KR20080034171A - 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌 - Google Patents

세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌 Download PDF

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Abstract

본 출원은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 및 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식 I에 따른 화합물, 하나 이상의 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 하기 화학식 I에 따른 화합물을 사용하여 예를 들어 비만증, 당뇨병, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 내당력 손상 및 이상지질혈증을 비제한적으로 포함하는 대사성 질환; 불안증, 우울증, 강박성 장애, 공황 장애, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성 장애 및 사회 공포증을 비제한적으로 포함하는 중추신경계 질환; 두부 통증; 편두통; 및 위장관 장애와 같은 세로토닌 수용체의 조절과 관련된 여러 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법을 기재한다.
<화학식 I>
Figure 112008014348417-PCT00070
5-히드록시트립타민, 세로토닌 수용체, 대사성 질환, 중추신경계 질환, 비만증

Description

세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된 테트라히드로-1Ｈ-피리도[4,3,Ｂ]인돌 {SUBSTITUTED TETRAHYDRO-1H-PYRIDO[4,3,B]INDOLES AS SEROTONIN RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS}
신경전달물질/호르몬 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)은 7종 아족으로 조직되는 14종 이상의 별개의 수용체 군을 통해 여러 생리학적 과정을 조절한다 (문헌 [Hoyer, D., et al., Pharmacol. Rev., 46, 1994] 참조). 5-HT2 아족은 유전자 상동성 및 약리학적 특성에 의해 결정되는 것으로서 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체로 구성된다. 5-HT2 수용체 조절 및 여러 질환 및 요법 사이의 관계에는 실질적인 상관관계가 존재한다. 1990년대 초반 전에는, 5-HT2C 및 5-HT2A 수용체를 각각 5-HT1C 및 5-HT2로 칭하였다.
5-HT2 수용체의 직접 또는 간접 효능 작용 또는 길항 작용은 비만증, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애를 비롯한 여러 중추신경계 (CNS) 장애 치료와 선택적 또는 비선택적으로 관련되어 왔다. 근래에, 항비만증 약물의 작용 방식에 대한 세로토닌성 활성의 기여가 잘 기록되었다. CNS에서 세로토닌의 전체 최소 상태를 증가시키는 화합물이 식욕억제 약물로서 개발되었다. 세로토닌 방출제, 예컨대 펜 플루라민은 신경 시냅스에 존재하는 세로토닌의 양을 증가시키는 기능을 한다. 그러나, 이러한 새로운 치료법은 부작용이 없지 않다. 세로토닌 방출제의 작용 메커니즘으로 인해, 이들은 바람직한 작용 메커니즘과 관련되지 않는 것들을 비롯한, 광범위한 기관에서의 다양한 세로토닌 수용체 아형의 활성에 영향을 미친다. 세로토닌 수용체 족의 이러한 비-특이적 조절은 부작용 프로파일에서 유의한 역할을 할 것이다. 추가적으로, 이러한 화합물 또는 그의 대사는 여러 세로토닌 수용체, 및 또한 많은 다른 모노아민 신경전달물질 및 방해 수용체 (nuisance receptor)에 대해 종종 높은 친화성을 갖는다. 몇몇 수용체 교차 반응의 제거는 검사를 가능하게 할 것이며, 개선된 부작용 프로파일을 갖는 강력한 치료 리간드의 개발을 가능하게 할 것이다.
5-HT2C 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 이는 대부분 시상하부, 해마, 편도, 고립로 핵, 척수, 피질, 후각 망울, 배쪽 피개 구역 (VTA), 측좌핵 및 맥락막층을 비롯한 중추신경계에서만 발현된다 (문헌 [Hoffman, B. and Mezey, E., FEBS Lett., 247, 1989] 참조). 여러 질환 요법에서 선택적 5-HT2C 수용체의 역할을 지지하는 충분한 증거가 있다. 5-HT2C 녹아웃 마우스는 펜플루라민 또는 기타 직접 작용 5-HT2C 효능제, 예컨대 mCPP에 의해 역전되지 않는 후기 비만 증후군을 일으킨다 (문헌 [Nonogaki, K., et al., Nature Med., 4, 1998; Vickers, S., et. al., Psychopharmacology, 143, 1999] 참조). 래트에의 선택적 5-HT2C 효능제의 투 여는 음식 섭취의 감소 및 이에 따른 체중의 감소를 유발하며 (문헌 [Vickers, S., et al., Br. J. Pharmacol., 130, 2000] 참조), 이러한 반응은 선택적 5-HT2C 길항제의 투여에 의해 차단될 수 있다 (문헌 [Vicker, S., et al., Neuropharmacol., 41, 2001] 참조). 또한, 시상하부에서의 5-HT2C 수용체 조절은 체온 조절 (문헌 [Mazzola-Pomietto, P, et al., Psychopharmacology, 123, 1996] 참조), 수면 (문헌 [Sharpley, A., et al., Neuropharmacology, 33, 1994] 참조), 성 행위 및 신경내분비 기능 (문헌 [Rittenhouse, P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1994] 참조)에 영향을 미칠 수 있다. VAT에서의 5-HT2C 수용체의 활성화는 우울증의 측면과 관련된 도파민 뉴런의 활성을 조절하며 (문헌 [Di Matteo, V. et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, 2001] 참조), 5-HT2C 수용체 효능제, 예컨대 WAY 161503, RO 60-0175 및 RO 60-0332는 우울증의 설치류 모델에서 활성이 있다 (문헌 [Cryan, J. and Lucki, L., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000] 참조). 5-HT2C 효능제는 래트에서 니코틴 투여의 보상 효과를 감소시키며 (문헌 [Grottick, A., et al., Psychopharmacology, 157, 2001] 참조), 코카인 투여에 대한 설치류 반응에 영향을 미친다고 보고되어 있다 (문헌 [Grottick, A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000] 참조). 척수에서의 5-HT2C 수용체 조절은 통증 지각에 영향을 미칠 수 있다 (문헌 [Chojnacka-Wojcik, E., et al., Pol. J.Pharmacol., 46, 1994] 참조). 또한, 5-HT2C 수용체 효능제 mCPP 및 RO 60-0175가 래트에서 음경 발 기를 매개한다는 것을 나타내는 데이터가 있다 (문헌 [Millan, M., et al., Eur J. Pharmacol. 325, 1997] 참조).
본 출원은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 하나 이상의 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 모든 제약상 허용되는 염 형태, 전구약물, 용매화물 및 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식 I에 따른 화합물을 사용하여, 예를 들어 비만증, 당뇨병, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 내당력 손상 및 이상지질혈증을 비제한적으로 포함하는 대사성 질환; 불안증, 우울증, 강박성 장애, 공황 장애, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성 장애 및 사회 공포증을 비제한적으로 포함하는 중추신경계 질환; 두부 통증; 편두통; 및 위장관 장애와 같은 세로토닌 수용체의 조절과 관련된 각종 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법을 기재한다.
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식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 기재되어 있다.
<정의>
하기 정의는 달리 구체적인 예로 제한되지 않는다면 본 명세서를 통해 사용되는 용어에 적용한다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 그의 노르말 쇄 내에 1개 내지 40개 탄소, 바람직하게는 1개 내지 20개 탄소, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두를 포함하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t- 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 그의 여러 분지쇄 이성질체 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개 상이한 탄소 원자에서 다른 기와 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 상기 알킬 연결기를 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 노르말 쇄 내에 2개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소, 보다 바람직하게는 2개 내지 6개 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 및 4,8,12-테트라데카트리에닐 등이 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 2개 상이한 탄소 원자에서 부착을 위한 단일 결합을 갖는 알케닐 연결기를 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 본원에서 그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 노르말 쇄 내에 2개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 2개 내지 12개 탄소, 보다 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 이는 노르말 쇄 내에 1개 내지 3개의 3중 결합을 포함하며, 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐 및 4-도데시닐 등이 있으며, 이는 임의로 알킬에 대해 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 2개 상이한 탄소 원자에서 부착을 위한 단일 결합을 갖는 알키닐 연결기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
달리 명시하지 않는다면, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 및 트리시클릭 알킬을 비롯한 1개 내지 3개 고리를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 (1개 또는 2개의 2중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소기를 의미하며, 고리를 형성하는 총 3개 내지 20개 탄소, 바람직하게는 3개 내지 10개 탄소를 함유하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐,
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이 있으며, 여기서 상기 시클로알킬은 아릴에 대해 기재된 것과 같은 1개 방향족 고리와 융합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 탄소 원자, 및 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자로 이루어진 비치환 또는 치환된 안정한 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 질소 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조, 예컨대 피페리디닐, 피레라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐 및 옥사디아졸릴의 생성을 유발한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에 6개 내지 10개 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기를 의미하며, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이 있으며, 임의로 "아릴"에 융합된 1개 내지 3개 추가 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황, 산소, 및/또는 SO 또는 SO2기로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 이러한 고리는 또 다른 고리, 예컨대 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 가능한 N-옥시드를 포 함할 수 있다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "옥시"는 2개 기 사이의 링커의 역할을 하는 산소 원자를 의미하며, 예를 들어 히드록시, 옥시알킬, 옥시알케닐, 옥시알키닐, 옥시퍼플루오로알킬, 옥시아릴, 옥시헤테로아릴, 옥시카르보알킬, 옥시카르보알케닐, 옥시카르보알키닐, 옥시카르보아릴, 옥시카르보헤테로아릴, 옥시카르보시클로알킬, 옥시카르보아미노알킬, 옥시카르보아미노알케닐, 옥시카르보아미노알키닐, 옥시카르보아미노아릴, 옥시카르보아미노시클로알킬, 옥시카르보아미노헤테로시클릴, 옥시카르보아미노헤테로아릴, 아미노카르복시알킬, 아미노카르복시알케닐, 아미노카르복시알키닐, 아미노카르복시아릴, 아미노카르복시시클로알킬, 아미노카르복시헤테로시클릴 및 아미노카르복시헤테로아릴이 있다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카르보"는 2개 기 사이의 링커의 역할을 하는 카르보닐 (C=O)기를 의미하며, 예를 들어 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알키닐, 카르복시아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시시클로알킬, 옥시카르보알킬, 옥시카르보알케닐, 옥시카르보알키닐, 옥시카르보아릴, 옥시카르보헤테로아릴, 옥시카르보시클로알킬, 카르보아미노알킬, 카르보아미노알케닐, 카르보아미노알키닐, 카르보아미노아릴, 카르보아미노시클로알킬, 카르보헤테로시클릴, 카르보헤테로아릴, 카르보아미노헤테로시클릴, 카르보아미노헤테로아릴, 아미노카르보알킬, 아미노카르보알케닐, 아미노카르보알키닐, 아미노카르보아릴, 아미노카르보시클로알킬, 아미노카르보헤테로시클릴, 아미노카르보헤테로아릴, 옥시카르보아미노알킬, 옥시카르보아미노알케닐, 옥시카르보아미노알키닐, 옥시카르 보아미노아릴, 옥시카르보아미노시클로알킬, 옥시카르보아미노헤테로시클릴, 옥시카르보아미노헤테로아릴, 아미노카르복시알킬, 아미노카르복시알케닐, 아미노카르복시알키닐, 아미노카르복시아릴, 아미노카르복시시클로알킬, 아미노카르복시헤테로시클릴, 아미노카르복시헤테로아릴, 아미노카르보아미노알킬, 아미노카르보아미노알케닐, 아미노카르보아미노알키닐, 아미노카르보아미노아릴, 아미노카르보아미노시클로알킬, 아미노카르보헤테로시클릴, 아미노카르보헤테로아릴, 아미노카르보아미노헤테로시클릴 및 아미노카르보아미노헤테로아릴이 있다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "티오"는 2개 기 사이에서 링커의 역할을 하는 황 원자를 의미하며, 예를 들어 티오알킬, 티오알케닐, 티오알키닐, 티오아릴, 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬 및 티오헤테로시클릴이 있다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "퍼플루오로"는 기에서의 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 1개 초과의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 기를 의미하며, 예를 들어 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알케닐, 퍼플루오로알키닐 및 옥시퍼플루오로알킬이 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 말단기 또는 2개 다른 기 사이의 링커 중 하나일 수 있는 질소 원자를 의미하며, 여기서 상기 기는 1급, 2급 또는 3급 아민 (각각 2개 수소 원자가 질소 원자에 결합됨, 1개 수소 원자가 질소 원자에 결합됨, 및 질소 원자에 결합된 수소 원자 없음)일 수 있으며, 예를 들어 아미노, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노시클로알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키 닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르보아미노알킬, 카르보아미노알케닐, 카르보아미노알키닐, 카르보아미노아릴, 카르보아미노시클로알킬, 카르보헤테로시클릴, 카르보헤테로아릴, 카르보아미노헤테로시클릴, 카르보아미노헤테로아릴, 아미노카르보알킬, 아미노카르보알케닐, 아미노카르보알키닐, 아미노카르보아릴, 아미노카르보시클로알킬, 아미노카르보헤테로시클릴, 아미노카르보헤테로아릴, 옥시카르보아미노알킬, 옥시카르보아미노알케닐, 옥시카르보아미노알키닐, 옥시카르보아미노아릴, 옥시카르보아미노시클로알킬, 옥시카르보아미노헤테로시클릴, 옥시카르보아미노헤테로아릴, 아미노카르복시알킬, 아미노카르복시알케닐, 아미노카르복시알키닐, 아미노카르복시아릴, 아미노카르복시시클로알킬, 아미노카르복시헤테로시클릴, 아미노카르복시헤테로아릴, 아미노카르보아미노알킬, 아미노카르보아미노알케닐, 아미노카르보아미노알키닐, 아미노카르보아미노아릴, 아미노카르보아미노시클로알킬, 아미노카르보헤테로시클릴, 아미노카르보헤테로아릴, 아미노카르보아미노헤테로시클릴, 아미노카르보아미노헤테로아릴, 아미노술포알킬, 아미노술포알케닐, 아미노술포알키닐, 아미노술포아릴, 아미노술포시클로알킬, 아미노술포헤테로시클릴, 아미노술포헤테로아릴, 아미노술포알킬아미노, 아미노술포알케닐아미노, 아미노술포알키닐아미노, 아미노술포아릴아미노, 아미노술포시클로알킬아미노, 아미노술포헤테로시클릴아미노 및 아미노술포헤테로아릴아미노가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "니트릴"은 시아노 (질소 원자에 3중 결합된 탄소 원자)기를 의미한다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "술피닐"은 -SO-기를 의미하며, 예를 들어 술피닐알킬, 술피닐알케닐, 술피닐알키닐, 술피닐아릴, 술피닐시클로알킬, 술피닐헤테로시클릴, 술피닐헤테로아릴, 술피닐아미노 및 술피닐아미도가 있다.
본원에서 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "술포닐"은 -SO2-기를 의미하며, 예를 들어 술포닐알킬, 술포닐알케닐, 술포닐알키닐, 술포닐아릴, 술포닐시클로알킬, 술포닐헤테로시클릴 및 술포닐헤테로아릴이 있다.
본 출원의 치료제의 투여에는 치료 유효량의 본 출원의 작용제의 투여가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 본 출원의 조성물의 투여에 의해 치료가능한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료제의 양을 의미한다. 상기 양은 검출가능한 치료 또는 예방 또는 개선 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 상기 효과는 예를 들어 본원에서 열거된 상태의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강 상태, 치료되는 상태의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 추천, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따를 것이다. 이에 따라, 미리 정확한 유효량을 한정하는 것은 유용하지 않다.
생체내에서 전환하여 생체활성제를 제공할 수 있는 임의의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물)은 본 출원의 범주 및 취지 내의 전구약물이다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물 에스테르"에는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트 및 벤조에이트 등을 생성하기 위한 당업자들에게 알려진 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화 작용제와 반응시켜 형성된 에스테르 및 카르보네이트가 포함된다.
여러 전구약물 형태는 당업계에 잘 알려져 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다.
a) 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistiy, Camille G. Wermuth et al., Ch.31, (Academic Press, 1996)];
b) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)]; 및
c) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds., Ch. 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)].
상기 참고 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본 출원의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로서, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로서 고려된다. 본 출원의 화합물은 R 치환체 중 임의의 하나를 비롯한 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 반대로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 이용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기법 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
본 출원의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 및 또한 아연 또는 알루미늄, 및 기타 양이온, 예컨대 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 데히드로아비에틸아민, 및 또한 제약상 허용되는 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 타르트레이트, 아세테이트, 메탄술포네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 스테아레이트 및 천연 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 알라닌 등의 염, 및 그의 전구약물 에스테르가 포함된다.
<합성>
본 출원을 통해, 하기 약어는 하기 의미로 사용된다.
시약:
Et3N 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
NBS N-브로모숙신이미드
LAH 수소화알루미늄리튬
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)
용매:
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HOAc 아세트산
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DME 디메톡시에탄
Et2O 디에틸에테르
IPA 이소프로판올
기타:
Ar 아릴
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
NMR 핵 자기 공명
MHz 메가헤르츠
BOC tert-부톡시카르보닐
CBZ 벤질옥시카르보닐
Bn 벤질
Bu 부틸
Pr 프로필
cat. 촉매적
mL 밀리리터
nM 나노미터
ppm 백만 당 부
psi 제곱인치 당 파운드
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
g 그램
kg 킬로그램
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
rt 실온
aq. 수성
sat. 포화
Pg 보호기
본 출원의 화합물은 유기 합성 업자들에게 잘 알려진 여러 방법으로 제조될 수 있다. 본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 알려진 합성 방법 또는 당업자들에 의해 인정된 것과 같은 그의 변형법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 언급된 모든 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
상기 출원의 신규 화합물은 본 단락에 기재된 반응 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변환을 수행하기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 당업자들에 의해 용이하게 인식되어야 한다고 이해된다. 분자의 여러 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해된다. 반응 조건에 부합하는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자들에게 용이하게 명백할 것이며, 그러한 경우 별도의 방법을 사용해야 한다.
본 출원의 화학식 I의 화합물은 수렴적 또는 순차적 합성 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 상세한 합성 제조법을 하기 반응식에 나타낸다. 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 유발하는 중간체의 제조 및 정제에 요구되는 기술은 당업계에 알려져 있다. 정제 절차에는 정상 또는 역상 크로마토그래피, 결정화 및 증류가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 화합물의 제조를 위한 여러 방법을 하기 나타낸 반응식 및 실시예에서 설명한다. 치환은 상기 설명 및 정의된 것과 같다.
본 출원의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 이에 따라, 예를 들어 상응하는 치환된 아닐린을 NaNO2로 처리하고, 이어서 N-니트로소 중간체를 진한 HCl 중 LAH 또는 SnCl2로 환원시켜, 아릴 히드라진 (II)의 제조를 수행할 수 있다. 코어 인돌 (I)의 조립은 문헌 [R.J. Sundberg, "Indoles, Best Synthetic Methods" 1996, Academic Press, San Diego, CA]에 의해 기재된 방법 (이에 제한되지는 않음)에 의해 아릴 히드라진 및 적절하게 치환된 케톤 (즉, 화학식 (III))의 피셔 (Fischer) 인돌 고리화에 의해 수행된다. 예를 들어, 유리 염기로서 아릴 히드라진 (II) 또는 상응하는 미네랄산 염을 미네랄산의 존재 하에 알콜성 용매 중 케톤 (III) (R1 = H, Bn, CBZ, CO2Et 등)으로 처리하여 인돌 (I)을 직접 수득한다. 별법으로, 중성 조건 하에 중간체 히드라존 (IV)를 형성하고, 이어서 산성 조건 하에 재배열하여, 상기 인돌 (I)을 단계적으로 제조할 수 있다.
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화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 아릴 아민 (VI)의 형성은 상응하는 아릴 니트로 화합물 (V)의 환원에 의해 수행될 수 있다. 상기 환원은 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 Pd(O) 또는 산화백금 등의 존재 하에 여러 환원제, 예를 들어 LAH, SnCl2, NaBH4, N2H4 등, 또는 수소로 수행될 수 있다 (문헌 [Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984] 참조). 이후, 반응식 1에서 앞서 기재된 것과 같이 수행하거나 또는 보다 직접 실온에서 아닐린 (VI)을 수성 HCl, SnCl2 및 NaNO2로 처리하여 아릴 히드라진 (II)의 형성을 수행할 수 있다 (문헌 [Buck, J.S., Ide, W.S., Org. Syn., Coll. Vol., 2, 1943, 130] 참조). 상기 절차 중 후자는 할로겐화된 아릴 아민 (VI)으로 합성을 개시하는 경우 특히 중요하다. 강한 환원 조건을 사용하지 않으면서 히드라진 중간체를 제조하기 위한 필요가 상기 실시예에서 중요하다.
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화학식 (II)의 히드라진에 대한 또 다른 관련된 경로를 하기 반응식 3에 나타낸다. 황 또는 산소 잔기를 함유하는 방향족 치환 패턴이 바람직한 경우, 하기 경로를 사용할 수 있다. 염기성 조건 하에 필수 친핵체에 의해 적합하게 치환된 아릴 니트로 유도체 (VII)의 할로겐 (Cl, F)을 대체하여, 중간체 형태 (VIII)을 수득한다. 니트로 잔기를 환원하고, 이어서 얻어진 아민을 치환되거나 비치환된 히드라진 (IX)으로 합성하는 것은 상기 기재된 것과 같다. 니트로벤젠 유도체, 예컨대 (VII)로 합성을 개시하는 상기 방법은 여러 유도체화를 가능하게 한다. 보다 고도로 치환된 니트로벤젠은 종래 합성 제조법 (즉, 방향족 치환)에 의해 얻을 수 있으며, 당업계에 잘 알려져 있다 (문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 참조).
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여러 R1 및 R3 치환체를 도입하기 위한 또 다른 방법을 하기 반응식 4에 나 타낸다. 앞서 기재된 것과 같이 1°-아릴 히드라진 (X)을 피페리돈 (XI)로 피셔 인돌 고리화하여 인돌 (XII)를 수득한다. 이후, 카르볼린 질소를 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., New York, pages 309-405, 1991]에 기재된 것과 같이 적합한 보호기 (즉, Pg = Boc, Bn, CBZ, CO2R)로 보호한다. 염기성 조건 하에 인돌 질소를 알킬화하여 중간체 (XIII)을 수득한다. 이후, 보호기를 여러 조건 하에 제거하여 염기성 아민을 재생하며, 이를 예를 들어 문헌 [by Glennon, R.A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197]에 기재된 것과 같이 적합하게 치환된 알킬 할라이드 (R1Cl, R1Br 또는 R1I) 및 염기로 처리하여 알킬화하여, 상이하게 치환된 선택적 인돌 (I)을 수득할 수 있다.
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2' 및 6'-위치 둘 모두에서 치환체 없이 페닐 히드라진을 이용하여 피셔 인돌 고리화하여 보통 인돌 위치이성질체의 혼합물을 얻는다. 하기 반응식 5는 위치 특이적 인돌 합성을 위한 한 방법을 나타낸다. 적합하게 치환된 2-브로모-페닐 히 드라진 (XIV) 및 피페리돈 (XI)의 피셔 인돌 고리화는 R4-브로모-인돌 (XV) 만을 생성한다. 이후, 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 등 중에서 촉매, 예컨대 Pd(O)/C의 존재 하에 수소화하여 R4-브로모 치환체를 제거하여, 인돌 (XVI)을 얻을 수 있다. 반응식 4에 기재된 것과 같은 여러 R1 및 R3 치환은 인돌 (XVII)을 수득한다.
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방향족 트리사이클 고리에서의 추가의 여러 관능화로 화학식 I의 화합물을 제조하는 것은 본원에 기재된 활성화기, 예컨대 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 및/또는 디아조 유도체를 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 활성화된 아실 유도체 (XVIII)은 여러 중요한 합성 변환에 대한 탁월한 대응물의 역할을 할 수 있으며, 반응식 1, 반응식 4 및 반응식 5에 예시된 합성 순서에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 하기 반응식 6에 나타낸 것과 같이, Pd(O) 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또는 Pd(PPh3)2Cl2의 존재 하에, 및 구리(I) 염의 존재 또는 부 재 하에 적절한 알킬 아연 시약 (XIX)로 활성화된 인돌 (XVIII)을 처리하여 유도체 (I)을 수득하며, 여기서 R4는 여러 알킬기이다 (문헌 [Knochel, P., et. al. Chem. Rev. 1993, 93, 2117] 및 [Weichert, A., et. al. Syn. Lett. 1996, 473] 참조). 아민 관능기의 보호는 R1 = H인 경우에 수행하여야 한다 (문헌 [Greene et. al for protections of amines] 참조). 이는 예를 들어 NaOH 수용액 및 디옥산 중 과량의 (Boc)2O로 인돌 유도체 (XVIII)를 처리하여 용이하게 달성된다. 이러한 방법은 추가 합성 단계에서 활성기의 위치에 여러 알킬 치환체를 도입하도록 한다.
추가적으로, 할로방향족, 아릴디아조늄 및 아릴트리플레이트 화합물의 관능화를 위한 광범위한 절차 및 프로토콜이 존재한다. 이러한 절차는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [Stanforth, S.P., Tetrahedron, 1998, 263], [Buchwald, S.L., et. al., J. Am. Chem. Soc, 1998, 9722], [Stille, J.K., et. al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 7500]에 기재되어 있다. 이러한 절차 중 하나는 비아릴 커플링, 알킬화, 아실화, 아민화 및 아미드화이다. 방향족 코어의 팔라듐 촉매 관능화의 힘은 지난 10년간 철저히 조사되어 왔다. 상기 분야의 탁월한 검토는 문헌 [J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995]에서 발견할 수 있다.
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유사하게, 상기 커플링 프로토콜은 하기 반응식 7에서 나타낸 것과 같이 또 다른 위치에서 활성화기를 함유하는 인돌 유도체 (XX)에 적용될 수 있다. 또한, 이러한 인돌 유도체 (XX)은 적합하게 관능화된 페닐 히드라진을 사용하여 반응식 1 및 반응식 4에서 예시된 합성 순서에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 여러 알킬 아연 시약 (XXI)과의 후속 커플링을 반응식 6에서 상기 기재된 것과 같이 수행하여 알킬 인돌 부가생성물 (XXII)를 수득할 수 있다. 또한, 상기 프로토콜은 R6 및 R7 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 및/또는 디아조 유도체에 적합하다.
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상이하게 치환된 유사체의 추가의 제조 방법을 하기 반응식 8에 나타내며, 이는 브로모 또는 요오도 유도체 (XVIII)로부터 유래한다. 적합한 용매, 예컨대 DMF, 톨루엔, THF 또는 DME 등 중에서 Pd(O) 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또 는 Pd(PPh3)2Cl2, 및 적합한 리간드, 예컨대 BINAP 또는 PPh3, 및 염기, 예컨대 NaOtBu 또는 CsCO3의 존재 하에 디페닐메틸 이민으로 인돌 유도체 (XVIII)을 처리하여 이민 중간체를 수득한다. 염기성 가수분해 (메탄올 중 히드록실아민 및 나트륨 아세테이트)하여 1차 아닐린 유도체 (XXIII)을 수득한다. 또한, 활성화된 인돌 (XVIII)은 적합한 염기, 예컨대 n-BuLi 또는 t-BuLi와 반응하고, 이어서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 등 중 B(O-iPr)3을 첨가하여, 아릴 보론산 에스테르 중간체를 수득할 수 있다. 적합한 산, 예컨대 HOAc로 중간체를 처리하고, 이어서 H2O2로 산화시켜, 페놀 유도체 (XXIV)를 수득한다. 유사하게는, 적합한 염기, 예컨대 n-BuLi 또는 t-BuLi로 처리하고, 이어서 적합한 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, THF 또는 DME 등 중 황을 첨가하고, 이어서 수성 후처리하여, 인돌 유도체 (XVIII)을 티오페놀 유도체 (XXV)로 전환시킬 수 있다. 반응식 7과 유사한 반응에서, 하기 반응식 8에 기재된 프로토콜을 (XX)의 유사체 (여기서, R5, R6 또는 R7기는 Br 또는 I임)에 적용하여, (XXIII), (XXIV) 또는 (XXV)의 유사체 (여기서, 아미노, 히드록시 또는 디올기는 R5, R6 또는 R7 위치에 있음)를 수득할 수 있다.
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또한, 상기 신규 형성된 아닐린, 페놀 및 티오페놀 관능기를 여러 중요한 합성 변환에 대한 탁월한 대응물로서 이용할 수 있다. 여러 예가 하기 반응식 9에 기재되어 있다. 예를 들어, 아닐린 (XXIII)은 온화한 반응 조건, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, THF, 메탄올 또는 아세토니트릴 중 아세트산의 존재 하에 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재 하에 적절한 알데히드와 반응하여, 여러 2차 아닐린 유사체 (XXVI)을 생성할 수 있다. 또한, 아닐린 (XXIII)은 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 톨루엔, THF 또는 DME 중 적합한 염기, 예컨대 NaH, K2CO3, Na2CO3, CsCO3, Et3N 또는 Et2(i-Pr)N의 존재 하에 여러 알킬할라이드 또는 알킬술포네이트 1 당량과 반응하여, 여러 2차 아닐린 유사체 (XXVI)을 생성할 수 있다. 유사하게는, 페놀 (XXIV)를 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 톨루엔, THF 또는 DME 등 중 적합한 염기, 예컨대 NaH 또는 KOH의 존재 하에 여러 알킬할라이드 또는 알킬술포 네이트와 커플링하여, 알콕시 인돌린 (XXVII)을 수득한다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 TFA 중 적합한 리간드, 예컨대 PPh3 또는 Et3P를 갖는 DEAD의 존재 하에 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 조건 (문헌 [Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28] 참조)하에 여러 알킬 알콜을 페놀 (XXIV)와 커플링하여 알콕시 인돌린 (XXVII)을 수득한다. 최종적으로, 여러 알킬할라이드 또는 알킬술포네이트를 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 톨루엔, THF 또는 DME 중 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3, NaH 또는 KOH의 존재 하에 티오페놀 (XXV)와 커플링시켜 술피드 유도체 (XXVIII)을 수득할 수도 있다. 반응식 7과 유사한 방법에서, 하기 반응식 9에 기재된 프로토콜을 (XXIII), (XXIV) 또는 (XXV)의 유사체 (여기서, R5, R6 또는 R7기는 NH2, OH 또는 SH임)에 적용하여, 각각 (XXVI), (XXVII) 또는 (XXVIII)의 유사체를 수득할 수도 있다.
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비아릴 아닐린 (XXX)을 제조하기 위한 한 방법이 하기 반응식 10에 기재되어 있으며, 이는 아닐린 유도체 (XXIII)로부터 유래한다. 적합한 용매, 예컨대 DMF, 톨루엔, THF 또는 DME 등 중에서 Pd(O) 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 또는 Pd(PPh3)2Cl2, 및 적합한 리간드, 예컨대 BINAP 또는 PPh3, 및 염기, 예컨대 NaOtBu 또는 CsCO3의 존재 하에 아릴 브로마이드 (XXIX)로 처리하여, 비아릴 아닐린 (XXX)을 수득한다. 반응식 7과 유사한 반응에서, 하기 반응식 10에 기재된 프로토콜을 (XXIII)의 유사체 (여기서, R5, R6 또는 R7기는 NH2임)에 적용하여, (XXX)의 유사체 (여기서, 아릴아미노기는 R5, R6 또는 R7 위치에 있음)를 수득할 수도 있다.
Figure 112008014348417-PCT00013
추가적으로, 페놀 (XXIV) 또한 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중 Cu(II) 종, 예컨대 Cu(OAc)2 또는 CuF6(MeCN)4, 및 염기, 예컨대 NEt3 또는 K2CO3의 존재 하에 관능화된 아릴 보론산 (XXXI)과 반응하여, 하기 반응식 11에 나타낸 것과 같은 아릴옥시 인돌린 (XXXV)을 수득한다. 반응식 7과 유사한 반응에서, 하기 반응식 11에 기재된 프로토콜을 (XXX)의 유사체 (여기서, R5, R6 또는 R7기는 OH임)에 적용하여, (XXXII)의 유사체 (여기서, 아릴옥시기는 R5, R6 또는 R7 위치에 있음)를 수득할 수 있다.
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본 출원의 화합물은 유기 합성 업자들에게 잘 알려진 여러 방법으로 제조될 수 있다고 이해된다. 본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 알려진 합성 방법 또는 당업자들에 의해 인정된 것과 같은 그의 변형과 함께 본원에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
<용도 및 조합물>
용도
본 출원의 화합물은 5HT 조절제이며, 예를 들어 5HT2C 수용체의 선택적 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제인 화합물이 포함된다. 따라서, 본 출원의 화합물은 5HT 수용체 활성과 관련된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 화합물은 5HT2C 수용체의 효능제로서 활성을 가지며, 5HT2C 수용체의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 출원의 화합물을 대사성 장애 및 섭식 장애, 및 또한 대사성 장애와 관련된 상태 (예를 들어, 비만증, 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 손상된 글루코스 지혈, 인슐 린 저항증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애, 이상지질혈증 상태, 신경성 거식증 및 강박성 섭식 장애), 통증, 수면 장애, 및 정신 장애, 예컨대 물질 남용, 우울증, 불안증, 정신병, 조증 및 정신분열증을 비제한적으로 포함하는 여러 상태 및 장애의 치료를 위해 투여할 수 있다.
또한, 이러한 화합물은 인지 기능의 개선 (예를 들어, 알츠하이머 질환을 비롯한 치매, 단기 기억 상실증 및 주의력 결핍 장애의 치료), 신경퇴행성 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 뇌졸중 및 두뇌 손상) 및 저혈압 (예를 들어, 출혈성 및 내독소 유발된 저혈압)에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 심장 기능 장애 (예를 들어, 판막 질환, 심근 경색, 심장 비대증 또는 울혈성 심부전) 및 전체 폐 기능의 개선, 이식 거부 반응, 류마티스성 관절염, 골관절염, 섬유근육통, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 루푸스, 이식 대 숙주 질환, T-세포 매개된 과민 질환, 건선, 천식, 하시모토 갑상선염, 길랑-바르 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 암, 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 및 허혈성 또는 재관류 손상의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 성 기능 장애 및 체외발생의 치료에 사용될 수 있다.
식욕 또는 동기부여 장애의 치료에 유용한 화합물은 당, 탄수화물, 알콜 또는 약물 소비의 욕구를 조절하며, 보다 일반적으로는 쾌락적 가치를 갖는 성분의 소비를 조절한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서, 식욕 장애는 하기의 의미로서 이해된다. 물질, 및 특히 물질의 남용 및/또는 물질에 대한 의존성과 관련된 장애, 섭식 행동 장애, 특히 그의 기원과는 무관하게 과체중을 유발할 수 있는 것, 예를 들어 신경성 거식증 및 당에 대한 갈망. 이에 따라, 본 출원은 추가적으로 II형 당뇨병 (비인슐린 의존성 당뇨병)과 관련된 비만증을 비롯한 거식증 및 비만증, 또는 보다 일반적으로 과체중이 된 환자에서 생성된 임의의 질환의 치료를 위한 5HT2C 수용체 효능제의 사용에 관한 것이다. 이는 과식증 및 거식증, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, II형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 감소된 에너지 소비율을 특징으로 하는 기타 병리적 상태를 비롯한, 유전적이든 또는 환경적이든 임의의 원인 때문일 수 있다. 본원에 기재된 용도에 대해 사용된 것으로서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 예방, 부분적 완화 또는 치유를 포함한다. 추가적으로, 비만증의 치료는 비만증의 의학적 공변 상태, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 저항증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 담석증 및 수면 장애의 진행을 예방한다고 예상된다.
또한, 본 출원에서의 화합물은 생리학적 의존의 부재 하의 물질 의존 또는 남용을 비롯한 물질 남용 장애의 치료에 유용할 수 있다. 남용 물질에는 알콜, 암페타민 (또는 암페타민 유사 물질), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘 유사 화합물), 진정-수면제 또는 벤조디아제핀, 기타 (또는 알려지지 않은) 물질, 및 상기의 조합물이 포함된다. 또한, 용어 "물질 남용 장애"에는 약물, 니코틴 또는 알콜 금단 증후군, 및 금단 동안 발생하는 물질 유발 불안증 또는 기분 장애가 포함된다.
본 출원의 화합물은 기억 손상 및 인지 장에의 치료에 유용할 수 있다. 기억 손상 상태는 새로운 정보를 학습하는 능력의 손상 및/또는 이미 학습된 정보의 기억의 불능에 의해 입증된다. 기억 손상은 치매의 주요 증상이며, 또한 알츠하이머 질환, 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 주의력 결핍-과다활동 장애, HIV, 심혈관 질환, 예컨대 허혈 및 뇌졸중, 및 두부 손상, 및 또한 노화 관련 인지 저하와 같은 질환과 관련된 증상이 있을 수 있다. 치매는 기억 상실증 및 기억과는 별개의 추가의 지적 결함을 포함하는 질환이다. 또한, 5HT2C 조절제는 주의력 결핍과 관련된 인지 손상, 예컨대 주의력 결핍-과다활동 장애의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 출원의 화합물은 뇌 도파민계 시스템의 기능 장애와 관련된 질환, 예컨대 파킨슨 질환 및 물질 남용 장애의 치료에 유용할 수 있다. 파킨슨 질환은 운동완만 및 떨림을 특징으로 하는 신경퇴행성 운동 장애이다.
조합물
본 출원에는 그의 범주 내에 활성 성분으로서 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 임의로, 본 출원의 화합물은 단독으로, 항비만제, 항당뇨제, 식욕 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제, 인지 증진제, 신경퇴행 치료에 사용되는 작용제, 호흡기 병태의 치료에 사용되는 작용제, 장 장애 치료에 사용되는 작용제, 항염증제, 항불안제, 항우울제, 항정신병제, 진정제, 수면제, 항고혈압제, 항종양제 및 진통제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 함께 사용할 수 있다.
이러한 기타 치료제는 용도에 따라서 5HT2C 조절제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다.
본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항비만제의 예에는 렙틴 및 렙틴-감작제, 멜라노코르딘 수용체 (MC4R) 효능제, 아구티-관련된 펩티드 (AGRP) 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 (GHSR) 길항제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, GLP-1 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 베타 3 아드레날린 효능제, 예컨대 AJ9677 (다께다 (Takeda)/다이니뽄 (Dainippon)), L750355 (머크 (Merck)) 또는 CP331648 (화이자 (Pfizer)), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 것과 같은 기타 알려진 베타 3 효능제, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (카로바이오 (KaroBio)) 및 WO 00/039077 (카로바이오)에 개시된 것과 같은 갑상선 수용체 리간드, 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임 (Alizyme)), 렙틴성 작용제 (leptinergics), 아디포넥틴 조절제, 칸나비노이드-1 수용체 길항제, 예컨대 SR-141716 (사노피 (Sanofi)) 또는 SLV-319 (솔베이 (Solvay)), 국제 특허 출원 WO 03/072197에 개시된 것과 같은 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜터민, 클로포렉스, 클로르터민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨 앤 존슨 (Johnson & Johnson)), 악소킨 (리제네론 (Regeneron))이 포함된다.
본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항당뇨제의 예에는 단기간 및 장기간 지속되는 형태, 및 또한 경구 및 흡입 형태를 포함할 수 있는 인슐린, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작화제가 포함되며, 이에는 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 알도스 환원효소 억제제, PPAR γ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온, PPAR α 효능제 (예컨대, 피브르산 유도체), PPAR δ 길항제 또는 효능제, PPAR α/γ 2중 효능제, 예컨대 브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)의 미국 특허 제6,414,002호에 기재된 무라글리타자르, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 억제제, 예컨대 브리스톨-마이어스 스큅의 미국 특허 제6,395,767호 및 동 제6,573,287호에 기재된 삭사글립틴, SGLT2 억제제, 예컨대 브리스톨-마이어스 스큅의 미국 특허 제6,414,126호 및 동 제6,515,117호에 기재된 화합물, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및/또는 메글리티니드, 및 또한 인슐린 및/또는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 및/또는 PTP-1B 억제제 (단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제)가 포함될 수 있다.
항당뇨제는 글루코키나제 억제제, 11β HSD 억제제 또는 경구 항고혈당제일 수 있으며, 이는 바람직하게는 비구아니드, 예컨대 메트포르민 또는 펜포르민, 또는 그의 염, 바람직하게는 메트포르민 HCl이다. 항당뇨제가 비구아니드인 경우, 본 출원의 화합물은 약 0.001:1 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 0.01:1 내지 약 5:1의 범위 내의 비구아니드와의 중량비로 사용될 것이다.
또한, 항당뇨제는 바람직하게는 술포닐 우레아, 예컨대 글리부리드 (글리벤클라미드로도 알려짐), 글리메피리드 (미국 특허 제4,379,785호에 개시됨), 글리피지드, 글리클라지드 또는 클로로프로파미드, 기타 알려진 술포닐우레아, 또는 베타 세포의 ATP-의존성 채널에서 작용하는 기타 항고혈당제일 수 있으며, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하고, 이는 동일한 경구 투여 형태 또는 별도의 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 또한, 경구 항당뇨제는 글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스 (미국 특허 제4,904,769호에 개시됨) 또는 미글리톨 (미국 특허 제4,639,436호에 개시됨)일 수 있으며, 이는 동일한 경구 투여 형태 또는 별도의 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 출원의 화합물은 PPAR γ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 경구 항당뇨제 또는 기타 인슐린 감작화제 (NIDDM 환자에서 인슐린 감작화 효과를 가짐), 예컨대 트로글리타존 (워너-램버트 (Warner-Lambert)의 레줄린 (REZULIN), 미국 특허 제4,572,912호에 개시됨), 로시글리타존 (SKB), 피오글리타존 (다께다), 미쯔비시 (Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴 (Glaxo-Wellcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (머 크), R-119702 (산쿄 (Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디 (Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우찌 (Yamanouchi)), 바람직하게는 로시글리타존 및 피오글리타존과 함께 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 항고지질혈증제 또는 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 사용되는 작용제와 함께 사용될 수 있다. 혈중 지질 저하제의 예는 HMG CoA 리덕타제 억제제일 것이며, 이에는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 것과 같은 메바스타틴 및 관련된 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 것과 같은 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련된 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 것과 같은 프라바스타틴 및 관련된 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 것과 같은 심바스타틴 및 관련된 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용될 수 있는 기타 HMG CoA 환원효소 억제제에는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시된 세리바스타틴, 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시된 아토르바스타틴, 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 피타바스타틴 (니산 (Nissan)/산쿄의 니스바스타틴 (NK-104) 또는 이타바스타틴), 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 시오노기-아스트라/제네카 (Shionogi-Astra/Zeneca)의 로수바스타틴 (비사스타틴 (ZD-4522)), 및 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 관련된 스타틴 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용하기에 적합한 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 미국 특허 제 5,712,396호에 개시된 α-포스포노-술포네이트, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트를 비롯한 문헌 [Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No., 10, pp 1869-1871]에 의해 개시된 것들, 및 또한 예를 들어 미국 특허 제4,871,721호 및 동 제4,924,024호, 및 문헌 [Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 것과 같은 기타 알려진 스쿠알렌 합성효소 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본원에서 사용하기에 적합한 기타 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20:243-249]에 의해 개시된 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293]에 의해 개시된 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프레스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌 [McClard, R. W. et al, J.A.C.S., 1987, 109:5544]에 의해 보고된 포스피닐포스포네이트, 문헌 [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 의해 보고된 시클로프로판, 사쇼우 (Sasyou) 등의 WO 02/083636에 의해 개시된 피롤리딘 유도체, 및 오까다 (Okada) 등의 WO 02/076973에 의해 개시된 N-아릴 치환된 시클릭 아민 유도체가 포함된다.
본원에서 사용하기에 적합한 기타 혈중 지질 저하제에는 피브르산 유도체, α PPAR 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레 이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트 등, 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 것과 같은 프로부콜 및 관련된 화합물 (프로부콜, 페닐피브레이트 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스 (SECHOLEX), 폴리섹시드 (POLICEXIDE)), 및 콜레스타겔 (산쿄/겔텍스 (Geltex)), 및 또한 리포스타빌 (론-플랑크 (Rhone-Poulenc)), 에이사이 (Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로체 (Roche)), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요꾸 (Tanabe Seiyoku)), 아지노모또 (Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미또모 (Sumitomo)), 산도즈 (Sandoz) 58-035, 어메리칸 시안아미드 (American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산 (니아신), 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것과 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것과 같은 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 강하제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 혈중 지질 저하제는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)]; ["The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; ["The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50]; ["ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.]; [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; ["ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25]; ["Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62]에 기재된 것과 같은 ACAT 억제제 (이는 항아테롬성 동맥 경화증 활성도 가짐) 또는 TS-962 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디. (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.)), 및 또한 F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 및 YIC-C8-434일 수 있다.
혈중 지질 저하제는 LDL 수용체 활성의 상향조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디.) 및 LY295427 (일라이 릴리 (Eli Lilly))일 수 있다. 혈중 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 쉐링-플라우 (Schering-Plough)의 SCH48461 (이제티미브), 및 또한 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 것들일 수 있다.
기타 지질 작용제 또는 지질 조절제는 콜레스테릴 전달 단백질 억제제 (CETP), 예컨대 화이자의 톨세트라피브 (Torcetrapib®) 및 또한 문헌 WO/0038722, 및 EP 818448 (바이엘 (Bayer)) 및 EP 992496에 개시된 것들, 및 파마시아 (Pharmacia)의 SC-744 및 SC-795, 및 또한 CETi-1 및 JTT-705일 수 있다.
혈중 지질 저하제는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 것과 같은 회장 Na+/담즙산 공동전달체 억제제일 수 있다. 본 출원과 함께 사용될 수 있는 ATP 시트레이트 리아제 억제제에는 예를 들어 미국 특허 제5,447,954호에 개시된 것들이 포함될 수 있다.
또한, 기타 지질 작용제에는 분리 대두 단백질, 대두 단백질 농축물 또는 대두분을 비롯한 WO 00/30665에 개시된 것, 및 또한 이소플라본, 예컨대 제니스테인, 다이드제인, 글리시테인 또는 에쿠올과 같은 피토에스트로겐 화합물, 또는 WO 2000/015201에 개시된 것과 같은 피토에스테롤, 피토스탄올 또는 토코트리엔올; EP 675714에 기재된 것과 같은 베타-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제; HDL 상향조절제, 예컨대 LXR 효능제, PPAR α-효능제 및/또는 FXR 효능제; EP 1022272에 개시된 것과 같은 LDL 이화작용 촉진제; DE 19622222에 개시된 것과 같은 나트륨-양성자 교 환 억제제; 미국 특허 제5,698,527호 및 GB 2304106에 개시된 것과 같은 LDL-수용체 유도물질 또는 스테로이드 글리코시드; 항산화제, 예컨대 WO 94/15592에 개시된 것과 같은 베타-카로틴, 아스코르브산, α-토코페롤 또는 레티놀, 및 또한 비타민 C 및 항호모시스테인 작용제, 예컨대 폴산, 폴레이트, 비타민 B6, 비타민 B12 및 비타민 E; WO 97/35576에 기재된 것과 같은 이소니아지드; WO 97/48701에 개시된 것과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제 또는 라노스테롤 데메틸라제 억제제; 이상지질혈증 치료를 위한 PPAR δ 효능제; 또는 WO 2000/050574에 개시된 것과 같은 스테롤 조절 요소 결합 단백질-I (SREBP-1), 예를 들어 스핑고지질, 예컨대 세라미드, 또는 중성 스핑고미엘리나제 (N-SMase) 또는 그의 단편 및 억제제, 또는 지질 합성 효소, 예컨대 ACC, FAS, DGAT, MGAT, GPAT, AMP 키나제, CPTl 및 SCDl가 포함된다. 바람직한 이상지질혈증제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 이제티미브, 페노피브레이트 및 화이자의 톨세트라피브®, 및 또한 니아신 및/또는 콜레스타겔이다.
본 출원의 화합물은 항고혈압제와 함께 사용할 수 있다. 본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예에는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형; 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클 로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 칸다사르탄 및 탈미사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄, 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물), 2중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제 (2중 NEP-ACE 억제제; 예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트가 포함된다.
5HT2C 조절제는 수면 장애를 비롯한 비만증과 관련된 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이에 따라, 본 출원에서 기재된 화합물은 수면 장애 치료를 위한 치료제와 함께 사용할 수 있다. 본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 수면 장애의 치료를 위한 치료제의 예에는 멜라토닌 유사체, 멜라토닌 수용체 효능제, ML 1 B 효능제, GABA A 수용체 효능제, 예컨대 바르비투레이트 (예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 메포바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 탈부탈), 또한 구체적으로 트리아졸람 (핼시온 (Halcion))을 비롯한 벤조디아제핀 (예를 들어, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 할라제팜 및 프라제팜이 포함된다. 수면 장애 치료를 위한 기타 작용제에는 졸피뎀 (앰비언 (Ambien)) 및 뉴로크 린 (Neurocrine)의 인디플론이 포함된다.
5HT2C 조절제는 물질 남용 또는 중독성 장애를 약화시키거나 또는 완화시킬 수 있다. 이에 따라, 중독성 장애의 치료에 사용되는 작용제와 5HT2C 조절제의 조합물은 현행 중독성 장애 치료제의 필요 용량을 감소키시거나 효능을 개선시킬 수 있다. 물질 남용 또는 중독성 장애의 치료에 사용되는 작용제의 예는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 메타돈, 부프레노르핀, 니코틴 및 부프로피온, 및 오피에이트 길항제이다.
5HT2C 조절제는 불안증 또는 우울증을 약화시킬 수 있으며, 이에 따라 본 출원에 기재된 화합물은 항불안제 또는 항우울제와 함께 사용할 수 있다. 본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항불안제의 예에는 벤조디아제핀 (예를 들어, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 할라제팜 및 프라제팜), 5HT1A 수용체 효능제 (예를 들어, 부스피론, 플레시녹산, 게피론, 입사피론 및 세르존), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제 및 SSRI가 포함된다.
본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 계열의 항우울제의 예에는 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 및 2급 아민 트리시클릭), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람 및 세르트랄린), 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린), 모노아민 산화효소의 가역적 억제제 (RIMA; 모클로베미드), 세로토닌 및 노 르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI; 벤라팍신), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRP) 수용체 길항제 (브리스톨-마이어스 스큅의 미국 특허 제6,642,230호, 동 제6,630,476호, 동 제6,589,952호, 동 제6,579,876호, 동 제6,525,056호, 동 제6,521,636호, 동 제6,518,271호, 동 제6,515,005호, 동 제6,448,261호, 동 제6,399,609호, 동 제6,362,180호 및 동 제6,358,950호), 알파-아드레날린 수용체 길항제, 및 비전형 항우울제 (부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진)이 포함된다.
또한, 통상적인 항정신병 약물과 5HT2C 조절제와의 조합물은 정신병 또는 조증의 치료에서 증상 약화를 증진시킬 수 있다. 추가적으로, 이러한 조합물은 항정신병제로 장기간 치료하기 위한 필요를 감소시키는 빠른 증상 약화를 가능하게 할 수 있다. 또한, 이러한 조합물은 만성 항정신병 치료에 대표적인 운동 기능 장애의 발병의 가능성의 감소를 유발하는데 필요한 유효한 항정신병제 용량을 감소시킬 수 있다.
본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항정신병제의 예에는 페노티아진 (클로르프로마진, 메조리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플루오페나진), 티옥산틴 (클로르프로티센, 티오티센), 헤테로시클릭 디벤자제핀 (클로자핀, 올라제핀 및 아리피프라졸), 부티로페논 (할로페리돌), 디페닐부틸피페리딘 (피모지드) 및 인돌론 (몰린돌론) 계열의 항정신병제가 포함된다. 본 출원의 화합물과 함께 잠재적 치료 가치를 갖는 기타 항정신병제에는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈이 포함된다.
또한, 본 출원의 화합물과 통상적인 항정신병 약물과의 조합물은 조적 장애에 대해 상기 기재된 것과 같이 정신분열 장애의 치료에 대한 증진된 치료 효과를 제공할 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같은, 정신분열 장애에는 편집 정신분열증, 붕괴 정신분열증, 긴장 정신분열증, 미분류 정신분열증 및 잔류 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 및 불특정 정신병 장애가 포함된다. 본 출원의 화합물과 조합하기에 적합한 항정신병 약물의 예에는 상기 언급된 항정신병제, 및 또한 도파민 수용체 길항제, 무스카린 수용체 효능제, 5HT2A 수용체 길항제 및 5HT2A/도파민 수용체 길항제 또는 부분 효능제 (예를 들어, 올라제핀, 아리피프라졸, 리스페리돈, 지프라시돈)가 포함된다.
본 출원에 기재된 화합물은 인지 증진제, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 코그넥스 (Cognex®)의 활성제인 타크린), ADHD 작용제 (예를 들어, 메틸-페니데이트, 스트라테라 (Strattera®)의 활성제인 아도목세틴, 및 히스타민 3 길항제), 무스카린성 수용체-1 효능제 (예를 들어, 밀라멜린), 니코틴성 효능제, 글루탐산 수용체 (AMPA 및 NMDA) 조절제, 예컨대 메만틴, 및 뇌기능 개선제 (예를 들어, 피라세탐, 라베티라세탐)의 효과를 증진시키는데 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 알츠하이머 질환 및 인지 장애의 치료를 위한 치료제의 예에는 도네페질, 타크린, 레바스티그래인, 5HT6 수용체 길항제, 감마 세크레타제 억제제, 베타 세크레타제 억제제, SK 채널 차단제, Maxi-K 차단제 및 KCNQ 차단제가 포함된다.
본 출원에 기재된 화합물은 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 작용제의 효과를 증진시키는데 사용될 수 있다. 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 작용제의 예에는 COMT 억제제의 존재 또는 부재하의 레바도파, 항글루타민성 약물 (아만타딘, 릴루졸), 알파-2 아드레날린성 길항제, 예컨대 이다족산, 아편 길항제, 예컨대 날트렉손, 기타 도파민 효능제 또는 전달제 조절제, 예컨대 로피니롤, 또는 프라미펙솔 또는 향신경성 인자, 예컨대 글리알 유래된 향신경성 인자 (GDNF)가 포함된다.
본 출원에 기재된 화합물은 발기 기능 장애 치료에 사용되는 작용제와 함께 사용될 수 있다. 발기 기능 장애에 적합한 치료제의 예에는 실데나필 (비아그라 (Viagra)), 바르데나필 (레비트라 (Levitra)) 및 타달라필 (시알리스 (Cialis))이 포함된다. 발기 기능 장애에 대해 함께 사용할 수 있는 기타 화합물에는 요힘빈, 펜톨라민 및 파파베린이 포함된다.
본 출원에 기재된 화합물은 적합한 항염증제와 함께 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항염증제의 예에는 프레드니손, 덱사메타손, 시클로옥시게나제 억제제 (즉, COX-1 및/또는 COX-2 억제제, 예컨대 NSAID, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센®, 셀레브렉스®, 비옥스®, 아콕시아® 및 벡스트라®), CTLA4-Ig 효능제/길항제, CD40 리간드 길항제, IMPDH 억제제, 예컨대 마이코페놀레이트 (셀셉트®), 인테그린 길항제, 알파-4 베타-7 인테그린 길항제, 세포 부착 억제제, 인터페론 감마 길항제, ICAM-1 억제제, 종양 괴사 인자 (TNF) 길항제 (예를 들어, 인플릭시맙, TNF-알파 억제제를 비롯한 OR1384, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타너셉트 (엔브렐®), 레미케이드®, 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파문) 및 레플루노미드 (아라바 (Arava)), 프로스타글란딘 합성 억제제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 길항제 (예를 들어, 프릴릭시맙), p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제, IKK 억제제, 및 과민성 장 증후군의 치료를 위한 치료제 (예를 들어, 젤노름® 및 Maxi-K® 오프너, 예컨대 미국 특허 제6,184,231 B1호에 개시된 것)가 포함된다.
5HT2C 조절제와 함께 사용될 수 있는 이러한 기타 치료제의 예에는 하기 시클로스포린 (예를 들어, 시클로스포린 A), 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, 모노클로날 항체 OKT3, CD40 및 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 작용제, 예컨대 CD40, 및/또는 gp39에 특이적인 항체 (즉, CD154), CD40 및 gp39로부터 구축된 융합 단백질 (CD40Ig 및 CD8gp39), NF-카파 (kappa) B 기능의 억제제, 예컨대 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG), 금 화합물, 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프 (Prograf)), 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, 예컨대 아자티프릴 및 시클로포스파미드, 항사이토카인, 예컨대 항IL-4 또는 IL-4 수용체 융합 단백질 및 PDE 4 억제제, 예컨대 아리플로 (Ariflo), 및 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 1998년 6월 15일에 출윈된 미국 특허 일련번호 제09/097,338호, 1998년 6월 15일에 출원된 동 제09/094,797호, 1998년 10월 15일에 출원된 동 제09/173,413호, 및 1999년 3월 4일에 출원된 동 제09/262,525호에 개시된 PTK 억제제가 포함된다. 또한, 하기 문헌 및 그에 언급된 참고 문헌을 참조하며, 이들은 본원에 참고로 포함된다. [Hollenbaugh, D., Et Al, "Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), pp. 1-7 (Dec. 15, 1995)]; [Hollenbaugh, D., et al, "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (England), 11 (12), pp. 4313-4321 (December 1992)]; 및 [Moreland, L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumour NEcrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein," New England J. of Medicine, 337(3), pp. 141-147 (1997)].
본 출원의 화합물과 함께 사용하는 경우, 상기 기타 치료제는 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 언급된 양으로, 또는 당업자들에 의해 측정되는 것과 같은 양으로 사용될 수 있다.
본 출원의 화학식 I의 화합물은 경구 또는 비경구, 예컨대 피하 또는 정맥내, 및 또한 비내 사용, 경피, 직장내 또는 설하에 의해 이러한 병에 대한 대상체로 알려진 여러 포유동물 종, 예를 들어 인간에게 단일, 일일 2회 또는 4회 분할 용량의 요법으로 약 0.2 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유 하는 단위 투여 형태로 임의의 적합한 방법, 예를 들어 경구, 예컨대 정제, 캡슐제, 입제 또는 산제 형태; 설하; 구강내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 장내 주사, 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁제); 예컨대 흡입 분무에 의한 코 점막으로의 투여를 비롯한 비내; 국소, 예컨대 크림 또는 연고 형태; 또는 직장내, 예컨대 좌약제 형태에 의해 본원에서 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 본 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 연장된 방출에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 연장된 방출은 본 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물의 사용에 의해, 또는 연장된 방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 일부 달성될 수 있다. 또한, 본 화합물은 리포좀 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 알려진 것과 같은 감미제 또는 착향제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 알려진 것과 같은 기타 부형제, 결합제, 증점제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 설하 및/또는 협측 투여에 의해 구강을 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결 건조된 정제가 사용될 수 있는 형태의 예이다. 조성물의 예에는 본 화합물을 빠른 용해성 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린과 함께 제제화한 것들이 포함된다. 또 한, 이러한 제제에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀 (avicel)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)일 수 있다. 또한, 이러한 제제에는 점막 접착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈 (Gantrez)) 및 방출 조절을 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 (Carbopol) 934)가 포함된다. 또한, 제조 및 사용의 용이함을 위해 윤활제, 활택제, 착향제, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 기타 가용화제 또는 현탁화제, 예컨대 당업계에 알려진 것들을 함유할 수 있는 염수 중 용액이 포함된다.
비경구 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 기타 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제, 및 올레산 또는 크레마포어를 비롯한 지방산을 함유할 수 있는 주사용 용액제 또는 현탁제가 포함된다.
직장내 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비자극 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약제가 포함되며, 이는 통상의 온도에서 고체이되, 직장강에서 액화 및/또 는 용해되어 약물을 방출한다.
국소 투여를 위한 조성물의 예에는 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스 (Plastibase; 폴리에틸렌과 함께 겔화된 광유)가 포함된다.
임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 주기는 변할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 기간, 배출 속도, 약물 조합 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 여러 인자에 따를 것이라는 것이 이해될 것이다.
<약리학적 분석>
5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체의 길항 작용 또는 효능 작용 중 하나에 대한 각 화합물의 약리학적 분석은 시험관내 및 생체내 연구로 이루어진다. 시험관내 분석에는 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에서의 Ki 측정, 및 IP3 가수분해 분석에 의한 각 수용체 계열에서의 기능적 (즉, 효능 작용 또는 길항 작용) 활성의 평가가 포함된다. 모노아민 및 방해 수용체 (예를 들어, 히스타민, 도파민 및 무스카린성)에 대한 5-HT2C 수용체의 수용체 특이성을 평가하기 위해 추가의 수용체 분석을 수행하였다. 화합물은 약 50 마이크로몰 미만, 바람직하게는 약 1.0 마이크로몰 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 마이크로몰 미만의 EC50 값 또는 Ki 값을 갖는 경우 5-HT2 효능제로서 활성인 것으로 고려된다. 본원에 개시된 분석을 사용하여, 본 출원의 화합물은 5-HT2 효능 작용에 대하여 약 50 마이크로몰 미만의 EC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
생체내 분석은 급성 및 만성 섭취 모델, 불안증 및 우울증 모델 (학습된 무기력, 고가 십자 미로 (elevated-plus maze), 겔러-세이프터 (Geller-Seifter), 조건적 미각 기피, 미각 반응성, 포만 순서)을 비롯한 여러 행동 패러다임에서의 화합물 활성을 평가하였다. 전체적으로, 이들 모델은 5-HT2C 효능제로서의 활성을 반영하며 (섭취 모델, 볼안증 모델, 우울증 모델), 생체이용률, 대사 작용 및 약동학에 관한 몇몇 내용을 제공한다.
HEK293E 세포에서 발현된 재조합 인간 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에서 방사성 리간드 결합 실험을 수행하였다. 이러한 수용체에서 결합하기 위한 본 출원에 대한 화합물의 친화성을 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체에서 결합하는 [125I]-1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노-프로판 (DOI) 또는 [3H]-리세르그산 디에틸아미드 (LSD)에 대한 경쟁 능력에 의해 측정하였다. 결합 분석에 대한 일반적인 참고 문헌에는 [Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13):1081-95.], [Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. (1988) 31(1):5-7] 및 [Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2):328-35]이 포함된다.
5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전체 세포에서 수용체 매개된 포스포이노시톨 가수분해 및/또는 세포내 칼슘 방출을 자극 또는 억제하는 그의 능력을 평가하여 화합물의 기능적 특성 (효능 및 효력)을 측정하였다. 사용된 절차를 하기에 기재한다.
<시험관내 결합 분석>
HEK293E 세포에서 5- HT 2A , 5- HT 2B 및 5- HT2C 수용체의 안정한 발현
인산칼슘을 사용하여 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 (INI, INV, VNV 또는 VGV RNA-편집된 동형체) cDNA를 함유하는 플라스미드로 293EBNA 세포를 형질감염시켜 안정한 세포주를 생성하였다. 또한, 이러한 플라스미드는 수용체 발현을 구동하기 위한 거대세포바이러스 (CMV) 극초기 촉진제 및 다가염색체 구성 요소로서 그의 유지를 위한 EBV oriP, 및 하이그로마이신 B 내성을 수득하기 위한 이. 콜라이 (E. Coli)로부터의 hph 유전자를 함유하였다 (문헌 [Horlick et al., 1997] 참조). 형질감염된 세포를 37℃에서 10일 동안 습윤 환경 (5％ CO2)에서 투석된 10 ％ 우태아혈청을 함유하는 돌베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium; DMEM)에서 유지시켰다. 이는 접착성 배양으로서 다른 라인의 유지가 필요하였으므로, 5-HT2A 세포를 벌크 공정을 위한 회전 배양에 적응시켰다. 수확일에 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 계수하고, -80℃에서 저장시켰다.
막 제조
분석일에, 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전체 세포의 펠렛 (대략 1×108개 세포를 함유함)을 얼음에서 해동시키고, 브린크만 폴리트론 (Brinkman Polytron; PT-10, 10초 동안 설정 6)을 사용하여 1.0 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스 HCl (pH 7.7)에서 균질화시켰다. 균질화물을 10분 동안 48,000×g에서 원심분리하고, 얻어진 펠렛을 반복된 균질화 및 원심분리 단계에 의해 2회 세척하였다. 최종 펠렛을 조직 완충액에 재현탁시키고, 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하여 비치코닌산 (BCA) 분석 (피어스 캄파니 (Pierce Co.; IL))에 의해 단백질을 측정하였다.
5- HT 2A , 5- HT 2B 및 5- HT 2C 수용체에 대한 방사성 리간드 결합 분석
방사성 리간드 결합 연구를 수행하여 인간 재조합 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도 (Ki 값)를 측정하였다 (문헌 [Fitzgerald et al., 1999] 참조). 1회용 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 (코스타 코포레이션 (Costar Corp.; 매사추세츠주 캠브리지 (Cambridge, MA) 소재)에서 분석을 수행하 였으며, 경쟁적 약물 (즉, 새롭게 합성된 화학 물질)의 존재 또는 부재 하에 조직 완충액 중 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 막 균질화물 (10-30 (g/웰))을 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대하여 [125I]DOI (0.3-0.5 nM, 최종) 또는 5-HT2B 수용체에 대하여 [3H]LSD (1-2.0 nM, 최종)를 함유하는 분석 완충액 (50 mM 트리스 HCl, 0.5 mM EDTA, 10 mM 파르길린, 10 mM MgSO4, 0.05％ 아스코르브산, pH 7.5)에 첨가하여 분석을 개시하였다. 전형적인 경쟁 실험에 대하여, 고정된 농도의 방사성 리간드를 2중 농도의 리간드 (10 피코몰 내지 10 마이크로몰 범위의 12 농도)와 경쟁시켰다. 반응 혼합물을 37℃에서 45분 동안 평형하도록 인큐베이션하고, 0.3％ 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 GFB 유리 섬유 필터에서 신속한 여과 (패커드 (Packard) 세포 수확기; 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer))에 의해 종결시켰다. 필터를 빙냉 50 mM 트리스 HCl 완충액 (pH 7.5)에서 세척하고, 이후 탑 카운트 (Top Count; 패커드)에서 계수하였다.
포스포이노시티드 가수분해 연구
새롭게 합성된 화합물의 포스포이노시티드 (PI) 가수분해를 자극하는 능력을 이전에 기재된 프로토콜 (문헌 [Berridge et al., 1982] 참조)의 변형법 (문헌 [Egan et al, 1998] 참조)을 사용하여 전체 세포에서 모니터링하였다. 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 HEK293E 세포를 0.5 mM EDTA와 함께 취하고, 고 글루코스, 2mM 글루타민, 10％ 투석된 소 태아 혈청, 250 (g/ml 하이그로 마이신 B 및 250 (g/ml G418을 함유하는 돌베코 변형 이글 혈청 (DMEM; 깁코 (Gibco) BRL)에서의 폴리-D-리신-코팅된 24-웰 플레이트 (바이오코트 (Biocoat); 벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson; 메사추세츠주 베드포드 (Bedford, MA) 소재))에 100,000/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 24 내지 48시간 이후, 성장 배지를 제거하고, 소 태아 혈청 및 이노시톨 (깁코 BRL) 부재의 DMEM으로 대체하였다. 이후, 세포를 16 내지 18시간 동안 최종 농도 0.5 uCi/웰의 미오-[3H]이노시톨을 함유하는 DMEM (혈청 및 이노시톨 부재)과 함께 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션에 이어서, 세포를 10 mM LiCl 및 10 (M 파르길린을 함유하는 DMEM (혈청 또는 이노시톨 부재)로 세척하고, 이후 동일하되, 이제 여러 시험 화합물 중에 하나를 함유하는 배지와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡인 제거하고, 세포를 동결 해동에 의해 용균시켜 반응을 종결시켰다. [3H]포스포이노시티드를 클로로포름/메탄올 (1:2 v/v)로 추출하고, 음이온 교환 크로마토그래피 (바이오-래드 (Bio-Rad) AGI-X8 수지)에 의해 분리하고, 이전에 기재된 것과 같이 액체 섬광 분광기에 의해 계수하였다 (문헌 [Egan et al., 1998] 참조).
칼슘 형광 연구
새롭게 합성된 화합물의 칼슘 형광을 자극하는 능력을 이전에 기재된 프로토콜 (문헌 [Fitzgerlad et al., 1999] 참조)을 사용하여 전체 세포에서 모니터링하였다. 인간 5-HT2C 또는 5-HT2B 수용체를 0.5 mM EDTA와 함께 취하고, 고 글루코스, 2 mM 글루타민, 10％ 투석된 소 태아 혈청, 250 μg/ml 하이그로마이신 B 및 250 μg/ml G418을 함유하는 돌베코 변형 이글 혈청 (DMEM; 깁코 BRL)에서의 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 플레이트 (바이오코트; 벡톤 디킨슨 (메사추세츠주 베드포드 소재))에 50,000/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 이후, 세포 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 칼슘 염료 시약 (Fluo-3)을 함유하는 동일한 부피의 로딩 완충액 (200 mM HEPES를 갖는 행크스 (Hanks) BSS, pH 5.98)을 각 웰 (96-웰 플레이트에 대하여 웰 당 100 μL)에 첨가하고, 이후 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포의 염료 로딩에 이어서, 플레이트를 FLIPR로 옮겼다. 시험 화합물을 농도 반응 곡선으로서 플레이트에 첨가하고, 칼슘 유입량으로 인한 형광 단위에서의 변화를 3초의 기간 동안 모니터링하였다.
데이터 분석
반복적 비선형 회귀 곡선 피팅 프로그램 (엑셀핏 (Excelfit) 및 TA 엑티비티 베이스 (TA Activity Base))을 사용하여 경쟁 실험으로부터의 평형 겉보기 해리 상수 (Ki)를 계산하였다. PI 가수분해 및 FLIPR 실험에 대하여, 하기 식의 단일-영역 "유사" 힐 모델을 사용하여 EC50을 계산하였다.
y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)) + Rmax.
식 중, R은 반응 (그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism; 캘리포니아주 샌 디에고 (San Diego, CA) 소재))이다. Emax (최대 반응)는 각 화합물에 대한 피팅 커브 최대치 (순수 IP 자극)로부터 유래되었다. 5-HT의 Emax (IA = 1.0)의 백분율로서 화합물의 Emax를 표현하여 내인성 활성 (IA)을 측정하였다.
음식 소비 및 체중 감소 평가를 위한 효능 모델
단기 밤샘 섭취 분석. 화합물을 래트에서 가장 활성인 섭취 기간인 어두운 주기 동안 음식 소비를 감소시키는 능력에 대해 평가하였다. 음식 펠렛을 얻기 위해 바를 3회 연속 누르는 것이 요구되는 고정된 비의 3개 (FR3) 반응 패러다임에서 피셔 344 래트를 훈련시켰다. 동물에 의한 음식 섭취의 기준으로서 어두운 주기를 통해 일어나는 바 누름의 수를 전기적으로 모니터링할 수 있다. 래트에 시험 화합물을 어두운 주기 개시 30분 이전에 경구 또는 복강내 투여하였다. 이후, 훈련된 동물을 15시간 (어두운 주기 12시간 및 초기 밝은 주기 3시간) 동안 각각의 작동 박스에 두었다. 음식 섭취에서의 감소 백분율을 측정하기 위하여 화합물 처리된 동물에서의 음식 섭취를 비히클 처리된 동물과 비교하였다. 또한, 물 섭취 및 일반 운동 활성을 상기 기간 동안 동시에 측정하여 잠재 악영향에 대해 평가하였다.
장기 섭취 분석
화합물을 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (출발 체중 약 450 g)에서의 3 내지 14주 장기 치료 패러다임으로 음식 섭취 및 체중에 대한 장기간 영향에 대해 평가하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 1주 동안 미리 처리하고, 이후 투여를 개시하였으며, 이시간 동안 이들을 음식 섭취 행동에 대해서도 평가하였다. 이후, 래트를 처리 군으로 분류하였다. 경구 위관에 의해 래트에 비히클 또는 화합물을 투여하였다. 음식 섭취 및 체중을 각 치료 주의 종료시에 가중 평가하였으며, 비히클 치료된 동물과 비교하였다. 몇몇 연구에서, 대조-섭취 동물에 대한 감소된 음식 소모의 영향을 평가하기 위해 음식 섭취를 매일 측정하였다. 연구 기간의 종 료시, 동물을 DEXA를 사용하여 체성분의 변화에 대해 평가하였으며, 이후 여러 혈장 파라미터의 변화를 검사하기 위해 희생시켰다.
<참고 문헌>
[Arnt, J. Acta Pharmacol, et Toxicol. (1982) 51:321-329.]
[Berridge M.J., Downes P.C. , Hartley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206:587-595.]
[Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. (1975) 43 :69-74.]
[Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., and Teitler M.(1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2c receptors. Psychopharmacology, 136:409-414.]
[Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72:2127-2134.]
[Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, CC, Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9:301-308.]
<투여량 및 제제>
본 출원의 세로토닌 효능제 및 세로토닌 길항제 화합물은 포유 동물의 신체에서 작용제의 작용 부위, 즉 5-HT2 수용체와 활성제의 접촉을 생성하는 임의의 수단에 의해 비만증, 불안증, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성 장애, 두부 통증과 관련된 편두통 및 기타 상태, 사회 공포증을 비롯한 중추신경계 장애, 및 위장관 장애, 예컨대 위장관 운동의 기능 장애의 조절 또는 예방을 위한 치료로서 투여할 수 있다. 이는 개개의 치료제 또는 치료제의 조합 중 하나로서의 약제와 함께 사용하기에 유용한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여할 수 있다. 이는 단독으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기준으로 선택된 제약 담체와 함께 투여할 수 있다.
본 출원의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각에는 지속 방출 또는 지연 방출 제제가 포함됨), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽 및 에멀션제와 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 유사하게는, 이들은 정맥내, (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수도 있다. 추가적으로, 이들은 약제 업자들에게 잘 알려진 투여 형태를 모두 사용하여 비내 전달, 경피 전달 및 좌약 또는 데포 전달에 의해 투여될 수도 있다.
투여되는 투여량은 물론 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약동학 특성 및 그의 투여 방식 및 경로, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 동 시 치료의 종류, 치료 주기, 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 일반적인 지침으로서, 활성 성분의 일일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 약 0.001 내지 약 1000 밀리그램이 되는 것으로 예상할 수 있으며, 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이고, 보다 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg이다. 유리하게는, 본 출원의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 일일 투여량을 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여할 수 있다.
투여에 적합한 조성물의 투여 형태는 단위 당 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 보통 존재할 것이다. 활성 성분은 고상 투여 형태, 예컨대 캡슐제, 정제 및 산제, 또는 액상 투여 형태, 예컨대 엘릭시르제, 시럽제 및 현탁제로 경구 투여할 수 있다. 또한, 이를 멸균 액상 투여 형태로 비경구 투여할 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분, 및 미분된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두 지속 방출 제품으로 제조하여, 시간에 걸쳐 약물의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며, 정제를 주위 환경으로부터 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여에 대한 액상 투여 형태는 환자 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및 착향제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 바람직하게는, 비경구 투여를 위한 용액제는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요하다면 완충액 물질을 함유한다. 항산화제, 예컨대 단독 또는 배합된 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA를 사용한다. 추가적으로, 비경구 용액제는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적합한 제약 담체는 본 분야에서의 표준 참고 문헌 도서인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 출원의 화합물의 투여에 유용한 제약 투여 형태는 다음과 같이 예시할 수 있다.
캡슐제
다수의 단위 캡슐제는 표준 2벌 경질 젤라틴 캡슐을 각각 활성 성분 분말 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 마그네슘 스테아르산 6 mg으로 충전하여 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
소화성 오일, 예커대 대두 오일, 면실 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프를 통해 젤라틴으로 주사하여, 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 이후, 캡슐제를 세척하고, 건조시켜야 한다.
정제
투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드상 이산화규소 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 밀리그램, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이도록 다수의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 도포하여 기호성 또는 지연 흡수를 증가시킬 수 있다.
현탁제
각 5 mL가 미분된 활성 성분 25 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 mg, 나트륨 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액 1.0 g, U.S.P. 및 바닐린 0.025 mg을 함유하도록 수성 현탁제를 경구 투여를 위해 제조할 수 있다.
주사물
활성 성분 1.5 중량％를 10 부피％의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반하여 주사에 의해 투여하기에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 상기 용액을 통상적으로 사용되는 기법에 의해 멸균한다.
실시예 1
6,9-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00015
EtOH (43 mL) 중 1-(2,5-디메틸페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (4.26 g, 24.7 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (3.79 g, 24.7 mmol)의 용액에 12 N HCl (4.12 mL, 49.4 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고체를 얻었다 (4.35 g, 18.5 mmol). 고체를 75℃에서 MeOH 중 2회 재결정화하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.06 g, 8.78 mmol): MS (ES) 201.2 (M+H).
실시예 2
6,8-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00016
EtOH (5.0 mL) 중 1-(2,4-디메틸페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (500 mg, 2.89 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (444 mg, 2.89 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.48 mL, 49.4 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉 EtOH로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (640 mg, 2.71 mmol): MS (ES) 201.2 (M+H).
실시예 3
6,7-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00017
실시예 1의 절차에 따라서, 1-(2,3-디메틸페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (10.0 g, 58 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (8.9 g, 58 mmol), 12 N HCl (10 mL, 120 mmol) 및 EtOH (100 mL)로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (11.0 g, 46 mmol): MS (ES) 201.2 (M+H).
실시예 4
7,9-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00018
EtOH (21.1 mL) 중 1-(3,5-디메틸페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (1.2 g, 7.2 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (1.1 g, 7.2 mmol)의 용액에 12 N HCl (1.8 mL, 21.5 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.5 g, 6.2 mmol): MS (ES) 201.2 (M+H).
실시예 5
6,9- 디클로로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00019
CF3CH2OH (1.5 mL) 중 1-(2,5-디클로로페닐)히드라진 (89 mg, 0.5 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (77 mg, 0.5 mmol)를 75℃에서 15분 동안 가열하여, 투명한 용액이 형성되었다. 상기 반응 혼합물에 12 N HCl (0.083 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하였다. 고체를 H2O에 용해시키고, 1 N NaOH로 pH 12 내지 13으로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (74 mg, 0.32 mmol): MS (ES) 241.0 (M+H).
실시예 6
6,7- 디클로로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00020
CF3CH2OH (54 mL) 중 1-(2,3-디클로로페닐)히드라진 (4.7 g, 26.6 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (4.1 g, 26.6 mmol)를 3시간 동안 환류시켜, 투명한 용액이 형성되었으며, 이어서 밝은 황색 침전이 형성되었다. 상기 반응 혼합물에 12 N HCl (4.4 mL, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하였다. 고체를 H2O에 용해시키고, 1 N NaOH로 pH 12 내지 13으로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6.1 g, 25.3 mmol): MS (ES) 241.0 (M+H).
실시예 7
6,8- 디플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00021
EtOH (1.5 mL) 중 1-(2,4-디플루오로페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (91 mg, 0.5 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (77 mg, 0.5 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.083 mL, 1.0 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (H2O/CH3CN), 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (38 mg, 0.18 mmol): MS (ES) 209.1 (M+H).
실시예 8
7,8-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00022
EtOH (63.2 mL) 중 1-(3,4-디메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (3.7 g, 21.5 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (3.3 g, 21.5 mmol)의 용액에 12 N HCl (5.4 ml, 64.5 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 표제 화합물 대 그의 위치 이성질체의 3:1 혼합물이 되었다 (4.8 g, 17.6 mmol). 상기 혼합물 (15 mg) 을 HPLC (10-20％ CH3CN/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.3 mg, 0.012 mmol): MS (ES) 201.22 (M+H).
실시예 9
8,9-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00023
실시예 8의 합성으로부터 부 생성물로서 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) 201.22 (M+H).
실시예 10
7,9- 디클로로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00024
실시예 5의 절차에 따라서, 1-(3,5-디클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (89 mg, 0.5 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (77 mg, 0.5 mmol), 12 N HCl (0.083 mL, 1.0 mmol) 및 CF3CH2OH (1.5 mL)로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (55 mg, 46 mmol): MS (ES) 241.0 (M+H).
실시예 11
9- 플루오로 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00025
EtOH (21.5 mL) 중 1-(5-플루오로-2-메틸페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (2.2 g, 12.5 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (1.9 g, 12.5 mmol)의 용액에 12 N HCl (3.1 ml, 37.5 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.64 mg, 2.7 mmol): MS (ES) 205.3 (M+H).
실시예 12
9- 클로로 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00026
EtOH (8.9 mL) 중 1-(5-클로로-2-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.0 g, 5.2 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.79 g, 5.2 mmol)의 용액에 12 N HCl (1.3 ml, 15.5. mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.65 mg, 2.5 mmol): MS (ES) 221.1 (M+H).
실시예 13
8- 메톡시 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00027
EtOH (3.0 mL) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐) 히드라진 (0.16 g, 1.0 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.16 g, 1.0 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.26 ml, 3.0 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 1 N NaOH를 통해 잔류물을 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 잔류물을 HPLC (0-100％ CH3CN/H2O)를 통해 정제하여, 불순물과 함께 표제 화합물을 얻었다 (54 mg). 혼합물을 H2O에 가용화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 수성 상을 1 N NaOH를 통해 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 금색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (16.2 mg, 0.07 mmol): MS (ES) 217.2 (M+H).
실시예 14
7- 클로로 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00028
단계 A. 아질산나트륨 (1.2 g, 17.0 mmol) 및 H2O (3.5 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (33.5 mL) 및 TFA (4.3 mL) 중 3-클로로-2-메틸벤젠아민 (2.0 g, 14.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (8.4 mL) 및 H2O (1.1 mL) 중 염화주석(II) (5.9 g, 31.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 이를 여과하여, 황갈색 고체로서 1-(3-클로로-2-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (2.5 g, 13.0 mmol).
단계 B. EtOH (4.7 mL) 중 1-(3-클로로-2-메틸페닐)히드라진 (0.25 g, 1.6 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.24 g, 1.6 mmol) 및 12 N HCl (0.4 mL, 4.7 mmol)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.13, 0.51 mmol): MS (ES) 219.2 (M-H).
실시예 15
7- 클로로 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00029
단계 A. 아질산나트륨 (12.5 g, 85.9 mmol) 및 H2O (21.4 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (203.3 mL) 및 TFA (23.4 mL) 중 3-클로로-2-플루오로벤젠아민 히드 로클로라이드 (2.0 g, 8.45 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (51.6 mL) 및 H2O (6.8 mL) 중 염화주석(II) (35.8 g, 188.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였으며, 이를 여과하고, 진공 하에 두어, 금색 고체로서 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (23.5 g, 119.0 mmol).
단계 B. IPA (50.0 mL) 중 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (3.35 g, 17.0 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (2.6 g, 17.0 mmol)의 용액을 20℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.2 g, 12.5 mmol): MS (ES) 269.0 (M-H).
실시예 16
6- 브로모 -9- 플루오로 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00030
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 2-브로모-5-플루오로아닐린 (4.9 g, 25.8 mmol), 아질산나트륨 (2.2 g, 31 mmol), SnCl2 (10.8 g, 56.8 mmol), 12 N HCl (62 mL + 16 mL), TFA (8.0 mL) 및 H2O (6.5 mL + 2.0 mL)로부터 백색 고체로서 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (5.8 g, 24 mmol).
단계 B. EtOH (10 mL) 중 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.1 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (636 mg, 4.1 mmol) 및 12 N HCl (0.68 mL, 8.2 mmol)의 용액을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 H2O에 용해시키고, 1 N NaOH로 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (54 mg, 0.20 mmol): MS (ES) 219.2 (M-H).
실시예 17
6- 브로모 -9- 클로로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00031
단계 A. EtOH (19 mL) 중 염화주석(II) (12.0 g, 63.4 mmol)의 50℃ 용액을 1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠 (3.0 g, 12.7 mmol)에 첨가하고, 이어서 12 N HCl (19.0 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 70분 동안 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 NaOH를 통해 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-브로모-5-클로로벤젠아민을 얻었다 (2.33 g, 11.3 mmol).
단계 B. 아질산나트륨 (0.63 g, 9.2 mmol) 및 H2O (1.9 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (18.2 mL) 및 TFA (2.31 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤젠아민 (1.6 g, 7.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (4.6 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 염화주석(II) (3.1 g, 16.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 두어, 1-(2-브로모-5-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (2.0 g, 7.8 mmol).
단계 C. EtOH (1.14 mL) 중 1-(2-브로모-5-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.39 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (59.6 mg, 0.39 mmol)의 용액을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-(피페리딘-4-일리덴)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (73.3 mg, 0.22 mmol).
단계 D. 12 N HCl (0.05 ml, 0.65 mmol)을 EtOH (0.63 mL) 중 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-(피페리딘-4-일리덴)히드라진 히드로클로라이드 (72.8 mg, 0.22mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 180℃에서 2분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (13.1 mg, 0.04 mmol): MS (ES) 286.89 (M+H).
실시예 18
6- 클로로 -9- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00032
단계 A. 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-메틸-2-니트로벤젠아민 (1.2 g, 7.9 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (11 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (1.2 g, 11.8 mmol) 및 염화구리(II) (1.3 g, 9.5 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 주사기 펌프를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하고, 20℃로 상승시키고, 6 N HCl (60 ml)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 1-클로로-4-메틸-2-니트로벤젠을 얻었다 (1.35 g, 7.9 mmol).
단계 B. EtOH (12 mL) 중 염화주석(II) (7.5 g, 39.5 mmol)의 50℃ 용액을 1-클로로-4-메틸-2-니트로벤젠 (1.4 g, 7.9 mmol)에 첨가하고, 이어서 12 N HCl (11.9 mL, 142.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 70분 동안 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1 N NaOH를 통해 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-클로로-5-메틸벤젠아민을 얻었다 (0.95 g, 6.7 mmol).
단계 C. 아질산나트륨 (0.67 g, 9.94 mmol) 및 H2O (2.06 mL)의 용액을 0℃ 에서 12 N HCl (12.8 mL) 및 TFA (2.5 mL) 중 2-클로로-5-메틸벤젠아민 (1.2 g, 8.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (4.9 mL) 및 H2O (0.7 ml) 중 염화주석(II) (3.5 g, 18.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고체로서 1-(2-클로로-5-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (0.84 g, 4.3 mmol).
단계 D. EtOH (1.5 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.1 g, 0.52 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (79.6 mg, 0.52 mmol)의 용액을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 12 N HCl (0.13 mL, 1.6 mmol)의 첨가에 이어서, 반응물을 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (65.2 mg, 0.24 mmol): MS (ES) 221.1 (M+H).
실시예 19
8- 브로모 -6- 요오도 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00033
단계 A. H2O 중 4-브로모아닐린 (27.3 g, 159 mmol) 및 NaHCO3 (12.6 g, 150 mmol)의 혼합물에 I2 분말을 격렬한 교반 하에 20℃에서 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 여액을 Et2O로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Hex:EtOAc 7:1), 4-브로모-2-요오도아닐린을 얻었다 (9.4 g, 31.5 mmol).
단계 B. 실시예 14 단계 A의 절차, 이어서 염기성 후처리에 따라서, 4-브로모-2-요오도아닐린 (6.0 g, 20.1 mmol), 아질산나트륨 (1.5 g, 22 mmol), SnCl2 (7.7 g, 40.3 mmol), 12 N HCl (40 mL + 15 mL) 및 H2O (5.0 mL)로부터 오렌지색 고체로서 1-(4-브로모-2-요오도-페닐)히드라진을 제조하였다 (5.7 g, 18.3 mmol).
단계 C. IPA (30 mL) 중 1-(4-브로모-2-요오도-페닐)히드라진 (4.0 g, 12.8 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (1.96 g, 12.8 mmol)의 현탁액에 HCl (기체)를 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 이후 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉 IPA로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.41 g, 5.8 mmol): MS (ES) 376.9 (M+H).
실시예 20
6- 클로로 -9-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00034
IPA (13 mL) 중 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (1.0 g, 4.7 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (730 mg, 4.7 mmol)의 현탁액에 HCl (기체)을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 이후 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉 IPA로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (250 mg, 0.80 mmol): MS (ES) 275.1 (M+H).
실시예 21
8- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00035
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (180 g, 1.0 mmol), 아질산나트륨 (83 mg, 1.2 mmol), SnCl2 (418 mg, 2.2 mmol), 12 N HCl (2.5 mL + 0.8 mL), TFA (0.4 mL) 및 H2O (0.5 mL)로부터 백색 고체로서 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (230 mg, 1.0 mmol).
단계 B. 마이크로웨이브-상용성 튜브에서, IPA (1.5 mL) 중 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (100 mg, 0.43 mmol) 및 4-피페리돈 (67 mg, 0.44 mmol)의 용액을 HCl 기체로 포화시키고, 이후 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 HCl 염을 제공하였다 (75 mg, 0.24 mmol). 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL) 중 염 (75 mg)의 용액을 K2CO3을 사용하여 염기성 (pH 10)으로 만들었다. 염기성 용액을 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (67 mg, 0.24 mmol).
Figure 112008014348417-PCT00036
실시예 22
8- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00037
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (180 g, 1.0 mmol), 아질산나트륨 (83 mg, 1.2 mmol), SnCl2 (418 mg, 2.2 mmol), 12 N HCl (2.5 mL + 0.8 mL), TFA (0.4 mL) 및 H2O (0.5 mL)로부터 백색 고체로서 1-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (220 mg, 0.97 mmol).
단계 B. 재밀봉가능한 튜브를 1-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (156 mg, 0.69 mmol), 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드 (110 mg, 0.73 mmol) 및 IPA (2 mL)로 충전하였다. 용액을 HCl 기체로 포화시키고, 이후 반응 튜브를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 역상 HPLC 분석에 의한 고체의 분석은 인돌 및 히드라존 중간체의 존재를 나타내었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제는 순도를 유의하개 개선시키지 못했다. 상기 혼합물의 일부 (68 mg)를 밤새 THF (5 mL) 및 2 N HCl (1 mL) 중에서 환류 하에 가열하였다. 현탁액을 여과하였으며, 이를 에테르로 세척하고, 이후 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표적 화합물을 제공하였다 (38 mg, 0.13 mmol). 융점 338 내지 342℃
Figure 112008014348417-PCT00038
실시예 23
8- 메톡시 -6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00039
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (384 g, 1.0 mmol), 아질산나트륨 (170 mg, 1.2 mmol), SnCl2 (840 mg, 2.2 mmol), 12 N HCl (5.0 mL + 1.5 mL), TFA (0.8 mL) 및 H2O (1.0 mL)로부터 연한 핑크색 고체로서 1-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (427 mg, 1.76 mmol).
단계 B. 마이크로웨이브-상용성 밀봉가능한 튜브를 1-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (406 mg, 1.7 mmol), 4-피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드 (268 mg, 1.7 mmol) 및 IPA (4 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 HCl 기체로 포화시키고, 튜브를 밀봉시켰다. 120℃에서 12분 동안 반응 혼합물에 마이크로웨이브 조사하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하였다. 염기성 용액을 EtOAc (2×25 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 5-75％ (80:18:2 CHCl3/MeOH/진한 NH4OH)/CH2Cl2]에 의해 잔류물을 정제하여, 회백색 고체로서 표적 화합물을 제공하였다 (192 mg, 0.71 mmol): 융점 140-144℃
Figure 112008014348417-PCT00040
실시예 24
6- 클로로 -8-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00041
IPA (3.5 mL) 중 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (250 mg, 1.1 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (183 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 HCl (기체)을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 이후 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉 IPA로 세정하였다. 고체를 H2O에 용해시키고, 1 N NaOH로 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (42 mg, 0.15 mmol). MS (ES) 275.1 (M+H).
실시예 25
9- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00042
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)아닐린 히드로클로라이드 (2.8 g, 13.2 mmol), 아질산나트륨 (1.1 g, 15.9 mmol), SnCl2 (5.5 g, 29 mmol), 12 N HCl (30 mL + 8 mL), TFA (4.0 mL) 및 H2O (4.2 mL)로부터 백색 고체로서 1-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (3.0 g, 13.2 mmol).
단계 B. IPA (40 mL) 중 1-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (3.5 g, 15.4 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (2.4 g, 15..4 mmol)의 현택액에 HCl (기체)을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 이후 90℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉 IPA로 세정하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.8 g, 13 mmol): MS (ES) 255.1 (M+H).
실시예 26
6- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00043
IPA (6.4 mL) 중 1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (520 mg, 2.3 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (353 mg, 2.3 mmol)의 현탁액에 HCl (기체)을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 이후 90℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉 IPA로 세정하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (455 mg, 1.6 mmol): MS (ES) 255.1 (M+H).
실시예 27
8- 브로모 -6-에틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00044
단계 A. 아질산나트륨 (0.70 g, 10.2 mmol) 및 H2O (2.1 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (20.1 mL) 및 TFA (2.6 ml) 중 4-브로모-2-에틸벤젠아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 8.45 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (5.0 mL) 및 H2O (0.7 mL) 중 염화주석(II) (3.53 g, 18.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하여, 회백색 고체로서 1-(4-브로모-2-에틸페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (2.9 g, 11.5 mmol).
단계 B. EtOH (3.0 mL) 중 1-(4-브로모-2-에틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.25 g, 1.0 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.15 g, 1.0 mmol) 및 12 N HCl (0.25 mL, 3.0 mmol)의 용액을 85℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 0.37 mmol): MS (ES) 279.0 (M+H).
실시예 28
9- 클로로 -6- 메틸술파닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00045
단계 A. 아질산나트륨 (2.38 g, 34.6 mmol) 및 H2O (2.28 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (68.6 mL) 및 TFA (8.7 mL) 중 5-클로로-2-(메틸티오)벤젠아민 (5.0 g, 28.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (17.2 mL) 및 H2O (2.3 mL) 중 염화주석(II) (12.0 g, 63.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하여, 백색 고체로서 1-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다.
단계 B. EtOH (10 mL) 중 1-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.80 g, 3.55 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.55 g, 3.55 mmol)의 용액을 180℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.63 g, 2.18 mmol): MS (ES) 253.01 (M+H).
실시예 29
6- 메틸술파닐 -9- 트리플루오로메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00046
단계 A. 아질산나트륨 (1.8 g, 25.9 mmol) 및 H2O (5.4 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (51.4 mL) 및 TFA (6.5 mL) 중 2-클로로-5-메틸벤젠아민 (4.5 g, 21.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (12.9 mL) 및 H2O (1.7 mL) 중 염화주석(II) (9.0 g, 47.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하여, 회백색 고체로서 1-(2-클로로-5-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (5.19 g, 20.0 mmol).
단계 B. EtOH (2.0 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.17 g, 0.67 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.10 g, 0.67 mmol) 및 12 N HCl (0.17 mL, 2.0 mmol)의 용액을 185℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 냉 EtOH로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (50.5 mg, 0.16 mmol): MS (ES) 287.14 (M+H).
실시예 30
7- 클로로 -6- 메틸술파닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00047
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 3-클로로-2-(메틸티오)벤젠아민 (11.6 g, 67.1 mmol), 아질산나트륨 (5.6 g, 67 mmol), SnCl2 (25.4 g, 134 mmol), 12 N HCl (242 mL + 121 mL) 및 H2O (10 mL)로부터 백색 고체로서 1-(3-클로로-2-(메틸티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (15.1 g, 67 mmol).
단계 B. CF3CH2OH (300 mL) 중 1-(3-클로로-2-(메틸티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (15.1 g, 67 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (10.3 mg, 67 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 12 N HCl (5 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (16.4 g, 58 mmol): MS (ES) 253.1 (M+H).
실시예 31
7- 브로모 -6-(3- 클로로프로필티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인 돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00048
단계 A. THF (6.4 mL) 중 1-브로모-2-클로로-3-니트로벤젠 (750 mg, 3.2 mmol) 및 3-클로로프로판-1-티올 (354 mg, 3.2 mmol)의 용액에 KOH (270 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 가열하고, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, (2-브로모-6-니트로페닐)(3-클로로프로필)술판을 얻었다 (714 mg, 2.3 mmol).
단계 B. MeOH (10 mL) 중 (2-브로모-6-니트로페닐)(3-클로로프로필)술판 (714 mg, 2.3 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (20％, 100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 3일 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O에 용해시켰다. 상기 용액에 과량의 HCl (Et2O 중 1 M)을 첨가하여, 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여, 3-브로모-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민을 얻었다 (646 mg, 2.3 mmol).
단계 C. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 3-브로모-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민 (646 mg, 2.3 mmol), 아질산나트륨 (190 mg, 2.7 mmol), SnCl2 (960 mg, 5.1 mmol), 12 N HCl (5.3 mL + 1.5 mL) 및 H2O (0.8 mL)로부터 백색 고체로서 1-(3-브로모-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (672 mg, 2.0 mmol).
단계 D. CF3CH2OH (4 mL) 중 1-(3-브로모-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (500 mg, 1.5 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노 히드레이트 (230 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 12 N HCl (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, IPA로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (549 mg, 1.4 mmol): MS (ES) 359.0 (M+H).
실시예 32
6-(3- 클로로프로필티오 )-9- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b] 인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00049
단계 A. 실시예 31 단계 A의 절차에 따라서, 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (980 mg, 6.15 mmol), 3-클로로프로판-1-티올 (680 mg, 6.15 mmol), KOH (517 mg, 9.2 mmol) 및 THF (13 mL)로부터 (3-클로로프로필)(4-플루오로-2-니트로페닐)술판을 제조하였다 (1.3 g, 5.2 mmol).
단계 B. 실시예 31 단계 B의 절차에 따라서, (3-클로로프로필)(4-플루오로-2-니트로페닐)술판 (1.3 g, 5.2 mmol), Pd(OH)2 (20％, 200 mg) 및 MeOH (20 mL)로부터 2-(3-클로로프로필티오)-5-플루오로벤젠아민 히드로클로라이드 (1.26 g, 4.9 mmol)를 제조하였다.
단계 C. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 2-(3-클로로프로필티오)-5-플루오로벤젠아민 히드로클로라이드 (1.26 g, 4.9 mmol), 아질산나트륨 (380 mg, 5.5 mmol), SnCl2 (1.92 g, 10.1 mmol), 12 N HCl (12 mL + 3.0 mL) 및 H2O (1.6 mL)로부터 백색 고체로서 1-(2-(3-클로로프로필티오)-5-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (1.25 g, 4.6 mmol).
단계 D. CF3CH2OH (14 mL) 중 1-(2-(3-클로로프로필티오)-5-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.25 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 12 N HCl (0.8 mL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.07 g, 3.2 mmol): MS (ES) 299.1 (M+H).
실시예 33
7- 클로로 -6-(3- 클로로프로필티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00050
단계 A. 실시예 31 단계 A의 절차에 따라서, 1,2-디클로로-3-니트로벤젠 (1.12 g, 5.9 mmol), 3-클로로프로판-1-티올 (652 mg, 5.9 mmol), KOH (517 mg, 9.2 mmol) 및 THF (13 mL)로부터 (2-클로로-6-니트로페닐)(3-클로로프로필)술판을 제조하였다 (1.09 g, 4.1 mmol).
단계 B. 실시예 31 단계 B의 절차에 따라서, (2-클로로-6-니트로페닐)(3-클 로로프로필)술판 (1.09 g, 4.1 mmol), Pd(OH)2 (20％, 180 mg) 및 MeOH (18 mL)로부터 3-클로로-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민 히드로클로라이드를 제조하였다 (845 mg, 3.1 mmol).
단계 C. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 3-클로로-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민 히드로클로라이드 (845 mg, 3.1 mmol) 아질산나트륨 (255 mg, 3.7 mmol), SnCl2 (1.29 g, 6.8 mmol), 12 N HCl (8 mL + 2.0 mL) 및 H2O (1.2 mL)로부터 1-(3-클로로-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (877 mg, 3.05 mmol).
단계 D. CF3CH2OH (8 mL) 중 1-(3-클로로-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (877 mg, 3.05 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (469 mg, 3.05 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 12 N HCl (0.8 mL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (879 mg, 2.5 mmol): MS (ES) 315.0 (M+H).
실시예 34
9- 브로모 -6-(3- 클로로프로필티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00051
단계 A. 실시예 31 단계 A의 절차에 따라서, 1,4-디브로모-2-니트로벤젠 (1.73 g, 6.15 mmol), 3-클로로프로판-1-티올 (680 mg, 6.15 mmol), KOH (517 mg, 9.2 mmol) 및 THF (13 mL)로부터 (4-브로모-2-니트로페닐)(3-클로로프로필)술판을 제조하였다 (1.5 g, 4.8 mmol).
단계 B. 실시예 31 단계 B의 절차에 따라서, (4-브로모-2-니트로페닐)(3-클로로프로필)술판 (1.4 g, 4.5 mmol), Pd(OH)2 (20％, 200 mg) 및 MeOH (20 mL)로부터 5-브로모-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민 히드로클로라이드를 제조하였다 (1.14 g, 3.6 mmol).
단계 C. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 5-브로모-2-(3-클로로프로필티오)벤젠아민 히드로클로라이드 (1.14 g, 3.6 mmol), 아질산나트륨 (298 mg, 4.3 mmol), SnCl2 (1.33 g, 7.0 mmol), 12 N HCl (8.2 mL + 2.2 mL) 및 H2O (1.2 mL)로부터 1-(5-브로모-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (1.19 g, 3.6 mmol).
단계 D. CF3CH2OH (10 mL) 중 1-(5-브로모-2-(3-클로로프로필티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.19 g, 3.6 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (553 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합 물에 12 N HCl (0.6 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, CF3CH2OH로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (927 mg, 2.3 mmol): MS (ES) 359.0 (M+H).
실시예 35
6-(3- 클로로프로필티오 )-9-니트로-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00052
단계 A. DME (6.4 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤젠아민 (500 mg, 3.2 mmol) 및 3-클로로프로판-1-티올 (354 mg, 3.2 mmol)의 용액에 KOH (270 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3일 동안 가열하고, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (3％ MeOH/CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여, 2-(3-클로로프로필티오)-5-니트로벤젠아민을 얻었다 (130 mg, 0.53 mmol).
단계 B. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 2-(3-클로로프로필티오)-5-니트로벤젠아민 (100 mg, 0.44 mmol), 아질산나트륨 (34 mg, 0.49 mmol), SnCl2 (156 mg, 0.82 mmol), 12 N HCl (1.5 mL) 및 H2O (0.1 mL)로부터 백색 고체로서 1-(2-(3-클로로프로필티오)-5-니트로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (100 mg, 0.34 mmol).
단계 C. CF3CH2OH (1 mL) 중 1-(2-(3-클로로프로필티오)-5-니트로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (100 mg, 0.34 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (58 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 87℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 12 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, IPA로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 0.24 mmol): MS (ES) 326.1 (M+H).
실시예 36
8- 메톡시 -6-니트로-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00053
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 4-메톡시-2-니트로벤젠아민 (525 mg, 3.1 mmol), 아질산나트륨 (235 mg, 3.4 mmol), SnCl2 (1.06 g, 5.6 mmol), 12 N HCl (6.5 mL) 및 H2O (1.0 mL)로부터 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (560 mg, 2.55 mmol).
단계 B. 실시예 34 단계 C의 절차, 이어서 염기성 후처리에 따라서, CF3CH2OH (7 mL) 중 (4-메톡시-2-니트로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (560 mg, 2.55 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (400 mg, 2.6 mmol)로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (220 mg, 0.89 mmol): MS (ES) 248.1 (M+H).
실시예 37
6- 브로모 -9-니트로-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00054
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 2-브로모-5-니트로벤젠아민 (651 mg, 3.0 mmol), 아질산나트륨 (250 mg, 3.6 mmol), SnCl2 (1.25 g, 6.6 mmol), 12 N HCl (7.5 mL) 및 H2O (1.1 mL)로부터 1-(2-브로모-5-니트로페닐)히드라진을 제조하였다 (650 mg, 2.43 mmol).
단계 B. 실시예 34 단계 C의 절차, 이어서 염기성 후처리에 따라서, CF3CH2OH (7 mL) 중 1-(2-브로모-5-니트로페닐)히드라진 (650 mg, 2.43 mmol) 및 4- 피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (373 mg, 2.43 mmol)로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (215 mg, 0.73 mmol):MS (ES) 296.0 (M+H).
실시예 38
7- 클로로 -6-(p- 톨릴티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00055
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 3-클로로-2-(p-톨릴티오)벤젠아민 (250 mg, 1.0 mmol), 아질산나트륨 (82 mg, 1.2 mmol), SnCl2 (372 mg, 1.9 mmol), 12 N HCl (4.0 mL + 1.5 mL) 및 H2O (0.4 mL)로부터 1-(3-클로로-2-(p-톨릴티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (253 mg, 0.85 mmol).
단계 B. CF3CH2OH (1.0 mL) 중 1-(3-클로로-2-(p-톨릴티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (85 mg, 0.28 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (44 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, IPA로 세척하여, 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (61 mg, 0.17 mmol): MS (ES) 329.1 (M+H).
실시예 39
6-(4- 클로로페닐티오 )-9-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00056
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 2-(4-클로로페닐티오)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (500 mg, 1.7 mmol), 아질산나트륨 (141 mg, 2.1 mmol), SnCl2 (646 mg, 3.4 mmol), 12 N HCl (6.8 mL + 2.5 mL) 및 H2O (0.7 mL)로부터 1-(2-(4-클로로페닐티오)-5-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제 조하였다 (468 mg, 1.3 mmol).
단계 B. 실시예 38 단계 B의 절차에 따라서, 1-(2-(4-클로로페닐티오)-5- (트리플루오로메틸)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (150 mg, 0.42 mmol), 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (65 mg, 0.42 mmol) 및 CF3CH2OH (1.5 mL)로부터 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (114 mg, 0.27 mmol): MS (ES) 383.1 (M+H).
실시예 40
9- 클로로 -6-(4- 클로로페닐티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00057
단계 A. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 5-클로로-2-(4-클로로페닐티오)벤젠아민 (400 mg, 1.5 mmol), 아질산나트륨 (125 mg, 1.8 mmol), SnCl2 (570 mg, 3.0 mmol), 12 N HCl (5.0 mL + 2.5 mL) 및 H2O (0.7 mL)로부터 1-(5-클로로-2-(4-클로로페닐티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (452 mg, 1.4 mmol).
단계 B. 실시예 38 단계 B의 절차에 따라서, 1-(5-클로로-2-(4-클로로페닐티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (150 mg, 0.47 mmol), 4-피페리돈 히드로클 로라이드 모노히드레이트 (72 mg, 0.47 mmol) 및 CF3CH2OH (1.0 mL)로부터 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (97 mg, 0.25 mmol): MS (ES) 349.0 (M+H).
실시예 41
7- 메틸 -6-(p- 톨릴티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00058
단계 A. 무수 THF (30 mL) 중 2-클로로-1-메틸-3-니트로벤젠 (2.75 g, 16.1 mmol), 4-메틸벤젠티올 (2.0 g, 16.1 mmol), NaH (968 mg (60％), 24.2)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 (2-메틸-6-니트로페닐)(p-톨릴)술판 (3.8 g, 14.7 mmol)을 얻었으며, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 B. 실시예 31 단계 B의 절차에 따라서, (2-메틸-6-니트로페닐)(p-톨릴)술판 (518 mg, 2.0 mmol), Pd(OH)2 (20％, 125 mg) 및 EtOH (100 mL)로부터 3-메틸-2-(p-톨릴티오)벤젠아민 히드로클로라이드를 제조하였다 (380 mg, 1.43 mmol).
단계 C. 실시예 14 단계 A의 절차에 따라서, 3-메틸-2-(p-톨릴티오)벤젠아민 히드로클로라이드 (380 mg, 1.43 mmol), 아질산나트륨 (148 mg, 2.2 mmol), SnCl2 (545 mg, 2.9 mmol), 12 N HCl (5.0 mL + 2.5 mL) 및 H2O (0.7 mL)로부터 백색 고체로서 1-(3-메틸-2-(p-톨릴티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드를 제조하였다 (308 mg, 1.1 mmol).
단계 D. CF3CH2OH (4 mL) 중 1-(3-메틸-2-(p-톨릴티오)페닐)히드라진 히드로클로라이드 (308 mg, 1.1 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (169 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 12 N HCl (1.5 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, Et2O로 세척하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (152 mg, 0.44 mmol): MS (ES) 309.1 (M+H).
실시예 42
8- 브로모 -9- 클로로 -6- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00059
단계 A. THF (7.3 mL) 중 9-클로로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (0.47 g, 1.8 mmol)의 용액에 Et3SiH (1.1 g, 9.1 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헥산으로 세척하여, 시스-9-클로로-6-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 얻었다 (1.1 g, 3.3 mmol).
단계 B. 1,4-디옥산 (30.0 mL) 중 시스-9-클로로-6-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (1.1 g, 3.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.76 g, 3.5 mmol)의 용액에 1 N NaOH (9.4 ml, 9.4 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 시스-9-클로로-6-메틸-1,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.81 g, 1.5 mmol).
단계 C. DMF (1 mL) 중 시스-9-클로로-6-메틸-1,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.62 mmol)의 용액에 DMF (0.6 mL) 중 NBS (0.08 g, 0.50 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 H2O로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 1 N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (Hex/EtOAc 70％)에서 크로마토그래피하여, 시스-8-브로모-9-클로로-6-메틸-1,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.16 g, 0.4 mmol).
단계 D. DMF (2.4 mL) 중 시스-8-브로모-9-클로로-6-메틸-1,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (48.3 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (49.8 mg, 0.36 mmol)의 탈기된 용액에 디에틸 아연 (0.22 ml, 0.24 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (4.9 mg, 6.0 μ mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 희석시키고, H2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 회수된 출발 물질 및 산화 생성물의 혼합물을 얻었다. 20℃에서 상기 얻어진 혼합물에 20％ TFA/CH2Cl2 (0.93 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 호박색 오일 (62.4 mg, 0.21 mmol)이 되었으며, 이를 HPLC (MeOH/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.9 mg, 0.02 mmol): MS (ES) 299.1 (M+H).
실시예 43
6- 클로로 -8- 플루오로 -9- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00060
단계 A. 아질산나트륨 (1.1 g, 15.9 mmol) 및 H2O (3.3 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (31.4 mL) 및 TFA (4.0 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤젠아민 (2.1 g, 13.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (7.9 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 염화주석(II) (5.5 g, 29.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, 여과하여, 1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (2.7 g, 12.8 mmol).
단계 B. TFE (1.14 mL) 중 1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)히드라진 (0.49 g, 2.8 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.43 g, 2.8 mmol)의 용액을 65℃에서 15시간 동안 교반하여, 1-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-(피페리딘-4-일리덴)히드라진 히드로클로라이드를 형성하였다. LCMS에 의한 관측값: MS (ES) 256.22 (M+H). 반응 혼합물을 65℃에서 추가 15시간 동안 계속 교반하고, 이어서 12 N HCl (0.7 mL, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.49 g, 1.8 mmol): MS (ES) 239.2 (M+H).
실시예 44
6,8,9- 트리클로로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드
Figure 112008014348417-PCT00061
단계 A. 아질산나트륨 (0.91 g, 13.2 mmol) 및 H2O (2.7 mL)의 용액을 0℃에서 12 N HCl (26.3 mL) 및 TFA (3.3 mL) 중 2,4,5-트리클로로벤젠아민 (2.2 g, 11.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 12 N HCl (6.6 mL) 및 H2O (0.9 mL) 중 염화주석(II) (4.6 g, 24.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였으며, 이를 여과하여, 1-(2,4,5-트리클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (2.4 g, 9.7 mmol).
단계 B. EtOH (11.9 mL) 중 1-(2,4,5-트리클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (0.62 g, 4.0 mmol)의 용액을 75℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시키고, 여과하여, 회백색 고체로서 1-(피페리딘-4-일리덴)-2-(2,4,5-트리클로로페닐) 히드라진 히드로클로라이드를 얻었다 (0.74 g, 2.3 mmol).
단계 C. 12 N HCl (0.2 ml, 2.3 mmol)을 TFE (2.2 mL) 중 1-(피페리딘-4-일리덴)-2-(2,4,5-트리클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (0.25 g, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였으며, 이를 170℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (97.3 mg, 0.31 mmol): MS (ES) 275.08 (M+H).
실시예 45
6,7- 디클로로 -5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00062
단계 A. 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로트리-플루오로아세테이트 (180 mg, 0.53 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (128 mg, 0.59 mmol)의 용액에 1 N NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol) 를 20℃에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 6,7-디클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (183 mg, 0.53 mmol).
단계 B. DME (3.0 mL) 중 6,7-디클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (183 g, 0.53 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (150 mg, 2.7 mmol) 및 MeI (753 g, 5.3 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (Hex/EtOAc 9/1)에서 크로마토그래피하여, 밝은 황색 고체로서 6,7-디클로로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (133 mg, 0.37 mmol).
단계 C. CH2Cl2 (2.0 mL) 중 6,7-디클로로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, 1 N NaOH로 pH > 12로 염기성화시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (82 mg, 0.32 mmol): MS (ES) 255.1 (M+H).
실시예 46
5,6,8- 트리메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00063
단계 A. 1,4-디옥산 (15.6 mL) 중 6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드 (0.39 g, 1.6 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.39 g, 1.8 mmol)의 용액에 1 N NaOH (4.9 mL, 4.9 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc, Et2O 및 H2O에 가용화시키고, 유기 상을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 6,8-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.40 g, 1.34 mmol).
단계 B. DME (6.9 mL) 중 6,8-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.37 g, 1.2 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (0.34 g, 6.1 mmol) 및 MeI (1.7 g, 12.2 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (Hex/EtOAc 구배 95-90％)에서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 5,6,8-트리메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.29 g, 0.76 mmol).
단계 C. 0℃에서 5,6,8-트리메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.29 g, 0.75 mmol)에 20％ TFA/CH2Cl2 (7.9 ml)를 첨가하고, 80분 동안 교반하였다. 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체가 되었으며 (0.4 g, 1.0 mmol), 상기 갈색 고체 175.0 mg을 HPLC (MeOH/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (108.7 mg, 0.3 mmol): MS (ES) 215.2 (MH-H).
실시예 47
9- 클로로 -5,6-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00064
단계 A. 1,4-디옥산 (7.4 mL) 중 9-클로로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-피리도[4,3-b]인돌 (0.2 g, 0.78 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.19 g, 0.9 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2.3 ml, 2.3 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc, Et2O 및 H2O에 가용화시키고, 유기 상을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 9-클로로-6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.24 g, 0.76 mmol).
단계 B. DME (4.3 ml) 중 9-클로로-6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.76 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (0.21 g, 3.8 mmol) 및 MeI (1.1 g, 7.6 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 9-클로로-5,6-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.25, 0.73 mmol).
단계 C. 0℃에서 9-클로로-5,6-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.73 mmol)에 20％ TFA/CH2Cl2 (7.7 ml)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 20℃에서 추가로 50분 동안 교반하 고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체가 되었으며 (0.34 g, 0.98 mmol), 상기 갈색 고체 154.0 mg을 HPLC (CH3CN/H2O)를 통해 정제시켜, 표제 화합물을 얻었다 (68.7 mg, 0.20 mmol): MS (ES) 235.2 (M+H).
실시예 48
5.7,9- 트리메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00065
단계 A. 1,4-디옥산 (8.1 mL) 중 7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (0.2 g, 0.85 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.20 g, 0.93 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc, Et2O 및 H2O에 가용화시키고, 유기 상을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 7,9-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.24 g, 0.76 mmol).
단계 B. DME (4.3 mL) 중 7,9-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 0.75 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (0.21 g, 3.8 mmol) 및 MeI (1.1 g, 7.6 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합 물을 85℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 5,7,9-트리메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.24, 0.75 mmol).
단계 C. 0℃에서 5,7,9-트리메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.75 mmol)에 20％ TFA/CH2Cl2 (7.9 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 20℃에서 추가로 50분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체가 되었으며 (0.41 g, 1.2 mmol), 상기 갈색 고체 217.0 mg을 HPLC (CH3CN/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (91.7 mg, 0.28 mmol): MS (ES) 215.3 (M+H).
실시예 49
9- 플루오로 -5,6-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00066
단계 A. 1,4-디옥산 (6.9 mL) 중 9-플루오로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.17 g, 0.8 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2.2 mL, 2.2 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc, Et2O 및 H2O에 가용화시키고, 유기 상을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체로서 9-플루오로-6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.23 g, 0.7 mmol).
단계 B. DME (3.9 mL) 중 9-플루오로-6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 0.7 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (0.19 g, 3.5 mmol) 및 MeI (0.98 g, 6.9 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 9-플루오로-5,6-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.21 g, 0.6 mmol).
단계 C. 0℃에서 9-플루오로-5,6-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 g, 0.6 mmol)에 20％ TFA/CH2Cl2 (6.3 ml)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 녹갈색 고체 (0.26 g, 0.7 mmol)가 되었으며, 상기 녹갈 색 고체 260.0 mg을 HPLC (MeOH/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (56.7 mg, 0.2 mmol): MS (ES) 252.98 (M+H).
실시예 50
6- 클로로 -8- 플루오로 -5,9-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00067
단계 A. 1,4-디옥산 (6.9 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.17 g, 0.8 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2.2 ml, 2.2 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc, Et2O 및 H2O에 가용화시키고, 유기 상을 H2O, 1 N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체로서 6-클로로-8-플루오로-9-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.23 g, 0.7 mmol).
단계 B. DME (3.9 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-9-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 0.7 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (0.19 g, 3.5 mmol) 및 MeI (0.98 g, 6.9 mmol)를 20℃에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 6-클로로-8-플루오로-5,9-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.21 g, 0.6 mmol).
단계 C. 0℃에서 6-클로로-8-플루오로-5,9-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 g, 0.6 mmol)에 20％ TFA/CH2Cl2 (6.3 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 녹갈색 고체가 되었으며 (0.26 g, 0.7 mmol), 상기 녹갈색 고체 260.0 mg을 HPLC (MeOH/H2O)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (56.7 mg, 0.2 mmol): MS (ES) 252.98 (M+H).
실시예 51
7- 클로로 -5- 메틸 -6-( 메틸티오 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피리도[4,3-b]인돌
Figure 112008014348417-PCT00068
단계 A. 실시예 49 단계 A의 절차에 따라서, 7-클로로-6-메틸술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드 (실시예 30, 333 mg, 1.15 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (280 mg, 1.27 mmol), 1 N NaOH (3.5 mL, 3.5 mmol), 1,4-디옥산 (11 mL)으로부터 7-클로로-6-메틸술파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다 (388 mg, 1.1 mmol).
단계 B. 실시예 49 단계 B의 절차에 따라서, 7-클로로-6-메틸술파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 1.05 mmol), MeI (1.55 g, 10.5 mmol), KOH (294 mg, 5.25 mmol) 및 DME (6.0 mL)로부터 7-클로로-5-메틸-6-메틸술파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다 (330 mg, 0.9 mmol).
단계 C. 실시예 49 단계 C의 절차에 따라서, 7-클로로-5-메틸-6-메틸술파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (330 mg, 0.9 mmol) 및 20％ TFA/CH2Cl2 (8.0 ml)로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (213 mg, 0.8 mmol): MS (ES) 267.1 (M+H).
개시된 본원 출원의 실시양태가 상기 명시된 목적을 충족시키는데 충분히 적합하다는 것이 명백하지면, 여러 변형 및 다른 실시양태가 당업자들에 의해 이용될 수 있다는 것을 알 것이며, 첨부된 특허청구범위는 본 출원의 본질적인 취지 및 범주 내에 있는 이러한 모든 변형 및 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
여러 참고 문헌이 인용되어 있으며, 이러한 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112008014348417-PCT00069
    식 중,
    R1은 H, C3 -7 시클로알킬, 0개 내지 3개 R9로 치환된 C1 -4 알킬, 0개 내지 2개 R9로 치환된 C2 -4 알케닐, 및 0개 내지 2개 R9로 치환된 C2 -4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 및 0개 내지 3개 R9로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -NR14C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NHR15, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C1 -6 알킬, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C2 -6 알케닐, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C2 -6 알키닐, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3 -10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 H가 아니고;
    임의로, R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7 중 하나는 함께 5원 내지 10원 카르보시클릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 7원 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -CF2CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR14S(O)2R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12S(O)2R15, -NR12C(O)NHR15, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 페닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3 -10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 할로, C1 -3 할로알킬, 히드록실, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 H, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C1 -6 알킬, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C2-6 알케닐, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 아릴, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12a는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47, -SO2NR46R46, -CONR46R46, -OR45, =O, C1 -4 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 페닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3 -10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의로, R12 및 R13은 함께 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환된 5원 내지 6원 고리를 형성하거나, 또는 임의로 R12 및 R13은 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 비시킬릭 헤테로시클릭 고리계는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 0개 내지 3개 R16으로 치환되고;
    R14는 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 각 경우에 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -3 할로알킬-옥시- 및 C1-3 알킬옥시로부터 선택되고;
    R33은 H, OH, 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SO2R45, -S(=O)R45, -SR45, -NR46R47, -NHC(=O)R45, -C(=O)NR46R46, -C(=O)H, -C(=O)R45, -C(=O)OR45, -OC(=O)R45, -OR45, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬옥시, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 0개 내지 2개 R34로 치환된 아릴, 0개 내지 2개 R34로 치환된 C1-6 알킬 및 0개 내지 2개 R34로 치환된 C2 -6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R34는 각 경우에 독립적으로 OH, C1 -4 알콕시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R46C(O)- 및 (C1-4 알킬)CO2-로부터 선택되고;
    R45는 C1 -4 알킬이고;
    R46은 각 경우에 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
    R47은 각 경우에 독립적으로 H, C1 -4 알킬, -C(=O)NH(C1-4 알킬), -SO2(C1 -4 알 킬), -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)(C1 -4 알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -CN, -OCH3, -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C1 -6 알킬 및 0개 내지 2개 R8로 치환된 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 H가 아니고;
    임의로, R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7 중 하나는 함께 5원 내지 10원 카르보시클릴, 5원 내지 7원 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 6,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6,9-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6,8-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 8,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 7,9-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 9-플루오로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 9-클로로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-메톡시-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 7-클로로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7-클로로-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-브로모-9-플루오로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6-브로모-9-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-클로로-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-브로모-6-요오도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-클로로-9-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6-클로로-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 9-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-브로모-6-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 9-클로로-6-메틸술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-메틸술파닐-9-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7-클로로-6-메틸술파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7-브로모-6-(3-클로로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-(3-클로로프로필티오)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7-클로로-6-(3-클로로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 9-브로모-6-(3-클로로프로필티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-(3-클로로프로필티오)-9-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-메톡시-6-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6-브로모-9-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 7-클로로-6-(p-톨릴티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6-(4-클로로페닐티오)-9-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피 리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 9-클로로-6-(4-클로로페닐티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 7-메틸-6-(p-톨릴티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 8-브로모-9-클로로-6-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6-클로로-8-플루오로-9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6,8,9-트리클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드; 6,7-디클로로-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 5,6,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 9-클로로-5,6-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 5,7,9-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 9-플루오로-5,6-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 6-클로로-8-플루오로-5,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 및 7-클로로-5-메틸-6-(메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌인 화합물.
  7. 제1항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항에 따른 신규 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써, 예를 들어 비만증, 당뇨병, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 내당 력 손상 및 이상지질혈증을 비제한적으로 포함하는 대사성 질환; 섭식 장애; 불안증, 우울증, 강박성 장애, 공황 장애, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성 장애 및 사회 공포증을 비제한적으로 포함하는 중추 신경계 질환; 두부 통증; 편두통; 및 위장관 장애와 같은 각종 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질환, 상태 또는 장애가 비만증인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009038764A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 D2E, Llc Fluoro-containing derivatives of hydrogented pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
EP2476680B1 (en) 2008-01-11 2014-08-27 Albany Molecular Research, Inc. (1-Azinone)-Substituted Pyridoindoles
RU2544856C2 (ru) * 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
HK1150388A1 (en) * 2008-01-25 2011-12-23 Medivation Technologies Inc New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole compounds and methods of use thereof 2345--1h-[43-b]
TWI498328B (zh) * 2008-01-25 2015-09-01 Medivation Technologies Inc 新穎之２，３，４，５－四氫－１ｈ－吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚化合物及其使用方法
WO2010031054A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating epilepsy
US9625475B2 (en) * 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
CA2737031A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US20110195049A1 (en) * 2008-10-13 2011-08-11 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating multiple sclerosis
JP5588991B2 (ja) * 2008-10-31 2014-09-10 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 剛性の部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドール
CN102316732B (zh) 2008-10-31 2015-04-01 梅迪维新技术公司 氮杂*并[4,5-b]吲哚以及使用方法
JP2012512165A (ja) * 2008-12-11 2012-05-31 バイオヴィスタ，インコーポレイテッド 四環系ピラジノインドールを用いた多発性硬化症の治療方法
BRPI1006602A2 (pt) 2009-04-29 2019-01-15 Medivation Technologies Inc composto, método para modular um receptor de histamina em um indivíduo, composição farmacêutica, kit e método para tratar um distúrbio cognitivo ou um distúrbio induzido por pelo menos um sintoma associado com a alteração da cognição
BRPI1006608A2 (pt) * 2009-04-29 2015-08-25 Medivation Technologies Inc Composto, método para modular um receptor de histamina em um indivíduo, composição farmacêutica, kit e método para tratar um distúrbio cognitivo ou um distúrbio induzido por pelo menos um sintoma associado com a alteração da cognição
US8637501B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011044134A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl(b)indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators and uses thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CA2823955A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
WO2012112966A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US20150018362A1 (en) 2012-02-27 2015-01-15 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
JPWO2016152759A1 (ja) * 2015-03-20 2017-12-28 東レ株式会社 ６−アザ−テトラヒドロ−γ−カルボリン誘導体及びその医薬用途
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
HUE063848T2 (hu) 2016-10-26 2024-02-28 Constellation Pharmaceuticals Inc LSD1 gátlók és gyógyászati alkalmazásaik
US11208475B1 (en) * 2018-01-30 2021-12-28 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using serotonin receptor activators
CN113840600A (zh) * 2019-02-27 2021-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于治疗脑疾病的n-取代吲哚和其他杂环化合物

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3893140A (en) * 1970-02-10 1975-07-01 Minolta Camera Kk Automatic exposure time control apparatus for camera
US4027009A (en) * 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) * 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) * 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JPH06505255A (ja) * 1991-02-14 1994-06-16 ブロカデス　ファルマ　ベスローテン　フェンノートシャップ 皮膚病治療薬の調製へのテトラヒドロ−チエノピリドインドール誘導体の使用
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5447954A (en) * 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) * 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) * 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
CN1109880A (zh) * 1994-02-03 1995-10-11 合成实验室公司 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) * 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
AU6298196A (en) * 1995-06-23 1997-01-22 Novo Nordisk A/S Tetrahydro-betacarboline derivatives and their preparation and use
US5698527A (en) * 1995-08-08 1997-12-16 Merck & Co., Inc. Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
ZA973884B (en) * 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
IL133800A0 (en) * 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6635626B1 (en) * 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
BR9814458A (pt) * 1997-09-02 2001-10-23 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de disfunções afetivas
EP1066286B1 (en) * 1998-03-04 2009-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
US6365589B1 (en) * 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
ES2281975T3 (es) * 1998-12-04 2007-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Derivados 3-sustituidos de 4-arilquinolin-2-ona como moduladores de los canales de potasio.
US6576640B1 (en) * 1998-12-21 2003-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzisoxazoles and phenones as α2-antagonists
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
EP1301511A2 (en) * 2000-07-14 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO 1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
WO2002024200A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
BR0116429A (pt) * 2000-12-20 2006-05-09 Bristol Myers Squibb Co piridoindóis substituìdos como agonistas e antagonistas da serotonina
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1414819B1 (en) * 2001-08-08 2005-10-12 Pharmacia & Upjohn Company LLC THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
ATE509929T1 (de) * 2002-12-19 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte tricyclische gamma-carbolineals serotonin-rezeptor-agonisten und antagonisten
US7592454B2 (en) * 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2007016353A3 (en) 2007-03-22

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