NO317892B1

NO317892B1 - Benzisoksazoler og fenoner som alfa-2-antagonister, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende disse

Info

Publication number: NO317892B1
Application number: NO20012783A
Authority: NO
Inventors: Josephus Carolus Mertens; Ludo Edmond Josephine Kennis; Serge M A Pieters
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2004-12-27
Also published as: IL143830A; EA200100709A1; DE69911995T2; CN1331692A; BR9916427A; HUP0104812A2; JP4717216B2; CA2355716A1; CZ20012120A3; EE200100329A; NZ511411A; KR100657540B1; DE69911995D1; SK285560B6; ID28967A; WO2000037466A1; SK8582001A3; PL196958B1; ES2209553T3; NO20012783L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzisoksazoler og fenoner som har sentral (X2-adrenoreseptorantagonistisk aktivitet. Den vedrører ytterligere deres fremstilling, sammensetninger omfattende dem og deres anvendelse som en medisin.

Sentrale 012-adrenoreseptorantagonister er kjent for å øke noradrenalinfrigivelse ved blokkering av presynaptiske 012-reseptorer som utøver en hemmende kontroll på frigivelsen av nevrotransmitteren. Ved å øke noradrenalinkonsentra-sjonene, kan <X2-antagonister anvendes klinisk for behandlingen eller profylaksen av depresjon, kognitive forstyrrelser, Parkinsons sykdom, diabetes mellitus, seksuell dysfunksjon og impotens, hevet intraokulært trykk, og sykdommer relatert til forstyrret enterokinesi, fordi alle disse tilstander er forbundet med en mangel på noradrenalin i det sentrale eller perifere nervesystem.

W098/45297, publisert 15 oktober 1998, beskriver 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridinderivater som har sentral (X2-adrenoreseptorantagonistisk aktivitet. l-(4-fluorfenyl)-4-(l,3,4,5-tetrahydro-2tf-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl)-1-butanonderivater er beskrevet i Kimura et al.

[Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134], Nagai et al. [Chem. Parm. Bull. (1979), 27(8), 1922-1926], Harbert et al. [J. Med. Chem. (1980), 23(6), 635-643 & Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong et al. [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73(2-3), 163-173], Ismaiel et al. [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 197-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47,029,395, DE 2,514,084, ZA 6,705,178, US 3,382,250, US 4,001,263, US 4,224,329 og US 5,508,306.

4-(3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H) -yl)-1-(4-fluor-fenyl)-1-butanonderivater er brakt for dagen i Aksanova et

al. [Khim. Farm. Zh. (1975), 9(1), 7-9] som sentralnervesy-stemblokkerende midler.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye og har en spesifikk og selektiv bindingsaffinitet for de forskjellige kjente subtyper av 012-adrenoreseptorene, dvs. 0. 2^-, a2B~ °9 <X2c-aclrenoreseptoren ■ Sammenlignet med de nær-meste kjente forbindelser, viser de foreliggende forbindelser uventet en forbedring i dissosiasjon mellom bindingsaffinitet for a2A-adrenoresePtoren °9 dopamin D2-reseptoren som er spesielt nyttig når depresjon behandles.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel

W-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori : Alk er 1,5-pentandiyl;

n er 1 eller 2;

p er 1 og q er 2; eller

p er 2 og q er 1;

X er -0-, -S- eller NH;

hver R<1> er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-6alkyl, nitro, hydroksy eller Ci-4alkyloksy;

D er et radikal med formel

hvori m er 1 eller 2;

hver r<3> er uavhengig hydrogen, Ci-4alkyl, Ci-4alkyloksy eller halo.

Som anvendt i de foregående definisjoner er begrepet halogen generisk for fluor, klor, brom og jod. Begrepet Ci-4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rette og forgrenede mettede hydrokarboner, med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl og lignende. Begrepet Ci_6alkyl er ment å inkludere Ci-4alkyl-radikaler og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer slik som, for eksempel, pentyl, heksyl og lignende.

Addisjonssaltene som nevnt her er ment å omfatte de terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med passende syrer, slik som, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalo-syrer, feks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovel-; sal-peter-; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-amino-salisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.

De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnte her over er også ment å omfatte terapeutisk aktive ikke-tok-siske baser, spesielt, metall- eller aminaddisjonssalt-formene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltene kan beleilig oppnås ved å behandle forbindelsene med formel (I) inneholdende sure hydrogenatomer med passende organiske og uorganiske baser slik som, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetall-saltene, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, feks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene,

og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.

Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller base-f orm.

Begrepet addisjonssalt som anvendt her over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne og nevnte solvater er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike solvater er, feks. hydratene, alkoholatene og lignende.

W-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte W-oksid.

Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt her definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan forekomme i. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Når det anvendes heretter, er begrepet forbindelser med formel (I) ment å inkludere også AT-oksidformene, de far-masøytisk akseptable addisjonssalter og alle stereoisomere former.

Som anvendt heretter, når stillingen til R'-substituenten refereres til, anvendes den følgende nummerering:

En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 1 og Ri er hydrogen, klor, fluor, metyl, metoksy eller nitro, spesielt er Ri hydrogen, klor eller metoksy.

I tilfellet R<1> er forskjellig fra hydrogen, så er R1 passende bundet til det tricykliske ringsystem i 6- eller 7-stillingen.

Enda en annen interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori D er et radikal med formel (a) og R<3> er fluor, brom, metoksy, metyl eller hydrogen, spesielt, fluor.

Forbindelser med formel (I) hvori D er et radikal med formel (b) er også av spesiell interesse.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (II) med et alkyleringsreagens med formel (III) ved å følge prosedyren beskrevet i EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 og i EP-A-0,378,255. Spesielt kan W-alkyleringen utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, metylisobutylketon, N, W-dimetylformamid eller N, Ztf-dime-tylacetamid, i nærvær av en base slik som, for eksempel, trietylamin, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, og eventuelt i nærvær av en katalysator slik som, for eksempel, kaliumjodid.

I intermediat (III) representerer en passende reaktiv utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, feks. klor, brom eller jod; sulfonyloksy, feks. metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy.

I denne og de følgende reaksjoner kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, om nødvendig, ytterligere renses i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kro-matografi.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer for å omdanne et trivalent nitrogen til dets W-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatte, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, feks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, feks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, feks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, feks. tert-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, feks. etanol og lignende, hydrokarboner, feks. toluen, ketoner, feks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, feks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.

En rekke intermediater og startmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder i faget.

For eksempel er noen av intermediatene med formel (III) og deres fremstillinger beskrevet i EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053 , EP-A-0,196,132 og i EP-A-0,378,255.

Intermediater med formel (II) hvori X er 0 kan fremstilles analogt med prosedyrene beskrevet i Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc (C), 1971, s. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), s. 1178-1180) og Zakusov. V. Et al. (Izobreteniya, 1992 (15), s. 247). Intermediater med formel (II) hvori X er S kan fremstilles analogt med prosedyren beskrevet i Capps et al. (J. Am. Chem. Soc, 1953, p. 697) eller US-3,752,820.

En spesiell synteserute for fremstillingen av intermediater med formel (II) hvori p er 1 og q er 2, intermediatene er representert ved formel (II-l), er skissert i skjema 1. Trinn a kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i Tetrahedron (1981), 37, s. 979-982. Benzofuraner resulterende fra trinn c har blitt anvendt som intermediater i US 4,210,655. De videre reaksjonstrinn er analoge med reaksjonsprosedyrene beskrevet i US 3,752,820.

Alternativt kan intermediater med formel (II-l) fremstilles ved å anvende reaksjonstrinnene skissert i skjema 2.

Trinn a kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i Heterocycles (1994), 39( 1), s. 371-380. Trinn b kan utføres analogt med prosedyren beskrevet i J. Med. Chem.

(1986), 29( 9), s. 1643-1650. Videre reaksjonstrinn kan utføres analogt med dem beskrevet i J. Heterocycl. Chem.

(1979), 16, s. 1321.

Intermediater med formel (II) hvori p er 2 og q er 1, intermediatene er representert ved formel (II-2), kan fremstilles i henhold til Synth. Comm., 1995, s. 3883-3900 og ved å anvende metoder kjent i faget. En generell prosedyre er skissert i skjema 3.

Intermediater med formel (II-2) hvori X er -0-, intermediatene er representert ved formel (II-2-a), kan fremstilles som beskrevet i Syn. Comm. (1995), s. 3883-3900 og J. Chem. Soc, 1965, s. 4939-4 953 og ved å anvende metoder kjent i faget. En generell prosedyre er skissert i skjema 4. Intermediater med formel (II-2) hvori X er -S-, intermediatene er representert ved formel (II-2-b), kan fremstilles i henhold til J. Med. Chem., 1992, 35(7), s. 1176-1182 og ved å anvende metoder kjent i faget. En generell prosedyre er skissert i skjema 5.

Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan erholdes ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, feks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan erholdes fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, feks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også erholdes fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og startmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel (I), W-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, blokkerer de presynaptiske <X2-reseptorer på sentrale noradrenergiske nevroner og øker således noradrenalinfrigivelsen. Blokkering av nevnte reseptorer vil undertrykke eller lindre en rekke symptomer forbundet med en mangel på noradrenalin i det sentrale eller perifere nervesystem. Terapeutiske indikasjoner for anvendelse av de foreliggende forbindelser er depresjon, kognitive forstyrrelser, Parkinsons sykdom, diabetes mellitus, seksuell dysfunksjon og impotens og hevet intraokulært trykk.

Spesielt viser de foreliggende forbindelser en større dissosiasjon mellom bindingsaffinitet for a2~reseptorer og den for dopaminreseptorer, spesielt mellom <X2A-reseptorer og dopamin D2-reseptorer. Denne høyere dissosiasjon redu-serer risikoen for ekstrapyramidale bieffekter (EPS) som kan oppstå fra dopaminreseptorblokade og som bør ungås i behandlingen av depresjon.

Blokkering av a2~reseptorer i sentralnervesystemet har også blitt vist å øke frigivelsen av serotonin som kan legges til den terapeutiske virkning ved depresjon (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345 : 410-416).

Det har også blitt vist at blokkering av 0C2-reseptorer kan indusere en økning av ekstracellulær DOPAC (3,4-dihydro-fenyleddiksyre) som er en metabolitt av dopamin og noradrenalin.

I lys av nytteverdien til de foreliggende forbindelser i behandlingen av sykdommer forbundet med en mangel på noradrenalin i sentralnervesystemet, spesielt depresjon og Parkinsons sykdom, kan forbindelsene benyttes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av slike sykdommer, spesielt depresjon og Parkinsons sykdom, frem-gangsmåten omfatter den systemiske administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

De foreliggende forbindelser er også potensielt nyttige i behandlingen av Alzheimers sykdom og demens siden det er kjent at <X2-antagonister fremmer frigivelsen av acetylkolin (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785). Generelt er det tenkt at en effektive terapeutisk daglig mengde ville være fra ca 0,01 mg/kg til ca 4 mg/kg kroppsvekt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også forbindelser med formel (I) som definert over for anvendelse som en medisin. Videre vedrører også den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for behandlingen av depresjon eller Parkinsons sykdom.

Ex vivo samt in vitro reseptor signal-transduksjon og reseptorbindingsstudier kan anvendes for å vurdere (X2~ adrenoreseptorantagonismen til de foreliggende forbindelser. Som tegn på sentral (X2-adrenoreseptorblokade in vivo, kan reverseringen av tapet av opprettingsrefleks observert i rotter etter intravenøs injeksjon av xylazin og hemming av skjelvingene indusert av reserpin i rottene anvendes.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har også evnen til å hurtig penetrere inn i sentralnervesystemet.

For administrasjonsformål kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøytiske sammensetninger omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i addisjonssalt-eller i fri syre- eller baseform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av den ønskede preparatform for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan alle de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, elik-sirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farma-søytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles der bæreren omfatter saltløsning, glukose løsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer for dette formål er, for eksempel, peanøttolje, sesamolje, bomulls-frøolje, maisolje, soyaolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjons-midler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre deler, additivene forårsaker ingen betydelige skadelige effekter på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks., som et transdermalt plaster, som et "spot-on" eller som en salve. Addisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløslighet over den tilsvarende frie base- eller frie syreform, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heretter refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhets-doseringer, hver enhet inneholder en på forhånd bestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt, sammen med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter {inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.

De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.

Eksperimentell del

A. Fremstilling av intermediatene

Eksempel Al

En blanding av 0-fenylhydroksylamin-hydroklorid (1:1)

(0,625 mol) og 4,4-piperidindiol-hydroklorid (1:1) (0,682 mol) i 2-propanol (615 ml) ble omrørt ved 20°C. HC1

(353 ml) ble tilsatt dråpevis ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble forsiktig varmet til reflukstemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med diisopropyleter og tørket. Denne fraksjon ble krystallisert fra vann (1600 ml). Den ønskede forbindelse ble tillatt å krystallisere ut under omrøring.

Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og diisopropyleter, deretter tørket, hvilket ga 84 g (64%) 1,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]pyridin-hydroklorid (1:1) (interm. 1).

Eksempel A2

a) Reaksjon under N2-atmosfære. NaH 60% (0,17 mol) ble omrørt i tetrahydrofuran (350 ml). En løsning av di-etyl(cyanometyl)fosfonat (0,17 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt dråpevis over ± 20 minutter, (eksoterm temperaturstigning til 30°C). Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur, deretter avkjølt til 0°C. En løsning av 5-metyl-3(2H)-benzofuranon (0,15 mol) i tetrahydrofuran (350 ml) ble tilsatt dråpevis over 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter helt ut i vann (1500 ml) og omrørt. Denne blanding ble ekstrahert med eter, diisopropyleter (2 x), tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan 50/50). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 21,2 g (82%) 5-metyl-3-benzofuranacetonitril (interm. 2). b) En blanding av intermediat (2) (0,12 mol) i NH3/CH3OH (400 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (3 g) som en

katalysator. Etter opptak av H2 (2 ekv), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-

(CH3OH/NH3) 98/2 til 96/4). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (± 2,1 g) ble løst i 2-propanol (500 ml), og omdannet til saltsyresaltet (1:1) med HC1/2-propanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i diisopropyleter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 24,4 g (96%) 5-metyl-3-benzofuranetanamin- hydroklorid (1:1) (interm. 3).

c) En blanding av intermediat (3) (0,0024 mol) i HzO (2 ml), eddiksyre (2 ml) og formol 37% (2 ml) ble omrørt i en

time ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt ut i 1 M NaOH (50 ml). Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, deretter løst i 1 N HC1 (100 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter på et varmtvannsbad (80°C). Løsnings-midlet ble dampet inn. 2-Propanol ble tilsatt. Løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i kokende 2-propanon, deretter tillatt å kjøle til romtemperatur under omrøring. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,40 g 1,2,3,4-:tetrahydro-6-metylbenzofuro [2, 3-c]pyridin-monohydroklorid.monohydrat (interm. 4).

Eksempel A3

a) Butyllitium (0,27 mol av en 2,5 M løsning) ble tilsatt dråpevis til 6-metoksy-benzo[b]tiofen [fremstilt analogt

med prosedyren beskrevet i J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554] (0,25 mol) i tetrahydrofuran (1000 ml), omrørt ved -30°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved -30°C. Etylenoksid (0,38 mol i 100 ml tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis ved -30°C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble surgjort med fortynnet HCl-løsning. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble fortynnet med vann og denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble omrørt i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 41,3 g 6-metoksybenzo[b]tiofen-2-etanol (interm. 5).

b) Metansulfonylklorid (0,21 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat 5 (0,19 mol) og trietylamin (0,21

mol) i CH2C12 (1000 ml), omrørt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter helt ut i vann. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble triturert under diisopropyleter, filtrert fra og tørket, hvil-

ket ga 50,5 g (94%) 6-metoksybenzo[b]tiofen-2-etanol-metan-sulfonat (ester) (interm. 6).

c) En blanding av intermediat 6 (0,18 mol) og Nal (0,45 mol) i 2-propanon (1000 ml) ble omrørt og refluksert i 9

timer, deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble vasket med vann og ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 57 g 2-(2-jodetyl)-6-metoksybenzo[b]tiofen (interm. 7).

d) Intermediat 7 (0,18 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 1,3,5,7-tetraazatricyklo[5,1,1,13,5]dekan (0,45

mol) i CHC13 (600 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 54,2 g 1-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-2-yl)etyl]-1,3,5,7-tetraazatricyklo[5,1,1,1 5,7]dekaniumjodid (interm. 8). e) En blanding av intermediat 8 (0,12 mol) og HC1 (0,50 mol) i etanol (171 ml) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Mer HC1 (10 ml) og etanol (40 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i en time, deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i 2-propanol, deretter filtrert fra. Det faste stoff ble tørket og residuet ble igjen omdannet til den fire base med 20% NaOH. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i 2-propanol og omdannet til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 13,1 g (50%) 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-[1]benzotieno[3,2-c]pyridin {interm.

9) -

Analogt ble 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-[ljbenzotieno[3,2-c]pyridin-hydroklorid (interm. 10) fremstilt.

Eksempel A4

a) En blanding av formol (37%; 31 g) og ZnCl2 (10 g) i etylacetat (90 ml) og HC1 (12 N; 190 ml) ble omrørt ved -

10°C. HC1 (gass) ble tillatt å boble gjennom blandingen inntil metning (ved -10°C). 5-Fluor-benzo[b]tiofen (0,35 mol) ble tilsatt dråpevis ved < 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Toluen (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt. Den organiske fase ble separert, vasket med en vandige NaHCC-3-løsning og med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert under heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 58 g (82,6%) 3-(klormetyl)-5-fluor-benzo[b]-tiofen (interm 11). b) En blanding av NaCN (0,33 mol) og dibenzo-18-kroneter (0,050 g) i dimetylsulfoksid (110 ml) ble omrørt ved 30°C.

Intermediat 11 (0,29 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur under omrøring. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, deretter løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5-fluorbenzo-[b]tiofen-3-acetonitril (interm 12).

c) En blanding av intermediat 12 (0,29 mol) i en blanding av NH3 og CH3OH (700 ml) ble hydrogenert ved 14°C med

Raney-nikkel (5 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (10 ml). Etter opptak av H2 (2 ekv.), ble katalysatoren filtrert fra over dicalit og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i diisopropyleter og omdannet til saltsyresaltet (1:1) med HC1/ 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med diisopropyleter, og tørket, hvilket ga 48,5 g 5-fluorbenzo[b]tiofen-3-etanamin-hydroklorid (interm. 13).

d) En blanding av intermediat 13 (0,21 mol) i vann (190 ml), eddiksyre (190 ml) og formol (37%; 190 ml) ble omrørt

og refluksert i en time. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter helt ut i NaOH (4 M; 1200 ml), under omrøring. Presipitatet ble filtrert fra og triturert under CH3CN, filtrert fra, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga 21 g 1,1'-metylenbis[6-fluor-1,2,3,4-tetra-hydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridin (interm. 14).

e) En blanding av intermediat 14 (0,049 mol) i vann (1700 ml) og HC1 (12 N; 285 ml) ble omrørt og refluksert i en

time. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN og diisopropyleter, og tørket, hvilket ga 17,7 g 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-c]pyridin-hydroklorid (interm. 15).

Eksempel A5

En blanding av AICI3 (32 g) i metoksybenzen (250 ml) ble omrørt ved 0°C. 5-Klor-pentanoylklorid (0,24 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0 til 5°C og deretter tillatt å stige til 15°C. Blandingen ble helt ut i isvann (400 g) og HC1 12N (100 ml), og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert over dicalit og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i petroleumseter og diisopropyleter, og den resulterende olje ble separert, hvilket ga 50,4 g 6-klor-l-(4-metoksyfenyl)-1-heksanon (interm. 16).

Eksempel A6

a) Reaksjon under N2-atmosfære. BF3 i dietyleter (215 ml) ble avkjølt til 0°C. 3-Fluor-fenol (0,25 mol) ble tilsatt. 6-Klor-heksanoylklorid (0,51 mol) tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 15 min ved 0°C, deretter tillatt å varme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt natten over ved 130°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt under avkjøling. Denne blanding ble ekstrahert to ganger med diisopropyleter. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan 50/50), deretter med HPLC (eluent: CH2C12/- heksan 50/50). Fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 52,2 g 6-klor-l-(4-fluor-2-hydrok-syfenyl)-1-heksanon (interm 17). b) En blanding av intermediat 17 (0,21 mol) og hydroksyl-aminhydroklorid (0,25 mol) i pyridin (100 ml) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur, deretter helt ut i 1 N HC1 (4 50 ml). Denne blanding ble omrørt i 10 min, deretter ekstrahert med etylacetat (2 x). Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 22 g 6-klor-l-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)-1-heksanon, oksim (interm. 18).c) Intermediat 18 (0,017 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble varmet til 60°C. En løsning av 1,1'-karbonylbis-l#-imidazol (0,035 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble vasket med vann, deretter surgjort med HC1. Denne blanding ble ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn.

Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2 100%). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble , hvilket ga 3-(5-klorpentyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol (interm. 19).

B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I)

Eksempel Bl

En blanding av 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-heksanon (0,018 mol), intermediat 1 (0,015 mol), Na2C03 (4 g) og kaliumjodid (katalytisk kvantitet) i metylisobutylketon (200 ml) ble omrørt og refluksert natten over og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble vasket med H20 og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,1 g 1-(4-fluorfenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-heksanon-(E)-2-butendioat (1:1) (71%).

Tabell 1, 2 og 3 lister forbindelser med formel (I) som ble fremstilt analogt med eksempel Bl.

C. Farmakologiske eksempler

Eksempel C, l : In vitro bindingsaf f initet for a- p-reseptorer

Interaksjonen til forbindelsene med formel (I) med 012-reseptorer ble vurdert i in vitro radioligandbindingseks-perimenter.

Generelt inkuberes en lav konsentrasjon av en radioligand med en høy bindingsaffinitet for en spesiell reseptor med en prøve av et vev preparert anriket på en spesiell reseptor eller med et preparat av celler som uttrykker klonede humane reseptorer i et bufferet medium. Under inkubasjonen binder radioliganden til reseptoren. Når bindingslikevekt nås, separeres den reseptorbundne radioaktivitet fra den ikke-bundne radioaktivitet, og den reseptorbundne aktivitet telles. Interaksjonen til test-forbindelsene med reseptoren vurderes i konkuransebindings-eksperimenter. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen tilsettes til inkubasjonsblandingen inneholdende reseptorpreparater og radioliganden. Binding av radioliganden vil hemmes av testforbindelsen i proporsjon med dens bindingsaffinitet og dens konsentrasjon.

Radioliganden anvendt for CC2A~/ a2B- og o<t>2C-reseP^or-binding er <3>H-rauwolscin og det anvendte reseptorpreparat er Chinese Hamster Ovary (CHO) celle som uttrykker klonede humane «2^-, «2B- og ct2c-resePtorer •

ICso-verdien (konsentrasjon hvorved 50% av reseptorene hemmes) for forbindelsene eksemplifiser i den eksperi-mentelle del over for hver av de tre reseptorer strekker seg mellom 10~<6> M og 10"<10> M.

Eksempel C. 2 : Dissosiasjon i reseptorbindingsaffinitet for o t2a og dopamin D2

Som allerede nevnt over, kan dopamin D2 antagonisme føre til en økt risiko for EPS. Således, desto større dissosiasjonen mellom a2a og D2, jo bedre. Kolonnene med overskriften "dissosiasjon" viser IC50-verdien i molar (M) for a2a-reseptoren og D2-reseptoren. Med "Ratio" menes forholdet D2/a2a og denne er en indikasjon for dissosiasjonen mellom de to reseptorer.

D. Sammensetning eksempler

"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel D, 1 : Kapsler

20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidal silisiumdioksid, og 1,2 g mag-nesiumstearat omrøres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter i 1000 passende hardnede gela-tinkapsler, hver omfattende 20 mg A.I..

Eksempel D, 2 : Filmbelagte tabletter

Freins tilling „av__tablett kjerne

En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinyl-pyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes det 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og sammenpresses til tabletter, hvilket gir 10,000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.

Belegg

Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes det en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere og deretter tilsette det 2,5 g magnesium-oktadekanoat, 5 g polyvinyl-pyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et beleggings-apparat.

Claims

1. Forbindelse med formelen en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori : Alk er 1-5-pentandiyl; n er 1 eller 2; p er 1 og q er 2; eller p er 2 og q er 1; X er -0-, -S- eller NH; hver r! er uavhengig hydrogen, halogen, Ci-galkyl, nitro, hydroksy eller Ci-4alkyloksy; D er et radikal med formel hvori m er 1 eller 2; hver r<3> er uavhengig hydrogen, Ci-4alkyl, Ci-4alkyloksy eller halo.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 1 og Ri er hydrogen, klor, fluor, metyl, metoksy eller nitro.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for anvendelse som en medisin. A.

Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i fremstillingen av et medikament for behandling av depresjon eller Parkinsons sykdom.

5. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 5 ved å kombinere en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å W-alkylere et intermediat med formel (II) med et alkyleringsreagens med formel (III) hvori W<1> er en passende utgående gruppe og D, Alk, X, n og R<1> er som definert i krav 1, i et reaksjonerinert løsningsmiddel, i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalysator; b) og hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjons-saltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksider derav.