CZ294532B6 - Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ294532B6
CZ294532B6 CZ20012120A CZ20012120A CZ294532B6 CZ 294532 B6 CZ294532 B6 CZ 294532B6 CZ 20012120 A CZ20012120 A CZ 20012120A CZ 20012120 A CZ20012120 A CZ 20012120A CZ 294532 B6 CZ294532 B6 CZ 294532B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
mixture
treatment
stirred
Prior art date
Application number
CZ20012120A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012120A3 (cs
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20012120A3 publication Critical patent/CZ20012120A3/cs
Publication of CZ294532B6 publication Critical patent/CZ294532B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Heterocyklické sloučeniny vzorce I, kde Alk je 1,5-pentandiyl; n je 1 nebo 2; p je 1 a q je 2; nebo p je 2 a q je 1; X je -O-, -S nebo NH; každé R.sup.1.n. je nezávisle vodík, halogen, C.sub.1-6.n.alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina nebo C.sub.1-4.n.alkyloxyskupina; R.sup.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, aryl nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný arylem; aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo C.sub.1-6.n.alkyl; D je popřípadě substituovaný benzofenon nebo 3-benzisoxazolyl, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, které mají aktivitu antagonisty centrálního .alfa..sub.2.n. - adrenoreceptoru.ŕ

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká benzisoxazolů a fenonů, majících aktivitu antagonisty centrálního a2-adrenoreceptoru. Dále se týká jejich přípravy, prostředků, které je obsahují, a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že antagonisté centrálního a2-adrenoreceptoru zvyšují uvolňování noradrenalinu blokováním presynaptických a2-receptorů, které vykonávají inhibiční regulaci nad uvolňováním neurotransmiteru. Zvyšováním koncentrací noradrenalinu mohou být a2-antagonisté klinicky použiti pro léčení nebo prevenci depresí, kognitivních poruch, Parkinsonovy nemoci, diabetes mellitus, sexuální dysfunkce a impotence, zvýšeného nitroočního tlaku a nemocí spojených s porušenou enterokinezí, jelikož všechny tyto stavy jsou spojeny s deficitem noradrenalinu v centrálním nebo periferním nervovém systému.
WO 98/45279, zveřejněný 15. října 1998, popisuje l,2,3,4-tetrahydro-benzofuro-[3,2-c]pyridinové deriváty, mající aktivitu antagonisty a2-adrenoreceptoru.
Deriváty l-(4-fluorfeny 1)-4-( 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido-[4,3-b]indol-2-yl)-l-butanonu jsou popsány v: Kimura a kol., [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124-134], Nagai a kol. [Chem. Parm. Bull. (199), 27(8), 1922-1925], Harbert a kol., [J. Med. Chem. (1980), 23(6), 635-643 a Mol. Pharmacol. (1980), 17(1), 38-42], Wong a kol., [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73 (2-3), 163-173], Ismaiel a kol., [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 192-211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47 029 395, DE 2 514 084, ZA 6 705 178, US 3 382 250, US 4 001 263, US 4 224 329 a US 5 508 306.
Deriváty 4-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1H)—yl)—1 -(4-fluorfenyl) 1-butanonu jsou popsány v Aksanova a kol. [Khim. Farm. Zh. (1975), 9(1), 7-9] jako látky, blokující centrální nervový systém.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové a mají specifickou a selektivní vazebnou afinitu pro různé známé subtypy a2-adrenoreceptorů, jako je α2Α, «2β> a a2C-adrenoreceptor. Ve srovnání s nej bližším stavem techniky vykazují neočekávaně předložené sloučeniny zlepšení disociace mezi vazebnou afinitou pro a2A-adrenoreceptor a dopamin D2 receptor, který je zejména vhodný při léčení depresí.
Předmětem vynálezu je heterocyklická sloučenina vzorce I
(I)/
-1 CZ 294532 B6 kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je I nebo 2;
p je 1 aq je 2; nebo p je 2 aq jel;
X je-Ο-,-S-, neboNH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogen, Ci_6alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina nebo Ci_4alkyloxyskupina;
D je zbytek vzorce a nebo b
kde m je 1 nebo 2;
každé R3 je nezávisle vodík, Ci^alkyl, Ci_4alkyloxyskupina nebo halogen;
a její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma. Jak se používá ve výše uvedených definicích, termín halogen je generickým označením pro fluor, chlor, jod a brom. Termín CM alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje přímý a větvený nasycený uhlovodík, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-di-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné. Termín Cj^alkyl je míněn tak, že zahrnuje Cí^alkylové radikály a jejich vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, hexyl a podobné.
Zde zmiňované adiční soli jsou míněny tak, že zahrnují formy terapeuticky účinných adičních solí, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit s příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Terapeuticky přijatelné adiční soli, jak se zmiňují výše, jsou míněny tak, že obsahují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, konkrétně formu kovové nebo aminové adiční soli, kterou jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním sloučeniny vzorce I, obsahující kyselé vodíkové atomy, s příslušnými organickými a anorganickými bázemi, jako jsou například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, jako je sůl benzathinu, N-methyl-D-glucaminu, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami, jako například s argininem, lysinem a podobné.
Naopak mohou být uvedené formy soli konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na formu volné kyseliny nebo báze.
Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit, a uvedené solváty jsou míněny, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. Příklady takových solvátů jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidů sloučenin vzorce I jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izomemí formy, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, v nichž se sloučeniny vzorce I mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktuiy.
Některé ze sloučenin vzorce I mohou rovněž existovat vtautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Kdykoliv tedy bude uvedeno dále, znamená termín sloučeniny vzorce I, že rovněž zahrnuje N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a všechny stereoizomemí formy.
Jak se bude používat dále, pokud se týká pozice R1 substituentu, používá se následující číslování:
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde n je 1 a R1 je vodík, chlor, fluor, methyl, methoxyskupina nebo nitroskupina, zejména R1 je vodík, chlor nebo methoxyskupina.
V případě, že R1 je jiné než vodík, potom je R1 výhodně napojen na tricyklický kruhový systém na 6 nebo 7 pozici.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde D je radikál vzorce a a R3 je fluor, brom, methoxyskupina, methyl nebo vodík, výhodně fluor.
Sloučeniny vzorce I, kde D je radikál vzorce b, jsou rovněž zvláště výhodné.
Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce II s alkylačním činidlem vzorce (III), postupem podle EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255. Zejména se může N-alkylace uskutečňovat v reakčně inertním rozpouštědle, jako je, například, methylizobutylketon, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný.
-3CZ 294532 B6
D—Alk—W! (HD
V meziproduktu III označuje W1 vhodnou reakční odstupující skupinu, jako je například halogen, tedy chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina.
V této a následujících reakcích může být reakční produkt izolován z reakčního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifikován metodami, obecně známými ze stavu techniky, jako je extrakce, krystalizace, roztírání a chromatografíe.
Sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány navzájem dalšími transformačními reakcemi funkčních skupin.
Sloučeniny vzorce I mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy ze stavu techniky známými postupy konverze trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují, například, peroxid vodíku, peroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je peroxid sodný, peroxid draselný, vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxová kyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxová kyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, jako je ethanol a podobné, uhlovodík, jako je toluen, ketony, jako je 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi takových rozpouštědel.
Řada meziproduktů a výchozích materiálů je komerčně dostupná nebo jsou to známé sloučeniny, které mohou být připraveny známými postupy.
Například některé meziprodukty vzorce III a jejich příprava jsou popsány v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A-0 378 255.
Meziprodukty vzorce II, kde X je O, mohou být připraveny analogicky s postupy, popsanými v: Cattanech C. a kol., (J. Chem. Soc.(C), 1971, str. 53-90); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180) a Zakusov V. a kol., (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247). Meziprodukty vzorce (II), kde X je S, mohou být připraveny analogicky s postupem, popsaným v: Capps a kol., (J. Am. Chem. Soc., 1953, str. 697) nebo US 3 752 820.
Konkrétní syntetické postupy přípravy meziproduktů vzorce II, kde pje 1 aqje2, přičemž meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II-1, jsou zobrazeny ve schématu 1.
-4CZ 294532 B6
Schéma 1
<----e
Krok a může být proveden analogicky k postupu, popsanému vTetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurany, vzniklé z kroku c, byly použity jako meziprodukty v US 4 210 655. 5 Další reakční kroky jsou analogické k reakčním postupům, popsaným v US 3 752 820.
Alternativně mohou být meziprodukty vzorce (II—1) připraveny použitím reakčních kroků, zobrazených ve schématu 2.
Schéma 2
Krok a se může provádět analogicky k postupu, popsanému v Heterocycles (1994), 39(1), str. 371-380. Krok b se může provádět analogicky k postupu, popsanému vJ. Med. Chem.
(1986), 29(9), str. 1643-1650. Další reakční kroky se mohou provádět analogicky k reakci, popsané v J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
-5CZ 294532 B6
Meziprodukty vzorce II, kde p je 2 a q je 1, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (ΙΙ-a), mohou být připraveny postupem podle Synth. Comm., 1995, str. 3883-3900 a použitím metod, známých ze stavu techniky. Obecný postup je znázorněn ve schématu 3.
Schéma 3
Meziprodukty vzorce ΙΙ-a, kde X je -O-, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II-2-a, mohou být připraveny, jak je popsáno v Syn. Comm. (1995), str. 3883-3900 ío a J. Chem. Soc., 1965, str. 4939-4953, a použitím metod, známých ze stavu techniky. Obecný postup je znázorněn ve schématu 4.
Schéma 4
Meziprodukty vzorce II—2, kde X je -S-, přičemž uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II-2-b, mohou být připraveny podle J. Med. Chem., 1992, 35(7), str. 1176-1182 a použitím metod, známých ze stavu techniky. Obecný postup je znázorněn ve schématu 5.
-6CZ 294532 B6
Schéma 5
°X
g (n'2'b)
Některé z těchto sloučenin vzorce I a některé z meziproduktů v předloženém vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický uhlíkový atom. Čisté stereochemicky izomemí formy uvedených sloučenin a uvedené meziprodukty mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Například diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace, nebo chromatografíckými metodami, např. protiproudou distribucí, kapalinovou chromatografíí a podobnými metodami. Enantiomery mohou být získány z racemických směsí nejprve konvertováním uvedených racemických směsí s vhodnými resolvujícími činidly, jako jsou např. chirální kyseliny, na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; potom fyzikálně separováním uvedených směsí diastereomemích solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografíckými metodami, např. kapalinovou chromatografíí a podobnými metodami; a nakonec konvertováním uvedených oddělených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I mohou být také získány z čistých stereochemicky izomemích forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že vyplývající reakce probíhá stereospecifícky. Čisté a směsné stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce I, N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomemí formy, blokují presynaptické a2-receptoiy na centrálních noradrenergických neuronech, a tedy zvyšují uvolňování noradrenalinu. Blokování uvedených receptorů bude potlačovat nebo zlehčovat řadu symptomů, spojených s nedostatkem noradrenalinu v centrálním nebo periferním nervovém systému. Terapeutickými indikacemi pro použití předložených sloučenin jsou deprese, kognitivní poruchy, Parkinsonova nemoc, diabetes mellitus, sexuální dysfunkce a impotence a zvýšený nitrooční tlak.
Konkrétně vykazují předložené sloučeniny vyšší disociaci mezi vazebnou afinitou pro a2-receptory a ty pro dopaminové receptory, zejména mezi a2A-receptory a receptory dopaminu D2. Tato vyšší disociace snižuje riziko extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS), které by mohly vzejít z blokády dopaminového receptorů a tak by mohly zabránit léčení deprese.
Blokování a2-receptorů v centrálním nervovém systému také ukázalo, že zvyšuje uvolňování serotoninu, které se může přidat k terapeutickému působení při depresi (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345, 410-416).
Rovněž bylo prokázáno, že blokování a2-receptorů může indukovat zvýšení extracelulámí DOPAC (3,4-dihydro-fenyloctové kyseliny), která je metabolitem dopaminu a noradrenalinu.
Z hlediska vhodnosti předmětných sloučenin pro léčení nemocí, spojených s deficitem noradrenalinu v centrálním nervovém systému, konkrétně depresí a Parkinsonovy nemoci, poskytuje předložený vynález způsob léčení teplokrevných živočichů, trpících těmito nemocemi, zejména depresemi a Parkinsonovou nemocí, a uvedené metody zahrnují systémové podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Předložené sloučeniny jsou rovněž potenciálně vhodné pro léčení Alzheimerovy nemoci a demence, neboť je známo, že a2-antagonisté promotují uvolňování acetylcholinu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Obecně se zvažuje, že účinná terapeutická denní dávka by měla být od asi 0,01 mg/kg do asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předložený vynález se tedy také týká sloučenin vzorce I, jak jsou definovány výše, pro použití jako léčivo. Dále se také předložený vynález týká použití sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení deprese nebo Parkinsonovy nemoci.
Ex vivo stejně jako in vitro studie receptoru transdukce signálu a receptoru vazeb mohou být použity pro hodnocení antagonismu a2-adrenoreceptoru u předložených sloučenin. Může být použita jak indicie centrální a2-adrenoreceptor blokády in vivo, zvrat ztráty vzpřimovacího reflexu, pozorovaný u krys po intravenózní injekci xylazinu, i inhibice třesu, indukovaná reserpinem.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mají rovněž schopnost pronikat rychle do centrálního nervového systému.
Pro účely podávání mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických prostředků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I. Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, spolu se solí nebo ve formě volné kyseliny nebo ve formě báze, jako účinné složky, spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální nebo perkutánní podávání, nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost svého podávání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž v tomto případě se obvykle používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, alespoň větší podíl, přičemž mohou být zahrnuty i jiné přísady, například na usnadnění rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeniny vzorce I, mohou být formulovány voleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se použijí
-8CZ 294532 B6 vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání výhodně obsahuje nosič látky, zvyšující penetraci a/nebo vhodná zvlhčující činidla, výhodně kombinovaná s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších množstvích, přičemž tyto přísady nevykazují závažné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplasti, jako místní aplikace nebo jako masti. Adiční soli I jsou díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídajícím formám volné báze nebo volné kyseliny obvykle vhodnější pro přípravu vodných prostředků.
Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného efektu, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Následující příklady jsou předkládány pro ilustraci předloženého vynálezu.
Příklady provedení
A. Příprava meziproduktů
Příklad AI
Směs O-fenylhydroxylaminu hydrochloridu (1:1) (0,625 mol) a 4,4-piperidindiolu hydrochloridu (1:1) (0,682 mol) ve 2-propanolu (615 ml) byla míchána při 20 °C. Po kapkách byla přidána HC1 (353 ml) při 20 °C. Směs byla opatrně zahřívána na teplotu refluxu. Reakční směs byla míchána a refluxována po 3 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla odfiltrována, promyta diizopropyletherem a sušena. Tato frakce krystalizovala z vody (1600 ml). Požadovaná sloučenina byla ponechána krystalizovat za míchání. Sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanolem a diizopropyletherem, potom sušena, a bylo získáno 84 g (64 %) 1,2,3,4tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]pyridinu hydrochloridu (1:1) (meziprodukt 1).
Příklad A2
a) Reakce pod atmosférou dusíku. NaH 60% (0,17 mol) byl míchán v tetrahydrofuranu (350 ml). Roztok diethyl(kyanomethyl)fosfonátu (0,17 mol) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidáván po kapkách po dobu asi 20 minut (zvýšení exotermní teploty na 30 °C). Směs byla míchána po 20 minut při teplotě místnosti, potom ochlazena na 0 °C. Roztok 5-methyl-3(2H)benzofuranu (0,15 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml) byl přidáván po kapkách po dobu 30 minut při 0 °C. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, potom byla nalita do vody (1500 ml) a míchána. Tato směs byla extrahována etherem, diizopropyletherem (2x), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/hexan 50/50). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 21,2 g (82 %) 5-methyl-3-benzofuranacetonitrilu (meziprodukt 2).
b) Směs meziproduktu (2) (0,12 mol) VNH3/CH3OH (400 ml) byla hydrogenována s Raney-niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci H2 (2 ekviv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens:
-9CZ 294532 B6
CH2CÍ2/(CH3OH/NH3) 98/2 až 96/4). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (± 2,1 g) byl rozpuštěn ve 2 propanolu (500 ml) a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Směs byla míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v diizopropyletheru, odfiltrován a sušen, bylo získáno 24,4 g (96 %) 5-methyl-3-benzofuranethanaminu hydrochloridu (1:1) (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu (3) (0,0024 mol) v H2O (2 ml), kyseliny octové (2 ml) a formolu 37% (2 ml) byla míchána po jednu hodinu při 100 °C. Reakční směs byla ochlazena a nalita do 1 M NaOH (50 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna v 1 N HC1 (100 ml). Směs byla míchána po 15 minut v teplovodní lázni (80 °C). Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán 2-propanol. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve vroucím 2propanonu, potom byl ponechán ochladit na teplotu místnosti za míchání. Sraženina byla odfiltrována a sušena, a bylo získáno 0,40 g l,2,3,4-tetrahydro-6-methylbenzo pyridinu monohydrochloridu.monohydrátu (meziprodukt 4).
Příklad A3
a) Butyllithium (0,27 mol 2,5M roztoku) bylo přidáno po kapkách do 6-methoxy-benzo[bjthiofenu [připraveného analogicky s postupem popsaným v J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554] (0,25 mol) v tetrahydrofuranu (1000 ml), mícháno při -30 °C. Směs byla míchána po 10 minut při -30 °C. Po kapkách byl přidáván při -30 °C ethylenoxid (0,38 mol ve 100 ml tetrahydrofuranu). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po 3 hodiny. Směs byla okyselena zředěným roztokem HC1. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl zředěn vodou a tato směs byla extrahována CH2C12. Oddělená organická vrstva byla sušena, odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v hexanu, odfiltrován a sušen, bylo získáno 41,3 g 6-methoxybenzo[b]-thiofen-2-ethanolu (meziprodukt 5).
b) Methansulfonylchlorid (0,21 mol) byl přidán do směsi meziproduktu 5 (0,19 mol) a triethylaminu (0,21 mol) v CH2C12 (1000 ml), vše bylo mícháno při 0 °C. Reakční směs byla míchána po 4 hodiny při teplotě místnosti, potom byla nalita do vody. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozetřen s diizopropyletherem, odfiltrován a sušen, bylo získáno 50,5 g (94 %) 6-methoxybenzo[b]-thiofen-2-ethanol methansulfonátu (ester) (meziprodukt 6).
c) Směs meziproduktu 6 (0,18 mol) a Nal (0,45 mol) ve 2-propanonu (1000 ml) byla míchána a refluxována po 9 hodin, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl promyt vodou a extrahován CH2CI2. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 57 g 2-(2-jodethyl)-6-methoxybenzo[b]thiofenu (meziprodukt 7).
d) Meziprodukt 7 (0,18 mol) byl přidán po částech do směsi 1,3,5,7-tetraazatricyklo[5.1.1.13,5] děkanu (0,45 ml) v CHCI3 (600 ml). Reakční směs byla míchána a refluxována přes noc, potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 54,2 g l-[2-(6-methoxybenzo[b]-thiofen-2-yl]ethyl-l,3,5,7-tetraazatricyklo[5.1.1.15,7]-dekanium jodidu (meziprodukt 8).
e) Směs meziproduktu 8 (0,12 mol) a HC1 (0,50 mol) vethanolu (171 ml) byla míchána po 2 dny při teplotě místnosti. Další HC1 (10 ml) a ethanol (40 ml) byly přidány a reakční směs byla míchána a refluxována po jednu hodinu, potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve 2-propanolu, potom byl odfiltrován. Pevná látka byla sušena a zbytek byl opětovně převeden na volnou bázi za pomoci 20% NaOH. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Sraženina
-10CZ 294532 B6 byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 13,1 g (50 %) l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-[l]benzothieno[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 9).
Analogicky byl připraven l,2,3,4-tetrahydro-8-methyl[l]benzothieno[3,2-c]-pyridin hydrochlorid (meziprodukt 10).
Příklad A4
a) Směs formalinu (37%; 31 g) a ZnCl2 (10 g) v ethylacetátu (90 ml) a HC1 (12N; 190 ml) byla míchána při -10 °C. HC1 (plyn) byl ponechán probublávat směsí až do nasycení (při -10 °C). Po kapkách byl přidáván 5-fluor-benzo-[b]thiofen (0,35 mol) při teplotě pod 0 °C. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Byl přidán toluen (200 ml) a směs byla intenzivně míchána. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodným roztokem NaHCO3 a vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozetřen pod hexanem, odfiltrován a sušen, bylo získáno 58 g (82,6 %) 3-(chlormethyl)-5-fluorobenzo-[b]thiofenu (meziprodukt 11).
b) Směs NaCN (0,33 mol) a dibenzo-18-korunového etheru (0,050 g) v dimethylsulfoxidu (110 ml) byla míchána při 30 °C. Meziprodukt 11 (0,29 mol) byl pomalu přidáván. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti za míchání. Potom byla reakční směs míchána v ledové vodě. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna vCH2C12. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán 5-fluorobenzo[b]thiofen-3acetonitril (meziprodukt 12).
c) Směs meziproduktu 12 (0,29 mol) ve směsi NH3 a CH3OH (700 ml) byla hydrogenována při 14 °C Raney-niklem (5 g) jako katalyzátorem za přítomnosti roztoku thiofenu (10 ml). Po absorpci vodíku (2 ekv.) byl katalyzátor odfiltrován přes dicalit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v diizopropyletheru a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována, promyta diizopropyletherem a sušena, za získání 48,5 g 5-fluorobenzo[b]thiofen-3-ethanaminu hydrochloridu (meziprodukt 13).
d) Směs meziproduktu 13 (0,21 mol) ve vodě (190 ml), kyseliny octové (190 ml) a formalinu (37 %; 190 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, potom byla nalita do NaOH (4 M; 1200 ml) za míchání. Sraženina byla odfiltrována a rozetřena pod CH3CN, odfiltrována, promyta diizopropyletherem a sušena, bylo získáno 21 g l,l'-methylenbis[6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-c]-pyridinu (meziprodukt 14).
e) Směs meziproduktu 14 (0,049 mol) ve vodě (1700 ml) a HC1 (12N; 285 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu, sraženina byla odfiltrována, promyta CH3CN a diizopropyletherem, a sušena, bylo získáno 17,7 g 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-c]pyridinu hydrochloridu (meziprodukt 15).
Příklad A5
Směs A1C13 (32 g) v methoxybenzenu (250 ml) byla míchána při 0 °C. Po kapkách byl při 0 °C přidáván 5-chloropentanoylchlorid (0,24 mol). Reakční směs byla míchána po 3 hodiny při 0 až 5 °C a potom byla ponechána teplota vystoupit na 15 °C. Směs byla nalita do ledové vody (400 g) a HC1 12 N (100 ml), a byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována přes dikalit a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v petroletheru a diizopropyletheru a získaný olej byl oddělen, bylo získáno 50,4 g 6-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-l-hexanonu (meziprodukt 16).
-11 CZ 294532 B6
Příklad A6
a) Reakce pod atmosférou dusíku, BF3 v diethyletheru (215 ml) byl ochlazen na 0 °C. Byl přidán 3-fluor-fenol (0,25 mol). Byl přidán 6-chlor-hexanoyl-chlorid (0,51 mol) a získaná reakční směs byla míchána po 15 minut při 0 °C, potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Potom byla reakční směs míchána přes noc při 130 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Za ochlazování byla přidávána voda. Tato směs byla extrahována dvakrát diizopropyletherem. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CF^Ch/hexan 50/50), potom HPLC (eluens: CF^Ch/hexan 50/50). Frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 52,2 g 6-chlor-l-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-l-hexanonu (meziprodukt 17).
b) Směs meziproduktu 17 (0,21 mol) a hydroxylaminu hydrochloridu (0,25 mol) v pyridinu (100 ml) byla míchána po 2 dny při teplotě místnosti, potom byla nalita do 1 N HC1 (450 ml). Tato směs byla míchána po 10 minut, potom byla extrahována ethylacetátem (2x). Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 22 g 6-chlor-l-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)1-hexanonu, oximu (meziprodukt 18).
c) Meziprodukt 18 (0,017 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ohřát na 60 °C. Roztok l,l'-karbonylbis-lH-imidazolu (0,035 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidáván po kapkách a získaná reakční směs byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl promyt vodou, potom byl okyselen HC1. Tato směs byla extrahována CH2C12. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2 100%). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 3-(5-chloropentyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazolu (meziprodukt 19).
B. Příprava sloučeniny vzorce I
Příklad B1
Směs 6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l-hexanonu (0,018 mol), meziproduktu 1 (0,015 mol), Na2CO3 (4 g) a jodidu draselného (katalytické množství) v methylizobutylketonu (200 ml) byla míchána a refluxována přes noc a potom ochlazena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl promyt H2O a směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována, rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH5OH 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl konvertován na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 5,1 g l-(4-fluorfenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2c]pyridin-2-yl)-l-hexanonu (E)-2-butendioátu (1:1) (71 %).
Tabulky 1, 2 a 3 uvádějí seznam sloučenin vzorce I, které byly připraveny analogicky s příkladem B1.
- 12CZ 294532 B6
Tabulka 1
Sl. č. R* X Ř35 fyzikální data
1 H NH F H (E)-2-butendioát (2:1); t.t 190 °C
2 H O F H (E)-2-butendioát (1:1)
3 H s F H (E)-2-butendioát (1:1)
4 7-C1 NH F H t.t. 130 °C
5 7—Cl NH ch3 H t.t. 135 °C
6 7-C1 NH och3 och3 (E)-2-butendioát (2:1)
7 7—Cl NH och3 H (E)-2-butendioát (2:1)
8 7-C1 NH Br H (E)-2-butendioát (1:1); t.t. 230 °C
9 7-CI NH Cl H t.t. 154 °C
10 6-C1 S F H hydrochlorid (1:1)
11 7-OCH3 S F H (E)-2-butendioát (2:1)
12 7-C1 NH H H (E)-2-butendioát (2:1); t.t. 226 °C
13 6-CH3 S F H (E)-2-butendioát (1:1)
14 6-F S F H (E)-2-butendioát (2:1)
24 H O C1X H
25 H o och3 och3 (E)-2-butendioát (1:1)
26 H o och3 H (E)-2-butendioát (1:1)
27 H n-c4h9 F H hydrochlorid (1:1)
Tabulka 2
Sl. č. R1 X Έ55 Ř36 fyzikální data
15 H O F H hydrochlorid (1:1)
16 H S F H hydrochlorid (1:1); t.t. 100 °C
17 H NH F H -
18 H S ch3 H t.t. 75 °C
19 H S H H t.t. 78 °C
20 6-CH3 O F H hydrochlorid (1:1)
21 6-C1 s F H hydrochlorid (1:1)
22 6-F s F H (E)-2-butendioát (1:1)
23 7-OCH3 0 F H hydrochlorid (1:1)
28 H NH F H Trans
29 H O och3 och3 (E)-2-butendioát (1:1)
30 H O Cl H
31 H o och3 H (E)-2-butendioát (2:1)
32 7-C1 0 F H
33 H s Cl H
34 H s och3 H
-13 CZ 294532 B6
Tabulka 3
Slouč. č. X fyzikální data
35 S (E)-2-butendioát (2:1)
36 0 (E)-2-butendioát (1:1)
37 NH (E)-2-butendioát (2:1)
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l: 7« vitro vazebná afinita pro a2receptory
Interakce sloučenin vzorce I s a2receptory byla testována v in vitro experimentech navázání radioaktivně značeného ligandu.
Obecně, nízká koncentrace radioaktivního ligandu s vysokou vazebnou afinitou pro konkrétní receptor je inkubována vzorkem tkáňového přípravku, obohaceného v konkrétním receptoru, nebo přípravou buněk exprimujících klonované lidské receptory v pufrovaném médiu. Během inkubace se radioaktivní ligand váže na receptor. Když je dosaženo vazebné rovnováhy, je oddělena receptorová vazebná radioaktivita od nevazebné radioaktivity, a receptorová vazebná aktivita je spočtena. Interakce testovaných sloučenin receptory je testována v konkurenci vazebných experimentů. Do inkubační směsi, obsahující receptorový přípravek a radioaktivní ligand, byly přidávány různé koncentrace testované sloučeniny. Vazba radioaktivního ligandu bude inhibována testovanou sloučeninou v poměru s její vazebnou afinitou a její koncentrací.
Radioligandem, použitým pro vazbu α2Α, «2Β a a2c receptoru, je 3H-rauwolscin a použitým receptorovým přípravkem je buňka vaječníku čínského křečka (Chinese Hamster Oovary) (CHO), exprimují klonované lidské α2Α, «2Β a a2c receptory.
Hodnota IC50 (koncentrace, při níž je 50 % receptorů inhibováno) pro sloučeniny příkladně uvedené v experimentální části výše je u všech tří receptorů v rozmezí mezi 10~6 M a ΙΟ“10 M.
Příklad C.2: Disociace vazebné afinity receptoru pro a2A, a dopamin D2
Jak bylo zmíněno výše, antagonismus dopaminu D2 může vést ke zvýšenému riziku EPS. Proto je větší disociace mezi a2A, a D2 lepší. Sloupce nadepsané „disociace“ ukazují hodnotu IC5o molámě (M) pro a2Areceptor a D2 receptor. Jako „poměr“ je míněn poměr D2/a2A a ten je indikací pro disociaci mezi uvedenými dvěma receptory.
- 14CZ 294532 B6
Předl.sloučeniny disociace známé sloučeniny disociace
α2Λ:5,0χ10'9 D2 :4,0xl0’7 (χ2λ:4,1 x 1 0'” D2 :1,0x10’7
Poměr: 79 Chem. Pharm. Bull 1979, Poměr: 2,5
Slouč. 1 27(8), 1922-6
α2Λ:2,6χ1 O’10 α2Λ:2,Ιχ10·9
D2 :5,0xl0’7 D2 :2,1x10'7
Poměr: 1950 Khim.-Farm Zh. 1975, 9(1)λ7-9 Poměr: 102
Slouč.2
D. Příklady složení prostředků
Termín „účinná složka“ (A.l.-„active ingredient“), jak se používá v těchto příkladech, se týká sloučeniny vzorce (I), farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich stereochemicky izomemí formy.
Příklad D.l: Kapsle g A.I., 6 laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého jsou intenzivně dohromady promíchávány. Získaná směs je následně plněna do 1000 vhodně tvrzených želatinových kapslí, každá obsahuje 20 mg A.I.
Příklad D.2: Filmem potahované tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobře promíchána a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs je proseta, sušena a opět proseta. Potom je přidáno 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To vše je dobře promíseno a slisováno do tablet. Je získáno 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potah
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu je přidán roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom je sem přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3— propantriolu. 10 g polyethylenglykolu je roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok je přidán do předchozího roztoku a potom je přidáno 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše je homogenizováno. Jádra tablet jsou potažena takto získanou směsí v zařízení pro potahování tablet.

Claims (7)

1. Benzisoxazoly a fenony obecného vzorce I
D—Alk— (I)/ kde
Alk je 1,5-pentandiyl;
n je 1 nebo 2;
p je 1 a q je 2; nebo p je2aqjel;
X je -O-, -S-, nebo NH;
každé R1 je nezávisle vodík, halogen, Ci_6alkyl, nitroskupina, hydroxyskupina nebo Cj^alkyloxyskupina;
D je zbytek vzorce a nebo b (b) kde mjelnebo2;
každé R3 je nezávisle vodík, C^alkyl, Ci_4alkyloxyskupina nebo halogen;
a její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
2. Benzisoxazoly a fenony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n je 1 a R1 je vodík, chlor, fluor, methyl, methoxyskupina nebo nitroskupina.
3. Heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 2 pro použití jako léčivo.
4. Použití heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 2 pro výrobu léčiva pro léčení deprese nebo Parkinsonovy nemoci. 5
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou látku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 2.
-16CZ 294532 B6
6. Způsob přípravy prostředku podle nároku 5, vyznačující se tím, že se smísí sloučenina, definovaná v některém z nároků 1 až 2, jako účinná látka s farmaceuticky přijatelným nosičem do vzniku homogenní směsi.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se t í m , že se
N-alkyluje meziprodukt vzorce II alkylačním činidlem vzorce III
D-Alk-W kde W1 je vhodná odstupující skupina a D, Alk, X, n, R1, p a q jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti báze a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru;
a, pokud je to požadováno, převádějí se sloučeniny vzorce I navzájem mezi sebou následnými ze stavu techniky známými transformacemi, a dále, pokud je to potřeba, převádějí se sloučeniny vzorce I na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s bázemi zpracováním s bází, nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějí na volné báze zpracováním s alkálií, nebo se adiční soli s bázemi převádějí na volné kyseliny zpracováním s kyselinou; a, pokud je to vhodné, připravují se stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidy těchto sloučenin.
CZ20012120A 1998-12-21 1999-12-14 Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek CZ294532B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204358 1998-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012120A3 CZ20012120A3 (cs) 2001-10-17
CZ294532B6 true CZ294532B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=8234508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012120A CZ294532B6 (cs) 1998-12-21 1999-12-14 Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6576640B1 (cs)
EP (1) EP1140934B1 (cs)
JP (1) JP4717216B2 (cs)
KR (2) KR100657540B1 (cs)
CN (1) CN1154646C (cs)
AR (1) AR021924A1 (cs)
AT (1) ATE251622T1 (cs)
AU (1) AU765751B2 (cs)
BG (1) BG65162B1 (cs)
BR (1) BR9916427A (cs)
CA (1) CA2355716C (cs)
CZ (1) CZ294532B6 (cs)
DE (1) DE69911995T2 (cs)
EA (1) EA003606B1 (cs)
EE (1) EE200100329A (cs)
ES (1) ES2209553T3 (cs)
HK (1) HK1045686B (cs)
HR (1) HRP20010444A2 (cs)
HU (1) HUP0104812A3 (cs)
ID (1) ID28967A (cs)
IL (2) IL143830A0 (cs)
NO (1) NO317892B1 (cs)
NZ (1) NZ511411A (cs)
PL (1) PL196958B1 (cs)
SK (1) SK285560B6 (cs)
TR (1) TR200101813T2 (cs)
TW (1) TWI229673B (cs)
UA (1) UA71938C2 (cs)
WO (1) WO2000037466A1 (cs)
ZA (1) ZA200105067B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2451606A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Pharmacia & Upjohn Company (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands
CA2480266C (en) * 2002-04-03 2011-07-12 Orion Corporation Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
CN1972938B (zh) 2004-04-12 2010-09-29 大正制药株式会社 环状胺化合物
JP2009502959A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３，ｂ］インドール

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3419568A (en) * 1966-12-07 1968-12-31 Abbott Lab Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
JPS4729395U (cs) * 1971-04-26 1972-12-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
AR207799A1 (es) * 1974-04-01 1976-10-29 Pfizer Procedimiento para preparar azaciclo(3,4-a)-n-fenilindoles-2-substituidos
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4985422A (en) 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
WO1994008040A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
US5403847A (en) 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101813T2 (tr) 2001-12-21
JP4717216B2 (ja) 2011-07-06
AR021924A1 (es) 2002-09-04
ID28967A (id) 2001-07-19
CA2355716C (en) 2010-05-18
WO2000037466A1 (en) 2000-06-29
EP1140934A1 (en) 2001-10-10
BG105521A (en) 2001-12-29
KR20010075650A (ko) 2001-08-09
TWI229673B (en) 2005-03-21
DE69911995D1 (de) 2003-11-13
EA003606B1 (ru) 2003-06-26
ATE251622T1 (de) 2003-10-15
NZ511411A (en) 2002-12-20
HK1045686A1 (en) 2002-12-06
EA200100709A1 (ru) 2001-12-24
NO20012783L (no) 2001-06-06
IL143830A (en) 2007-07-24
HUP0104812A3 (en) 2003-12-29
DE69911995T2 (de) 2004-09-02
CN1331692A (zh) 2002-01-16
IL143830A0 (en) 2002-04-21
ES2209553T3 (es) 2004-06-16
CZ20012120A3 (cs) 2001-10-17
SK8582001A3 (en) 2001-12-03
NO20012783D0 (no) 2001-06-06
ZA200105067B (en) 2002-06-20
JP2002533341A (ja) 2002-10-08
BR9916427A (pt) 2001-09-04
UA71938C2 (en) 2005-01-17
HUP0104812A2 (hu) 2002-04-29
AU765751B2 (en) 2003-09-25
KR20060093139A (ko) 2006-08-23
CA2355716A1 (en) 2000-06-29
AU2432700A (en) 2000-07-12
SK285560B6 (sk) 2007-03-01
CN1154646C (zh) 2004-06-23
NO317892B1 (no) 2004-12-27
HRP20010444A2 (en) 2002-06-30
US6576640B1 (en) 2003-06-10
PL348421A1 (en) 2002-05-20
BG65162B1 (bg) 2007-04-30
PL196958B1 (pl) 2008-02-29
KR100657540B1 (ko) 2006-12-14
EP1140934B1 (en) 2003-10-08
EE200100329A (et) 2002-08-15
HK1045686B (zh) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4590102B2 (ja) 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類
SK4322001A3 (en) Tricyclic delta 3-piperidines as alpha 2-antagonists
CZ294532B6 (cs) Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
MXPA01006353A (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071214