-01 NZ NZ509911A patent/NZ509911A/xx unknown
- 1999-10-01 ID IDW20010781A patent/ID28280A/id unknown
- 1999-10-01 HU HU0103612A patent/HUP0103612A3/hu unknown
- 1999-10-01 AT AT99947469T patent/ATE363485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 KR KR1020017000400A patent/KR20010071828A/ko active Search and Examination
- 1999-10-01 JP JP2000574534A patent/JP4580555B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 ES ES99947469T patent/ES2288025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 DE DE69936219T patent/DE69936219T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 EP EP99947469A patent/EP1117667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 TW TW088116899A patent/TWI251595B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007418 patent/WO2000020422A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-01 TR TR2001/00954T patent/TR200100954T2/xx unknown
- 1999-10-01 PL PL99347184A patent/PL347184A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 RU RU2001111753/04A patent/RU2222542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 AU AU60899/99A patent/AU760226B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 BR BR9913110-2A patent/BR9913110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 US US09/806,432 patent/US6426350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 SK SK431-2001A patent/SK4312001A3/sk unknown
- 1999-10-05 AR ARP990105039A patent/AR023678A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-12 BG BG105331A patent/BG64625B1/bg unknown
- 2001-03-15 NO NO20011309A patent/NO20011309D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 IL IL142442A patent/IL142442A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-15 HK HK01108819A patent/HK1039113A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 US US10/123,338 patent/US6774129B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2540976T3 (es) | Nuevos derivados de 6,11-dihidro-5H-benzo[d]imidazo[1,2-a]acepinas usados como ligandos del receptor de la histamina H4 | |
EP3889154A1 (en) | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
US11866446B2 (en) | Inhibitors of APOL1 and methods of using same | |
CZ43399A3 (cs) | Etheroví muskarinní antagonisté | |
CA2776028A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
SA98190402B1 (ar) | تركيب متعدد الشكل البللوري لمضاد مستقبل التاكيكين | |
KR20080095885A (ko) | 벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌 및 관련된 감마 세크라타제 억제제 | |
UA112558C2 (uk) | Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину | |
WO2022256622A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels | |
CA3221939A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels | |
SK153298A3 (en) | Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives | |
UA52681C2 (uk) | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
CA3221788A1 (en) | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels | |
TW202245753A (zh) | 用於治療疾病之類似物 | |
KR20000016151A (ko) | 벤족사지논 도파민 d4 수용체 길항제 | |
AU2008276492A2 (en) | Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors | |
UA70334C2 (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS | |
BG64871B1 (bg) | Трициклични делта 3-пиперидини, като лекарства | |
UA71938C2 (en) | BENZYOXAZOLES AND PHENONES AS a2-ANTAGONISTS | |
OA21175A (en) | Inhibitors of APOL1 and methods of using same. | |
MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
OA21241A (en) | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels. |