BG64625B1 - Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти - Google Patents

Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG64625B1
BG64625B1 BG105331A BG10533101A BG64625B1 BG 64625 B1 BG64625 B1 BG 64625B1 BG 105331 A BG105331 A BG 105331A BG 10533101 A BG10533101 A BG 10533101A BG 64625 B1 BG64625 B1 BG 64625B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
alkyl
compound according
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
BG105331A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105331A (bg
Inventor
Ludo Kennis
Serge Pieters
Francois BISCHOFF
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG105331A publication Critical patent/BG105331A/bg
Publication of BG64625B1 publication Critical patent/BG64625B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, до техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми. Във формулата всеки R1 e независимо водород, халоген, С1-6-алкил, нитро, хидрокси или С1-4-алкилокси; Alk e С1-6-алкандиил; n има стойност 1 или 2; р има стойност 0, 1 или 2; D е евентуално заместен моно-, би- или трицикличен азот, съдържащ хетероцикъл, който има централна алфа2-адреноцепторна антагонистична активност. Изобретението се отнася също до тяхното получаване, до състави, които ги съдържат, и до употребата им като лекарствени средства.

Description

Изобретението се отнася до бензотиено[3,2-с]пиридини, които притежават централна а2- 5 адреноцепторна антагонистична активност, до тяхното получаване, до състави, които ги съдържат, и до употребата им като лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че централни а2-адреноцепторни антагонисти повишават отделянето на норадреналин чрез блокиране на пресинаптични с^- 15 рецептори, които упражняват инхибиращ контрол върху отделянето на невропредавателя. Чрез повишаване на концентрациите на норадреналин OL,антагонисти могат да бъдат използвани клинично за лечението или профилактиката на депре- 20 сия, смущения, свързани с разпознаване, болест на Паркинсон, диабет, нарушена сексуална функция или импотентност, повишено очно налягане и болести, свързани с нарушена ентерокиназа, тъй като всички тези състояния са свързани 25 с недостиг на норадреналин в централната или периферна нервна система.
Техническа същност на изобретението
Съединенията от изобретението са нови и притежават специфичен и избирателен афинитет на свързване за различните подвидове на а2адреноцепторите, т.е. ос2А-, а2в- и а2С- адреноцептор.
Изобретението се отнася до съединения с формула
D—Aik (I)
N-оксидните форми, фармацевтично приемливи соли на прибавяне и техните стереохимични изомерни форми, където: всеки R1 е независимо водород, халоген, С, 6-алкил, нитро, хидрокси или С,^-алкилокси;
Aik е С| 6-алкандиил;
η е 1 или 2;
р е 0, 1 или 2;
D е 1-или 2-бензимидазолил, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ил или радикал с формула
(0 (В) където всеки X независимо представлява
О, S или NR12;
R2 е водород, С16-алкил или арил; или арил-С16-алкил;
R3 е водород, С16-алкил, С16-алкилокси, 5
С].6-алкилтио, амино или моно-или ди(С16-алкил)амино;
R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 и R12 всеки един независимо е водород или С^алкил,
R9 е водород, С16-алкил или арил; или 10
R3 и R4, взети заедно, могат да образуват
бивалентен радикал —R3-R4 — с формула
-αναι,-αν (a-i);
(a-2); 15
-СН=СН-СН2- (a-3);
-сн2-сн=сн- (a-4) или
-сн=сн-сн=сн- (a-5);
където един или два водородни атома от 20
радикалите
(а-1) до (а-5) независимо могат да бъдат
заместени с халоген, С]6-алкил , арил-С1.6-алкил,
трифлуорметил, амино, хидрокси, С^-алкилок-
си или алкилкарбонилокси; или където е въз- 25
можно два геминални водородни атома да бъдат
заместени с С16-алкилиден или арил-С^-алки-
лиден; или -R3-R4 - може също така да бъде:
-S-CI^-CH, (а-6); 30
-S-CHj-CH.-CH,- (а-7);
-S-CH=CH- (а-8);
-NH-CHj-CHj- (а-9)
-NH-CH2-CH2·^- (а-10);
-NH-CH=CH- (а-11); 35
-NH-CH=N- (а-12);
-S-CH=N- (а-13) или
-CH=CH-O- (а-14);
където един или, където е възможно два 40 или три водородни атома от радикалите (а-6) до (а-14), всеки независимо може да бъде заместен с С16-алкил или арил; и арил е фенил или фенил, заместен с един, два или три заместителя, избрани от халогено, хидрокси, нитро, циа- 45 но, трифлуорметил, С16-алкил, С16-алкилокси, С16-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди(С16алкил)амино, карбоксил, С^-алкилоксикарбонил и С16алкилкарбонил.
Изразът халоген, както е използван в гор- 50 ните определения, е общ за флуор, хлор, бром и йод.
Изразът С^-алкил определя наситени въглеводороди с права или разклонена верига, имащи от 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 1,1-диметил-етил, 2-метилпропил, пентил, хексил и подобните. Изразът С^-алкил е означен да включва Cj 6-алкилови радикали и техните по-висши хомолози, имащи 7 до 10 въглеродни атома, например хептил, октил, нонил, децил и подобните. Изразът С16-алкандиил определя бивалентни алкандиилови радикали с права или разклонена верига, имащи от 1 до 6 въглеродни атома, като например метилен, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-хександиил и подобните; изразът С16-алкилиден определя бивалентни алкилиденови радикали с права или разклонена верига, имащи от 1 до 6 въглеродни атома, като например метилен, етилиден, 1-пропилиден, 1-бутилиден, 1-пентилиден, 1 -хексилиден и подобните.
Солите от прибавяне, както са споменати тук,са означени като съдържащи лечебно активна солева форма от прибавяне, която съединенията с формула I имат възможност да образуват с подходящи киселини, например неорганични киселини, като халогеноводородни киселини, напр. солна или бромоводородна киселина; сярна, азотна, фосфорна и подобните киселини; или органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, 2-оксопропионова, оксалова, малонова, янтарна, малеинова. фумарова, малова, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, паратолуенсулфонова, цикламова, салицилова, пара-аминосалицилова, 4,4'-метиленбис(3-хидрокси-2-нафтоена) и подобните киселини.
Фармацевтично приемливи соли на прибавяне, както се споменава тук и по-горе, също включват терапевтично активна нетоксична база, по-специално солеви форми, получени от прибавяне на метал или амин, които съединенията с формула I могат да образуват. Споменатите соли могат съдържат кисели водородни атоми с подходящи органични или неорганични бази, например амониевите соли, солите на алкални и алкалоземни метали, напр. литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви соли и подобните, соли с органични бази, напр. бензати нова, М-метил-О-глукаминова, хидрабаминова сол и соли с аминокиселини, например аргинин, лизин и подобните.
Споменатите солеви форми могат да бъдат превърнати обратно в свободна киселинна 5 или основна форма посредством обработка с подходяща база или киселина.
Изразът соли на прибавяне, както е използван тук, включва солватите, които съединенията с формула I имат възможност да образуват и 10 споменатите солвати са означени като включени в обсега на настоящето изобретение. Примери на такива солвати са например хидратите, алкохолатите и подобните.
N-оксидните форми на съединенията с 15 формула I са означени като включващи онези съединения с формула I където един или няколко азотни атома са окислени до така наречения N-оксид.
Изразът стереохимични изомерни форми, 20 както е използван тук, определя всички възможни изомерни форми, в които може да се срещне съединението с формула I. Ако не е споменато или определено по друг начин, химичното обозначение на съединенията показва сместа от всич- 25 ки възможни стереохимични изомерни форми, споменатите смеси, съдържащи всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура.
Някои от съединенията с формула I могат 30 също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Такива форми, въпреки че не са изрично определени в горната формула, е проектирано да бъдат включени в обсега на настоящето изобретение. 3 5
Всеки път, когато е използван тук, изразът съединенията с формула I е означен да включва също така N-оксидните форми, фармацевтично приемливите соли на прибавяне и всички стереоизомерни форми. 40
Съответно, арил е фенил или фенил, заместен с халоген или С^-алкил.
Специална група от съединения са онези съединения с формула I, където р е 0.
Интересна група от съединения са онези 45 съединения с формула I, където η е 1 и R1 е водород, хлор, флуор, метил, метокси или нитро, по-специално R1 е водород или хлор; или където η е 2 и двата R1 са метокси.
Предпочитано местоположение за R1 са 7- 50 мо и 8-мо място, както е представено по-долу.
Друга интересна група от съединения са онези съединения с формула I, в които Aik е метален, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиилили 1,5-пентандиил, по-специално 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, още поспециално 1,2-етандиил.
Още една друга интересна група от съединения са онези съединения с формула I, в които А е радикал с формула (а), (б), (в), (г) или (е).
Специални съединения са онези съединения с формула I, в които D е радикал с формула (а), където R2 е С алкил, арил или арил-С16алкил, и R3 и R4 образуват бивалентен радикал с формула -R3-R4-, удобно -R3-R4- е радикал с формула (а-5) или (а-8); или D е радикал с формула (б), където R5 и R6 са С^-алкил; или D е радикал с формула (в), където R7 е водород; или D е радикал с формула (г), където R8 е водород, или О е радикал с формула (е), където R10 е водород и X е О или S, по-специално S.
Предпочитани съединения са онези съединения с формула I, в които η е 1 и R1 е водород или хлор, р е 0, Aik е 1,2-етандиил и D е радикал с формула (а), (б), (в), (г) или (е).
Най-предпочитани съединения са съединенията, представени по-долу, или техни Ν-οκсидни форми, техните фармацевтично приемливи соли на прибавяне и техните стереохимични изомерни форми
Съединенията с формула I могат общо да бъдат получени чрез N-алкилиране на производно на бензотиено[3,2-с]пиридин с формула II с алкилиращ реагент с формула III, следвайки ме25 тод, описан в ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 и в ЕР-А-0,378,255. Подходящо е двата междинни продукта да взаимодействат в подходящ разтворител, например метилизобутилкетон, в присъствието на база, например натриβθ ев карбонат и евентуално в присъствието на катализатор, например калиев йодид.
В междинното съединение Ш W1 представлява подходяща реагираща напускаща група, например халоген, напр. хлор, бром или йод; сулфонилокси, напр. метансулфонилокси, 4метилбензенсулфонилокси.
В тази и следващите реакции реакционни те продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда и ако е необходимо, по-нататък пречистени съгласно общоприети познати методи в областта, като екстракция, прекристализация, пулверизиране и хроматография.
Съединенията с формула I, където D е ра дикал с формула (д), които са представени с формула (I-д), могат да бъдат получени чрез снемане на защитата на N-защитения междинен продукт с формула IV, където Р е защитна група, например С j -4-алкоксикарбонилна група и след- 5 ващо N-ацилиране на получения междинен про дукт с ацилно производно с формула V, в което W2 е подходяща реагираща напускаща група, например халоген. Реакцията може да бъде проведена в подходящ разтворител, например хлороформ, метилизобутилкетон или алкохол, в присъствието на база, например натриев карбонат.
(V) (IV)
Съединенията с формула I, където D е радикал с формула (е), които са представени с формула (I-е), могат да бъдат получени чрез N-алкилиране на амин с формула VI с междинен продукт с формула VII, в което W3 е подходяща реагираща напускаща група, например халоген.
(VII) (VI)
Съединенията с формула I могат да бъдат превърнати едно в друго, следвайки познати в областта реакции за превръщане на функционални групи.
Съединенията с формула I могат също да бъдат превърнати в съответните N-оксидни форми, следвайки познати в областта методи за превръщане на тривалентен азот в неговата N-оксидна форма. Споменатата реакция на N-оксидиране може общо да бъде проведена чрез взаимодействие на изходното съединение с формула I с подходящ органичен или неорганичен прекис. Подходящи неорганични прекиси включват например водороден прекис, прекиси на алкални и алкалоземни метали, напр. натриев прекис, калиев прекис; подходящи органични прекиси могат да включват пероксикиселини, като например бензенкарбопероксо-киселина или халоген заместена бензенкарбопероксо-киселина, напр.
3-хлорбензенкарбопероксо-киселина, пероксоалканови киселини, напр. пероксооцетна киселина, алкилхидропероксиди, напр. трет-бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, нисши алканоли, напр. етанол и подобните, въглеводороди, напр. толуен, кетони, напр. 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, напр. дихлорметан и смеси от такива разтворители.
Ред от междинните продукти и изходните съединения са търговски достъпни или са познати съединения, които могат да бъдат получени съгласно известни в областта методи.
Например, някои от междинните продукти с формула Ш и тяхното получаване са описани в патентите ЕР-А-0,037,265, ЕР-А-0,070,053, ЕР-А-0,196,132 и в ЕР-А-0,378,255.
Междинните продукти с формула II, в които X е S, могат да бъдат получени по аналогичен начин на метода, описан от Capps et al., (J. Am. Chem. Soc., 1953, p. 697) или в US 3,752,820.
Специален синтетичен път за получаването на междинните продукти с формула II е показан на схема 1.
Схема 1
Етап а) може да бъде проведен по анало- 45 гичен начин на метода, описан в Tetrahedron (1981), 37, р. 979-982. Бензофурани, получени от етап в), се използват като междинни продукти в US 4,210,655. Следващите етапи на реакцията са аналогични на реакционните методи, опи- 50 сани в US 3,752,820.
Алтернативно, междинни продукти с формула II могат да бъдат получени посредством използване на реакционните етапи, показани на схема 2.
Схема 2
Етап а) може да бъде проведен по аналогичен начин на метода, описан в Heterocycles (1994), 39 (1), стр. 371-380. Етап б) може да бъде проведен по аналогичен начин на метода, описан в J. Med. Chem. (1986), 29(9), стр. 16431650. Следващите етапи на реакцията са аналогични на реакционните методи, описани в J. 25 Heterocycl. Chem. (1979), 16, стр. 1321.
Някои от съединенията с формула I и някои от междинните продукти в настоящото изобретение съдържат най-малко един асиметричен въглероден атом. Чисти стереохимични изомер- 3 0 ни форми на споменатите съединения и споменатите междинни продукти могат да бъдат получени чрез прилагане на известни методи. Например, диастереоизомери могат да бъдат разделени чрез физични методи, като избирателна кристализация или хроматографски техники, напр. насрещно текущо разпределение, течна хроматография и подобните методи. Енантиомери могат да бъдат получени от рацемични смеси чрез превръщане на споменатите рацемични сме- 40 си с подходящи разделящи вещества, например хирални киселини, до смеси от диастереомерни соли или съединения; след това физическо разделяне на споменатите смеси от диастереомерни соли или съединения чрез например избирателна кристализация или хроматографски техники, напр. течна хроматография и подобните методи; и накрая превръщане на споменатите разделени диастереомерни соли или съединения в съответните енантиомери. 5 о
Чисти стереохимични изомерни форми на 20 съединенията с формула I могат също така да бъдат получени от чистите стереохимични изомерни форми на подходящите междинни продукти и изходни съединения, подсигурявайки това, че реакциите на взаимодействие протичат стереоспецифично. Чистите и смесени стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I са планирани да бъдат обхванати в обсега на настоящето изобретение.
Съединенията с формула I, N-оксидите, фармацевтично приемливите соли на прибавяне и техните стереохимични изомерни форми блокират пресинаптичните -рецептори на централни норадренергични неврони, повишавайки по този начин отделянето на норадреналин. Блоки3 5 раните споменати рецептори ще потиснат или облекчат симптомите, свързани с недостиг на норадреналин в централната или периферна нервна система. Лечебни указания за използване на настоящите съединения са депресия, смущения, свързани с разпознаване, болест на Паркинсон, диабет mellitus, нарушена сексуална функция или импотентност, повишено очно налягане.
Блокиране на а2-рецептори в централната нервна система води също до нарастване отде45 лянето на серотонин, което може да се прибави към лечебното действие при депресия (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 345: 410-416).
Показано е също, че блокиране на ос2-рецептори може да предизвика покачване на из вънклетьчен (extracellular) DOPAC (3,4-дихидрофенилоцетна киселина), който е метаболит на допамин и норадреналин.
От гледна точка на полезността на разглежданите съединения за лечението на болести, свързани с недостиг на норадреналин в централната нервна система, по-специално депресия и болест на Паркинсон, настоящото изобретение предлага метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от такива болести, по-специално депресия и болест на Паркинсон, споменатият метод включва систематично приложение на лечебно ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол на прибавяне.
Настоящите съединения са също така полезни при лечението на болестта на Алцхаймер и деменция, тъй като е известно, че а2-антагонисти подпомагат отделянето на ацетилхолин (Tellez et al., 1997, J. Neurochem. 68: 778-785).
Общо ефективното лечебно дневно количество може да бъде от около 0.01 mg/kg до около 4 mg/kg телесно тегло.
Така, настоящото изобретение се отнася също до съединения с формула I, определени тук за употреба като лекарствено средство. Понататък настоящото изобретение също се отнася до използването на съединение с формула I за производството на лекарствено средство за лечение на депресия или болест на Паркинсон.
За оценка на а2-адреноцептор антагонизъм на настоящите съединения могат да бъдат използвани както ex vivo, така и in vivo изследвания на рецепторно предаване на сигнали и рецепторно свързване. Като показател на централно а2-адренорецепторно блокиране in vivo, може да бъде използвана обратната пропорционалност на загубата на рефлекс на изправяне, наблюдаван при плъхове след венозно инжектиране на ксилазин и инхибирането натремор, предизвикан чрез резерпин при плъхове.
Съединенията от настоящето изобретение имат способността за бързо проникване в централната нервна система.
За целите на приложение, разглежданите съединения могат да бъдат приготвени в различни фармацевтични състави, включващи фармацевтично приемлив носител и лечебно ефективно количество от съединение с формула I като активна съставка. За получаване на фармацевтич ните състави от това изобретение, ефективно количество от отделното съединение, под формата на сол от прибавяне или свободна киселина или свободна база, като активната съставка се комбинира в еднородна смес с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под различна форма в зависимост от желаната форма за приложение. Тези фармацевтични състави е желателно да бъдат в неделима дозирана форма, подходяща за предпочитане за орално приложение, приложение през кожата или чрез парентерално инжектиране. Например, при приготвяне на състави в дозирана форма за орално приложение може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди, например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобните за случая на течни състави за орално приложение, като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители, като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, разпръскващи вещества и подобните за случая на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради леснотата на приложение таблетките и капсулите представляват най-предпочитаните дозирани форми за орално приложение, при който случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави, носителите обикновено включват стерилна вода, най-малкото в огромна част, въпреки че други съставки, например, с цел разтворимост, могат да бъдат включени. Разтвори за инжектиране могат например да бъдат приготвени в носител, включващ солен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от солен и глюкозен разтвор. Разтвори за инжектиране, съдържащи съединения с формула I, могат да бъдат приготвени в масло за продължително действие. Подходящи масла за тази цел са например фъстъчено масло, сусамово масло, памуково масло, царевично масло, соево масло, синтетични естери на глицерола и висши мастни киселини и техни смеси и други масла. Суспензии за инжектиране могат също да бъдат приготвени в подходящи течни носители, могат да бъдат използвани суспендиращи средства и подобните. При състави, подходящи за приложение през кожата, носителят евентуално включва средства, повишаващи проникването и/или подходящи омокрящи средства, евентуално комбинирани с подходящи добавки от всяка природа с минимални пропорционално части, които добавки не причиняват забележими вредни ефекти на кожата. Споменатите добавки могат да улесняват приложението към кожата и/или могат да подпомагат приготвянето на желаните състави. Тези състави могат да бъдат приложени по различни начини, напр. през кожата, като петно върху кожата или като мехлем. Солите на прибавяне на I, поради тяхната повишена водоразтворимост в сравнение с тази на свободните базични и киселинни форми, очевидно са по-подходящи за приготвяне на водни състави.
Особено предимство е приготвяне на споменатите горе фармацевтични състави в единични дозирани форми за лесно приложение и еднаквост на дозите. Дозирана единична форма, както е използвана в описанието и както са заявени претенциите тук, се отнася до физически дискретни единици, подходящи като неделими дози, всяка единица, съдържаща определено количество от активна съставка, пресметната да предизвика желания лечебен ефект, свързана с изисквания фармацевтичен носител. Примери на такива дозирани форми са таблетките (включително таблетки със и без облицовка), капсули, хапчета, пакетчета с прахове, лепенки, разтвори и суспензии за инжектиране, чаени лъжички, супени лъжици и подобните и техни отделни многократни дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението.
Получаване на междинните продукти Пример А1.
а) Смес от 1,2,3,4-тетрахидро[1]бензотиено[3,2-с]пиридин НС1 (1:1) (0.02 mol), 1,1-диметилетил(4-хлорбутил)карбамат (0.044 mol), Na2CO3 (0.05 mol) и KI (каталитични количества) в 4-метил-2-пентанон (200 ml) се разбърква и кипи на обратен хладник в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с вода и се екстрахира с СН2С12. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CHjCl/CHjOH 90/10). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава 1,1-диметилетил[4(3,4-дихидро[1]бензотиено[3,2-с]пиридин2(1Н)-ил)бутил]карбамат (междинен продукт 1).
б) Смес от междинен продукт (1) (0,02 mol) в НС1/2-пропанол (20 ml) и 2-пропанол (150 ml) се разбърква и кипи на обратен хладния в продължение на 30 min, след това се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува и суши, при което се получават 4.9 g 3,4-дихидро[1]бензотиено-[3,2-с]пиридин-2(1Н)-бутанамин хидрохлорид (73%) (междинен продукт 2).
Пример А2.
а) Към 6-метоксибензо[Ь]-тиофан (0.25 mol) при разбъркване при -30°С се прибавя на капки бутиллитий (2.5 М) (0.27 mol). Сместа се разбърква 10 min при -30°С. Прибавя се на капки етиленов окис (0.38 mol в 100 ml тетрахидрофуран) при -30°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 h. Сместа се подкиселява с разреден разтвор на НС1. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разрежда с вода и тази смес се екстрахира с СЦС^. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в хексан, филтрува и суши, при което дава 41.3 g 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-етанол (междинен продукт 3).
б) Към смес от междинен продукт (3) (0,19 mol) и Ν,Ν-диетилетанамин (0.21 mol) в СН2С12 (11) при разбъркване при 0°С се прибавя метансулфонилхлорид (0.21 mol). Реакционната смес се разбърква 4 h при стайна температура, след което се изсипва във вода. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под диизопропилов етер, филтрува се и се суши до получаване на 50.5 g 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2етанол метансулфонат (естер) (междинен продукт
4).
в) Смес от междинен продукт (4) (0.18 mol) и натриев йодид (0.45 mol) в 2-пропанон (1000 ml) се разбърква и кипи на обратен хладник за 9 h, след това се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с вода и екстрахира с СН2С12. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получават 57 g 2-(2-йодетил)-6-метоксибензо[Ь]тиофен (междинен продукт 5).
г) Към смес на 1,3,5,7-тетра-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан (0.45 mol) в СНС13 (600 ml) се прибавя на порции междинен продукт (5). Реакционната смес се разбърква и кипи на обратен хладник в продължение на една нощ, след което се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува и суши, при което се получават 54.2 g 1-[2-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-2ил)етил]-1,3,5,7-тетра-азатрицикло[5.1.1.15,73деканйодид (междинен продукт 6).
д) Смес от междинен продукт (6) (0.12 mol) и НС1 (0.50 mol) в етанол (171 ml) се разбърква 2 дни при стайна температура. Прибавят се допълнително НС1 (10 ml) и етанол (40 ml) и реакционната смес се разбърква и кипи на обратен хладник за 1 h, след това се охлажда до стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в 2-пропанол и след това се филтрува. Твърдото вещество се суши и превръща в свободната база с 20%-ен разтвор на NaOH. Отделеният органичен спой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2-пропанол и превръща в хидрохлоридната сол (1:1) с НС1/ 2-пропанол. Утайката се филтрува и суши, при което се получават 13.1 g от 1.2,3,4-тетрахидро-7-метокси[1]бензотиено[3,2-с]пиридин (50%) (междинен продукт 7).
По аналогичен начин са получени също:
1,2,3,4-тетрахидро-8-метил-[1 ]бензотиено[3,2-с]пиридин хидрохлорид (1:1) (междинен продукт 8) и 1,2,3,4-тетрахидро-3-флуор-[1]бензотиено[3,2-с]пиридин хидрохлорид (1:1) (междинен продукт 9).
Получаване на съединенията с формула I Пример Б1. Смес от 1,2,3,4-тетрахидро[1]6ензотиено[3,2-с]пиридин [получен по аналогичен начин на метод, описан в J. Am. Chem. Soc., 1953, стр 697] (0.009 mol), 3-(2-хлоретил)2-метил-4Н-пиридо[ 1,2-а]пиримидин-4-он (0,011 mol), Na2CO3 (0.023 mol) и KI (каталитични количества) в метил изобутилкетон (100 ml) се разбърква и кипи на обратен хладник в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с вода и се екстрахира с СН2С12. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент; СН2С12/СН3ОН 90/10). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпа рява. Остатъкът се превръща в (Е)-2-бутендиова киселинна сол (2:1). Утайката се филтрува и суши, при което се получават 2.3 g (47%) от 3[2-(3,4-дихидро-[[1]бензотиено[3,2-с]пиридин2( 1Н)-ил)етил]-2-метил-4Н-пиридо[ 1,2-а]-пиримидин-4-он (Е)-2-бутендиоат (2:1) (съединение 1).
Пример Б2. Към разтвор на 1,2,3,4-тетрахидро[1]бензотиено[3,2-с]пиридин (0.00044 mol) и 3-(4-хлорбутил)-2,4(1Н,ЗН)хиназолиндион (0.100 g) в метилизобутилкетон (2 ml) се прибавя Na2CO3 (0,100 g) и получената реакционна смес се разбърква една нощ при 100°С. Желаното съединение се изолира и пречиства чрез високоефективна течна хроматография върху Kromasil сферичен незаместен силикагел (елуент; СН2С12/(СН2С12/СН3ОН 90/Ю)/СН3ОН (10 min) 100/0/0, (10.50 min) 0/100/0, (12.50 min) 50/0/ 50, (14.00 min) 0/0/100, (15.01-20.00 min) 100/ 0/0). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.025 g от 3-[4-(3,4-дихидро-[ 1 ]бензотиено[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил)бутил]-1,3-хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион (съединение 6).
Пример БЗ. Смес от междинен продукт (2) (0.01 mol), 2-хлорбензотиазол (0.012 mol) и Na2CO3 (0.015 mol) в 2-етоксиетанол (50 ml) се разбърква и кипи на обратен хладник за една нощ. Реакционната смес се филтрува на горещо и филтратът се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 90/10). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол (1:2). Утайката се филтрува и суши, при което се получават 2.3 g от N-2-бензотиазолил-3,4-дихидро[1]бензотиено[3,2-с]пиридин-2(1Н)-бутанаминдихидрохлорид (49%) (съединение 18).
В таблица 1 са изброени съединения с формула I, които са получени аналогично на един от горните примери.
Съед. Екс. № R1 Aik D Солева форма
20 Б1 Н -(СН2)2- ок (Е)-2-бутендиоат (1:1)
г ο
4s, Ι|
О
21 Б1 7-ОСНз -(СН2)2- ...· HCI (1:1); H2O (1:1);
LA A Ν ''СНз (Е)-2-бутендиоат (2:1)
Ο
22 Б1 7-ОС113 -(СН2)2- ·· (Е)-2-бутендиоат (2:3),
Λ Н2О (1:1)
s Ν 'СНз
ί/ \--Ν'* • (Е)-2-6утендиоат (2:3)
23 Б1 7-ОСНз -(СН2)з- \-=tf=Z \=
ΝΗ^
24 Б1 7-С1 -(СН2)2- Ο НС1(1:2), Н2О(1:1),
ρΛ
2-пропанолат (1:1)
>Ί<3
В. Фармакологични примери 3 θ
Пример В. 1: In vivo афинитет на свързване за а2-рецептори
Взаимодействието на съединенията с формула I с 2-рецептори е оценено в in vitro радиолиганд - свързващи експерименти. 3 5
Общо, ниска концентрация на радиолиганд с висок афинитет на свързване за специфичен рецептор се инкубира с проба от препарат от тъкан, обогатена със специфичен рецептор или с препарат от клетки, представляващи клонирани 4 о човешки рецептори в буферна среда. По време на инкубирането радиолигандът се свързва с рецептора. Когато се достигне равновесие на свързване, свързаната радиоактивност на рецептора се отделя от несвързаната радиоактивност и ре- 4 5 цепторната свързана активност се пресмята. Взаимодействието на тестваните съединения с рецептора се оценява при конкуренция на свързващи експерименти.
Различни концентрации на тестваното съе- 50 динение се прибавят към инкубираната смес, съдържаща препарат на рецептора и радиолиганда. Свързването нарадиолиганда ще бъде инхибирано от тестваното съединение пропорционално на неговия афинитет на свързване и неговата концентрация.
Радиолиганд, който се използва за α2Α-, α2Β- и а2С-рецепторно свързване, е 3Нrauwolscine и използваният препарат на рецептор е от клетки от яйчник на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary, СНО), представящи клонирани човешки α2Α-, α2Β- и ос,с-рецептори.
Всички съединения, изпитвани в експерименталната част по-горе, имат 1С50 стойност (концентрация, при която 50% от рецепторите са инхибирани) за всеки от трите рецептора, най-малко 10 6 М.
Г. Примери за приготвяне на състави
Изразът ‘’активна съставка”, както се използва в тези примери, се отнася до съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива сол на прибавяне или негова стереохимична изомерна форма.
Пример Г. 1. Капсули
Активната съставка (20 g), 6 g натриев лаурилсулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силициев двуокис и 1,2 g магнезиев стеарат енергично се разбъркват заедно. Получената смес се напълва последователно в 1000 желатинови капсули с подходяща твърдост, като всяка съдържа 20 mg от активната съставка.
Пример Г.2. Таблетки с филмово покритие
Смес от активната съставка (100 g), 570 g лактоза и 200 g нишесте се смесват добре и след това се овлажняват с разтвор от 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон в около 200 ml вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши и пресява отново. След това се прибавят 100 g микрокристална целулоза и 15 g хидрогенирано растително масло. Цялата смес се размесва добре и се пресова в таблетки, при което се получават 10.000 таблетки, като всяка съдържа 10 mg от активната съставка.
Покритие на таблетките
Към разтвор на 10 g метилцелулоза в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор от 5 g етилцелулоза в 150 ml дихлорметан. След това се прибавят 75 ml дихлорметан и 2.5 ml 1,2,3пропантриол. Разтопяват се 10 g полиетиленгликол и се разтварят в 75 ml дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към предишния и тогава се прибавят 2.5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml от концентрирана оцветяваща суспензия и цялата смес се хомогенизира. Таблетките се покриват с така получената смес в апарат за облицоване.
Пример ГЗ. Разтвори за орално приложение
Разтварят се 9 g метил 4-хидроксибензоат и 1 g пропил 4-хидроксибензоат в 41 кипяща пречистена вода. В 31 от този разтвор се разтварят първо 10 g от 2,3-дихидроксидионова киселина и след това 20 g от активната съставка. Последният разтвор се комбинира с останалата част от предишния разтвор и се прибавят също 12 1
1,2,3-пропантриол и 3 1 сорбитол 70% разтвор. Разтварят се 40 g натриев захарин е 0,5°С вода и се прибавят 2 ml малинова и 2 ml от цариградско грозде есенции. Последният разтвор се обединява с предишния, прибавя се вода q.s. до обем от 201, при което се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 5 mg от активната съставка за една чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се напълва в подходящи контейнери.
Пример Г4. Разтвори за инжектиране
Разтварят се 1,8 g метил 4-хидроксибензоат и 0.2 g пропил 4-хидроксибензоат в около 0.5 1 кипяща вода за инжектиране. След охлаждане до около 50°С при разбъркване се прибавят 4 g млечна киселина, 0,05 g пропиленгликол и 4 g от активната съставка. Разтворът се охлажда до стайна температура и допълва с вода за инжектиране q.s. ad 11, при което се получава разтвор, който съдържа 4 mg/ml от активната съставка. Разтворът се стерилизира чрез филтруване и напълване в стерилни контейнери.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула
    D—Aik (I)
    N-оксидните форми, фармацевтично приемливи соли на прибавяне и техните стереохимични изомерни форми, където:
    всеки R1 е независимо водород, халоген, С16-алкил, нитро, хидрокси или С-14-алкилокси;
    Aik е С, 6 - алкандиил;
    η е 1 или 2;
    р е 0, 1 или 2;
    Del- или 2-бензимидазолил, 2(ЗН)бензоксазолон-3-ил или радикал с формула където всеки X независимо представлява
    О, S или NR12;
    R2 е водород, С] 6-алкил, арил или арил- 25 С16-алкил;
    R3 е водород, С^-алкил, С^-алкокси, Cwалкилтио, амино или моно- или ди(С] 6-алкил)амино;
    R4, R5, R6, R7, R8, R10, R’1 и R12 всеки един 30 независимо е водород или Cj 6-алкил;
    R9 е водород, С^-алкил или арил; или
    R3 и R4, взети заедно, могат да образуват бивалентен радикал -R3-R4- с формула
    -СП2-СН2-СН2- (а-1); -СН2-СН2-С112-СН2- (а-2); -СН=СН-СН2- (а-3); -СН2-СН=СН- (а-4) или -СН=СН-СН=СН- (а-5);
    където един или два водородни атома от радикалите (а-1) до (а-5) независимо могат да бъдат заместени с халоген, С16-алкил, арил-С16алкил, трифлуорметил, амино, хидрокси, С16-ал- 45 килокси или С110-алкилкарбонилокси; или където е възможно два геминални водородни атома да могат да бъдат заместени с С1ч5-алкилиден или арил-Cj 6-алкилиден; или -R3-R4- може също да бъде; 50
    -S-CHj-CHj- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a- 7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-ca-CH,- (a-9); -NH-CHj-CI^-CH,- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) или -CH=CH-O- (a-14);
    където един или, където е възможно два или три водородни атома от радикалите (а-6) до (а-14), всеки независимо може да бъде заместен с С] 6-алкил или арил; и арил е фенил или фенил, заместен с един, два или три заместителя, избрани от халогено, хидрокси, нитро, циано, трифлуорметил, С] 6-алкил, С^-алкилокси, С16-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди(С16алкил)амино, карбоксил, С16-алкилоксикарбонил и С16-алкилкарбонил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че арил е фенил или фенил, заместен с халоген или Cj 6-алкил.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 или 2, характеризиращо се с това, че Aik е 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.
  4. 4. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с това, че D е радикал с формула а), б), в), г) или е).
  5. 5. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че D е радикал с формула а).
  6. 6. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 5, характеризиращо се с това, че η е 1 и R1 е водород, хлор, флуор, метил, метокси или нитро.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1 характеризиращо се с това, че съединението е
  8. 8. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7, характеризиращо се с това, че се използва като лекарство.
  9. 9. Употреба на съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7, в производството на лекарствени средства за лечение на депресия и болест на Паркинсон.
  10. 10. Състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и като активна съставка ефективно лечебно количество от съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7.
  11. 11. Метод за получаване на състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с комбиниране на съединение, съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7, като активна съставка в еднородна смес с фармацевтично приемлив носител.
  12. 12. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с:
    а) N-алкилиране на производно на бензотиено[3,2-с]пиридин с формула II с алкилиращ реактив с формула III където W1 е подходяща реагираща напускаща група, D, Aik, ρ, η и R1 са определени както в претенция 1, в подходящ разтворител, в присъствието на база и евентуално в присъствието на катализатор;
    б) снемане на защитата на N-защитено междинно съединение с формула IV, където Р е защитна група и Aik, ρ, η и R1 са определени както в претенция 1, и следващо N-ацилиране на получения междинен продукт с ацилно производно с формула V, където W2 е подходяща реагираща напускаща група и R9 е определен съгласно претенция 1, в подходящ разтворител и в присъствието на база; така образувайки съе15 динение с формула 1-д
    в) N-алкилиране на амин с формула VI с междинно съединение с формула VII, където W3 е подходяща реагираща напускаща група
    г) и ако е желателно, превръщане на съединения с формула I във всяко друго следващо познато в областта превръщане, и по-нататък превръщане на съединенията с формула I в лечебно активни нетоксични соли от прибавяне на киселини чрез обработка с киселина, или в лечебно активни нетоксични соли от прибавяне на основи чрез обработка с основа, или обратно, превръщане на солевата форма, получена от прибавяне на киселина в свободна база чрез обработка с основа, или превръщане на солта, получена от прибавяне на база в свободна киселина 5 чрез обработка с киселина; и, ако е желателно, получаване на техни стареохимични изомерни форми или N-оксиди.
BG105331A 1998-10-06 2001-03-12 Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти BG64625B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98203363 1998-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105331A BG105331A (bg) 2001-11-30
BG64625B1 true BG64625B1 (bg) 2005-09-30

Family

ID=8234188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105331A BG64625B1 (bg) 1998-10-06 2001-03-12 Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426350B1 (bg)
EP (1) EP1117667B1 (bg)
JP (1) JP4580555B2 (bg)
KR (1) KR20010071828A (bg)
CN (1) CN1158287C (bg)
AR (1) AR023678A1 (bg)
AT (1) ATE363485T1 (bg)
AU (1) AU760226B2 (bg)
BG (1) BG64625B1 (bg)
BR (1) BR9913110A (bg)
CA (1) CA2346084C (bg)
CZ (1) CZ20011103A3 (bg)
DE (1) DE69936219T2 (bg)
EE (1) EE04835B1 (bg)
ES (1) ES2288025T3 (bg)
HK (1) HK1039113A1 (bg)
HU (1) HUP0103612A3 (bg)
ID (1) ID28280A (bg)
IL (2) IL142442A0 (bg)
NO (1) NO20011309D0 (bg)
NZ (1) NZ509911A (bg)
PL (1) PL347184A1 (bg)
RU (1) RU2222542C2 (bg)
SK (1) SK4312001A3 (bg)
TR (1) TR200100954T2 (bg)
TW (1) TWI251595B (bg)
UA (1) UA70334C2 (bg)
WO (1) WO2000020422A1 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003219029B2 (en) * 2002-03-08 2008-09-11 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V Use of EGFR transactivation inhibitors in human cancer
CA2480266C (en) * 2002-04-03 2011-07-12 Orion Corporation Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
WO2005100355A1 (ja) 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 環状アミン化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3752820A (en) 1972-03-20 1973-08-14 Colgate Palmolive Co Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives
FR2570701B1 (fr) 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
EP0339959A3 (en) 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
ATE247114T1 (de) * 1994-09-12 2003-08-15 Lilly Co Eli Serotonergische modulatoren
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
UA52681C2 (uk) 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
EE04835B1 (et) 2007-06-15
CZ20011103A3 (cs) 2001-12-12
JP2002526546A (ja) 2002-08-20
UA70334C2 (en) 2004-10-15
AU760226B2 (en) 2003-05-08
TR200100954T2 (tr) 2001-12-21
TWI251595B (en) 2006-03-21
BG105331A (bg) 2001-11-30
EE200100206A (et) 2002-06-17
CN1321159A (zh) 2001-11-07
WO2000020422A1 (en) 2000-04-13
JP4580555B2 (ja) 2010-11-17
CA2346084A1 (en) 2000-04-13
RU2222542C2 (ru) 2004-01-27
AR023678A1 (es) 2002-09-04
US6426350B1 (en) 2002-07-30
PL347184A1 (en) 2002-03-25
IL142442A0 (en) 2002-03-10
EP1117667A1 (en) 2001-07-25
SK4312001A3 (en) 2001-12-03
ATE363485T1 (de) 2007-06-15
NZ509911A (en) 2002-09-27
KR20010071828A (ko) 2001-07-31
HK1039113A1 (en) 2002-04-12
BR9913110A (pt) 2001-05-08
CA2346084C (en) 2010-01-26
EP1117667B1 (en) 2007-05-30
ES2288025T3 (es) 2007-12-16
DE69936219T2 (de) 2008-02-07
HUP0103612A2 (hu) 2002-01-28
IL142442A (en) 2006-10-05
HUP0103612A3 (en) 2003-03-28
ID28280A (id) 2001-05-10
DE69936219D1 (de) 2007-07-12
NO20011309L (no) 2001-03-15
NO20011309D0 (no) 2001-03-15
US20020169178A1 (en) 2002-11-14
CN1158287C (zh) 2004-07-21
US6774129B2 (en) 2004-08-10
AU6089999A (en) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1019408B1 (en) 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES
RU2230744C2 (ru) Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
BG64871B1 (bg) Трициклични делта 3-пиперидини, като лекарства
BG64625B1 (bg) Бензотиено[3,2-c]пиридини, като алфа 2 - антагонисти
EA003606B1 (ru) 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
MXPA01006353A (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS