EA003606B1 - 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ - Google Patents

1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ Download PDF

Info

Publication number
EA003606B1
EA003606B1 EA200100709A EA200100709A EA003606B1 EA 003606 B1 EA003606 B1 EA 003606B1 EA 200100709 A EA200100709 A EA 200100709A EA 200100709 A EA200100709 A EA 200100709A EA 003606 B1 EA003606 B1 EA 003606B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
compound
addition salt
acid
Prior art date
Application number
EA200100709A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100709A1 (ru
Inventor
Людо Эдмонд Жозефин Кеннис
Йозефус Каролус Мертенс
Серж Мария Алойсиус Питерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200100709A1 publication Critical patent/EA200100709A1/ru
Publication of EA003606B1 publication Critical patent/EA003606B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам, где Alk представляет собой Салкандиил; n равно 1 или 2; р равно 1 и q равно 2; или р равно 2 и q равно 1; Х представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)- или NR; каждый Rнезависимо представляет собой водород, галоген, Cалкил, нитро, гидрокси или Салкилокси; Rпредставляет собой водород, Cалкил, арил или Cалкил, замещенный арилом; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном или Cалкилом; D представляет собой необязательно замещенный бензофенон или 3-бензизоксазолил, имеющие антагонистическую активность к центральному α-адренорецептору, кроме того, изобретение относится к их получению, фармацевтическому применению и композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к бензизоксазолам и фенонам, обладающим антагонистической активностью по отношению к центральным а2-адренорецепторам. Кроме того, оно относится к их получению, содержащим их композициям и к их применению в качестве лекарственных средств.
Известно, что антагонисты центральных а2-адренорецепторов увеличивают высвобождение норадреналина путем блокирования пресинаптических а2-рецепторов, которые вызывают ингибирующее действие на высвобождение нейротрансмиттера. Увеличивая концентрации норадреналина, а2-антагонисты могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии, нарушений когнитивной функции, болезни Паркинсона, сахарного диабета, половой дисфункции и импотенции, повышенного внутриглазного давления и заболеваний, связанных с нарушенной перистальтикой кишечника, поскольку все данные состояния связаны с недостаточностью норадреналина в центральной или периферической нервной системе.
В ^О 98/45297, опубликованном 15 октября 1998, описаны производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]пиридина, обладающие антагонистической активностью по отношению к центральным а2-адренорецепторам.
Производные 1 -(4-фторфенил)-4-(1,3,4,5тетрагидро-2Н-пиридо-[4,3-Ъ]индол-2-ил)-1-бутанона описаны К1шига е! а1. [Агс11. Ιπΐ. Рйагшасобуп. Тйег. (1971), 190 (1), 124-134], Νιμιιι е! а1. [Сйеш. Рйагш. Ви11. (1979), 27 (8), 1922-1926], ИагЪег! е! а1. [I. Меб. Сйеш. (1980), 23 (6), 635643 & Мо1. Рйагшасо1. (1980), 17 (1), 38-42], ^опц е! а1. [Сап. Еиг. I. Рйагшасо1. (1981), 73 (23), 163-173], 1зта1е1 е! а1. [Меб. Сйеш. Кез. (1996), 6 (3), 197-211], \ТО 95/07075, \ТО 94/10989, \ЕО 94/08040, .11’ 47029395, ΌΕ 2514084, ΖΑ 6705178, ИЗ 3382250, ИЗ 4001263, И8 4224329 и ИЗ 5508306.
Производные 4-(3,4-дигидробензофуро [3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил)-1-(4-фторфенил)-1-бутанона описаны Акзапоуа е! а1. [КЫш. Рйагш. ΖΙι. (1975), 9 (1), 7-9] в качестве средств, блокирующих центральную нервную систему.
Соединения по настоящему изобретению являются новыми и обладают специфическим и селективным связующим сродством к различным известным подтипам а2-адренорецепторов, т.е. α2Α, а2В и а2С-адренорецепторам. По сравнению с наиболее близкими из известных в данной области соединений настоящие соединения неожиданно показали улучшение диссоциации связующего сродства между а2А-адренорецептором и рецептором допамина Ό2, что особенно ценно при лечении депрессии.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы „лУсГ · (СН^ их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам, где
А1к представляет собой С5-12 алкандиил;
п равно 1 или 2;
р равно 1 и ц равно 2; или р равно 2 и ц равно 1;
Х представляет собой -О-, -З-, -З(=О)-, -З(=О)2- или ΝΚ2;
каждый К1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, нитро, гидрокси или С1-4алкилокси;
К2 представляет собой водород, С1-6алкил, арил или С1-6алкил, замещенный арилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном или С1-6алкилом;
Ό представляет собой радикал формулы <·ήΒθ5' (а) Ф) где т равно 1 или 2;
каждый К3 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4-алкилокси или галоген.
Как использовано в предыдущих определениях, термин галоген является родовым для фтора, хлора, брома и йода. Термин С1-4алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2метилпропил и тому подобное. Подразумевается, что термин С1-6алкил включает С1-4алкильные радикалы и их более высокие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, гексил и тому подобное. Термин С6-12алкандиил определяет двухвалентные алкандиильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 5 до 12 атомов углерода, такие как, например, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и тому подобное. Подразумевается, что термин С5-12алкандиил включает С6-12 алкандиилы и низшие гомологи, имеющие 5 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентадиил и тому подобное.
Подразумевается, что указанные здесь соли присоединения включают виды терапевтически активных солей присоединения, которые соединения формулы (Ι) способны образовывать с подходящими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты, или органические кислоты, такие как, на пример, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, паминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Подразумевается также, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, указанные выше, включают терапевтически активное нетоксичное основание, в частности, в виде солей присоединения металла или амина, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли обычно могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (I), имеющих кислотные водородные атомы, с подходящими органическими и неорганическими основаниями, и включают такие как, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.
И наоборот, указанные солевые формы могут быть преобразованы взаимодействием с подходящими основанием или кислотой в свободную кислоту или основание.
Термин соль присоединения, как он используется выше, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), и имеется в виду, что указанные сольваты включены в предмет настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Νоксида.
Термин стереохимически изомерные формы, как он использован здесь, определяет все возможные изомерные формы, в виде которых могут существовать соединения формулы (I). Если не упомянуто, или не указано другое, химическое название соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры базовой молекулярной структуры.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Хотя такие формы и не указаны явно в указанной формуле, предполагается, что они входят в предмет настоящего изобретения.
Подразумевается, что термин соединения формулы (I), где бы он ни использовался далее, включает также Ν-оксидные формы, фармацев тически приемлемые соли присоединения и все стереоизомерные формы.
Как используется здесь далее, обозначая положение заместителя К1, применяют следующую нумерацию:
Представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых η равно 1 и К1 представляет собой водород, хлор, фтор, метил, метокси или нитро, в особенности, где К1 представляет собой водород, хлор или метокси.
В случае, когда К1 не является водородом, К1 соответствующим образом присоединен к трициклической кольцевой системе в положении 6 или 7.
Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых А1к представляет собой 1,5пентандиил.
Еще одной группой соединений, представляющей интерес, являются те соединения формулы (I), у которых О представляет собой радикал формулы (а) и К3 представляет собой фтор, бром, метокси, метил или водород, в особенности, фтор.
Особый интерес представляют также соединения формулы (I), в которых О представляет собой радикал формулы (Ь).
Предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых Х представляет собой О, 8 или ΝΗ.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (II) алкилирующим реагентом формулы (III), следуя методике, описанной в ЕР-А-0037265, ЕР-А-0070053, ЕРА-0196132 и ЕР-А-0378255. В частности, Νалкилирование можно осуществлять в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, метилизобутилкетон, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат натрия или бикарбонат натрия и, необязательно, в присутствии катализатора, такого как, например, йодид калия.
В промежуточном соединении (III) А1 представляет собой подходящую реакционноспособную удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, бром или йод, сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси.
В данной и в следующей реакциях реакционные продукты могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополни тельно очищены общеизвестными из практики методами, такими как экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы друг в друга известными реакциями преобразования функциональных групп.
Соединения формулы (I) могут также быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы известными из практики методиками преобразования трехвалентного азота в Ν-оксидную форму. Обычно указанную реакцию Ν-окисления можно осуществить путем взаимодействия исходного продукта формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогенозамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например гидроперекись трет-бутила. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Многие промежуточные и исходные материалы имеются в продаже или являются известными соединениями, которые могут быть получены по известным из практики методикам.
Например, некоторые из промежуточных соединений формулы (III) и их получение описаны в ЕР-А-0037265, ЕР-А-0070053, ЕР-А0196132 и в ЕР-А-0378255.
Промежуточные соединения формулы (II), где Х представляет собой О, могут быть получены аналогично методу, описанному СаИанасй С., е! а1. (1. Сйет. 8ос., 1971, р. 53-60); Карташова Т. (Хим. гетероцикл. соед., 1979 (9), стр. 1178-1180) и Закусов В., и др. (Изобретение, 1992 (15), стр. 247). Промежуточные соединения формулы (II), в которых Х представляет собой 8, могут быть получены аналогично методу, описанному у Саррк е! а1. (1. Ат. Сйет. 8ос., 1953, р. 697) или в И8-3752820.
Предпочтительный путь синтеза для получения промежуточных соединений формулы (II), в которых р равно 1 и с.| равно 2, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-1), представлены на схеме 1.
Схема 1
Стадия (а) может быть проведена аналогично методу, описанному в Те1гайе6гои (1981), 37, р. 979-982. Полученные на стадии (с) бензофураны были использованы в качестве промежуточных соединений в патенте И8 7752820.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II-1) могут быть получены с использованием стадий реакции, представленных на схеме 2.
Стадия (а) может быть проведена аналогично методу, описанному в Не1егосус1ек (1994), 39(1), р. 371-380. Стадия (Ь) может быть проведена аналогично методу, описанному в 1. Меб. Сйет. (1986), 29(9), р. 1643-1650. Дальнейшие стадии реакции могут быть проведены аналогично стадиям, описанным в 1. Не1егосус1. Сйет. (1979), 16, р. 1321.
Промежуточные соединения формулы (II), в которых р равно 2 и с.| равно 1, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-2), могут быть получены согласно 8уи1й. Сотт., 1995, р. 3883-3900 с использованием способов, известных в данной области. Общая методика представлена на схеме 3.
Схема 3
Ш, стадия й
Промежуточные соединения формулы (II), в которых Х представляет -О-, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (Π-2-а), могут быть получены так, как описано в 8уи1й. Сотт., 1995, р. 3883-3900 и 1. Сйет. 8ос., 1965, р. 4939-4953, и с использованием способов, известных в данной области. Общая методика представлена на схеме 4.
Промежуточные соединения формулы (II2), в которых Х представляет -8-, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (Π-2-Ь), могут быть получены согласно I. Меб. Сйет., 1992, 35(7), р. 1176-1182, и с использованием способов, известных в данной области. Общая методика представлена на схеме 5.
Схема 5
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода. Чистые стереохимические изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных в данной области способов. Например, диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизацих или хроматографиче скими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей с помощью соответствующих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений, затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например, жидкостной хроматографией и подобными способами, и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры.
Чистые стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) могут также быть получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных материалов, при усло вии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически. Подразумевается, что чистые и смешанные стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) охватываются предметом настоящего изобретения.
Соединения формулы (I), Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и их стереохимически изомерные формы блокируют пресинаптические а2-рецепторы на центральных норадренергических нейронах, увеличивая тем самым высвобождение норадреналина. Блокирование указанных рецепторов будет подавлять или ослаблять различные симптомы, связанные с дефицитом норадреналина в центральной или периферической нервной системе. Терапевтическими показаниями для применения настоящих соединений являются депрессия, нарушение познавательной деятельности, болезнь Паркинсона, сахарный диабет, половая дисфункция и импотенция и повышенное внутриглазное давление.
В частности, настоящие соединения показывают более сильную диссоциацию между связующим сродством для а2-рецепторов и таковым для рецепторов Э2 допамина, в особенности между а2А-рецепторами и рецепторами Э2 допамина. Более сильная диссоциация понижает риск экстрапирамидальных побочных эффектов (ЭППЭ), которые могут возникнуть от блокады рецепторов допамина и которых следует избегать при лечении депрессии.
Было также показано, что блокада α2рецепторов в центральной нервной системе улучшает высвобождение серотонина, которое может усилить терапевтическое действие при депрессии (Маига е! а1., 1992, Ναιιηνη8ейт1е6еЬегд'5 Агсй. РйагтасоП 345: 410-416).
Было также показано, что блокада α2рецепторов может вызвать возрастание внеклеточной ЭОРАС (3,4-дигидрофенилуксусной кислоты), которая является метаболитом допамина и норадреналина.
Ввиду полезности рассматриваемых соединений при лечении заболеваний, связанных с дефицитом норадреналина в центральной нервной системе, в частности, депрессии и болезни Паркинсона, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от таких заболеваний, в частности, депрессии и болезни Паркинсона, причем указанный способ включает систематическое введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения.
Настоящие соединения являются также потенциально полезными при лечении болезни Альцгеймера и слабоумия, так как известно, что а2-антагонисты промотируют высвобождение ацетилхолина (Те1ех е! а1., 1997, I. №игосйет. 68: 778-785).
Установлено, что обычно эффективное терапевтически ежедневное количество должно быть от примерно 0,01 мг/кг до примерно 4 мг/кг массы тела.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I), как они определены здесь выше, для применения в качестве лекарственного средства. Далее, настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения депрессии или болезни Паркинсона.
Для оценки антагонизма а2-адренорецептора настоящих соединений могут быть использованы исследования ех νίνο, а также ίη νίίτο преобразования сигнала рецептора и связывания рецептора. В качестве индекса блокады центрального а2-адренорецептора ίη νίνο могут быть использованы реверсирование потери установочного рефлекса, наблюдавшейся у крыс после внутривенного введения ксилазина, и ингибирование дрожаний, вызванных у крыс резерпином.
Соединения по настоящему изобретению также обладают способностью быстро проникать в центральную нервную систему.
С целью введения рассматриваемые соединения могут быть включены в состав различных фармацевтических композиций, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Для приготовления фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения в виде соли присоединения или в виде свободной кислоты или основания, в качестве активного ингредиента, объединяют путем тщательного смешивания с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкое разнообразие видов, в зависимости от вида препарата, предназначенного для введения. Эти фармацевтические композиции желательно иметь в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при приготовлении композиции в виде пероральной стандартной формы может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное для случая пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, глина, смазывающие агенты, связующие, разрыхлители и тому подобное для случая порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель должен обычно включать стерильную воду, по меньшей мере как основную часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического и глюкозного растворов. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть введены в масло для пролонгированного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, конопляное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью, и смеси тех и иных масел. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, в этом случае могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель, необязательно, включает улучшающий проникание агент и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно вместе с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, и эти добавки не оказывают сколько-нибудь значительного вредного влияния на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными способами, например, в качестве трансдермального пластыря, наклейки или мази. Соли прибавления (I), ввиду их повышенной растворимости в воде по сравнению со свободным основанием или свободной кислотой, являются, очевидно, более подходящими для приготовления водных композиций.
Особенно удобны вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартных лекарственных форм, для простоты введения и однородности дозировки. Термин стандартная лекарственная форма, как здесь используется в описании и в формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, где каждая доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая глянцованные или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошка, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки, и тому подобное, и их отобранные группы.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Экспериментальная часть А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Смесь гидрохлорида О-фенилгидроксиламина (1:1) (0,625 моль) и гидрохлорида 4,4пиперидиндиола (1:1) (0,682 моль) в 2-пропаноле (615 мл) перемешивали при 20°С. При 20°С по каплям добавляли НС1 (353 мл). Реакционную смесь мягко нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили. Данную фракцию кристаллизовали из воды (1600 мл). Желаемому соединению давали возможность кристаллизовываться при перемешивании. Осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и диизопропиловым эфиром, затем сушили, получая 84 г (64%) гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2с]пиридина (1:1) (промежуточное соединение 1).
Пример А2.
a) Реакцию проводили в атмосфере Ν2.
60% NаΗ (0,17 моль) перемешивали в тетрагидрофуране (350 мл). По каплям добавляли раствор диэтил(цианометил)фосфоната (0,17 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) в течение ±20 мин (экзотермический рост температуры до 30°С). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор 5-метил3(2Н)бензофуранона (0,15 моль) в тетрагидрофуране (350 мл) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выливали в воду (1500 мл) и перемешивали. Смесь экстрагировали эфиром, диизопропиловым эфиром (2х), сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гексан 50/50). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 21,2 г (82%) 5-метил3-бензофуранацетонитрила (промежуточное соединение 2).
b) Смесь промежуточного соединения (2) (0,12 моль) в NНз/СНзОН (400 мл) гидрировали на никеле Ренея (3 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/(СНзОН/NНз) от 98/2 до 96/4). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (±2,1 г) растворяли в 2-пропаноле (500 мл) и преобразовывали в гидрохлоридную соль с помощью смеси (1:1) НС1/2-пропанол. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали и сушили, получая 24,4 г (96%) гидрохлорида 5-метил-3-бензофуранэтанамина (1:1) (промежуточное соединение 3).
с) Смесь промежуточного соединения (3) (0,0024 моль) в Н2О (2 мл), уксусной кислоте (2 мл) и 37% формальдегиде (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 1М ΝαΟΗ (50 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем растворяли в 1н НС1 (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин на бане с горячей водой (80°С). Растворитель выпаривали. Добавляли 2-пропанол. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем 2-пропаноне, затем давали ему остыть до комнатной температуры при перемешивании. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,40 г моногидрохлоридмоногидрата 1,2,3,4-тетрагидро-6-метилбензофуро[2,3-с]пиридина (промежуточное соединение 4).
Пример А3.
a) Бутиллитий (0,27 моль 2,5М раствора) добавляли по каплям к раствору 6-метоксибензо[Ь]тиофена [полученного аналогично методике, описанной в 1. МеЛ. С’йст. 1989, 32(12), 2548-2554] (0,25 моль) в тетрагидрофуране (1000 мл), перемешиваемому при -30°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин при -30°С. По каплям при -30°С добавляли окись этилена (0,38 моль в 100 мл тетрагидрофурана). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 3 ч. Смесь подкисляли разбавленным раствором НС1. Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой, и эту смесь экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в гексане, отфильтровывали и сушили, получая 41,3 г 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2этанола (промежуточное соединение 5).
b) Метансульфонилхлорид (0,21 моль) добавляли при перемешивании при 0°С к смеси промежуточного соединения 5 (0,19 моль) и триэтиламина (0,21 моль) в СН2С12 (1000 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выливали на воду. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 50,5 г (94%) 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-этанолметансульфоната (сложный эфир) (промежуточное соединение 6).
c) Смесь промежуточного соединения 6 (0,18 моль) и ΝαΙ (0,45 моль) в 2-пропаноне (1000 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали. Остаток промывали водой и экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили, фильтровали, и растворитель выпаривали, получая 57 г 2-(2-йодэтил)-6-метоксибензо[Ь]тиофена (промежуточное соединение 7).
ά) Промежуточное соединение 7 (0,18 моль) добавляли порциями к смеси 1,3,5,7тетраазотрицило[5.1.1.13,5]декана (0,45 моль) в СНС13 (600 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 54,2 г 1-[2-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-ил)этил] - 1,3,5,7-тетраазатрицикло-[5.1.1.1 5,7]деканийиодида (промежуточное соединение 8).
е) Смесь промежуточного соединения 8 (0,12 моль) и НС1 (0,50 моль) в этаноле (171 мл) перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Добавляли еще НС1 (10 мл) и этанол (40 мл), и реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в 2-пропаноле, затем отфильтровывали. Твердое вещество сушили и остаток вновь преобразовывали в свободное основание 20% ΝαΟΗ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноле и превращали в гидрохлоридную соль с помощью смеси (1:1) НС1/2-пропанол. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 13,1 г (50%) 1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-[1]бензотиено [3,2с] пиридина (промежуточное соединение 9).
Аналогично получали гидрохлорид 1,2,3,4тетрагидро-8-метил[1]бензотиено [3,2-с]пиридина (промежуточное соединение 10).
Пример А4.
a) Смесь формальдегида (37%, 31 г) и ΖηΟ12 (10 г) в этилацетате (90 мл) и НС1 (12н, 190 мл) перемешивали при -10°С. Газообразный НС1 барботировали в смесь до насыщения (при -10°С). При 0°С по каплям добавляли 5фторбензо[Ь]тиофен (0,35 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли толуол (200 мл) и смесь интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NаНСО3 и водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с гексаном, отфильтровывали и сушили, получая 58 г (82,6%) 3-(хлорметил)-5-фторбензо[Ь]тиофена (промежуточное соединение 11).
b) Смесь NаСN (0,33 моль) и дибензо-18- краунэфира (0,050 г) в диметилсульфоксиде (110 мл) перемешивали при 30°С. Медленно добавляли промежуточное соединение 11 (0,29 моль). Смеси давали охладиться до комнатной температуры, продолжая перемешивание. Затем реакционную смесь перемешивали на бане из смеси лед-вода. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем растворяли в СН2С12. Органический слой сушили, фильтровали, и растворитель выпаривали, получая 5фторбензо [Ь]тиофен-3 -ацетонитрил (промежуточное соединение 12).
с) Смесь промежуточного соединения 12 (0,29 моль) в смеси ΝΗ3 и СН3ОН (700 мл) гидрировали при 14°С на никеле Ренея (5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (10 мл). После поглощения Н2 (2 эквив.) катализатор отфильтровывали через дикалит и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(Сн3ОН№) 96/4). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире и преобразовывали в гидрохлоридную соль с помощью смеси (1:1) НС1/2-пропанол. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили, получая 48,5 г гидрохлорида 5-фторбензо [Ь]тиофен-3 -этанамина (промежуточное соединение 13).
ά) Смесь промежуточного соединения 13 (0,21 моль) в воде (190 мл), уксусной кислоты (190 мл) и формальдегида (37%, 190 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Смеси давали остыть до комнатной температуры, затем при перемешивании выливали ее в №1ОН (4М, 1200 мл). Осадок отфильтровывали и растирали с СН3СН отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили, получая 21 г 1,1'метилен-бис [6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро [1]бензотиено[2,3-с]пиридина (промежуточное соединение 14).
е) Смесь промежуточного соединения 14 (0,049 моль) в воде (1700 мл) и НС1 (12н, 285 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Осадок отфильтровывали, промывали ΟΗ3ΟΝ и диизопропиловым эфиром и сушили, получая 17,7 г гидрохлорида 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-с]пиридина (промежуточное соединение 15).
Пример А5.
Смесь А1С13 (32 г) в метоксибензоле (250 мл) перемешивали при 0°С. При 0°С по каплям добавляли 5-хлорпентаноилхлорид (0,24 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 0 до 5°С, и затем дали температуре подняться до 15°С. Смесь выливали в ледяную воду (400 г) и 12н НС1 (100 мл) и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в петролейном эфире и диизопропиловом эфире и полученное масло отделяли, получая 50,4 г 6хлор-1-(4-метоксифенил)-1 -гексанон (промежуточное соединение 16).
Пример А6.
а) Реакцию проводили в атмосфере Ν2. ВГ3 в диэтиловом эфире (215 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 3-фторфенол (0,25 моль). Добавляли 6-хлоргексаноилхлорид (0,51 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем давали ей нагреться до комнатной температуры. После этого реак ционную смесь оставляли при перемешивании на ночь при 130°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Во время охлаждения добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали диизопропиловым эфиром. Отделенный органический слой сушили, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гексан 50/50), затем ЖХВР (элюент: СН2С12/гексан 50/50). Фракции собирали и выпаривали растворитель, получая 52,2 г 6-хлор-1(4-фтор-2-гидроксифенил)-1-гексанона (промежуточное соединение 17).
b) Смесь промежуточного соединения 17 (0,21 моль) и гидроксиламингидрохлорида (0,25 моль) в пиридине (100 мл) перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре, затем выливали в 1н НС1 (450 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем экстрагировали этилацетатом (2х). Отделенный органический слой сушили, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции собирали и выпаривали растворитель, получая 22 г 6-хлор-1(4-фтор-2-гидроксифенил)-1-гексаноноксима (промежуточное соединение 18).
c) Промежуточное соединение 18 (0,017 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали до 60°С. По каплям добавляли раствор 1,1'карбонил-бис-1Н-имидазола (0,035 моль) в тетрагидрофуране, и полученную реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток промывали водой, затем подкисляли НС1. Смесь экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель, получая 3-(5-хлорпентил)-6-фтор-1,2бензизоксазол (промежуточное соединение 19).
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В1.
Смесь 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1-гексанона (0,018 моль), промежуточного соединения 1 (0,015 моль), Ыа2СО3 (4 г) и йодида калия (каталитическое количество) в метилизобутилкетоне (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали. Остаток промывали Н2О и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток преобразовывали в соль (Е)-2-бутендионовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывали и сушили, полу чая 5,1 г (Е)-2-бутендиоата 1-(4-фторфенил)-6(1,2,3,4-тетрагидробензофуро [3,2-с]пиридин-2ил)-1-гексанона (1:1) (71%).
В табл. 1, 2 и 3 перечислены соединения формулы (I), которые были получены аналогично примеру В1.
Таблица 1
Соединение Ν' К1 X к38 к30 Физические данные
1 Н ЫН Г н (Е)-2-бутендиоат (2:1); т.пл.190°С
2 Н О г н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
3 Н 3 Г н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
4 7-С1 ЫН Г н т.пл.130°С
5 7-С1 ЫН СНз н т.пл.135°С
6 7-С1 ΝΗ ОСНз ОСНз (Е)-2-бутендиоат (2:1)
7 7-С1 ΝΗ ОСНз н (Е)-2-бутендиоат (2:1)
8 7-С1 ЫН Вг н (Е)-2-бутендиоат (1:1); т.пл.230^0
9 7-С1 ΝΗ С1 н т. пл.15 4 °С
10 6-С1 3 Г н гидрохлорид (1:1)
11 7-ОСНз 3 г н (Е)-2-бутендиоат (2:1)
12 7-С1 ΝΗ н н (Е)-2-бутендиоат (2:1); т.пл.226°С
13 6-СНз 3 г н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
14 6-Р 8 Р н (Е)-2-бутендиоат (2:1)
24 Н О С1 н
25 Н О ОСНз ОСНз (Е)-2-бутендиоат (1:1)
26 Н О ОСНз н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
27 н Ы-С4Н9 г н гидрохлорид (1:1)
Таблица 2
Соединение № В1 X к·38 Физические данные
15 Η 0 Г н гидрохлорид (1:1)
16 н 8 Г н гидрохлорид (1:1); т.пл.100°С
17 н ΝΗ Г н -
18 н 5 СНз н т.пл.75°С
19 н 3 Н н т.пл.78°С
20 6-СНз 0 Г н гидрохлорид (1:1)
21 6-С1 3 Р н гидрохлорид (1:1)
22 6-Г 5 Р н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
23 7-ОСНз 0 Р н гидрохлорид (1:1)
28 н ЫН Р н Транс
29 н О ОСНз ОСНз (Е)-2-бутендиоат (1:1)
30 н О С1 н
31 н 0 ОСНз н (Е)-2-бутендиоат (1:1)
32 7-С1 0 Р н
33 н 3 С1 н
34 н 3 ОСНз н
Таблица 3
Соединение № X Физические данные
35 3 (Е)-2-бутендиоат (2:1)
36 О (Е)-2-бутендиоат (1:1)
37 ЫН (Е)-2-бутендиоат (2:1)
С. Фармакологические примеры.
Пример С1. Связующее сродство к α2рецепторам ίη νίίτο.
Взаимодействие соединений формулы (I) с а2-рецепторами определяли в экспериментах ίη νίίτο по связыванию радиолиганда.
В общем случае низкие концентрации ра диолиганда с высоким связующим сродством к определенному рецептору инкубируют в забу ференной среде с образцом препарата ткани, обогащенной данным рецептором, или с препаратом клеток, экспрессирующих клонированные рецепторы человека. Во время инкубации радиолиганд связывается с рецептором. Когда достигается равновесие связывания, связанную с рецептором радиоактивность отделяют от несвязанной радиоактивности и подсчитывают активность связанного рецептора. Взаимодействие испытуемых соединений с рецептором определяли в сравнительных опытах по связыванию. Испытуемое соединение в различных концентрациях добавляли к инкубационной среде, содержащей препарат рецептора и радиолиганд. Связывание радиолиганда должно ингибироваться испытуемым соединением пропорционально его связующей активности и его концентрации.
Радиолигандом, использованным для связывания а2А, «2в и а2С рецептора, является 3Нраувольсцин, а использованным препаратом рецептора является клетка яичника китайского хомячка (ЯКХ), экспрессированная клонированными α2Α, α2Β и а2с рецепторами человека.
Величина 1С50 (концентрации, при которой ингибируется 50% рецепторов) для соединений, приведенных выше в примерах экспериментальной части, для каждого из трех рецепторов была в интервале между 10-6М и 10-10М.
Пример С2. Диссоциация связующего родства с рецептором для α2Α и допамина ϋ2.
Как уже указано выше, антагонизм к допамину ΙΕ может привести к повышенному риску ЭППЭ. Таким образом, чем выше диссоциация между а2А и IX тем лучше. Столбцы, озаглавленные диссоциация, показывают значения 1С50 (мольные) для а2Арецептора и Э2рецептора. Под соотношением имеется в виду соотношение ϋ2/α2Α, и оно является показателем диссоциации между двумя указанными рецепторами.
Н «стоящ·· соединенив Диссоциация Рано* ншстиов соединмие Диссоциации
—ОрО Сединениа1 «г. : 5.0Х10·9 О2:4.0x107 Отношение: 79 дущпЪ СЬет. РЬдпп. Во111979, 27(8), 1922-6 вг.: 4.1x10* 01:1.0хЮт Отношен»·: 2,5
Соединен»·2 Иг.: 2.6x10'10 ϋ2; 5.0х10’7 Отношен»·: 1950 дуСахз КЫт.-Рит2П. 1975, 9(1).7-9 Οι. :2.1x1ο9 Ε>ι :2.1x1ο7 Отношение: 102
Ώ. Примеры композиций.
Термин активный ингредиент (АИ), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной форме.
Пример Ώ1. Капсулы.
г АИ, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния тщательно смешивали. Затем полученной смесью заполняли 1000 капсул из отвержденного желатина, содержащих по 20 мг АИ каждая.
Пример Ώ2. Таблетки с пленочным покрыПриготовление ядра таблетки
Смесь 100 г АИ, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивали, после чего увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и опять просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все хорошо смешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, содержащих по 10 мг активного ингредиента каждая.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 г денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. Расплавляли 10 г полиэтиленгликоля и растворяли его в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где
    А1к представляет собой 1,5-пентадиил;
    η равно 1 или 2;
    р равно 1 и ς равно 2; или р равно 2 и ς равно 1;
    Х представляет собой О, 8 или ΝΗ;
    каждый К1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, нитро, гидрокси или С1-4алкилокси;
    К2 представляет собой водород, С1-6алкил, арил или с1-6алкил, замещенный арилом;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном или С1-6алкилом;
    О представляет собой радикал формулы (а) (Ь) где т равно 1 или 2;
    каждый К3 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкилокси или галоген.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равно 1 и К1 представляет собой водород, хлор, фтор, метил, метокси или нитро.
    тием.
  3. 3. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве лекарства.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1 и 2 при получении лекарства для лечения депрессии или болезни Паркинсона.
  5. 5. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 и 2.
  6. 6. Способ получения композиции по п.5 путем объединения при тщательном перемешивании указанного в любом из пп.1 и 2 соединения в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем.
  7. 7. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в том, что осуществляют (а) Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (II) алкилирующим агентом формулы (III) где А1 представляет собой подходящую удаляемую группу и Ό, А1к, X, η и К1 такие, как указано в п.1, в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и, необязательно, в присутствии катализатора;
    (Ь) и, если желательно, преобразование соединений формулы (I) друг в друга известными методами, и далее, если желательно, преобразование соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания путем обработки основанием, или, наоборот, преобразование соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью, или преобразование соли присоединения основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, или, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
EA200100709A 1998-12-21 1999-12-14 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ EA003606B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204358 1998-12-21
PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) 1998-12-21 1999-12-14 BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100709A1 EA200100709A1 (ru) 2001-12-24
EA003606B1 true EA003606B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=8234508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100709A EA003606B1 (ru) 1998-12-21 1999-12-14 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6576640B1 (ru)
EP (1) EP1140934B1 (ru)
JP (1) JP4717216B2 (ru)
KR (2) KR100657540B1 (ru)
CN (1) CN1154646C (ru)
AR (1) AR021924A1 (ru)
AT (1) ATE251622T1 (ru)
AU (1) AU765751B2 (ru)
BG (1) BG65162B1 (ru)
BR (1) BR9916427A (ru)
CA (1) CA2355716C (ru)
CZ (1) CZ294532B6 (ru)
DE (1) DE69911995T2 (ru)
EA (1) EA003606B1 (ru)
EE (1) EE200100329A (ru)
ES (1) ES2209553T3 (ru)
HK (1) HK1045686B (ru)
HR (1) HRP20010444A2 (ru)
HU (1) HUP0104812A3 (ru)
ID (1) ID28967A (ru)
IL (2) IL143830A0 (ru)
NO (1) NO317892B1 (ru)
NZ (1) NZ511411A (ru)
PL (1) PL196958B1 (ru)
SK (1) SK285560B6 (ru)
TR (1) TR200101813T2 (ru)
TW (1) TWI229673B (ru)
UA (1) UA71938C2 (ru)
WO (1) WO2000037466A1 (ru)
ZA (1) ZA200105067B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004501A2 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Pharmacia & Upjohn Company (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands
CA2480266C (en) * 2002-04-03 2011-07-12 Orion Corporation Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
AU2005233456A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine compound
EP1910361A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Brystol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419568A (en) * 1966-12-07 1968-12-31 Abbott Lab Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
JPS4729395U (ru) * 1971-04-26 1972-12-04
AR206812A1 (es) * 1974-04-01 1976-08-23 Pfizer Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3522959A1 (de) 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
US5403847A (en) 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
UA52681C2 (ru) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-бензофуро [3,2,-c] пиридина

Also Published As

Publication number Publication date
DE69911995T2 (de) 2004-09-02
SK285560B6 (sk) 2007-03-01
AR021924A1 (es) 2002-09-04
NO20012783D0 (no) 2001-06-06
IL143830A0 (en) 2002-04-21
ZA200105067B (en) 2002-06-20
NO317892B1 (no) 2004-12-27
CZ20012120A3 (cs) 2001-10-17
UA71938C2 (en) 2005-01-17
HK1045686B (zh) 2005-04-01
JP2002533341A (ja) 2002-10-08
EP1140934B1 (en) 2003-10-08
CZ294532B6 (cs) 2005-01-12
KR20010075650A (ko) 2001-08-09
WO2000037466A1 (en) 2000-06-29
BG65162B1 (bg) 2007-04-30
ID28967A (id) 2001-07-19
CA2355716C (en) 2010-05-18
EE200100329A (et) 2002-08-15
ES2209553T3 (es) 2004-06-16
NO20012783L (no) 2001-06-06
BR9916427A (pt) 2001-09-04
JP4717216B2 (ja) 2011-07-06
BG105521A (en) 2001-12-29
HRP20010444A2 (en) 2002-06-30
KR20060093139A (ko) 2006-08-23
NZ511411A (en) 2002-12-20
EA200100709A1 (ru) 2001-12-24
HK1045686A1 (en) 2002-12-06
CA2355716A1 (en) 2000-06-29
IL143830A (en) 2007-07-24
CN1154646C (zh) 2004-06-23
KR100657540B1 (ko) 2006-12-14
TR200101813T2 (tr) 2001-12-21
US6576640B1 (en) 2003-06-10
SK8582001A3 (en) 2001-12-03
ATE251622T1 (de) 2003-10-15
HUP0104812A3 (en) 2003-12-29
TWI229673B (en) 2005-03-21
HUP0104812A2 (hu) 2002-04-29
PL348421A1 (en) 2002-05-20
AU765751B2 (en) 2003-09-25
EP1140934A1 (en) 2001-10-10
DE69911995D1 (de) 2003-11-13
PL196958B1 (pl) 2008-02-29
AU2432700A (en) 2000-07-12
CN1331692A (zh) 2002-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1019408B1 (en) 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES
RU2230744C2 (ru) Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU650792B2 (en) Triazaspirodecanone-methylchromans
EP1119570B1 (en) Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals
EA003606B1 (ru) 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
CZ286945B6 (en) Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
MXPA01006353A (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU