PL196958B1 - Antagonista receptora adrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Antagonista receptora adrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL196958B1 PL196958B1 PL348421A PL34842199A PL196958B1 PL 196958 B1 PL196958 B1 PL 196958B1 PL 348421 A PL348421 A PL 348421A PL 34842199 A PL34842199 A PL 34842199A PL 196958 B1 PL196958 B1 PL 196958B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- reaction
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 8
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 abstract 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 10
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical group C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 OGOWMVYFFWEWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCGBACUSPSSNE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-yl(phenyl)methanone Chemical class N=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 VZCGBACUSPSSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQZVYGZSCVMMN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,7-tetrazatricyclo[5.1.1.13,5]decane Chemical compound C1N2CN1CN(C1)CN1C2 YGQZVYGZSCVMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 JHBXOLKUKNLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCI)SC2=C1 KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CC#N)C2=C1 KQEOLYLYLVEWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKUVWFBBMKMPO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CSC2=C1 DCKUVWFBBMKMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C2OC(CC#N)=CC2=C1 ZGECCTZJSPMALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2OC(CCN)=CC2=C1 HFODVRTUVUASFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCO)SC2=C1 SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCCl)=NOC2=C1 MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(CCl)C2=C1 JQTWLTZOUJZRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 JOSVCCLTRDUFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBPCTBGLNRJDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzofuran-3-one Chemical compound CC1=CC=C2OCC(=O)C2=C1 YHBPCTBGLNRJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWHMEJRXPMUHH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 OEWHMEJRXPMUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCCl JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluorophenyl)hexan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NMKHCGOYOKIXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCCl)C=C1 NSARVEGIOLYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSUEWREPFWJSY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC1=CC=C(F)C=C12 YYSUEWREPFWJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIBXVISYQQPRE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[2,3-c]pyridine hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1NCCC2=C1OC1=CC=C(C)C=C12 IIIBXVISYQQPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1S2 MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1SC1=CC=C(C)C=C12 RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl Chemical compound C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016173 Fall Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC#N IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZMFOJEOGTLJD-UHFFFAOYSA-N decane hydroiodide Chemical compound I.CCCCCCCCCC MXZMFOJEOGTLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Antagonista receptora andrenergicznego a 2 , pochodna benzizoksazolu i fenonu o wzorze (I): w którym: Alk oznacza 1,5-pentanodyil; n oznacza 1 lub 2; p oznacza 1, oraz q oznacza 2; albo p oznacza 2, oraz q oznacza 1; X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grup e NH; ka zdy z podstawników R 1 oznacza niezale znie atom wodoru, atom fluorowca, C 1 - 6 -alkil, grup e nitrow a, grup e hydroksy lub grup e C 1 - 4 -alkiloksy; D oznacza grup e o wzorze: w którym: m oznacza 1 lub 2; ka zdy z podstawników R oznacza atom wodoru, C 1 - 4 -alkil, grup e C 1 - 4 -alkiloksy lub atom fluorowca; jej far- maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna. PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 348421 | (11) 196958 (13) B1 |
| IB? | (22) Data zgłoszenia: 14.12.1999 | (51) Int.Cl. C07D 471/04 (2006.01) |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 14.12.1999, PCT/EP99/10054 | C07D 491/04 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 29.06.2000, WO00/37466 PCT Gazette nr 26/00 |
Antagonista receptora adrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna (30) Pierwszeństwo:
21.12.1998,EP,98204358.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
20.05.2002 BUP 11/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (73) Uprawniony z patentu:
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,Beerse,BE (72) Twórca(y) wynalazku:
Ludo Edmond Josephine Kennis,Turnhout,BE Josephus Carolus Mertens,Oud-Turnhout,BE Serge Maria Aloysius Pieters,Antwerpen,NL (74) Pełnomocnik:
Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp.z o.o.
(57) 1. Antagonista receptora andrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu o wzorze (I):
n oznacza 1 lub 2; p oznacza 1, oraz q oznacza 2; albo p oznacza 2, oraz q oznacza 1;
X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę NH;
każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę nitrową, grupę hydroksy lub grupę C1-4-alkiloksy;
D oznacza grupę o wzorze:
w którym: m oznacza 1 lub 2;
każdy z podstawników R oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy lub atom fluorowca; jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
PL 196 958 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest antagonista receptora andrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna.
Wiadomo, że antagoniści ośrodkowego receptora adrenergicznego α2, zwiększają uwalnianie noradrenaliny przez blokowanie presynaptycznych receptorów α2, które hamują uwalnianie neuroprzekaźnika. Przez zwiększenie stężeń noradrenaliny, antagoniści receptora adrenergicznego α2, mogą znaleźć zastosowanie kliniczne do leczenia lub profilaktyki depresji, zaburzeń poznawania, choroby Parkinsona, cukrzycy, zaburzeń czynności płciowej i impotencji, podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz chorób spowodowanych przez zakłóconą perystaltykę, ponieważ wszystkie te stany są związane z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym lub w obwodowym układzie nerwowym.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/45297, ogłoszonej dnia 15 października 1998 r., ujawnia się pochodne 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pirydyny wykazujące ośrodkową aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora adrenergicznego α2.
Pochodne 1-(4-fluorofenylo)-4-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pirydo[4,3-b]indol-2-ilo)-1-butanonu, zostały ujawnione przez Kimurę i innych [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., (1971), 190 (1), strony 124-134],
Nagai i innych [Chem. Parm. Bull., (1979), 27(8), strony 1922-1926], Harberta i innych [J. Med. Chem., (1980), 23(6), strony 635-643 i Mol. Pharmacol., (1980), 17(1), strony 38-42], Wonga i innych [Can. Eur. J. Pharmacol., (1981), 73(2-3), strony 163-173], Ismaiela i innych [Med. Chem. Res., (1996), 6(3), strony 197-211], w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 95/07075, WO 94/10989 oraz WO 94/08040, w japońskim opisie patentowym numer JP 47,029,395, w niemieckim opisie patentowym numer DE 2,514,084, w opisie patentowym numer ZA 6,705,178 i w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych numer US 3,382,250, US 4,001,263, US 4,224,329 oraz US 5,508,306.
Pochodne 4-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo)-1-(4-fluorofenylo)-1-butanonu, zostały ujawnione przez Aksanova i innych [Khim. Farm. Zh., (1975), 9(1), strony 7-9], jako środki blokujące ośrodkowy układ nerwowy.
Związki według obecnego wynalazku są związkami nowymi i charakteryzują się specyficznym i selektywnym powinowactwem wiązania w stosunku do różnych, znanych podtypów receptorów adrenergicznych α2, to znaczy receptorów adrenergicznych a2A, a2B i a2C. W porównaniu do najbliższych związków z tej dziedziny, związki obecne wykazują nieoczekiwanie poprawę w oddzieleniu powinowactwa wiążącego w stosunku do receptora adrenergicznego a2A, od powinowactwa wiążącego w stosunku do receptora dopaminowego D2, co jest szczególnie użyteczne w leczeniu depresji.
Przedmiotem wynalazku jest antagonista receptora andrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu o wzorze I:
w którym:
Alk oznacza 1,5-pentanodyil; n oznacza 1 lub 2; p oznacza 1, oraz q oznacza 2; albo p oznacza 2, oraz q oznacza 1;
X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę NH; każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę nitrową, grupę hydroksy lub grupę C1-4-alkiloksy;
D oznacza grupę o wzorze:
PL 196 958 B1 w którym: m oznacza 1 lub 2;
każdy z podstawników R3 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy lub atom fluorowca;
jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n oznacza 1 oraz R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, metyl, grupę metoksy albo grupę nitrową.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku, do wytwarzania leku do leczenia depresji lub choroby Parkinsona.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) półprodukt o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą środka alkilującego o wzorze (III):
w którym to równaniu W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczają c ą oraz D, Alk, X, n, p, q i R1 zostały zdefiniowane wyżej, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, w obecności zasady i ewentualnie w obecności katalizatora; i w razie potrzeby b) przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany i dodatkowo, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, w wyniku reakcji z kwasem, albo w aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z zasadą, w wyniku reakcji z zasadą, lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady, w wyniku reakcji z zasadą, albo przekształca się sól addycyjną z zasadą w postać wolnego kwasu, w wyniku reakcji z kwasem.
Jak to użyto w powyższych definicjach, określenie fluorowiec jest nazwą ogólną odnoszącą się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie C1-4-alkil, jako grupa lub część grupy, odnosi się do węglowodorów nasyconych, zawierających od 1 do 4 atomów węgla w cząsteczce, takich jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 1,1-dimetyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne.
Do wyżej wymienionych soli addycyjnych zalicza się aktywne leczniczo, postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) z odpowiednimi kwasami, takimi jak na przykład: kwasy nieorganiczne takie jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-b/s-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Jak wspomniano powyżej w niniejszym opisie, do soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się aktywne leczniczo, nietoksyczne zasady, szczególnie postacie soli addycyjnych z metalem lub aminą, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można łatwo otrzymać, w wyniku reakcji związków o wzorze (I), zawierających kwasowe atomy wodoru, z odpowiednimi zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak na przykład sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i tym podobne, sole z takimi zasadami organicznymi, jak na przykład benzatyna, N-metylo-D-glukamina i hydrabamina oraz takie sole z aminokwasami jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.
Odmiennie, tego typu sole można przekształcić przez obróbkę odpowiednią zasadą lub kwasem w postać wolnego kwasu lub zasady.
PL 196 958 B1
Użyte powyżej w niniejszym określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) i solwaty te mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, solwaty z alkoholami, i tym podobne.
Związki według wynalazku mogą tworzyć postacie N-tlenkowe, które obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Związki według wynalazku mogą tworzyć stereochemiczne postacie izomeryczne. Jeżeli nie określono lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enencjomery podstawowej struktury cząsteczki.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaciach tautomerycznych.
Ilekroć w dalszym ciągu niniejszego używa się określenia związki o wzorze (I), oznacza to że obejmuje ono farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Jak to użyto w dalszym ciągu niniejszego, gdy określana jest pozycja podstawnika R1 to stosuje się następującą numerację:
Do interesującej grupy związków zalicza się te związki o wzorze (I), w którym n oznacza 1 oraz 1
R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, metyl, grupę metoksy lub grupę nitrową, szczególnie te związki o wzorze (I) w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksy.
W przypadku gdy R1 oznacza inny podstawnik niż atom wodoru, to R1 jest odpowiednio przy łączony do tricyklicznego układu pierścieniowego w pozycji 6 lub 7.
Do jeszcze innej, interesującej grupy związków zalicza się te związki o wzorze (I), w którym D oznacza grupę o wzorze (a) oraz R3 oznacza atom fluoru, atom bromu, grupę metoksy, metyl lub atom wodoru, szczególnie atom fluoru.
Szczególnie interesujące są także związki o wzorze (I), w którym D oznacza grupę o wzorze (b).
Związki o wzorze (I) można zwykle otrzymać w wyniku N-alkilowania półproduktu o wzorze (I) stosując reagent alkilujący o wzorze (III) i postępując zgodnie z procedurą opisaną w europejskich zgłoszeniach patentowych numer EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 oraz numer EP-A-0,378,255. Szczególnie, reakcję N-alkilowania można przeprowadzić w takim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, jak na przykład keton izobutylowo-metylowy, N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, w obecności takiej zasady jak na przykład trietyloamina, węglan sodu lub wodorowęglan sodu i ewentualnie w obecności takiego katalizatora jak na przykład jodek potasu.
W półprodukcie o wzorze (III), W1 oznacza odpowiednią , reaktywną grupę opuszczającą, taką jak na przykład: fluorowiec, na przykład chlor, brom lub jod; grupa sulfonyloksy, na przykład grupa metanosulfonyloksy i grupa 4-metylobenzeno-sulfonyloksy.
W tej i w nastę pnych reakcjach, produkty reakcji moż na wydzielać ż e ś rodowiska reakcji i w razie potrzeby można je dalej oczyszczać, stosując ogólnie znane w tej dziedzinie metody, takie jak ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie na proszek i chromatografia.
Związki o wzorze (I) można przekształcać jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany grup funkcyjnych.
Związki o wzorze (I) można przekształcić także w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując znane w tej dziedzinie procedury przekształcanie trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić przez reagowanie substratu o wzorze (I) z odpowiednim, organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu.
Do odpowiednich nadtlenków organicznych można zaliczyć kwasy nadtlenowe, takie jak na przykład: kwas nadbenzoesowy albo kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy; kwasy nadtlenoalkanowe, na przykład kwas nadoctowy; wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek tert-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się
PL 196 958 B1 na przykład: wodę; niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon; węglowodory fluorowane, na przykład dichlorometan; jak również mieszaniny takich rozpuszczalników.
Wiele półproduktów i substratów jest dostępnych w handlu albo są to związki znane, które można wytworzyć stosując metody znane w tej dziedzinie.
Na przykład, pewne półprodukty o wzorze (III) i sposoby ich otrzymywania są opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych numer EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 oraz numer EP-A-0,378,255.
Półprodukty o wzorze (II), w którym X oznacza atom tlenu, można otrzymać stosując procedury analogiczne do tych które zostały opisane przez: Cattanacha C. i innych (J. Chem. Soc. (0,1971, strony 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin.,1979 (9), strony 1178-1180) i Zakusov. V. i innych (Izobreteniya, 1992 (15), strona 247). Półprodukty o wzorze (II), w którym X oznacza atom siarki, można otrzymać stosując procedury analogiczne do tych, które zostały opisane przez Capps'a i innych (J. Am. Chem. Soc., 1953, strona 697) albo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer US 3,752,820.
Szczególna droga syntezy prowadzącej do otrzymania półproduktów o wzorze (II) w którym p oznacza 1 i q oznacza 2, które to półprodukty są opisane wzorem (II-1), jest przedstawiona na schemacie 1.
Etap a można przeprowadzić w sposób analogiczny do procedury opisanej w Tetrahedron (1981), 37, strony 979-982. Benzofurany otrzymane w etapie c zostały użyte jako półprodukty, co zostało ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer US 4,210,655. Dalsze etapy reakcji są analogiczne do procedur reakcyjnych ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 3,752,820.
Postępując odmiennie, półprodukty o wzorze (II-l) można otrzymać postępując zgodnie z etapami reakcji przedstawionymi na schemacie 2.
PL 196 958 B1
Etap a można przeprowadzić w sposób jaki zastosowano w procedurze opisanej w Heterocycles, (1994), 39(1), strony 371-380. Etap b można przeprowadzić w sposób analogiczny do procedury przedstawione w J. Med. Chem., (1986), 2J3(9), strony 1643-1650. Dalsze etapy reakcji można wykonać analogicznie do jednej z metod opisanych w J. Heterocycl. Chem., (1979), 16, strona 1321.
Półprodukty o wzorze (II), w którym p oznacza 2 oraz q oznacza 1, które to półprodukty są opisane wzorem (II-2), można otrzymać w sposób podany w Synth. Comm., 1995, strony 3883-3900 i stosując znane w tej dziedzinie metody. Ogólną procedurę przedstawia schemat 3.
Półprodukty o wzorze (II-2), w którym X oznacza -O-, które to półprodukty są opisane wzorem (II-2-a), można otrzymać w sposób opisany w Syn. Comm., (1995), strony 3883-3900 oraz w J. Chem. Soc., 1965, strony 4939-4953 i stosując znane w tej dziedzinie metody. Ogólną procedurę przedstawia schemat 4.
PL 196 958 B1
Półprodukty o wzorze (II-2) w którym X oznacza grupę o wzorze -S-, które to półprodukty są opisane wzorem (II-2-b), można otrzymać w sposób opisany w J. Med. Chem., 1992, 35(7), strony 1176- 1182 i stosując znane w tej dziedzinie metody. Ogólną procedurę przedstawia schemat 5.
Pewne związki o wzorze (I) oraz niektóre półprodukty zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków oraz tych półproduktów można otrzymać stosując znane w tej dziedzinie procedury. Na przykład, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, na przykład podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Z mieszanin racemicznych można otrzymać enancjomery, przekształcając najpierw te mieszaniny racemiczne w odpowiednich środkach rozdzielających, na przykład w kwasach chiralnych, w mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych i następnie rozdzielając fizycznie te mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych, stosując na przykład krystalizację selektywną lub techniki chromatograficzne, na przykład chromatografię cieczową i tym podobne metody i w końcu przekształcając te rozdzielone sole lub związki diastereoizomeryczne w odpowiednie enancjomery.
Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można także otrzymać z czystych stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich półproduktów i substratów, z tym zastrzeżeniem, że zachodzące reakcje przebiegają stereospecyficznie. Przyjmuje się, że czyste i zmieszane stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, blokują presynaptyczne receptory α2 na neuronach ośrodkowego układu noradrenergicznego, zwiększając tym samym uwalnianie noradrenaliny. Blokowanie tych receptorów będzie tłumiło lub łagodziło objawy związane z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym. Do wskazań terapeutycznych stosowania obecnych związków zalicza się depresję, zaburzenia poznawania, chorobę Parkinsona, cukrzycę, zaburzenia czynności płciowej i impotencję oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe.
Szczególnie, związki według obecnego wynalazku wykazują większą różnicę pomiędzy powinowactwem wiążącym w stosunku do receptorów adrenergicznych α2 i powinowactwem wiążącym w stosunku do receptorów dopaminowych, zwłaszcza pomiędzy receptorami adrenergicznymi a2A i receptorami dopaminowymi D2. Ta większa różnica zmniejsza ryzyko pozapiramidowych efektów ubocznych (EPS), które mogą wynikać z blokady receptora dopaminowego i których należy unikać w leczeniu depresji.
PL 196 958 B1
Okazało się także, że blokowanie receptorów adrenergicznych α2 w ośrodkowym układzie nerwowym może wzmagać uwalnianie się serotoniny, co może być dodatkowym czynnikiem w leczeniu depresji (Maura i inni, 1992, Naunyn-SchmiedebergS Arch. Pharmacol., 345, strony 410-416).
Stwierdzono także, że blokowanie receptorów adrenergicznych α2 może wywołać zwiększenie się pozakomórkowego DOPAC (kwas 3,4-dihydrofenylooctowy), który jest metabolitem dopaminy i noradrenaliny.
Z punktu widzenia przydatności omawianych związków do leczenia chorób związanych z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie depresji i choroby Parkinsona, związki według wynalazku znajdą zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby, który to sposób obejmuje ogólnoustrojowe podawanie skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczonej soli addycyjnej.
Związki według obecnego wynalazku są także potencjalnie użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera i demencji, ponieważ wiadomo, że antagoniści receptora adrenergicznego α2 wspomagają uwalnianie acetylocholiny (Tellez i inni, 1997, J. Neurochem. 68, strony 778-785).
Ogólnie uważa się, że skuteczna dzienna ilość powinna wynosić od około 0,01 mg/kg do około 4 mg/kg masy ciała.
Przedmiotem obecnego wynalazku są także związki o wzorze (I), które zostały zdefiniowane powyżej, do stosowania jako lek. Ponadto, przedmiotem obecnego wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) do otrzymywania leku do leczenia depresji lub choroby Parkinsona.
Dla oceny działania antagonistycznego obecnych związków w stosunku do receptorów adrenergicznych α2 można wykorzystać badania zarówno ex vivo jak i in vitro pobudzenia receptora (sygnał-transdukcja) i wiązania receptorowego. Jak to wykazały badania in vivo blokowanie ośrodkowych receptorów adrenergicznych α2 można użyć do odwrócenia utraty odruchów postawy i ułożenia obserwowane u szczurów po dożylnym wstrzyknięciu ksylazyny i do hamowania drżeń u szczurów wywołanych rezerpiną.
Związki według obecnego wynalazku posiadają także zdolność szybkiego przenikania do ośrodkowego układu nerwowego.
Dla ich podawania, z omawianych związków można wykonywać różne kompozycje farmaceutyczne zawierające nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz, jako składnik aktywny, skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze (I). W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczna ilość określonego związku jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej albo w postaci wolnego kwasu lub zasady, łączy się w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który może przybierać różnorodne formy w zależności od postaci żądanego preparatu do podawania. Pożądanie, te kompozycje farmaceutyczne są w jednostkowych postaciach dawkowania, nadających się korzystnie do podawania doustnego, przezskórnego lub przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Wskazane jest, aby w przypadku otrzymywania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można było wykorzystywać dowolne, powszechnie stosowane środki farmaceutyczne, takie jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne do stosowania w ciekłych preparatach doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; oraz takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, doustną, jednostkową postać dawkowania, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik zawiera zwykle wodę sterylną, w co najmniej dużej części, jakkolwiek można wykorzystać inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczalności. Na przykład, można otrzymać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik składa się z roztworu solanki, roztworu glukozy lub z mieszaniny roztworu solanki i glikozy. Dla ich przedłużonego działania, roztwory do wstrzyknięć zawierające związki o wzorze (I) można sporządzać w oleju. Do odpowiednich do tych celów olejów, zalicza się na przykład olej arachidowy, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej z nasion soi, syntetyczne estry gliceryny i kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można otrzymywać także zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju użytymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wywołują znaczącego podrażnienia skóry. Tego typu dodatki mogą ułatwiać podawania przez skórę i/lub mogą
PL 196 958 B1 ułatwiać wytworzenie żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, na przykład jako system transdermalny, jako lapis (spot-on) i jako maść. Sole addycyjne związku o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiedniej postaci wolnej zasady lub wolnego kwasu, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych. Jest szczególnie korzystne uformowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postać dawki jednostkowej, dla ł atwego podawania i ujednolicenia dawki. Jak to uż yto w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, jednostkowa postać dawkowania dotyczy fizycznie odosobnionych nadających się do dawkowania jednostkowego, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego obliczonego dla spowodowania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym noś nikiem farmaceutycznym. Do przykł adów takich jednostkowych postaci jednostkowych zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie dozowane łyżeczką do herbaty, postacie dozowane łyżką stołową i tym podobne oraz ich określone wielokrotności.
Celem poniższych przykładów jest zilustrowanie obecnego wynalazku.
Część doświadczalna
A. Otrzymywanie półproduktów
P r z y k ł a d A1
Mieszaninę chlorowodorku O-fenylohydroksyloaminy (1:1) (0,625 mola) i chlorowodorku 4,4-piperydynodiolu (1:1) (0,682 mola) w 2-propanolu (615 ml) mieszano w temperaturze 20°C. W temperaturze 20°C wkroplono HCl (353 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano delikatnie do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Tę frakcję krystalizowano z wody (1600 ml). Pozwolono, aby żądany związek wykrystalizował podczas mieszania. Strącony osad odfiltrowano, przemyto 2-propanolem oraz eterem diizopropylowym i następnie wysuszono, otrzymując 84 g (64%) chlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pirydyny (1:1) (półprodukt 1).
P r z y k ł a d A2
a) Reakcja w atmosferze N2 NaH 60% (0,17 mola) mieszano w tetrahydrofuranie (350 ml). Następnie, przez około 20 minut wkraplano cyjanometylofosforan dietylu (0,17 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml) (temperatura spowodowana przez reakcję egzotermiczną wzrosła do 30°C). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym schłodzono do temperatury 0°C. Następnie, przez 30 minut wkraplano roztwór 5-metylo-3(2H)-benzofuranonu (0,15 mola) w tetrahydrofuranie (350 ml), utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy, następnie wylano do wody (1500 ml) i wymieszano. Mieszaninę tę ekstrahowano eterem, eterem diizopropylowym (2 x), osuszono, odfiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/.heksan 50/50). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 21,2 g (82%) 5-metylo-3-benzofuranoacetonitrylu (półprodukt 2).
b) Mieszaninę półproduktu (2) (0,12 mola) w NH3/CH3OH 9400 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (3 g). Po pochłonięciu H2 (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: (CH2Cl2/(CH3OH/NH3 od 98/2 do 96/4). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (±2,1 g) rozpuszczono w 2-propanolu (500 ml) i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1), stosując HCl/2-propanol. Mieszaninę mieszano w eterze diizopropylowym, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 24,4 g (96%) chlorowodorku 5-metylo-3-benzofuranoetanoaminy (1:1) (półprodukt 3).
c) Mieszaninę półproduktu (3) (0,0024 mola) w H2O (2 ml), kwasu octowego (2 ml) i 37% roztworu formaldehydu (2 ml), mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wlano do 1M roztworu NaOH (50 ml). Strącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i następnie rozpuszczono w 1N roztworze HCl (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut na gorącej łaźni wodnej (80°C). Odparowano rozpuszczalnik i dodano 2-propanol, po czym znów odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym 2-propanonie i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, cały czas mieszając. Wytracony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,40 g monowodzianu monochlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylobenzofuro[2,3-c]pirydyny (półprodukt 4).
PL 196 958 B1
P r z y k ł a d A3
a) Butylolit (0,27 mola, roztwór 2,5 M) wkroplono do 6-metoksybenzo[b]tiofenu (otrzymanego z zastosowaniem analogicznej procedury do opisanej w J. Med. Chem., 1989, 32 (12), strony 2548-2554] (0,25 mola) w tetrahydrofuranie (1000 ml), w trakcie mieszania w temperaturze -30°C. Całość mieszano przez 10 minut w temperaturze -30°C. Następnie, w temperaturze -30°C wkroplono tlenek etylenu (0,38 mol w 100 ml tetrahydrofuranu). Mieszaninę pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym roztworem HCl, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcieńczono wodą i tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w heksanie, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 41,3 g 6-metoksybenzo[b]tiofeno-2-etanolu (półprodukt 5).
b) Do mieszaniny półproduktu 5 (0,19 mola) i trietyloaminy (0,21 mola) w CH2Cl2 (1000 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,21 mola), mieszając w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i następnie wylano do wody. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z eterem diizopropylowym, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 50,5 g (94%) metanosulfonianu 6-metoksybenzo[b]tiofeno-2-etylu (ester) (półprodukt 6).
c) Mieszaninę półproduktu 6 (0,18 mola) i Nal (0,45 mola) w 2-propanonie (1000 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto wodą i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 57 g 2-(2-jodoetylo)-6-metoksybenzo[b]tiofenu (półprodukt 7).
d) Do mieszaniny 1,3,5,7-tetraazatricyklo[5.1.1.13,5]-dekanu (0,45 mola) w CHCl3 (600 ml) dodano porcjami półprodukt 7 (0,18 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 54,2 g jodku 1-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-2-ylo)etylo]1,3,5,7-tetraazatricyclo-[5.1.1.15,7]dekanu (półprodukt 8).
e) Mieszaninę półproduktu 8 (0,12 mola) i HCl (0,50 mola) w etanolu (171 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość HCl (10 ml) i etanolu (40 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w 2-propanolu, następnie odfiltrowano i otrzymany osad wysuszono, po czym przekształcono go w wolną zasadę przy użyciu 20% NaOH. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1), stosując roztwór HCl w 2-propanolu. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 13,1 g (50%) of 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy[1]-benzotieno[3,2-c]pirydyny (półprodukt 9).
W sposób analogiczny otrzymano chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-8-metylo[1]benzotieno[3,2-c]pirydyny (półprodukt 10).
P r z y k ł a d A4
a) Mieszaninę 37% roztworu formaldehydu (31 g) i ZnCl2 (10 g) w octanie etylu (90 ml) i HCl (12 N, 190 ml), mieszano w temperaturze -10°C. Przez mieszaninę przepuszczano za pomocą bełkotki gazowy chlorowodór aż do momentu nasycenia (w temperaturze -10°C). Następnie, w temperaturze poniżej 0°C wkroplono 5-fluorobenzo[b]tiofen (0,35 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Dodano toluen (200 ml), po czym całość wymieszano energicznie. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z heksanem, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 58 g (82,6%) 3-(chlorometylo)-5-fluorobenzo[b]tiofenu (półprodukt 11).
b) Mieszaninę NaCN (0,33 mola) i eteru dibenzo-18-koronowego (0,050 g) w DMS (110 ml) mieszano w temperaturze 30°C, po czym powoli dodano półprodukt 11 (0,29 mola). Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, cały czas mieszając. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszano na łaźni wodno-lodowej. Strącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5-fluorobenzo[b]tiofeno-3-acetonitryl (półprodukt 12).
c) Mieszaninę półproduktu 12 (0,29 mola) w mieszaninie NH3 i CH3OH (700 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (5 g), w obecności roztworu tiofenu
PL 196 958 B1 (10 ml). Po pochłonięciu H2 (2 równoważniki), odfiltrowano katalizator przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna) i następnie filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze diizopropylowym i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) za pomocą roztworu HCl w 2-propanolu. Stracony osad odfiltrowano, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, otrzymując 48,5 g chlorowodorku
5- fluorobenzo[b]tiofeno-3-etanoaminy (półprodukt 13).
d) Mieszaninę półproduktu 13 (0,21 mola) w wodzie (190 ml), kwasie octowym (190 ml) i 37% roztworze formaliny (190 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i następnie wlano w trakcie mieszania do 4M roztworu NaOH (1200 ml). Strącony osad odfiltrowano i roztarto z CH3CN, po czym odfiltrowano, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, otrzymując 21 g 1,1'-metyleno-bis[6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-c]pirydyny (półprodukt 14).
e) Mieszaninę półproduktu 14 (0,049 mola) w wodzie (1700 ml) i HCl (12 N, 285 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Strącony osad odfiltrowano, przemyto CH3CN i eterem diizopropylowym, po czym wysuszono, otrzymując 17,7 g chlorowodorku
6- fluoro-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-c]pirydyny (półprodukt 15).
P r z y k ł a d A5
Mieszaninę AlCl3 (32 g) w metoksybenzenie (250 ml) mieszano w temperaturze 0°C. W temperaturze 0°C wkroplono chlorek 5-chloropentanoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze od 0°C do 5°C i następnie pozostawiono do samoczynnego wzrostu temperatury do 15°C. Mieszaninę wlano do mieszaniny wody lodowej (400 g) i 12N roztworu HCl (100 ml), po czym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w eterze naftowym i eterze diizopropylowym, po czym otrzymany olej oddzielono, otrzymując 50,4 g 6-chloro-1-(4-metoksyfenylo)-1-heksanonu (półprodukt 16).
P r z y k ł a d A6
a) Reakcja w atmosferze N2. Roztwór BF3 w eterze dietylowym (215 ml) schłodzono do temperatury °C, po czym dodano 3-fluorofenol (0,25 mola). Następnie dodano chlorek 6-chloro-heksanoilu (0,51 mola) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym pozostawiono do samoczynnego ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez okres nocy w temperaturze 130°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, przy czym w trakcie chłodzenia dodano wodę. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwa razy eterem diizopropylowym. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 50/50) i następnie oczyszczono metodą HPLC (eluent:CH2Cl2/heksan 50/50). Otrzymane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 52,2 g of 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-heksanonu (półprodukt 17).
b) Mieszaninę półproduktu 17 (0,21 mola) i chlorowodorku hydroksyloaminy (0,25 mola) w pirydynie (100 ml) mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym wlano do 1N roztworu HCl (450 ml). Całość mieszano przez 10 minut i następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x). Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99:1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 22 g oksymu 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-heksanonu (półprodukt 18).
c) Półprodukt 18 (0,017 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) ogrzano do temperatury 60°C. Następnie wkroplono roztwór 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu (0,035 mola) w tetrahydrofuranie (200 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto wodą i następnie zakwaszono przy użyciu HCl. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 100%). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3-(5-chloropentylo)-6-fluoro-1,2-benzoizoksązolu (półprodukt 19).
PL 196 958 B1
B. Otrzymywanie związku o wzorze (I)
P r z y k ł a d B1
Mieszaninę 6-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1-heksanonu (0,018 mola), półproduktu 1 (0,015 mola), Na2CO3 (4 g) i jodku potasu (w ilości katalitycznej) w ketonie izobutylowo-metylowym (200 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono do temperatury pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto wodą, po czym mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1). Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5.1 g soli kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1) 1-(4-fluorofenylo)-6-(1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2-ylo)-1-heksanonu (71%).
W tabelach 1, 2 i 3 zamieszczono zwią zki o wzorze (I), które został y otrzymane w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie B1.
| Numer związku | R1 | X | R3a | R3b | Dane fizyczne |
| 1 | H | NH | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); t.t. 190°C; |
| 2 | H | O | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 3 | H | S | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 4 | 7-Cl | NH | F | H | t.t. 130°C; |
| 5 | 7-Cl | NH | CH3 | H | t.t. 135°C; |
| 6 | 7-Cl | NH | OCH3 | OCH3 | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
| 7 | 7-Cl | NH | OCH3 | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
| 8 | 7-Cl | NH | Br | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); t.t. 230°C; |
| 9 | 7-Cl | NH | Cl | H | t.t. 154°C; |
| 10 | 6-Cl | S | F | H | chlorowodorek (1:1); |
| 11 | 7-OCH3 | S | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
| 12 | 7-Cl | NH | H | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); t.t. 226°C; |
| 13 | 6-CH3 | S | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 14 | 6-F | S | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
| 24 | H | O | Cl | H | |
| 25 | H | O | OCH3 | OCH3 | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 26 | H | O | OCH3 | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 27 | H | N-C4H9 | F | H | chlorowodorek (1:1); |
PL 196 958 B1
| Numer związku | R1 | X | R3a | R3b | Dane fizyczne |
| 15 | H | O | F | H | chlorowodorek (1:1); |
| 16 | H | S | F | H | chlorowodorek (1:1); t.t. 100°C; |
| 17 | H | NH | F | H | - |
| 18 | H | S | CH3 | H | t.t. 75°C; |
| 19 | H | S | H | H | t.t. 78°C; |
| 20 | 6-CH3 | O | F | H | chlorowodorek (1:1); |
| 21 | 6-Cl | S | F | H | chlorowodorek (1:1) ; |
| 22 | 6-F | S | F | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 23 | 7-OCH3 | O | F | H | chlorowodorek (1:1); |
| 28 | H | NH | F | H | trans-; |
| 29 | H | O | OCH3 | OCH3 | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 30 | H | O | Cl | H | |
| 31 | H | O | OCH3 | H | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 32 | 7-Cl | O | F | H | |
| 33 | H | S | Cl | H | |
| 34 | H | S | OCH3 | H |
T a b e l a 3
| Numer związku | X | Dane fizyczne |
| 35 | S | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
| 36 | O | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1); |
| 37 | NH | sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1); |
Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Powinowactwo wiązania in vitro w stosunku do receptorów adrenergicznych α2
Wzajemne oddziaływanie związków o wzorze (I) i receptorów adrenergicznych α2 oszacowano w badaniach in vitro wiązania radioligandów.
Zwykle, radioligand o niskim stężeniu, charakteryzujący się wysokim powinowactwem wiązania w stosunku do określonego receptora, inkubowano z próbką preparatu tkankowego wzbogaconego w określony receptor albo z preparatem komórek zdolnych do ekspresji, klonowanych receptorów ludzkich w zbuforowanym środowisku. Podczas inkubacji radioligand wiąże się z receptorem. Gdy
PL 196 958 B1 osiągnie się równowagę wiązania, radioaktywność związaną z receptorem oddziela się od radioaktywności nie związanej i zlicza się radioaktywność związaną z receptorem. Wzajemne oddziaływanie związków badanych i receptora ocenia się w doświadczeniach wiązania konkurencyjnego. Badany związek o różnych stężeniach dodaje się do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat receptorowy i radioligand. Wiązanie radioligandu będzie hamowane przez badany związek, proporcjonalnie do jego powinowactwa wiązania i jego stężenia.
3
Radioligandem użytym do wiązania receptorów a2A, a2B i a2C była H-a-johimbina oraz użytym preparatem receptorowym był preparat komórkowy CHO (Chinese Hamster Ovary), zdolny do ekspresji klonowanych ludzkich receptorów a2A, a2B i a2C.
Dla każdego z trzech receptorów, wartość IC50 (to jest stężenia za pomocą którego hamowanych jest 50% receptorów) dla związków zilustrowanych w powyższej części doświadczalnej, mieści się w zakresie od 10-6 M do 10-10 M.
P r z y k ł a d C.2
Różnica powinowactwa wiązania w stosunku do receptora adrenergicznego a2A i w stosunku do receptora dopaminowego D2
Jak już wspomniano powyżej, antagonizm w stosunku do receptora dopaminowego D2 może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia pozapiramidowych efektów ubocznych (EPS). Tak więc, korzystniejsza jest większa różnica powinowactwa wiązania pomiędzy a2A i D2. W kolumnie z nagłówkiem „różnica powinowactwa wiązania” podana jest wartość IC50 wyrażona w stężeniu molowym (M), dla receptora a2A i dla receptora D2. Przez określenie „stosunek”, rozumie się stosunek D2/A2a i jest to wskaźnikiem różnicy powinowactwa wiązania pomiędzy tymi dwoma receptorami.
| Związki według wynalazku | Różnica powinowactwa wiązania | Związki według stanu techniki | Różnica powinowactwa wiązania |
| Związek 1 | oć2a: 5, 0x10“9 D2: 4, 0x10'7 Stosunek: 79 | Chem. Pharm. Buli. 1979, 27(8), 1922-6 | 4, lxl0-8 D2: 1,0x10-7 Stosunek: 2,5 |
| A-CęO Związek 2 | αΆ: 2,6x1ο-10 D2: 5, 0x1 O-7 Stosunek: 1950 | Khim. -Farm Zh., 1975, 9(1), 7-9 | oć2a: 2,1x10-9 D2: 2,1x10-7 Stosunek: 102 |
A. Przykłady kompozycji
Określenie „składnik aktywny” (A.I.), użyte przy omawianiu tych przykładów, odnosi się do związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji albo jego stereochemicznej postaci izomerycznej.
P r z y k ł a d D.1
Kapsułki
Wymieszano energicznie ze sobą 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g siarczanu magnezu. Następnie, otrzymaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich, twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.
P r z y k ł a d D.2
Tabletki powlekane
Otrzymywanie rdzenia tabletki
PL 196 958 B1
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną, sproszkowaną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w postać tabletek, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu zawierającego 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu skażonego dodano roztwór zawierający 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polioksyetylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej, po czym całość zhomogenizowano. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Antagonista receptora andrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu o wzorze (I):w którym:Alk oznacza 1,5-pentanodyil; n oznacza 1 lub 2; p oznacza 1, oraz q oznacza 2; albo p oznacza 2, oraz q oznacza 1;X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę NH;każdy z podstawników R1 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę nitrową, grupę hydroksy lub grupę C1-4-alkiloksy;D oznacza grupę o wzorze:w którym: m oznacza 1 lub 2;3 każdy z podstawników R3 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy lub atom fluorowca; jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.1
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1 oraz R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, metyl, grupę metoksy albo grupę nitrową.
- 3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia depresji lub choroby Parkinsona.
- 4. Kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
- 5. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że:a) półprodukt o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą środka alkilującego o wzorze (III):PL 196 958 B1D-Alk-W1 +H-N-alkilowanie (I) w którym to równaniu W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą oraz D, Alk, X, n, p, q i R1 zostały zdefiniowane w zastrz. 1, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, w obecności zasady i ewentualnie w obecności katalizatora; i w razie potrzebyb) przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany i dodatkowo, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, w wyniku reakcji z kwasem, albo w aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z zasadą, w wyniku reakcji z zasadą, lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady, w wyniku reakcji z zasadą, albo przekształca się sól addycyjną z zasadą w postać wolnego kwasu, w wyniku reakcji z kwasem.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204358 | 1998-12-21 | ||
| PCT/EP1999/010054 WO2000037466A1 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | BENZISOXAZOLES AND PHENONES AS α2-ANTAGONISTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348421A1 PL348421A1 (en) | 2002-05-20 |
| PL196958B1 true PL196958B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=8234508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348421A PL196958B1 (pl) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | Antagonista receptora adrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576640B1 (pl) |
| EP (1) | EP1140934B1 (pl) |
| JP (1) | JP4717216B2 (pl) |
| KR (2) | KR20060093139A (pl) |
| CN (1) | CN1154646C (pl) |
| AR (1) | AR021924A1 (pl) |
| AT (1) | ATE251622T1 (pl) |
| AU (1) | AU765751B2 (pl) |
| BG (1) | BG65162B1 (pl) |
| BR (1) | BR9916427A (pl) |
| CA (1) | CA2355716C (pl) |
| CZ (1) | CZ294532B6 (pl) |
| DE (1) | DE69911995T2 (pl) |
| EA (1) | EA003606B1 (pl) |
| EE (1) | EE200100329A (pl) |
| ES (1) | ES2209553T3 (pl) |
| HK (1) | HK1045686B (pl) |
| HR (1) | HRP20010444A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0104812A3 (pl) |
| ID (1) | ID28967A (pl) |
| IL (2) | IL143830A0 (pl) |
| NO (1) | NO317892B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511411A (pl) |
| PL (1) | PL196958B1 (pl) |
| SK (1) | SK285560B6 (pl) |
| TR (1) | TR200101813T2 (pl) |
| TW (1) | TWI229673B (pl) |
| UA (1) | UA71938C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000037466A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200105067B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04000036A (es) | 2001-07-05 | 2004-05-21 | Upjohn Co | Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht. |
| CA2480266C (en) * | 2002-04-03 | 2011-07-12 | Orion Corporation | Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| EP1757605A4 (en) * | 2004-04-12 | 2007-12-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | CYCLIC AMINE COMPOUND |
| KR20080034171A (ko) * | 2005-07-28 | 2008-04-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419568A (en) * | 1966-12-07 | 1968-12-31 | Abbott Lab | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles |
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3718657A (en) * | 1970-12-03 | 1973-02-27 | Abbott Lab | Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines |
| JPS4729395U (pl) * | 1971-04-26 | 1972-12-04 | ||
| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3522959A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| EP0339959A3 (en) * | 1988-04-27 | 1991-03-20 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1999
- 1999-12-14 US US09/868,756 patent/US6576640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AU AU24327/00A patent/AU765751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 CN CNB998147095A patent/CN1154646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EP EP99967955A patent/EP1140934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 UA UA2001064352A patent/UA71938C2/uk unknown
- 1999-12-14 ID IDW00200101335A patent/ID28967A/id unknown
- 1999-12-14 ES ES99967955T patent/ES2209553T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 KR KR1020067015507A patent/KR20060093139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 HU HU0104812A patent/HUP0104812A3/hu unknown
- 1999-12-14 DE DE69911995T patent/DE69911995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 IL IL14383099A patent/IL143830A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-14 AT AT99967955T patent/ATE251622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CA CA2355716A patent/CA2355716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EE EEP200100329A patent/EE200100329A/xx unknown
- 1999-12-14 BR BR9916427-2A patent/BR9916427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010054 patent/WO2000037466A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 SK SK858-2001A patent/SK285560B6/sk unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589537A patent/JP4717216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 KR KR1020017004946A patent/KR100657540B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PL PL348421A patent/PL196958B1/pl unknown
- 1999-12-14 NZ NZ511411A patent/NZ511411A/xx unknown
- 1999-12-14 TR TR2001/01813T patent/TR200101813T2/xx unknown
- 1999-12-14 EA EA200100709A patent/EA003606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CZ CZ20012120A patent/CZ294532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 TW TW088122067A patent/TWI229673B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AR ARP990106577A patent/AR021924A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 BG BG105521A patent/BG65162B1/bg unknown
- 2001-06-06 NO NO20012783A patent/NO317892B1/no unknown
- 2001-06-14 HR HR20010444A patent/HRP20010444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 IL IL143830A patent/IL143830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105067A patent/ZA200105067B/en unknown
-
2002
- 2002-07-09 HK HK02105098.8A patent/HK1045686B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230744C2 (ru) | Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP4590102B2 (ja) | 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類 | |
| PL196958B1 (pl) | Antagonista receptora adrenergicznego α2, pochodna benzizoksazolu i fenonu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003517A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS&agr;2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |