DE69911995T2 - Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten - Google Patents

Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzisoxazole und Phenone mit zentraler α2-Adrenozeptor-Antagonistenwirkung sowie deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Zentrale α2-Adrenozeptor-Antagonisten erhöhen bekanntlich die Noradrenalin-Ausschüttung, indem sie präsynaptische α2-Rezeptoren, die auf die Ausschüttung des Neurotransmitters inhibierend wirken, blockieren. Durch Erhöhung der Noradrenalinkonzentrationen können α2-Antagonisten zur Behandlung oder Prophylaxe von Depression, kognitiven Störungen, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus, sexueller Disfunktion und Impotenz, erhöhtem Augeninnendruck und mit gestörter Peristaltik in Zusammenhang stehenden Krankheiten verwendet werden, da alle diese Beschwerden mit einem Noradrenalinmangel im zentralen oder peripheren Nervensystem verbunden sind.
  • In der am 15. Oktober 1998 veröffentlichten WO98/45297 werden 1,2,3,4-Tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinderivate mit zentraler α2-Adrenozeptor-Antagonistenwirkung offenbart. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in der Auswahl des Alk-Restes, bei dem es sich um 1,5-Pentandiyl handelt, und durch die Einführung von Resten (a) und (b). Darüberhinaus wird in WO98/45297 absolut nichts über die Dopaminaffinität der Verbindungen der Anmelderin gesagt.
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-1-butanon-Derivate sind in Kimura et al. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1971), 190(1), 124– 134], Nagai et al. [Chem. Parm. Bull (1979), 27(8), 1922–1926], Harbert et al. [J. Med. Chem. (1980), 23 (6), 635–643 & Mol. Pharmacol. (1980), 17 (1), 38–42], Wong et al. [Can. Eur. J. Pharmacol. (1981), 73(2–3), 163–173], Ismaiel et al. [Med. Chem. Res. (1996), 6(3), 197–211], WO 95/07075, WO 94/10989, WO 94/08040, JP 47,029,395 , DE 2,514,084 , ZA 6,705,178, US 3,382,250 , US 4,001,263 , US 4,224,329 und US 5,508,306 offenbart.
  • 4-(3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-Derivate sind in Aksanova et al. [Khim. Farm. Zh. (1975), 9(1), 7–9] als das zentrale Nervensystem blockierende Mittel offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und haben eine spezifische und selektive Bindungsaffinität zu den verschiedenen bekannten Subtypen der α2-Adrenozeptoren, d. h. dem α2A-, α2B- und α2C-Adrenozeptor. Verglichen mit den am engsten verwandten Verbindungen aus dem Stand der Technik zeigen die vorliegenden Verbindungen unerwarteterweise eine Verbesserung bei der Dissoziation zwischen der Bindungsaffinität für den α2A-Adrenozeptor und dem Dopamin-D2-Rezeptor, was bei der Behandlung von Depression von besonderem Nutzen ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei:
    Alk für 1,5-Pentandiyl steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    p für 1 und q für 2 steht; oder
    p für 2 und q für 1 steht;
    X für -O-, -S- oder NH steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy stehen;
    D für einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    steht,
    wobei
    m für 1 oder 2 steht;
    die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Halogen stehen.
  • In den vorhergehenden Definitionen steht der Ausdruck „Halogen" allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck „C1-4-Alkyl", als Gruppe oder Teil einer Gruppe, definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen. Der Ausdruck „C1-6-Alkyl" soll C1-4-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, Hexyl und dergleichen umfassen.
  • Unter den hier angesprochenen Additionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren zu bilden vermögen, wie z. B. mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
  • Unter den oben angesprochenen pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und insbesondere Metall- oder Amin-Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Salze erhält man zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel (I), die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen, wie beispielsweise Ammoniumsalzen, Alkali- und Erdalkalisalzen, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalzen und dergleichen, Salzen mit organischen Basen, z. B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die freien Formen überführen.
  • Der Begriff „Additionssalz" umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Solvate sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Unter dem hier verwendeten Begriff stereochemisch isomere Formen sind alle möglichen isomeren Formen zu verstehen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
  • Der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und alle stereoisomeren Formen davon miteinschließen.
  • Wenn im folgenden von der Position des Substituenten R1 die Rede ist, wird die folgende Numerierung verwendet:
  • Figure 00050001
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen n für 1 und R1 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Nitro und insbesondere für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy steht.
  • Steht R1 nicht für Wasserstoff, dann ist R1 geeigneterweise in der 6- oder 7-Stellung an das tricyclische Ringsystem gebunden.
  • Noch eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen D für einen Rest der Formel (a) steht und R3 für Fluor, Brom, Methoxy, Methyl oder Wasserstoff und insbesondere für Fluor steht.
  • Von besonderem Interesse sind auch Verbindungen der Formel (I), in denen D für einen Rest der Formel (b) steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III) nach der in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden. Insbesondere kann man die N-Alkylierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumiodid, durchführen.
  • Figure 00060001
  • Im Zwischenprodukt (III) steht W1 für eine geeignete reaktive Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy.
  • Bei dieser und den folgenden Umsetzungen können die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch an sich bekannte Transformationen funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen überführen. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
  • Eine Reihe von Zwischenprodukten und Edukten sind im Handel erhältlich oder bekannt und nach an sich bekannten Verfahrensweisen zugänglich.
  • So werden beispielsweise einige der Zwischenprodukte der Formel (III) und ihre Herstellung in EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 und EP-A-0,378,255 beschrieben.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), in denen X für 0 steht, lassen sich analog der in Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc (C), 1971, S. 53–60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), S. 1178–1180) und Zakusov V. et al. (Izobreteniya, 1992 (15) S. 247) beschriebenen Vorschriften darstellen. Zwischenprodukte der Formel (II), in denen X für S steht, lassen sich analog der in Capps et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, S. 697) oder US-3,752,820 beschriebenen Vorschrift darstellen.
  • Eine besondere Syntheseroute zur Darstellung von durch die Formel (II-1) wiedergegebenen Zwischenprodukten der Formel (II), in denen p für 1 steht und q für 2 steht, ist in Schema 1 gezeigt.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Schritt a läßt sich analog der in Tetrahedron (1981), 37, S. 979–982 beschriebenen Vorschrift durchführen. Die in Schritt c erhaltenen Benzofurane wurden in US 4,210,655 als Zwischenprodukte verwendet. Die weiteren Reaktionsschritte sind analog der in US 3,752,820 beschriebenen Reaktionsvorschriften.
  • Alternativ dazu lassen sich Zwischenprodukte der Formel (II-1) darstellen, indem man die in Schema 2 gezeigten Reaktionsschritte anwendet.
  • Schema 2
    Figure 00090001
  • Schritt a läßt sich analog der in Heterocycles (1994), 39 (1), S. 371–380 beschriebenen Vorschrift durchführen. Schritt b kann analog der in J. Med. Chem. (1986), 29 (9), S. 1643–1650 beschriebenen Vorschriften durchgeführt werden. Weitere Reaktionsschritte lassen sich analog der in J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, S. 1321 beschriebenen Reaktionsschritte durchführen.
  • Durch die Formel (II-2) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (II), in denen p für 2 steht und q für 1 steht, lassen sich gemäß Synth. Comm., 1995, S. 3883– 3900 und unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden darstellen. Eine allgemeine Vorschrift ist in Schema 3 gezeigt.
  • Schema 3
    Figure 00100001
  • Durch die Formel (II-2-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (II-2), in denen X für -O-steht, lassen sich wie in Syn. Comm. (1995), S. 3883– 3900 und J. Chem. Soc., 1965, S. 4939–4953 und unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden darstellen. Eine allgemeine Vorschrift ist in Schema 4 gezeigt.
  • Schema 4
    Figure 00100002
  • Durch die Formel (II-2-b) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (II-2), in den X für -S-steht, lassen sich gemäß J. Med. Chem, 1992, 35 (7), S. 1176–1182 und unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden darstellen. Eine allgemeine Vorschrift ist in Schema 5 gezeigt.
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon blockieren die präsynaptischen α2-Rezeptoren an zentralen noradrenergen Neuronen und erhöhen somit die Noradrenalin-Ausschüttung. Die Blockierung der Rezeptoren wird verschiedene Symptome unterdrücken oder erleichtern, die mit einem Mangel an Noradrenalin im zentralen oder peripheren Nervensystem verbunden sind. Therapeutische Indikationen zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Depression, kognitive Störungen, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus, sexuelle Dysfunktion und Impotenz sowie erhöhter Augeninnendruck.
  • Die vorliegenden Verbindungen zeigen insbesondere eine größere Dissoziation zwischen der Bindungsaffinität für α2-Rezeptoren und der für Dopaminrezeptoren, insbesondere zwischen α2A-Rezeptoren und Dopamin-D2-Rezeptoren. Durch diese größere Dissoziation wird das Risiko von extrapyramidalen Nebenwirkungen (extrapyramidal side effects, EPS) reduziert, das sich als Folge der Dopaminrezeptorblockierung ergeben kann und das bei der Behandlung von Depression vermieden werden sollte.
  • Es wurde weiterhin nachgewiesen, daß die Blockade von α2-Rezeptoren im Zentralnervensystem auch die Ausschüttung von Serotonin erhöht, was die therapeutische Wirkung bei Depression verstärken kann (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 345: 410–416).
  • Es wurde außerdem nachgewiesen, daß durch die Blockade von α2-Rezeptoren eine Erhöhung von extrazellulärem DOPAC (3,4-Dihydrophenylessigsäure), einem Metaboliten von Dopamin und Noradrenalin, induziert werden kann.
  • Im Hinblick auf die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankeiten, die mit einem Noradrenalinmangel im Zentralnervensystem verbunden sind, insbesondere Depression und Morbus Parkinson, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten, insbesondere Depression und Morbus Parkinson, leiden, bereit, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes davon systemisch verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potentiell auch zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und Demenz geeignet, da α2-Antagonisten bekanntlich die Ausschüttung von Acetylcholin fördern (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68: 778–785).
  • Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame therapeutische Tagesmenge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel. Des weiteren betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression oder Morbus Parkinson.
  • Zur Beurteilung des α2-Adrenozeptor-Antagonismus der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man ex-vivo- sowie in-vitro-Rezeptorsignalübertragungs- und -Rezeptorbindungsstudien heranziehen. Als Indices der Blockade zentraler α2-Adrenozeptoren in vivo kann man sich der Umkehr des Verlusts des Stellreflexes bei Ratten nach intravenöser Injektion von Xylazin und der Inhibierung des durch Reserpin induzierten Zitterns bei Ratten bedienen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch die Fähigkeit, schnell in das Zentralnervensystem einzudringen.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Additionssalzform oder in Form der freien Säure oder Base als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixiren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Additionssalze von (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden freien Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennte Vielfache.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
  • Experimenteller Teil
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
  • Eine Mischung von O-Phenylhydroxylamin-hydrochlorid (1 : 1) (0,625 mol) und 4,4-Piperidindiol-hydrochlorid (1 : 1) (0,682 mol) in 2-Propanol (615 ml) wurde bei 20°C gerührt. HCl (353 ml) wurde bei 20°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig auf Rückflußtemperatur erhöht. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Diese Fraktion wurde aus Wasser (1600 ml) kristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde unter Rühren auskristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 84 g (64%) 1,2,3,4-Tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-hydrochlorid (1 : 1) (Zwischenpr. 1) erhielt.
  • Beispiel A2
    • a) Umsetzung unter einer N2-Atmosphäre. 60%iges NaH (0,17 mol) wurde in Tetrahydrofuran (350 ml) gerührt. Im Verlauf von ± 20 Minuten wurde eine Lösung von (Cyanomethyl)phosphonsäurediethylester (0,17 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugetropft. (Exothermer Temperaturanstieg auf 30°C). Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 5-Methyl-3(2H)-benzofuranon (0,15 mol) in Tetrahydrofuran (350 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (1500 ml) gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde mit Ether, Diisopropylether (2 ×), extrahiert, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 50/50) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 21,2 g (82%) 5-Methyl-3-benzofuranacetonitril (Zwischenpr. 2) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,12 mol) in NH3/CH3OH (400 ml) wurde mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2 bis 96/4) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (± 2,1 g) wurde in 2-Propanol (500 ml) gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 24,4 g (96%) 5-Methyl-3-benzofuranethanamin-hydrochlorid (1 : 1) (Zwischenpr. 3) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,0024 mol) in H2O (2 ml), Essigsäure (2 ml) und 37%igem Formol (2 ml) wurde eine Stunde lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 1 M NaOH (50 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 1 N HCl (100 ml) gelöst. Die Mischung wurde 15 Minuten lang auf einem warmen Wasserbad (80°C) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. 2-Propanol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in kochendem 2-Propanon gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,90 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylbenzofuro[2,3-c]pyridin-monohydrochloridmonohydrat (Zwischenpr. 4) erhielt.
  • Beispiel A3
    • a) 6-Methoxybenzo[b]thiophen [dargestellt analog der in J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548–2554 beschriebenen Vorschrift] (0,25 mol) in Tetrahydrofuran (1000 ml), das bei –30°C gerührt wurde, wurde tropfenweise mit Butyllithium (0,27 mol einer 2,5 M Lösung) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei –30°C gerührt. Ethylenoxid (0,38 mol in 100 ml Tetrahydrofuran) wurde bei –30°C zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit verdünnter HCl-Lösung angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 41,3 g 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-ethanol (Zwischenpr. 5) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 5 (0,19 mol) und Triethylamin (0,21 mol) in CH2Cl2 (1000 ml), die bei 0°C gerührt wurde, wurde mit Methansulfonylchlorid (0,21 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 50,5 g (94%) 6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-ethanolmethansulfonat (Ester) (Zwischenpr. 6) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (0,18 mol) und NaI (0,45 mol) in 2-Propanon (1000 ml) wurde unter Rühren 9 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 57 g 2-(2-Iodethyl)-6-methoxybenzo[b]thiophen (Zwischenpr. 7) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt 7 (0,18 mol) wurde portionsweise zu einer Mischung von 1,3,5,7-Tetraazatricyclo[5.1.1.13,5]decan (0,45 mol) in CHCl3 (600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 54,2 g 1-[2-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)ethyl]-1,3,5,7-tetraazatricyclo[5.1.1.1.5,7]decaniumiodid (Zwischenpr. 8) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,12 mol) und HCl (0,50 mol) in Ethanol (171 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere HCl (1.0 ml) und Ethanol (40 ml) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gerührt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde getrocknet und der Rückstand wurde mit 20% NaOH zurück in die freie Base umgewandelt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 13,1 g (50%) 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy[1]benzothieno[3,2-c]pyridin (Zwischenpr. 9) erhielt. Analog wurde 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methyl[1]benzothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid (Zwischenpr. 10) dargestellt.
  • Beispiel A4
    • a) Eine Mischung von Formol (37%; 31 g) und ZnCl2 (10 g) in Essigsäureethylester (90 ml) und HCl (12 N; 190 ml) wurde bei –10°C gerührt. HCl (Gas) wurde (bei –10°C) bis zur Sättigung durch die Mischung perlen gelassen. Bei < 0°C wurde 5-Fluorbenzo[b]thiophen (0,35 mol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Toluol (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 58 g (82,6%) 3-(Chlormethyl)-5-fluorbenzo[b]thiophen (Zwischenpr. 11) erhielt.
    • b) Eine Mischung von NaCN (0,33 mol) und Dibenzo-18-Kronenether (0,050 g) in Dimethylsulfoxid (110 ml) wurde bei 30°C gerührt. Zwischenprodukt 11 (0,29 mol) wurde langsam zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in CH2Cl2 gelöst. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5-Fluorbenzo[b]thiophen-3-acetonitril (Zwischenpr. 12) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 12 (0,29 mol) in einer Mischung von NH3 und CH3OH (700 ml) wurde bei 14°C mit Raney-Nickel (5 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (10 ml) hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 48,5 g 5-Fluorbenzo[b]thiophen-3-ethanamin-hydrochlorid (Zwischenpr. 13) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt 13 (0,21 mol) in Wasser (190 ml), Essigsäure (190 ml) und Formol (37%; 190 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter Rühren in NaOH (4 M; 1200 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit CH3CN verrieben, abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 21 g 1,1'-Methylenbis[6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-c]pyridin (Zwischenpr. 14) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt 14 (0,049 mol) in Wasser (1700 ml) und HCl (12 N; 285 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH3CN und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 17,7 g 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzo thieno[2,3-c]pyridin-hydrochlorid (Zwischenpr.15) erhielt.
  • Beispiel A5
  • Eine Mischung von AlCl3 (32 g) in Methoxybenzol (250 ml) wurde bei 0°C gerührt. 5-Chlorpentanoylchlorid (0,24 mol) wurde bei 0°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und dann auf 15°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Eiswasser (400 g) und 12 N HCl (100 ml) gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und über Dicalite filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether und Diisopropylether gerührt, und das so erhaltene Öl wurde abgetrennt, wodurch man 50,4 g 6-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexanon (Zwischenpr. 16) erhielt.
  • Beispiel A6
    • a) Umsetzung unter einer N2-Atmosphäre. BF3 in Diethylether (215 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. 3-Fluorphenol (0,25 mol) wurde zugesetzt. 6-Chlorhexanoylchlorid (0,51 mol) wurde zugegeben, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 15 Min. bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 130°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Während des Abkühlens wurde mit Wasser versetzt. Diese Mischung wurde zweimal mit Diisopropylether extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 50/50) und dann durch HPLC (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 50/50). Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 52,2 g 6-Chlor-1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-1-hexanon (Zwischenpr. 17) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 17 (0,21 mol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,25 mol) in Pyridin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt und dann in 1 N HCl (450 ml) gegossen. Die Mischung wurde 10 Min. gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie in Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 22 g 6-Chlor-1-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)-1-hexanonoxim (Zwischenpr. 18) erhielt.
    • c) Zwischenprodukt 18 (0,017 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 60°C erwärmt. Eine Lösung von 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,035 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zugetropft und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann mit HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2 100%) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde, wodurch man 3-(5-Chlorpentyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol (Zwischenpr. 19) erhielt.
  • B. Darstellung der Verbindungen der Formel (I)
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung von 6-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-hexanon ( 0, 018 mol), Zwischenprodukt 1 (0, 015 mol), Na2CO3 (4 g) und Kaliumiodid (katalytische Menge) in Methylisobutylketon (200 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit H2O gewaschen, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in das (E)-2-Butendisäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,1 g 1-(4-Fluorphenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-hexanon-(E)-2-butendioat (1 : 1) (71%) erhielt.
  • In den Tabellen 1,2 und 3 sind Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die analog Beispiel B1 dargestellt wurden.
  • Tabelle 1
    Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Tabelle 2
    Figure 00250002
  • Tabelle 3
    Figure 00260001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C.1: In-vitro-Bindungsaffinität zu α2-Rezeptoren
  • Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit α2-Rezeptoren wurde mit Hilfe von in-vitro-Radioligandenbindungsexperimenten beurteilt.
  • Dazu wird im allgemeinen eine geringe Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität zu dem Rezeptor mit einer mit einem speziellen Rezeptor angereicherten Probe einer Gewebepräparation oder mit einer Präparation von klonierte Humanrezeptoren exprimierenden Zellen in einem gepufferten Medium inkubiert. Bei der Inkubation bindet der Radioligand an den Rezeptor. Nach Erreichen von Bindungsgleichgewicht wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nicht gebundenen Radioaktivität getrennt und die rezeptorgebundene Aktivität gezählt. Die Beurteilung der Wechselwirkung der Testverbindungen mit dem Rezeptor erfolgt in kompetitiven Bindungsexperimenten. Der die Rezeptorpräparation und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung werden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung zugesetzt. Die Bindung des Radioliganden wird durch die Testverbindung proportional zu seiner Bindungsaffinität und seiner Konzentration inhibiert.
  • Als Radioligand für die α2A-, α2B- und α2C-Rezeptorbindung dient 3H-Rauwolscin und als Rezeptorpräparation die klonierte humane α2A-, α2B- und α2C-Rezeptoren exprimierende CHO-Zelle (Ovarzelle des Chinesischen Hamsters).
  • Der IC50-Wert (die Konzentration, bei der 50% der Rezeptoren inhibiert sind) für die beispielhaft im experimentellen Teil oben angeführten Verbindungen für die drei Rezeptoren lag jeweils im Bereich zwischen 10–6 M und 10–10 M.
  • Beispiel C.2: Dissoziation in Rezeptorbindungsaffinität für α2a und Dopamin-D2
  • Wie bereits oben erwähnt kann ein Dopamin-D2-Antagonismus das Risiko von EPS erhöhen. Daher gilt: je größer die Dissoziation zwischen α2a und D2, desto besser. In Tabelle 4 ist in den Spalten mit der Überschrift „Dissoziation" der IC50-Wert in molar (M) für den α2a-Rezeptor und den D2-Rezeptor gezeigt. Mit „Verhältnis" ist das D2/α2a-Verhältnis gemeint, das eine Indikation für die Dissoziation zwischen den beiden Rezeptoren liefert.
  • Tabelle 4
    Figure 00270001
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  • Beispiel D.1: Kapseln
  • 20 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg A.S. enthalten.
  • Beispiel D2: Lacktabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00300001
    deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei: Alk für 1,5-Pentandiyl steht; n für 1 oder 2 steht; p für 1 und q für 2 steht; oder p für 2 und q für 1 steht; X für -O-, -S- oder NH steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy stehen; D für einen Rest der Formel
    Figure 00300002
    steht, wobei m für 1 oder 2 steht; die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Halogen stehen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei n für 1 und R1 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Nitro steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Medizin.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression oder Morbus Parkinson.
  5. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei dem man eine wie in Anspruch 1 oder 2 definierte Verbindung als Wirkstoff in einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III)
    Figure 00310001
    wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und D, Alk, X, n und R1 wie in, Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators N-alkyliert; b) und, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationen ineinander umwandelt und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Basenadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandeln mit Säure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen oder N-Oxide davon herstellt.
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