ES2281975T3 - Derivados 3-sustituidos de 4-arilquinolin-2-ona como moduladores de los canales de potasio. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula en la que R y R1 son cada uno de forma independiente hidrógeno o metilo; R2, R3 y R4 son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; R5 es bromo, cloro o nitro; R6 es hidrógeno o flúor; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero 0 ó 1; y R7 es CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable no tóxica.
Description
Derivados 3-sustituidos de
4-arilquinolin-2-ona
como moduladores de los canales de potasio.
La presente invención se dirige a nuevos
derivados de
4-arilquinolin-2-ona
sustituidos en 3 que son moduladores de los canales de potasio
activados por calcio de alta conductancia (BK), y por lo tanto son
útiles en la protección de células y enfermedades neuronales que
surgen de la disfunción de la polarización y conductancia de la
membrana celular. La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento con los nuevos derivados de
quinolin-2-ona sustituidos y a
composiciones farmacéuticas de los mismos.
Los canales de potasio tienen una función clave
en la regulación del potencial de la membrana celular y la
modulación de la excitabilidad celular. Los canales de potasio están
regulados en gran medida por el voltaje, metabolismo celular,
calcio y procesos mediados por receptores. [Cook, N. S., Trends
in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; y Quast, U. y col.
Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. Los canales
de potasio activados por calcio (K_{Ca}) son un grupo variado de
canales iónicos que comparten una dependencia de los iones de
calcio intracelular para su actividad. La actividad de los canales
de K_{Ca} es regulada por la [Ca^{2+}] intracelular, el
potencial de membrana y la fosforilación. Basándose en las
conductancias de un solo canal en soluciones de K^{+} simétricas,
los canales de K_{Ca} se dividen en tres subclases: alta
conductancia (BK) > 150 pS; conductancia intermedia
50-150 pS; conductancia baja < 50 pS. Los canales
de potasio activados por calcio de alta conductancia
(Maxi-K o BK) están presentes en muchas células
excitables incluidas las neuronas, células cardiacas y diferentes
tipos de células del músculo liso. [Singer, J. y col. Pflugers
Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., y col., Pflugers
Archiv. (1989) 414 (Suppl. 1), S168; y Ahmed, F. y col. Br.
J. Pharmacol. (1984) 83, 227].
Los iones de potasio tienen una función
dominante en el control del potencial de membrana en reposo en la
mayoría de las células excitables y mantienen el voltaje de
transmembrana cerca del potencial de equilibrio del K^{+}
(E_{K}) de aproximadamente -90 mV. Se ha mostrado que la apertura
de los canales de potasio desplaza el potencial de membrana de la
célula hacia el potencial de membrana de potasio de equilibrio
(E_{K}), que da como resultado la hiperpolarización de la célula.
[Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21].
Las células hiperpolarizadas muestran una respuesta menor a los
estímulos de despolarización potencialmente dañinos. Los canales BK
que son regulados tanto por el voltaje como por el Ca^{2+}
intracelular actúan para limitar la despolarización y la entrada de
calcio y pueden ser particularmente eficaces en el bloqueo de los
estímulos dañinos. Por lo tanto, la hiperpolarización celular por la
apertura de los canales BK puede dar como resultado la protección
de las células
neuronales.
neuronales.
Se ha descrito una variedad de compuestos
sintéticos y naturales con actividad de apertura de BK. La pirona
de la avena extraída de la avena común, Avena sativa, se ha
identificado como un agente de apertura del canal BK que usa la
técnica de la bicapa lipídica [solicitud de patente internacional WO
93/08800, publicada el 13 de mayo, 1993]. El
6-bromo-8-(metilamino)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
(SCA-40) se ha descrito como un agente de apertura
del canal BK con experimentos electrofisiológicos muy limitados
[Laurent, F. y col., Br. J. Pharmacol. (1993) 108,
622-626]. Se ha encontrado que el flavonoide
floretina aumenta la probabilidad de apertura de los canales de
potasio activados por Ca^{2+} en fibras nerviosas mielinizadas de
Xenopus laevis usando parches exterior-fuera
[Koh, D-S., y col., Neuroscience Lett. (1994)
165, 167-170].
En la solicitud de patente europea
EP-477.819 publicada el 4 de enero, 1992 y
correspondiente a la patente de EE.UU. nº 5.200.422, presentada el
6 de abril, 1993 de Olesen, y col., se describieron una serie de
derivados de bencimidazol como agentes de apertura de canales BK
usando experimentos de un solo canal y de pinzamiento zonal de
membrana en la configuración de célula completa en células del
músculo liso aórtico. Describen más trabajos Olesen, y col., en
European J. Pharmacol., 251,53-59 (1994).
Se han descrito una serie de oxindoles
sustituidos como agentes de apertura de los canales BK por P.
Hewawasam y col., en la patente de EE.UU. nº 5.565.483, presentada
el 15 de octubre, 1996.
Sit y col., en la solicitud de patente
internacional WO 98/23273, publicada el 4 de junio, 1998, y
correspondiente a la patente de EE.UU. nº 5.892.045, presentada el
6 de abril, 1999, describen una serie de derivados de
4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona,
mientras que Hewawasam, y col., en la solicitud de patente
internacional WO 99/09983, publicada el 4 de marzo, 1999, describen
una serie de derivados de
4-aril-3-aminoquinolin-2-ona
que son agentes de apertura de los canales BK y útiles en el
tratamiento de trastornos sensibles a la actividad de apertura de
los canales de potasio.
E. S. Hamanaka en la patente de EE.UU. nº
5.565.472, presentada el 15 de octubre, 1996, describe una serie de
derivados de
4-aril-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxo-quinolina
que son inhibidores de la acil-coenzima A;
colesterol-aciltransferasa y son útiles como agentes
hipolipidémicos y antiaterosclerosis.
\newpage
El objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos nuevos que modularán los canales de potasio,
en particular los canales de potasio activados por calcio de alta
conductancia (BK) que serán útiles en enfermedades que surgen de la
disfunción de la polarización y conductancia de la membrana
celular.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de
4-arilquinolin-2-ona
sustituidos en 3 que tienen la fórmula general
en la que R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen a
continuación, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable y
no tóxica, que son agentes de apertura de los canales de K^{+}
activados por calcio de alta conductancia también conocidos como
canales Maxi-K o BK. La presente invención también
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
derivados de quinolin-2-ona y el
procedimiento de tratamiento de trastornos sensibles a la actividad
de apertura de los canales de potasio, tales como isquemia, infarto
cerebral, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino
irritable, migraña, lesión cerebral traumática, lesión de la médula
espinal, disfunción sexual e incontinencia
urinaria.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de
4-arilquinolin-2-ona
sustituidos en 3 que son potentes agentes de apertura de los
canales de K^{+} activados por calcio de alta conductancia
(canales BK) y que tienen la fórmula
en la
que
R y R^{1} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o metilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la
condición de que R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean todos
hidrógeno;
R^{5} es bromo, cloro o nitro;
R^{6} es hidrógeno o flúor;
n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero 0 ó 1; y
R^{7} es CH_{3}, -CRR^{1}OH, -CHO, -C=NOH,
-COCH_{3} o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o alivio de trastornos asociados
con los canales BK, tales como isquemia, infarto cerebral,
convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable,
migraña, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal,
disfunción sexual, incontinencia urinaria y en especial disfunción
eréctil masculina, que comprende administrar junto con un adyuvante,
vehículo o diluyente convencional una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable no tóxica.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable
no tóxica" tal como se usa en este documento y en las
reivindicaciones se pretende que incluya las sales de adición de
base no tóxicas con bases inorgánicas. Bases inorgánicas adecuadas
tales como bases de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen
cationes metálicos tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Salvo que se especifique lo contrario, el término
"halógeno" tal como se usa en este documento y en las
reivindicaciones se pretende que incluya el bromo, cloro, yodo y
flúor, mientras que el término "haluro" se pretende que
incluya el anión bromuro, cloruro y yoduro.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas incluyendo formas hidratadas tales como monohidrato,
dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. Los
productos pueden ser solvatos verdaderos, mientras que en otros
casos, los productos pueden simplemente retener disolvente
accidentalmente o pueden ser una mezcla de solvato más algo de
disolvente accidental. Los expertos en la materia apreciarán que
las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y
se pretende que estén englobadas dentro del alcance de la presente
invención. Algunos compuestos de Fórmula I pueden existir en dos
formas tautómeras. Los expertos en la materia observarán que cuando
R^{1} es hidrógeno en el átomo de nitrógeno adyacente al átomo de
carbono carbonílico, el anillo de quinolina puede existir en una
forma de enol. Se pretende que ambos tautómeros enólicos de los
compuestos de Fórmula I estén incluidos dentro del alcance de la
presente invención.
En el procedimiento de la presente invención, la
expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es
suficiente para mostrar un significativo beneficio en el paciente,
es decir, curar las afecciones agudas, caracterizados por los
agentes de apertura de canales de K^{+} activados por calcio de
alta conductancia o aumento de la velocidad de curación de dichas
afecciones. Cuando se aplica a un principio activo individual,
administrado solo, la expresión se refiere a este ingrediente solo.
Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a
cantidades combinadas de los principios activos que dan como
resultado el efecto terapéutico, se administren combinados, de forma
seriada o simultánea. Los términos "trata, tratar,
tratamiento" tal como se usa en este documento y en las
reivindicaciones significa prevenir o mejorar enfermedades, daños
tisulares y/o síntomas asociados con la disfunción de la
polarización y conductancia de la membrana
celular.
celular.
Los compuestos preferidos para usar en el
procedimiento de esta invención, incluyen los compuestos de Fórmula
I listados a continuación:
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-7-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(E)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(Z)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(E)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(Z)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-nitrofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-aminofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2,4-dihidroxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[(4-hidroxifenil)-metil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-acetamidofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)quinolin-3-il]-3-buten-2-ona;
oxima del
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
oxima del
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
y
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar
por diferentes procedimientos tales como los ilustrados en este
documento en los ejemplos y en los esquemas de reacción descritos en
las realizaciones específicas y variaciones de los mismos que serán
evidentes para los expertos en la materia.
Los siguientes esquemas de reacción
1-11 ilustran procedimientos generales
representativos para preparar los productos intermedios y
procedimientos para preparar los productos de acuerdo con esta
invención. También será evidente para los expertos en la materia
que la sustitución adecuada tanto de los materiales como de los
procedimientos descritos en este documento producirán los ejemplos
ilustrados a continuación y están englobados por el alcance de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de
2(1H)-quinolinonas de las Fórmulas 4 y 5 se
ilustra en el esquema de reacción 1. La acilación del compuesto de
Fórmula 1 con un cloruro de ácido como se muestra en el esquema de
reacción proporcionaba la amida de Fórmula 2 en la que R^{a} es
hidrógeno o alquilo C_{1-4} que se puede ciclar y
deshidratar a la quinolinona de Fórmula 3 por tratamiento con una
base tal como terc-butóxido potásico en un
disolvente orgánico inerte. La exposición del éster de Fórmula 3 a
un agente de reducción tal como hidruro de diisobutilaluminio da el
alcohol primario de Fórmula 4, que después se puede oxidar
ventajosamente con un oxidante tal como dióxido de manganeso para
dar el aldehído deseado de Fórmula 5.
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Esquema de reacción
2
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Como se ilustra en el esquema de reacción 2, la
homologación del aldehído de Fórmula 5 se puede lograr fácilmente
con un reactivo de fosfonato para producir el éster insaturado de
Fórmula 6 en forma de una mezcla de isómeros (E) y (Z) que después
se puede separar usando cromatografía en columna. La reducción del
éster de Fórmula 6 se puede llevar a cabo con un agente de
reducción tal como hidruro de diisobutilaluminio para dar el
correspondiente alcohol alílico de Fórmula 7. Alternativamente,
cuando se desea preparar el compuesto de Fórmula 9, el éster de
Fórmula 6 se reduce selectivamente en condiciones de hidrogenación
para reducir el doble enlace y proporcionar el éster saturado de
Fórmula 8. El tratamiento del éster de Fórmula 8, en condiciones
similares a la reducción del éster de Fórmula 6 dará el
correspondiente alcohol de Fórmula 9.
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Esquema de reacción
3
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En el esquema de reacción 3, los grupos
butiloxicarbonilo (BOC) y metilo se pueden eliminar simultáneamente
por tratamiento del compuesto de Fórmula 1a con tribromuro de boro
(BBr_{3}) para dar la anilina de Fórmula 10. La acilación de la
anilina de Fórmula 10 daba la correspondiente amida de Fórmula 11,
que cicla fácilmente y se deshidrata en condiciones básicas con
terc-butóxido potásico para proporcionar la lactona
de Fórmula 12. La reducción parcial de la lactona con hidruro de
diisobutilaluminio en THF produjo el lactol intermedio de Fórmula
13. Alternativamente, se ha encontrado que cambiando los disolventes
de THF a cloruro de metileno, la lactona de Fórmula 12 se puede
reducir con hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar el
alcohol deseado de Fórmula 14.
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Esquema de reacción
4
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Cuando se desea preparar los compuestos de
Fórmulas 17 y 20, el lactol intermedio de Fórmula 13 se puede tratar
como se muestra en el esquema de reacción 4 con un reactivo de
fosfonato para dar el éster insaturado de Fórmula 15, y después si
se desea, se puede saponificar para producir el ácido insaturado de
Fórmula 16. La reducción del éster de Fórmula 15 con hidruro de
aluminio da el correspondiente alcohol insaturado de Fórmula 17.
Alternativamente, la hidrogenación del doble enlace del compuesto
de Fórmula 15 da el éster de Fórmula 18, que se puede saponificar
para producir el ácido de Fórmula 19 o reducir con hidruro de
aluminio para dar el alcohol deseado de Fórmula 20.
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Esquema de reacción
5
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El Esquema de reacción 5 ilustra la homologación
del lactol intermedio de Fórmula 13 con un fluorofosfonato, como se
describe en la etapa (a) en el esquema de reacción, para dar el
\alpha-fluoroéster insaturado de Fórmula 21 en
forma de una mezcla de isómeros (E) y (Z). La mezcla bruta de
ésteres de Fórmula 21 se puede reducir con hidruro de aluminio, y
la mezcla resultante de alcoholes se separa ventajosamente por
cromatografía en columna para dar la olefina (E) de Fórmula 23 y la
olefina (Z) de Fórmula 25. De una forma similar, el aldehído de
Fórmula 5 que contiene un éter metilo se puede convertir en las
correspondientes olefinas deseadas de Fórmulas 24 y 26.
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Esquema de reacción
6
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La preparación de los compuestos de Fórmulas 31a
y 31b se ilustra en el esquema de reacción 6. La acilación de la
anilina de Fórmula 1 con un cloruro de ácido proporciona la
correspondiente amida. La amida de Fórmula 27 se puede ciclar en
condiciones básicas para dar la deshidrohidroxiquinolina de Fórmula
28, que después se puede deshidratar y desesterificar en
condiciones ácidas tales como HBr/AcOH o pTsOH, para dar la
quinolinona de Fórmula 29. Si se desea, la eliminación del éter de
metilo se puede realizar con clorhidrato de piridina a temperaturas
elevadas para dar el correspondiente fenol de Fórmula 30. La
reducción del ácido de Fórmula 30 después proporciona el alcohol de
Fórmula 31a como fenol. Alternativamente, si se desea el éter de
metilo del fenol, la reducción directa del ácido carboxílico de
Fórmula 29 con borano proporciona el correspondiente alcohol de
Fórmula 31b.
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Esquema de reacción
7
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Los compuestos de Fórmulas 34 y 35 en las que n
es de 0 a 6 y R^{8} es alquilo C_{1-4} o arilo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por halógeno, hidroxi, metoxi, amino,
acetilamino y trifluorometilo, se pueden preparar por un
procedimiento similar al señalado en el esquema de reacción 6. Así,
el esquema de reacción 7 ilustra la acilación del compuesto de
Fórmula 1, seguido de ciclación y deshidratación para dar la
quinolina sustituida en 3 de Fórmula 34 como el éter de metilo. La
desmetilación del compuesto de Fórmula 34 con clorhidrato de
piridina a temperaturas elevadas proporciona el correspondiente
compuesto de fenol de Fórmula 35.
\newpage
Esquema de reacción
8
Como se muestra en el esquema de reacción 8, la
homologación del lactol intermedio de Fórmula 13 con cianofosfonato
o fosfonoacetato proporciona el correspondiente nitrilo insaturado
de Fórmula 36a o acetato de Fórmula 37a, respectivamente. De la
misma manera, los análogos de éter de metilo de Fórmulas 36b y 37b
se pueden sintetizar partiendo del aldehído de Fórmula 5 y
tratamiento con un reactivo de cianofosfonato o fosfonoacetato,
respectivamente. La oxima de Fórmula 38a se puede preparar a partir
del lactol intermedio de Fórmula 13 por tratamiento del lactol con
hidroxilamina. De la misma manera, el éter de metilo de Fórmula 38b
se puede preparar a partir del aldehído de Fórmula 5.
Esquema de reacción
9
El esquema de reacción 9 ilustra la formación de
la lactona de Fórmula 39 cuando el hidroxiácido de Fórmula 30a se
trata con una cantidad catalítica de ácido en tolueno a reflujo.
Tras intentar la purificación de la lactona de Fórmula 39 en gel de
sílice y usando metanol como uno de los disolvente de elución, la
lactona se puede convertir en el éster de Fórmula 30b. Cuando se
desea preparar el alcohol sustituido de Fórmula 40, la lactona de
Fórmula 39 se trata con un exceso de reactivo de litio tal como
metil-litio para producir el alcohol disustituido
de Fórmula 40, o alternativamente, con una cantidad equivalente para
producir un alcohol monosustituido.
Esquema de reacción
10
La preparación de los compuestos
N-metilo de Fórmulas 43 y 44 se representa en el
esquema de reacción 10. La sililación del alcohol de Fórmula 31a
con cloruro de triisopropilsililo (TIPS) proporcionó el éter
protegido con sililo de Fórmula 41. La
N-alquilación con un haluro de alquilo tal como
yoduro de metilo proporcionó el compuesto de Fórmula 42, que se
puede desililar con un reactivo de fluoruro, etapa (c) para dar el
alcohol de Fórmula 43. Cuando se desea preparar el fenol metilado,
el compuesto de Fórmula 41 se trata con sulfato de dimetilo seguido
de desililación para dar el análogo de dimetilo de Fórmula 44.
Esquema de reacción
11
La preparación del compuesto de Fórmula 31a se
hace de forma ventajosa mediante las reacciones ilustradas en el
esquema de reacción 11. El compuesto de cumarina de Fórmula 45 se
prepara ventajosamente por condensación de la
\gamma-butirolactona con el éster de metilo del
ácido clorosalicílico y después se cicla fácilmente con ácido para
producir la benzopiran-4-ona de
Fórmula 46. El tratamiento del compuesto 46 con
p-trifluorometilanilina se ilustra en la etapa (d)
que produce el dihidrofurano de Fórmula 47 el cual después se somete
a fotociclación en un disolvente orgánico inerte para dar el
compuesto de Fórmula 31a.
En una realización preferida de la invención los
compuestos de Fórmula I tienen la fórmula
en la que R y R^{1} son cada uno
de forma independiente hidrógeno o metilo; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno,
nitro o trifluorometilo, con la condición de que R^{2}, R^{3} y
R^{4} no sean todos hidrógeno; R^{5} es bromo, cloro o nitro;
R^{6} es hidrógeno o flúor; n es un número entero de 0 a 6; m es
un número entero 0 ó 1; y R^{7} es CH_{3}, -CRR^{1}OH, -CHO,
-C=NOH, -COCH_{3} o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal de
los mismos farmacéuticamente aceptable no
tóxica.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos de la invención incluyen aquellos en los que R y
R^{1} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de forma independiente
hidrógeno, cloro, nitro o trifluorometilo, con la condición de que
R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean todos hidrógeno; R^{5} es
cloro; R^{6} es hidrógeno o flúor; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; y
R^{7} es -CH_{3}, -CH_{2}OH, -CHO, -C=NOH, -COCH_{3} o arilo
opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, amino,
acetilamino o trifluorometilo; o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable no tóxica.
En otra realización aún más preferida de la
invención, el compuesto de Fórmula I incluye aquellos en los que R
es hidrógeno o metilo; R^{1} y R^{4} son hidrógeno; R^{2} y
R^{3} son cada uno de forma independiente trifluorometilo;
R^{5} es cloro; R^{6} es hidrógeno; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; y
R^{7} es -CH_{2}OH o arilo opcionalmente sustituido con
halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino o trifluorometilo; o
una sal del mismo no tóxica o farmacéuticamente aceptable no
tóxica.
En otro aspecto, esta invención proporciona el
uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable no tóxica,
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos que son sensibles a la apertura de los
canales de K^{+} activados por calcio de alta conductancia
(canales BK) en un mamífero. Preferiblemente, dicho trastorno es
isquemia, infarto cerebral, convulsiones, asma, síndrome del
intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática,
incontinencia urinaria y disfunción sexual tanto en hombres
(disfunción eréctil, por ejemplo, debido a diabetes mellitus,
lesión de la médula espinal, prostatectomía radical, etiología
psicogénica o cualquier otra causa) como en mujeres en las que el
compuesto mejora el flujo sanguíneo a los genitales, en especial al
cuerpo cavernoso, y otros trastornos sensibles a la actividad de
activación del canal BK.
Todavía en otro aspecto, esta invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de Fórmula I combinado con un adyuvante, vehículo o
diluyente farmacéutico.
Los canales de potasio (K^{+}) son familias
estructural y funcionalmente diversas de proteínas de canales
selectivas para K^{+} que son ubicuas en las células, lo que
indica su importancia central en la regulación de una serie de
funciones celulares clave [Rudy, B., Neuroscience,
25:729-749 (1988)]. Aunque como clase están
ampliamente distribuidos, los canales de K^{+} están distribuidos
de forma diferente como miembros individuales de esta clase o como
familias. [Gehlert, D. R., y col., Neuroscience, 52:
191-205 (1993)]. En general, la activación de
canales de K^{+} en células y en particular en células excitables
tales como neuronas y células musculares, conduce a la
hiperpolarización de la membrana celular, o en el caso de células
despolarizadas, a la repolarización. Además de actuar como
pinzamiento de voltaje de membrana endógeno, los canales de K^{+}
pueden responder a sucesos celulares importantes tales como cambios
en la concentración intracelular de ATP o la concentración
intracelular de calcio (Ca^{2+}). La función central de los
canales de K^{+} en la regulación de numerosas funcionales
celulares, los convierte en objetivos particularmente importantes
para el desarrollo terapéutico. [Cook, N. S., Potassium channels:
Structure, classification, function and terapeutic potential. Ellis
Horwood, Chinchester (1990)]. Una clase de canales de K^{+}, los
canales de K^{+} activados por Ca^{2+} de alta conductancia
(canales Maxi-K o BK), es regulada por el voltaje de
transmembrana, el Ca^{2+} intracelular y una variedad de otros
factores tales como el estado de fosforilación de la proteína del
canal. [Latorre, R., y col., Ann. Rev. Pysiol. 51:
385-399 (1989)]. La alta conductancia de un solo
canal (en general > 150 pS) y el alto grado de especificidad
para el K^{+} de los canales BK indican que un número pequeño de
canales podría afectar profundamente a la conductancia de la
membrana y excitabilidad celular. Adicionalmente, el aumento de la
probabilidad de apertura con el aumento del Ca^{2+} intracelular
indica la implicación de los canales BK en la modulación de los
fenómenos dependientes del Ca^{2+} tales como la secreción y
contracción muscular. [Asano, M., y col., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 267: 1277-1285 (1993)].
Los agentes de apertura de los canales BK
ejercen sus efectos celulares aumentando la probabilidad de apertura
de estos canales [McKay, M. C., y col., J. Neurophysiol. 71:
1873-1882 (1994); y Olesen, S.-P., Exp. Opin.
Invest. Drugs. 3: 1181-1188 (1994)]. Este
aumento de la apertura de los canales BK individuales,
colectivamente da como resultado la hiperpolarización de las
membranas celulares, en particular en células despolarizadas,
producida por aumentos significativos de la conductancia mediada por
BK en la configuración de célula completa.
La capacidad de los compuestos descritos en la
presente invención para abrir los canales BK y aumentar las
corrientes mediadas por BK (K^{+}) al exterior en la configuración
de célula completa se evaluó en condiciones de pinzamiento de
voltaje determinando su capacidad para aumentar la corriente al
exterior mediada por BK (mSlo o hSlo) en mamífero clonado expresado
en oocitos de Xenopus [Butler, A., y col., Science, 261:
221-224 (1993); y Dworetzky, S. I., y col., Mol.
Brain Res., 27: 189-193 (1994)]. Las dos
construcciones de BK usadas representan proteínas homólogas
estructuralmente casi idénticas, y en los ensayos de la invención
han demostrado ser farmacológicamente idénticas. Para aislar la
corriente de BK de la corriente nativa (de fondo, no BK) se usó la
toxina iberiotoxina (IBTX) bloqueadora específica y potente del
canal BK [Galvez, A., y col., J. Biol. Chem., 265:
11083-11090 (1990)] con una concentración
supramáxima (50 nM). La contribución relativa de la corriente de
los canales BK a la corriente total al exterior se determinó
restando la corriente que quedaba en presencia de IBTX (corriente
no BK) de los perfiles de corriente obtenidos en todas las demás
condiciones experimentales (control, fármaco y lavado). Se
determinó que a la concentración ensayada los compuestos perfilados
no afectaban a las corrientes nativas que no eran BK en los oocitos.
Todos los compuestos se ensayaron en al menos 5 oocitos y se
describen con la concentración única de 20 \muM; el efecto de los
compuestos de Fórmula I seleccionados en la corriente BK se expresó
como el porcentaje de la corriente de control sensible a IBTX y se
lista en la Tabla I. Los registros se hicieron usando técnicas de
pinzamiento de voltaje de dos electrodos convencionales [Stuhmer,
W., y col., Methods in Enzymology. Vol. 207:
319-339 (1992)]; los protocolos de pinzamiento de
voltaje consistían en despolarizaciones por etapas de
500-750 ms desde un potencial de reposo de -60 mV a
+140 mV en etapas de 20 mV. El medio experimental (solución de Barth
modificada) consistía en (en mM):
NaCl (88), NaHCO_{3} (2,4), KCl (1,0), HEPES
(10), MgSO_{4} (0,82), Ca(NO_{3})_{2} (0,33),
CaCl_{2} (0,41); pH 7,5.
Para determinar la capacidad de estos compuestos
para reducir la pérdida celular que resulta de la isquemia
neuronal, se usó un modelo convencional de roedor de isquemia focal
permanente que implicaba la oclusión de la arteria cerebral media
en la rata espontáneamente hipertensa (modelo de oclusión de la
arteria cerebral media (MCAO)) [Tamura, A., y col., Journal of
Cerebral Blood Flow and Metabolism. Volume
1,53-60, (1981)].
Se han evaluado compuestos seleccionados en el
modelo de infarto cerebral focal que implica MCAO permanente en la
rata espontáneamente hipertensa. Este procedimiento da como
resultado un volumen de infarto neocortical muy fiable que se mide
mediante exclusión con tinte vital en cortes seriados del cerebro 24
horas después de MCAO. En el presente ensayo, los compuestos se
administraron usando una vía de administración intravenosa 2 horas
después de la oclusión. Por ejemplo, en este modelo, el compuesto
del Ejemplo 21 redujo el volumen de infarto cortical en
aproximadamente 25% cuando se administró (0,003 mg/kg) como un bolo
individual 2 horas después de la oclusión de la arteria cerebral
media comparado con el control tratado con vehículo (DMSO al 2%,
propilenglicol al 98%).
El modelo in vivo de la disfunción
eréctil se describe con detalle en la bibliografía científica
[Rehman, J., Chenven, E., Brink, P. Peterson, B., Wolcott, B., Wen,
Y.P., Melman, A., Christ, G.: Diminished neurogenic but not
pharmacological erections in the 2- to 3-month
experimentally diabetic F-344 rat. Am. J.
Physiol. 272: H1960-H1971, (1997)].
Brevemente, se anestesiaron ratas (250-600 g) usando
pentobarbital sódico, se abrió el abdomen y se identificó el nervio
cavernoso. Se puso un catéter de presión en el cuerpo cavernoso
derecho (crus) para medir la presión intracavernosa (PIC). Se
introdujo un segundo catéter en la arteria carótida para medir la
presión sanguínea. Se dieron compuesto de ensayo (0,1, 0,3 y 1 mg/kg
i.v.) o vehículo (PEG 400) por un catéter puesto en la vena
yugular.
Se provocaron las respuestas de presión
intracavernosa de control por estimulación eléctrica del nervio
cavernoso mediante electrodos de estimulación bipolar (20 Hz,
anchura de pulso de 0,22 ms). La amplitud del estímulo (0,2 - 20
mA) se ajustó para producir una respuesta de la presión
intracavernosa submáxima (típicamente 0,2 o 0,5 mA). Se obtuvieron
entonces una serie de respuestas de la presión intracavernosa de
control usando una amplitud de estímulo constante. Después se
administraron compuesto de ensayo o vehículo (200 \mul bolo i.v.),
y el nervio cavernoso se volvió a estimular para provocar una
respuesta de la presión cavernosa en diferentes tiempos después de
la administración de fármaco. Se excluyeron los animales del estudio
si las respuestas iniciales de la PIC a la estimulación del nervio
eran inestables (respuestas "puntiagudas") o si había
variaciones de la magnitud de las respuestas de control
dependientes del tiempo. Los animales también se excluyeron si la
respuesta PIC/BP del control caían fuera del intervalo de 0,3 - 0,6.
Se usaron mediciones repetidas de ANOVA para la evaluación de la
significancia estadística.
El compuesto del Ejemplo 20 (0,1 - 1 mg/kg)
produjo un aumento de las respuestas PIC/BP provocadas por
estimulación submáxima del nervio cavernoso. Se observó un aumento
significativo de la relación PIC/BP con dosis de 0,1 - 1,0 mg/kg del
compuesto ensayado.
Los resultados de los ensayos biológicos
anteriores demuestran que los compuestos de la presente invención
son potentes agentes de apertura de los canales de K^{+} activados
por calcio de alta conductancia (canales Maxi-K o
BK). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de trastornos humanos que surgen de la
disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular,
y preferiblemente están indicados para el tratamiento de la
isquemia, infarto cerebral, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome
del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, lesión
de la médula espinal, disfunción sexual, incontinencia urinaria y
en especial disfunción eréctil masculina, y otros trastornos
sensibles a la actividad de activación del canal BK.
En otra realización, esta invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de
Fórmula I combinado con un adyuvante, vehículo o diluyente
farmacéutico.
Todavía en otra realización, esta invención se
refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos
sensibles a la apertura de los canales de potasio en un mamífero
que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un
sal del mismo no tóxica farmacéuticamente aceptable.
Para uso terapéutico, los compuestos de Fórmula
I farmacológicamente activos normalmente se administrarán en una
composición farmacéutica que comprende como el (o un) principio
activo esencial al menos uno de dichos compuestos asociado con un
vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente
aceptables, usando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas
de dosificación adecuadas para administración oral, parenteral
(incluidas subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa)
bronquial o nasal. Por lo tanto, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede ser en comprimido, se puede poner en una cápsula
de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos, o en forma de
trocisco o pastilla. El vehículo sólido puede contener excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes
para formación de comprimidos, disgregantes, agentes humectantes y
similares. El comprimido, si se desea, se puede recubrir por
técnicas convencionales. Si se usa un vehículo líquido, la
preparación puede ser en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, una suspensión
líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para
reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Las
preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes
humectantes, vehículo no acuoso (incluidos aceites comestibles),
conservantes, así como agentes de sabor y/o colorantes. Para la
administración parenteral, un vehículo normalmente comprenderá agua
estéril, al menos en gran parte, aunque también se pueden usar
soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También se
pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar
agentes de suspensión convencionales. También se pueden añadir
conservantes convencionales, agentes de tamponamiento y similares a
las formas de dosificación parenterales. Es particularmente útil la
administración de un compuesto de Fórmula I directamente en
formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se
preparan por técnicas convencionales adecuadas para la preparación
deseada que contiene cantidades adecuadas del principio activo, es
decir, el compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención.
Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack
Publishing Company, Easton, PA, 17t edition, 1985.
La dosificación de los compuestos de Fórmula I
para lograr un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores
tales como la edad, peso y sexo del paciente y el modo de
administración, sino también del grado de actividad de activación
del canal de potasio que se desea y la potencia del compuesto
particular que se va a usar para el trastorno particular de la
enfermedad implicada. También se contempla que el tratamiento y la
dosificación del compuesto particular se pueden administrar en una
forma de dosificación unitaria y que la forma de dosificación
unitaria la ajustará un experto en la materia, para que refleje el
nivel de actividad relativo. La decisión de la dosificación
particular que se va a usar (y el número de veces diarias que hay
que administrarla) dependen del criterio del médico, y puede variar
por valoración de la dosificación para las circunstancias
particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico
deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I
o una composición farmacéutica del mismo para un mamífero, incluido
un ser humano, que padece o que es probable que padezca cualquiera
de las afecciones descritas en este documento, es una cantidad de
principio activo de aproximadamente 0,01 \mug/kg a 10 mg/kg de
peso corporal, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug/kg a
5 mg/kg de peso corporal para la administración oral. Para
administración parenteral, la dosis puede estar en el intervalo de
0,1 \mug/kg a 1 mg/kg de peso corporal para la administración
intravenosa. El principio activo preferiblemente se administrará en
dosis iguales de una a cuatro veces diarias. Sin embargo,
normalmente se administra una dosis pequeña, y la dosificación se
aumenta gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima
para el paciente en tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar solos o combinados con otros agentes terapéuticos
adecuados útiles en el tratamiento de la disfunción sexual tal como
inhibidores de la PDE del cGMP y en particular inhibidores de la
PDE V del cGMP, tales como sildenafil. Son agentes terapéuticos de
ejemplo los inhibidores de la PDE V seleccionados de
imidazoquinazolinas (véase el documento WO 98/08848), carbazoles
(véase los documentos WO 97/03675, WO 97/03985 y WO 95/19978),
imidazopurinonas (véase el documento WO 97/19947), bencimidazoles
(véase el documento WO 97/24334), pirazoloquinolinas (véase la
patente de EE.UU. 5.488.055), derivados del ácido antranílico
(véase el documento WO 95/18097), heterociclos condensados (véase el
documento WO 98/07430) y tienopirimidinas (véase el documento DE
19632423).
Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se
usan combinados con los compuestos de la presente invención, se
pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el
Physician's Desk Reference (PDR) o un experto en la materia las
puede determinar de otra forma.
Sin embargo, se entenderá que la cantidad de
compuesto realmente administrada la determinará un médico a la luz
de las circunstancias relevantes que incluyen la afección que se va
a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar, la vía
de administración elegida, la edad, peso y la respuesta del paciente
individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los siguientes ejemplos se dan a modo de
ilustración y no se deben considerar limitantes de la invención de
ninguna forma, considerando que son posibles muchas variaciones de
la invención dentro del alcance de la invención.
En los siguientes ejemplos todas las
temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se
registraron en un aparato de punto de fusión de capilar Gallenkamp
y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética
nuclear (RMN ^{1}H) se registraron en un espectrómetro Bruker AC
300. Todos los espectros se determinaron en los disolventes
indicados y los desplazamientos químicos se dan en unidades \delta
a campo bajo desde el patrón interno de tetrametilsilano (TMS) y
las constantes de acoplamiento entre protones se dan en Hertzios
(Hz). Los patrones de desdoblamiento se designan como sigue: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; an,
pico ancho; dd, doblete de dobletes; d ancho, doblete ancho; dt,
doblete de tripletes; s ancho, singlete ancho; dq, doblete de
cuartetes. Los espectros de infrarrojo (IR) usando bromuro potásico
(KBr) se determinaron en un espectrómetro Perkin Elmer 781 de 4000
cm^{-1} a 400 cm^{-1}, calibrado a la absorción de 1601
cm^{-1} de una película de poliestireno y se dan en el recíproco
de centímetros (cm^{-1}). Los espectros de masas (EM) de baja
resolución y los pesos moleculares aparentes (MH^{+}) o
(M-H)^{-} se determinaron en un aparato
Finnigan TSQ 7000. Los análisis elementales se dan en porcentajes en
peso. Salvo que se indique lo contrario en las realizaciones
específicas, R^{2} y R^{4} son H en el título descriptivo de los
ejemplos.
Etapa
A
Una mezcla agitada de
4-aminobenzotrifluoruro (35 g, 0,218 mol) y
(Boc)_{2}O (52,4 g, 0,24 mol) se calentó a 80ºC durante 2
a 3 horas hasta que cesó la evolución de CO_{2}. La mezcla se dejó
enfriar y el ^{t}BuOH se evaporó en rotavapor. El sólido blanco
resultante se recristalizó en hexanos/éter para proporcionar agujas
blancas (50,6 g, 89%) de
N-(terc-butoxicarbonil)-4-aminobenzotrifluoruro.
Se añadió terc-BuLi (130 ml, 0,22 mol,
1,7 M en ciclohexano) en 20 minutos a una solución enfriada (-78ºC)
y agitada de
N-Boc-4-aminobenzotrifluoruro
(26,2 g, 0,1 mol) en THF seco (130 ml) en atmósfera de argón. La
solución parcial amarilla resultante se calentó de -45º a -40ºC y se
mantuvo durante 2 horas. La suspensión espesa amarilla resultante
del dianión se enfrió a -78ºC y se añadió rápidamente
5-cloro-2-metoxibenzoato
de metilo solo (22,1 g, 0,11 mol). La solución
amarillo-marrón resultante se calentó a -40ºC y se
mantuvo durante 1 hora. La reacción se diluyó con éter (200 ml) y
se extinguió con HCl 1 N (250 ml) y después se dejó calentar a
temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con agua,
salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de
los disolventes dio un sólido amarillo claro (49,9 g) que se trituró
con éter para dar 31,9 g del compuesto del título deseado: p.f.
148-150ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3280, 1725, 1640,
1530, 1320, 1250, 1150;
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (9H, s), 3,58 (3H, s),
7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J
= 2,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 y 2,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,7 y
1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,15 (1H, m), 10,35 (1H, s); EM m/e 430
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{20}H_{19}ClF_{3}NO_{4}: C, 55,88; H, 4,45; N, 3,25.
Encontrado: C, 55,51; H, 4,38; N, 3,26.
Etapa
B
A una solución agitada del éster de
1,1-dimetiletilo del ácido
N-[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-(trifluoro-
metil)fenil]aminocarboxílico (19 g, 0,044 mol) en etanol (300 ml), se añadió HCl 3 N. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El avance de la hidrólisis se siguió por TLC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada (500 ml). El producto se extrajo con éter (2 x 200 ml) y los extractos de éter combinados se lavaron con agua, salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del éter dio un aceite viscoso amarillo dorado que tras reposar durante toda la noche solidificó para dar un sólido beige (14,6 g, 100%): p.f. 90-92ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025;
metil)fenil]aminocarboxílico (19 g, 0,044 mol) en etanol (300 ml), se añadió HCl 3 N. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El avance de la hidrólisis se siguió por TLC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada (500 ml). El producto se extrajo con éter (2 x 200 ml) y los extractos de éter combinados se lavaron con agua, salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del éter dio un aceite viscoso amarillo dorado que tras reposar durante toda la noche solidificó para dar un sólido beige (14,6 g, 100%): p.f. 90-92ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025;
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,68 (3H, s), 6,97 (1H, d, J
= 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,36
(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (2H, m), 7,92 (2H, s ancho); EM m/e 330
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{15}H_{11}ClF_{3}NO: C, 54,64; H, 3,36; N, 4,25. Encontrado:
C, 54,65; H, 3,37; N, 4,16.
Etapa
C
Una solución de cloruro de
metil-malonilo (1,3 ml, 12 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (10 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada (0ºC)
y agitada de
1-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-1'-(5-cloro-2-metoxifenil)metanona
preparada en la Etapa B (3,3 g, 10 mmol) y piridina anhidra (0,97
ml, 12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente y se mantuvo durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0ºC y
después se inactivó con HCl 1 N (1 ml). La capa orgánica se separó
y se lavó consecutivamente con solución saturada de NaHCO_{3},
agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del
CH_{2}Cl_{2} dio un sólido beige (4,28 g) que se trituró con
éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo claro (3,98 g, 93%): p.f. 138-140ºC; IR
(KBr, cm^{-1}) 1120, 1314, 1530, 1644, 1712, 1738;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,57
(2H, s), 3,66 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8 y 2,6 Hz), 7,65 (1H, s),
7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,91 (1H, s
ancho); EM m/e 428 (M-H)^{-}.
Etapa
D
Se añadió terc-butóxido potásico
(0,63 g, 5,6 mmol) a una solución agitada de éster de metilo del
ácido
3-[[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-(trifluorometil)-fenil]amino]-3-oxopropanoico
preparado en la Etapa C (2,0 g, 4,65 mmol) en THF anhidro (30 ml)
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar, se diluyó
con éter (30 ml) y después se acidificó con HCl 1 N (20 ml). Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes dio un sólido
beige (1,94 g) que se recristalizó en EtOAc/hexanos para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,82 g, 95%):
p.f. 214-216ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 1128, 1256,
1322, 1662, 1742;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,68
(3H, s), 3,70 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J =
2,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,8 y 2,5 Hz), 7,53 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,43 (1H, s ancho); EM m/e
412 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{19}H_{13}ClF_{3}NO_{4}: C, 55,42; H, 3,18; N, 3,40.
Encontrado: C, 55,27; H, 2,94; N, 3,30.
Una solución de hidruro de diisobutilaluminio
(2,16 ml de 1 M en hexanos, 2,16 mmol) se añadió gota a gota a una
solución fría (-78ºC) y agitada del compuesto del Ejemplo 1 (0,22
g, 0,54 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 a 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó con
cuidado por la adición gota a gota de HCl 1 N (10 ml). La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y la capa orgánica se separó,
se lavó con agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La
evaporación dio un sólido blanquecino (263 mg) que se trituró con
éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(178 mg, 86%): p.f. 232-235ºC; IR (KBr, cm^{-1})
1126, 1264, 1322, 1654, 3442;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,70
(3H, s), 4,41 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,01
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47
(1H, dd, J = 8,8 y 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 12,33 (1H, s ancho); EM m/e 384 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}ClF_{3}NO_{3}: C, 56,34; H, 3,41; N, 3,65.
Encontrado: C, 55,72; H, 3,44; N, 3,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general descrito en
los Ejemplos 1 y 2, se preparó el compuesto del título.
P.f. 174-176ºC; EM m/e 384
(MH^{+});
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,64 (3H, s), 3,88 (1H, d, J
= 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,70 (1H, s ancho), 7,05
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4
Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 y 2,4 Hz),
7,65 (1H, s), 12,23 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dióxido de manganeso (0,44 g, 5 mmol)
a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 2 (384 mg, 1 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). La suspensión resultante se
agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
MnO_{2} (0,44 g, 5 mmol) adicional y la suspensión se continuó
agitando hasta completarse la oxidación (2 a 3 días). La suspensión
se filtró a través de una capa de Celita y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} adicional. La evaporación del disolvente dio el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (206 mg,
54%): p.f. 238-240ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 1120,
1268, 1320, 1678, 1707;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,71
(3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48
(1H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82
(1H, dd, J = 8,7 y 1,8 Hz), 10,29 (1H, s), 12,53 (1H, s ancho); EM
m/e 380 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto
intermedio)
A una suspensión fría y agitada de NaH (84 mg,
2,1 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (2 ml), se
añadió gota a gota una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,43
g, 1,95 mmol) en DMF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó durante 30 minutos y después se añadió
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído
solo (0,60 g, 1,62 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de este
periodo la TLC mostró la ausencia del aldehído y la formación de una
mezcla de ésteres isómeros. La reacción se enfrió en un baño de
hielo y se inactivó con HCl 1 N. El producto se extrajo con
éter/EtOAc 1:1, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua,
salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de
los disolventes dio un sólido beige (0,765 g) que se recristalizó en
EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de
un isómero trans (E) puro (0,497 g). La concentración de los
líquidos madre seguido de la trituración con éter dio 123 mg
adicionales del éster en forma de una mezcla de isómeros. El
rendimiento combinado total de los ésteres purificados fue 0,62 g
(86%). Datos analíticos para el compuesto del título: p.f.
270-273ºC;
IR (KBr, cm^{-1}) 1126, 1284, 1322, 1664,
1713;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,28
(3H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04
(1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,6 Hz),
7,24-7,33 (2H, m), 7,43 (1H, s),
7,48-7,52 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,02
(1H, s ancho); EM m/e 450 (M-H)^{-}.
A una solución enfriada (-78ºC) y agitada del
éster del compuesto del Ejemplo 5 (0,3 g, 0,66 mmol) en THF anhidro
(9 ml) se añadió gota a gota una solución de Dibal-H
en hexanos (3 mmol, 3 ml de solución 1 M) en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño
de hielo y después se inactivó durante con cuidado con HCl 1 N (10
ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml), se separaron las capas, se
lavaron con agua, salmuera y después se secaron (MgSO_{4}). La
evaporación de los disolventes dio un sólido blanco (0,29 g) que se
trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un
alcohol (234 mg): p.f. 266-268ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,67 (3H, s), 3,96 (2H, m),
4,76 (1H, J = 5,3 Hz), 6,11 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1H, s),
7,18 (1H, dt, J = 15,7 y 4,6 Hz), 7,27-7,31 (2H, m),
7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 y 2,7 Hz), 7,79
(1H, dd, J = 8,6 y 1,8 Hz), 12,36 (1H, s); EM m/e 408
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{20}H_{15}ClF_{3}NO_{3}: C, 58,62; H, 3,69; N, 3,42.
Encontrado: C, 58,50; H, 3,74; N, 3,35.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto
intermedio)
Una solución del éster preparado en el Ejemplo 5
en etanol y HCl anhidro en una botella agitadora Parr se trató con
PtO_{2} (5-10% en peso) en atmósfera de nitrógeno.
La suspensión resultante se hidrogenó a 60 psi durante toda la
noche. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó en
rotavapor para dar el compuesto del título: p.f.
193-195ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,16
(3H, m), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,01 (2H, m),
6,96-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,25 (2H, s),
7,40-7,43 (2H, m), 7,60 (1H, s ancho); EM m/e 452
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general descrito en
el Ejemplo 6, se redujo el compuesto del Ejemplo 7 para dar el
compuesto del título.
P.f. 200-202ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,60
(2H, m), 2,20 (3H, m ancho), 3,50 (2H, m), 3,63 (3H, s), 6,97 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (1H,
s), 7,41 (1H, dd, J = 8,8 y 2,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65
(1H, J = 7,36 Hz), 12,45 (1H, s ancho); EM m/e 412
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución fría (-78ºC) del éster de
1,1-dimetiletilo del ácido
N-[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-(tri-
fluorometil)fenil]-aminocarboxílico, preparado en el Ejemplo 1, Etapa A (7,0 g, 21,2 mmol) en cloruro de metileno (60 ml), se añadió gota a gota una solución de BBr_{3} 1,0 M en cloruro de metileno (46,7 ml, 46,7 mmol). La solución roja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo-rojizo que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,58 g, 98%).
fluorometil)fenil]-aminocarboxílico, preparado en el Ejemplo 1, Etapa A (7,0 g, 21,2 mmol) en cloruro de metileno (60 ml), se añadió gota a gota una solución de BBr_{3} 1,0 M en cloruro de metileno (46,7 ml, 46,7 mmol). La solución roja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo-rojizo que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,58 g, 98%).
\newpage
Etapa
B
A una solución de
[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-(5-cloro-2-hidroxifenil)metanona
(0,5 g, 1,58 mmol) y piridina (0,25 ml, 3,17 mmol) en cloruro de
metileno (15 ml), se añadió gota a gota una solución de cloruro de
metil-malonilo (0,34 ml, 3,17 mmol) en cloruro de
metileno (10 ml) a 0ºC. Después la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La
mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se separó la capa
orgánica. Después se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} dos
veces, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del
disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite
amarillento.
Etapa
C
El éster de metilo del ácido
3-[[2-[(5-cloro-2-hidroxifenil)carbonil]-4-(trifluorometil)fenil]amino]-3-oxopropanoico
bruto preparado en la Etapa B se disolvió en THF (15 ml) y se
añadió solución de t-butóxido potásico (1 M en THF,
1,74 mmol, 1,74 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 15 minutos. Después se acidificó con HCl 1 N y se separó la
capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó
(MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo
que se trituró con acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo (0,48 g, 83%): p.f. >
250ºC. EM m/e 366 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{17}H_{7}ClF_{3}NO_{3}.0,5H_{2}O: C, 54,49; H, 2,15; N,
3,74. Encontrado: C, 54,10; H, 1,85; N, 3,63.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76
(dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J
= 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). IR (KBr, cm^{-1}): 3479, 3074, 1761,
1652, 1630, 1577, 1368, 1325, 1141.
Etapa
D
A una suspensión enfriada (-78ºC) de
2-cloro-6,8-dihidro-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-6,7-diona
preparada en la Etapa C (1,0 g, 2,73 mmol) en cloruro de metileno
(20 ml), se añadió gota a gota una solución de
Dibal-H (1 M en cloruro de metileno, 13,7 ml, 13,7
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se mantuvo durante
3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo
con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se separó y se
lavó con agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente seguido de recristalización del producto
bruto en acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,7 g, 69%): p.f. > 250ºC; EM m/e 368
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{17}H_{11}ClF_{3}NO_{3}: C, 55,23; H, 3,00; N, 3,79.
Encontrado: C, 56,59; H, 4,02; N, 3,36.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,90 (dd, J = 10,9 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,9 Hz,
5,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz,
1H), 9,95 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto
intermedio)
Etapa
A
A una solución fría (-78ºC) de
2-cloro-6,8-dihidro-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-6,7-diona
preparada en el Ejemplo 9, Etapa C (1,15 g, 3,15 mmol) en THF (30
ml), se añadió gota a gota una solución de Dibal-H
(1 M en THF, 15,7 ml, 15,7 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a
-78ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1
N y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Se separó la capa
orgánica y se lavó con agua, salmuera y después se secó
(MgSO_{4}). La evaporación del disolvente seguido de trituración
del producto bruto con acetato de etilo dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,9 g, 78%): p.f. > 260ºC; EM m/e
366 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{17}H_{9}ClF_{3}NO_{3}.0,25H_{2}O: C, 54,86; H, 2,57; N,
3,76. Encontrado: C, 54,92; H, 2,92; N, 3,46.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 6,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,55-7,63 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). IR (KBr,
cm^{-1}): 3300, 1669, 1631, 1605, 1575, 1326, 1279, 1133.
Etapa
B
A una suspensión fría (0ºC) de NaH (60% en
aceite mineral, 41 mg, 1,0 mmol) en DMF (3 ml), se añadió gota a
gota fosfonoacetato de trietilo (0,1 ml, 0,5 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas y después se añadió una
solución de
2-cloro-6,8-dihidro-6-hidroxi-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]-quinolin-7-ona
preparada en el Ejemplo 10, Etapa A (0,15 g, 0,41 mmol) en DMF (5
ml). La mezcla de reacción roja se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se
extinguió con cuidado con solución de HCl 1 N y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente seguido de recristalización en acetato
de etilo/hexanos dio el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (127 mg, 72%): p.f. 262-268ºC (desc.); EM
m/e 436 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{21}H_{15}ClF_{3}NO_{4}: C, 57,61; H, 3,45; N, 3,20.
Encontrado: C, 57,31; H, 3,46; N, 3,15.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,29
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7
Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz,
1,8 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H). IR (KBr, cm^{-1}): 3225,
1683, 1662, 1626, 1323, 1301, 1115.
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto
intermedio)
A una solución del compuesto del Ejemplo 10 (40
mg, 0,09 mmol) en EtOH (2 ml), se añadió NaOH 10 N (1 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
reacción se acidificó con HCl 1 N y se recogió el sólido amarillo
claro precipitado del compuesto del título (34 mg, 91% de
rendimiento): p.f. 258-261ºC; EM m/e 408
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{11}ClF_{3}NO_{4}.0,5H_{2}O: C, 52,79; H, 3,15; N,
3,24. Encontrado: C, 52,93; H, 2,82; N, 3,10.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H),
7,25-7,30 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7
Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz,
1H), 10,11 (s, 1H), 12,37 (s ancho, 1H), 12,57 (s, 1H). IR (KBr,
cm^{-1}): 3144, 2996, 1676, 1628, 1323, 1270, 1252, 1130.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión fría (-78ºC) del compuesto del
Ejemplo 10 (0,2 g, 0,46 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se
añadió gota a gota una solución de Dibal-H (1 M en
cloruro de metileno, 2,3 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla
de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de
etilo dos veces. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua,
salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La evaporación del
disolvente seguido de recristalización en acetato de etilo/hexanos
dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,14
g, 77%): p.f. 203-209ºC (desc.); EM m/e 394
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{13}ClF_{3}NO_{3}\cdot0,5H_{2}O: C, 56,38; H,
3,49; N, 3,46. Encontrado: C, 56,35; H, 3,72; N, 3,29.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,97 (dt, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz,
1H), 6,16 (dd, J = 15,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 15,7 Hz, 4,7
Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,78 (dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s,
1H). IR (KBr, cm^{-1}): 3286, 1656, 1641, 1322, 1294, 1169, 1120,
1075.
(Producto
intermedio)
A una solución del compuesto del Ejemplo 10 (0,4
g, 0,91 mmol) en etanol (20 ml), se añadieron PtO_{2} (38 mg) y 3
gotas de HCl 1 N. La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 50 psi
durante toda la noche. El catalizador se filtró pasándolo por una
almohadilla de Celita y lavando con etanol. El filtrado se evaporó a
sequedad y el residuo blanco se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 2:1) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,29 g, 72%):
p.f. 241 -245ºC (desc.); EM m/e 438
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{21}H_{17}ClF_{3}NO_{4}: C, 57,35; H, 3,90; N, 3,18.
Encontrado: C, 57,27; H, 4,02; N, 2,99.
RMNH (CD_{3}OD): \delta 1,18(t, J =
7,1 Hz, 3H), 2,49-2,55 (m 2H),
2,69-2,75 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,02
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38
(dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J
= 8,6 Hz, 1,7 Hz, 1H). IR (KBr, cm^{-1}): 3353, 1698, 1656, 1626,
1376, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074.
A una solución del compuesto del Ejemplo 13 (38
mg, 0,087 mmol) en EtOH (2 ml), se añadió NaOH 10 N (1 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
reacción se acidificó con HCl 1 N y se recogió el precipitado
sólido blanco para dar el compuesto del título (30 mg, 84%): p.f.
255-258ºC; EM m/e 410
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{13}ClF_{3}NO_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 54,24; H,
3,35; N, 3,33. Encontrado: C, 54,10; H, 3,10; N, 3,28.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,32-2,37 (m, 2H),
2,47-2,51 (m, 2H), 7,04-7,07 (m,
2H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H),
7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,98
(s, 1H), 12,10 (s ancho, 1H), 12,31 (s, 1H). IR (KBr, cm^{-1}):
3283, 3155, 1714, 1626, 1560, 1405, 1275, 1194, 1167, 1132.
A una suspensión fría (-78ºC) del compuesto del
Ejemplo 13 (0,2 g, 0,45 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), se
añadió una solución de Dibal-H (1 M en cloruro de
metileno, 3,7 ml, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de
reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo
dos veces. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua, salmuera y
se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente seguido de
recristalización en acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (145 mg, 80%): p.f.
257-259ºC (desc.); EM m/e 398 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClF_{3}NO_{3}.0,67EtOAc: C, 57,00; H, 4,49; N,
3,07. Encontrado: C, 57,17; H, 4,62; N, 2,88.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,35 (m, 1H),
7,02-7,07 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39
(dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,24 (s, 1H). IR (KBr, cm^{-1}):
3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073.
Ejemplos 16 y
17
Etapa
A
A una suspensión fría (0ºC) de NaH (al 60% en
aceite mineral, 68 mg, 1,7 mmol) en DMF (5 ml), se añadió
2-fluoro-2-fosfonoacetato
de trietilo (0,165 ml, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 0,5 horas y después se añadió una solución de
2-cloro-6,8-dihidro-6-hidroxi-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-7-ona
preparada en el Ejemplo 10, Etapa A (0,25 g, 0,68 mmol) en DMF (5
ml). La mezcla de reacción roja se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se
inactivó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente dio una mezcla de ésteres isómeros de
fórmula (21) (E:Z = 1:2,5, 224 mg, 72%) en forma de un aceite
incoloro.
Etapa
B
A una suspensión fría (-78ºC) de los ésteres
brutos de la Etapa A (210 mg, 0,46 mmol) en cloruro de metileno
(10 ml), se añadió una solución de Dibal-H (1 M en
cloruro de metileno, 3,3 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La
mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con
acetato de etilo dos veces. Se separó la capa orgánica y se lavó
con agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). Los alcoholes
isómeros brutos se purificaron por cromatografía en columna (gel de
sílice, acetato de etilo/hexanos 2:1) para dar el isómero E
(E)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 16 (23, R^{3} = CF_{3}) y el isómero Z
(Z)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 17 (25, R^{3} = CF_{3}) individuales. Las
características físicas de los compuestos isómeros (E) y (Z) se
describen a continuación.
Ejemplo
16
P.f. 215-218ºC (desc.); EM m/e:
412 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{12}ClF_{3}NO_{3}.0,33H_{2}O: C, 54,37; H, 3,04;
N, 3,34. Encontrado: C, 54,72; H, 3,11; N, 3,18.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,61 (d, J = 19,6
Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m,
2H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 12,42 (s,1H).
Ejemplo
17
P.f. 242-245ºC (desc.); EM m/e
412 (M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{12}ClF_{3}NO_{3}.0,33H_{2}O: C, 54,37; H, 3,04;
N, 3,34. Encontrado: C, 54,62; H, 3,27; N, 3,11.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,81-3,86 (m, 2H), 5,35 (t, J = 5,9 Hz,
1H), 5,57 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,90
(s, 1H), 12,32 (s, 1H).
Ejemplos 18 y
19
Siguiendo los procedimientos generales descritos
para los compuestos de los Ejemplos 16 y 17, se prepararon los
compuestos del Ejemplo 18 (24, R^{3} = CF_{3}) (isómero E) y
Ejemplo 19 (26, R^{3} = CF_{3}) (isómero Z) a partir del
compuesto de fórmula (5) preparado en el Ejemplo 4, como se ilustra
en el esquema de reacción 5. Los datos de caracterización física de
los isómeros (E) y (Z) se describen a continuación.
Ejemplo
18
P.f. 180-182ºC; EM m/e: 426
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,68 (3H, s),
4,10 (2H, d, J = 24,0 Hz), 5,54 (1H, d, J = 18,0 Hz), 7,01 (1H, d,
J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J
= 8,9 y 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6
Hz), 11,65 (1H, s ancho).
Ejemplo
19
P.f. 230-232ºC; EM m/e: 426
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,69 (3H, s),
4,09 (2H, d, J = 10,7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 38,1 Hz), 6,98 (1H, d,
J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,50 (1H, m), 7,67 (1H, s ancho), 11,75 (1H, s ancho).
Etapa
A
Se añadió cloruro de
3-carbometoxipropionilo solo (4,8 ml, 0,039 mol) a
una solución fría (0ºC) y agitada de la aminobenzofenona
1-[2-amino-5-(trifluorometil)-fenil]-1'-(5-cloro-2-metrioxifenil)metanona
preparada en el Ejemplo 1, Etapa B (7,0 g, 0,021 mol) y piridina
anhidra (4,8 ml, 0,059 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (80 ml). La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
mantuvo durante 12 horas. La reacción se acidificó con HCl 1 N (50
ml). La capa orgánica se separó y se lavó consecutivamente con
solución saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera y se secó
(MgSO_{4}). La evaporación del CH_{2}Cl_{2} y trituración del
residuo resultante dio 7,71 g (82%) de la amida del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,7
(4H, m), 3,06 (3H, s), 3,63 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16
(1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz),
7,57 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,8
Hz); EM m/e 444 (MH^{+})
Etapa
B
Una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro potásico (0,5 M en tolueno,
57 ml, 28,5 mmol) se añadió a una solución fría (-78ºC) y agitada
del éster de metilo del ácido
4-[[2-[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]-4-(trifluorometil)fenil]amino]-4-oxobutanoico
preparado en la Etapa A (4,05 g, 9,1 mmol) en THF anhidro (25 ml) y
se mantuvo a -78ºC durante 3 horas. El tratamiento ácido con HCl 1
N seguido de extracción con EtOAc dio el compuesto del título bruto
(4,05 g, 100%).
Etapa
C
Una suspensión agitada del éster de metilo del
ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinaacético
bruto preparado en la Etapa B (2 g, 4,5 mmol) en tolueno (25 ml) se
trató con una solución de HBr al 35% en ácido acético (5 ml). La
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante toda la noche. La mezcla
de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre
agua y EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}) y después se evaporó para dar el compuesto del título
(1,45 g, 78%).
Etapa
D
Una mezcla sola del ácido
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinaacético
bruto preparado en la Etapa C (1,45 g, 3,5 mmol) y clorhidrato de
piridinio (5 g, 43,3 mmol) se calentó a 185ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió HCl 1 N y después se
extrajo con EtOAc para dar el compuesto del título (1,20 g, 86%):
p.f. 158-160ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,21
(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,8,
2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz); EM m/e
398 (MH^{+}).
Etapa
E
Una solución de complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 125 ml,
0,25 mol) se añadió gota a gota en 20 minutos a una solución
parcial enfriada (-10ºC) y agitada del ácido
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinaacético
preparado en la Etapa D (20 g, 0,05 mol) en THF anhidro (125 ml) en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción transparente
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó
agitando durante 2 a 3 días (el análisis por HPLC muestra la
ausencia de material de partida). La mezcla de reacción se enfrió en
un baño de hielo y después se extinguió con la adición gota a gota
de NaOH 1 N (125 ml) hasta basicidad y después se acidificó con HCl
1 N. Se añadió éter (250 ml) y se separaron las capas, se lavaron
con agua, salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}). La
evaporación de los disolventes dio un sólido marrón (21,4 g) que se
recristalizó en EtOAc-MeOH para dar 2,6 g de sólido
blanco puro como primera cosecha. La trituración de las aguas
madres concentradas con éter dio 8,7 g de sólido blanquecino como
segunda cosecha. La segunda cosecha se recristalizó en
EtOAc-MeOH y se combinó con la primera cosecha para
dar un total de 11,1 g de compuesto del título en forma de un
sólido blanco: p.f. 255-256ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,73
(2H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, s ancho), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,6
Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz); EM
m/e 384(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}ClF_{3}NO_{3}: C, 56,34; H, 3,41; N, 3,65.
Encontrado: C, 56,18; H, 3,58; N, 3,48.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 20, Etapa C, se hizo
reaccionar por el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20,
Etapa E, para dar el compuesto del título.
P.f. 219-221ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,71
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,23 (1H,
s), 7,11 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,79 (m,
2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 2H); EM m/e 397 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClF_{3}NO_{3}: C, 57,37, H, 3,80, N, 3,52.
Encontrado: C, 57,31, H, 3,94, N, 3,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 22 -
33
Etapa
A
Se añadió cloruro de acilo solo (1,2
equivalentes) a una solución fría (0ºC) y agitada de la
aminobenzofenona de fórmula (1) (1 equivalente) y piridina anhidra
(1,3 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo
durante 2 a 3 horas. La reacción se acidificó con HCl 1 N, se
separaron las capas y la capa orgánica se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3}, agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del CH_{2}Cl_{2} dio la correspondiente amida de
fórmula general (32).
Etapa
B
Se añadió una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro potásico (0,5 M en tolueno,
3 equivalentes) a una solución fría (-78ºC) y agitada de la amida
de fórmula (32) (1 equivalente) en THF anhidro y se mantuvo a -78ºC
durante 3 horas. El tratamiento ácido con HCl 1 N y seguido de
extracción con EtOAc dio la quinolina de fórmula (33).
Etapa
C
Una suspensión agitada del compuesto bruto de
fórmula (33) en tolueno se trató con una solución de HBr al 35% en
ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante toda
la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo
se repartió entre agua y EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con
salmuera y se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó para dar la
quinolina de fórmula (34).
Etapa
D
Una mezcla sola de la quinolina de fórmula (34)
bruta (1 equivalente) y clorhidrato de piridinio (5 equivalentes)
se calentó a 185ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar y se añadió HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc para dar
el correspondiente compuesto hidroxi de fórmula (35).
\newpage
Ejemplo
22
P.f. 130-135ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36-7,25 (3H, m), 7,10 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz),
6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); EM m/e 459
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{24}H_{17}ClF_{3}NO_{3}: C, 62,69, H, 3,73, N, 3,05.
Encontrado: C, 62,74, H, 3,92, N, 2,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
P.f. 110-114ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,43 (1H, dd, J = 2,7 Hz y
8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (s, 1H),
7,00-6,92 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78
(dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); EM m/e 473 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(Producto
intermedio)
P.f. 218-22ºC;
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12
(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,43-7,36 (m, 4H), 7,33-7,29 (dd,
1H, J = 2,7 y 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J =
8,7 Hz); EM m/e 474 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{23}H_{14}ClF_{3}N_{2}O_{4}: C, 58,18, H, 2,97, N, 5,90.
Encontrado: C, 57,70, H, 3,20, N, 5,65.
\vskip1.000000\baselineskip
P.f. 287ºC;
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H),
7,27-7,23 (m, 4H), 6,94-6,79 (dd,
1H, J = 3,6 y 8,7 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz); EM
m/e 444 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{23}H_{16}ClF_{3}NO_{2}: C, 62,10, H, 3,63, N, 6,30.
Encontrado: C, 61,89, H, 3,81, N, 6,06.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del correspondiente compuesto de
fórmula (33) (5,63 mmol), HBr al 33% en AcOH (38,3 mmol) y 10 ml de
AcOH se calentó a 75ºC durante 3 horas. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (50 ml) y después
se agitó durante 12 horas. El precipitado se filtró, se lavó con
H_{2}O y se secó a vacío. El sólido marrón pálido se recristalizó
en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto en forma de un
sólido blanco (0,550 g, 27% de rendimiento).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,04
(s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44
(m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (s ancho, 1H); EM m/e 368
(MH^{+});
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}ClF_{3}NO_{2}.0,33H_{2}O: C, 58,79; H, 3,56;
N, 3,81. Encontrado: C, 58,89; H, 3,82; N, 3,53.
P.f. 140-142ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, s),
7,29-7,25 (1H, dd, J = 2,7 Hz y J = 8,7 Hz), 6,96
(1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87-6,76 (2H, m), 6,63 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (3H, s); EM m/e 489
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{25}H_{19}ClF_{3}NO_{4}: C, 61,30, H, 3,91, N, 2,86.
Encontrado: C, 61,42, H, 3,89, N, 2,75.
P.f. 295ºC (desc.);
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,73
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,31-7,27 (2H, dd, J = 2,7 y J = 8,7 Hz),
7,03-7,00 (2H, m), 6,89(1H, d, J = 8,7 Hz),
6,53-6,49 (2H, m); EM m/e 462 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{22}H_{13}ClF_{3}NO_{4}: C, 59,01, H, 2,93, N, 3,13.
Encontrado: C, 58,38, H, 3,15, N, 2,96.
P.f. 220-240ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,24-7,17 (2H, m),
6,97-6,88(4H, dd, J = 8,7 y 1,9 Hz), 6,81
(1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62
(s, 3H); EM m/e 459 (MH^{+}).
P.f. 242-250ºC;
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,73
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 7,42-7,27 (m, 2H), 6,70-6,87
(m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
3,91-3,51 (2H, dd, J = 13,8 y 14,7 Hz); EM m/e 445
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{23}H_{15}ClF_{3}NO_{3}.0,5H_{2}O: C, 60,68, H, 3,52, N,
3,08. Encontrado: C, 60,71, H, 3,91, N, 2,82.
P.f. 240-260ºC;
^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,77
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,48-7,38 (m, 3H), 7,19-7,15 (m,
3H), 6,87-6,83 (m, 2H), 2,09 (s, 3H); EM m/e
472(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{24}H_{16}ClF_{3}N_{3}O_{3}: C, 56,59, H, 3,93, N, 5,50.
Encontrado: C, 57,21, H, 3,73, N, 5,28.
P.f. 222-224ºC;
^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,74
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,15
(dd, 1H, J = 2,7 y Hz), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,85-6,81 (m, 2H), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz); EM m/e
446,8 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{22}H_{14}ClF_{3}N_{2}O_{3}: C, 59,14, H, 3,16, N, 6,27.
Encontrado: C, 60,27, H, 3,52, N, 6,32.
P.f. 205-207ºC;
^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,73-7,69 (1H, dd, J = 1,8 y 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J
= 8,7 Hz), 7,38-7,35 (dd, 1H, J = 2,7 y 6,2 Hz),
7,23 (1H, s), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,60
(2H, dd, J = 8,7 y 7,3 Hz), 2,68 (m, 4H); EM m/e 459
(MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{24}H_{17}ClF_{3}NO_{3}.1,5H_{2}O: C, 59,16, H, 4,11, N,
2,88. Encontrado: C, 58,71, H, 3,78, N, 2,86.
EM m/z: 352 (MH^{-});
IR (KBr) 3183, 1655, 1321, 1263, 1122
cm^{-1};
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,86 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,22
(1H, d, J = 2,6 Hz)), 7,39 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,52 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H,
s);
Análisis calculado para
C_{17}H_{11}ClF_{3}NO_{2}.0,5H_{2}O: C, 56,26; H, 3,33; N,
3,86. Encontrado: C, 56,57; H, 3,16; N, 3,81.
(Producto
intermedio)
A una suspensión fría (0ºC) de NaH (al 60% en
aceite mineral, 33 mg, 0,82 mmol) en DMF (5 ml), se añadió gota a
gota cianometilfosfonato de dietilo (63 \mul, 0,39 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas y se añadió una
solución de
2-cloro-6,8-dihidro-6-hidroxi-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-7-ona
preparada en el Ejemplo 10, Etapa A (120 mg, 0,33 mmol) en DMF (5
ml). La mezcla de reacción roja se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se
inactivó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. Se
separó la capa orgánica y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua, salmuera y después se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente dio un aceite amarillo que después se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de
etilo/hexanos 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (71 mg, 56%):
P.f. > 265ºC; EM m/e 389
(M-H)^{-}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{10}ClF_{3}N_{2}O_{2}: C, 58,40; H, 2,58; N, 7,17.
Encontrado: C, 58,16; H, 2,81; N, 6,87.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 6,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21
(s, 1H), 7,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,93 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). IR
(KBr, cm^{-1}): 3333, 2224, 1656, 1625, 1585, 1321, 1265, 1118,
1073.
(Producto
intermedio)
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto de fórmula (5) preparado en el Ejemplo 4, siguiendo el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 35.
P.f. > 250ºC; EM m/e 403
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,71 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,08 (2H, m), 7,31
(1H, s), 7,32 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,54 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J =
8,5 y 1,6 Hz), 12,41 (1H, s ancho). IR (KBr, cm^{-1}): 2216,
1665, 1321, 1127.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37(a)
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 13 preparado en el Ejemplo 10, Etapa A, siguiendo el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 35.
P.f. 186-188ºC. EM m/e: 406
(M-H)^{-}.
IR (KBr, cm^{-1}): 3185, 1656, 1629, 1322,
1284, 1169, 1125, 1076
Análisis calculado para
C_{20}H_{13}ClF_{3}NO_{3}: C, 58,91; H, 3,21; N, 3,43.
Encontrado: C, 58,64; H, 3,05; N, 3,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37(b)
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto 5 preparado en el Ejemplo 4 siguiendo el procedimiento
general descrito en el Ejemplo 5.
P.f. 232-234ºC. EM m/e: 422
(MH^{+}).
IR (KBr, cm^{-1}): 2844, 1686, 1625, 1656,
1588, 1320.
Análisis calculado para
C_{21}H_{15}ClF_{3}NO_{3}: C, 59,80; H, 3,58; N, 3,32.
Encontrado: C, 59,60; H, 3,56; N, 3,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una suspensión de
2-cloro-6,8-dihidro-6-hidroxi-11-(trifluorometil)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]quinolin-7-ona
preparada en el Ejemplo 10, Etapa A (41 mg, 0,11 mmol) en THF (10
ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (9,3 mg, 0,13 mmol)
y trietilamina (0,038 ml, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se evaporó y
se añadió agua. El precipitado amarillo claro se recogió y se secó
al aire para dar el compuesto del título (36 mg, 85%): p.f.
195-198ºC (desc.);
EM m/e 383 (MH^{+}).
Análisis calculado para
C_{17}H_{10}ClF_{3}N_{2}O_{3}: C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32.
Encontrado: C, 53,18; H, 4,55; N, 6,87.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,20 (m,
2H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s,
1H), 9,87 (s ancho, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,46 (s ancho, 1H). IR
(KBr, cm^{-1}): 3247, 1661, 1629, 1322, 1265, 1168, 1121,
1076.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada del compuesto preparado
en el Ejemplo 4 (80 mg, 0,21 mmol), NH_{2}OH.HCl (18 mg, 0,25
mmol) y NaOAc anhidro (20 mg, 0,25 mmol) en etanol absoluto (2 ml)
se calentó a reflujo durante 1 hora. El etanol se evaporó en el
rotavapor y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de
EtOAc se separó y se lavó con agua, salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación del EtOAc seguido de trituración
del producto bruto con éter dio el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (56 mg): p.f. 255-258ºC; IR (KBr,
cm^{-1}) 3207, 1669, 1323, 1267, 1122;
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 3,66 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,22 (t H, d, J = 8,9 Hz), 7,28
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 8,9 y 2,8 Hz), 7,85 (1H, dd,
J = 8,7 y 1,7 Hz), 7,97 (1H, s), 11,29 (1H, s), 12,50 (1H, s
ancho): EM 397 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla agitada del ácido carboxílico de la
fórmula (30a, R^{a} = H, R^{3} = CF_{3}) (1,20 g, 3,0 mmol) y
una cantidad catalítica de p-TsOH se calentó a
reflujo en tolueno durante 4 horas. El disolvente se separó por
evaporación en rotavapor. El residuo se trató con una solución
saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
para dar el compuesto lactona del título (783 mg, 69%):
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,23 (1H, d, J = 13,3 Hz),
4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, m),
7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (2H,
m), 12,62 (1H, d ancho); EM m/e 380 (MH^{+}).
Etapa
B
El intento de purificación de la lactona
2-cloro-7,9-dihidro-12-(trifluorometil)-[1]benzoxepino[4,5-c]quinolin-6,8-diona
preparada en la Etapa A, por cromatografía en columna en gel de
sílice usando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-MeOH
como eluyente dio el éster del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,17 (1H, d, J = 16,4 Hz),
3,47 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,53 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,18 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,7,2,7
Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, 8,7, 2,7 Hz), 10,0
(1H, s), 12,4 (1H, s ancho); EM m/e 412 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metil-litio (1 M
en THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) se añadió a una solución fría (-78ºC) y
agitada de
2-cloro-7,9-dihidro-12-(trifluorometil)-[1]benzoxepino[4,5-c]quinolin-6,8-diona
preparada en el Ejemplo 40, Etapa A (16 mg, 0,3 mmol) en THF
anhidro (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante
1 hora a -78ºC, se quitó el baño de enfriamiento y se continuó
agitando durante 16 horas. La reacción se inactivó con HCl 1 N y
después se extrajo con EtOAc. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice CH_{2}Cl_{2}/MeOH
19:1) para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de un sólido
de color beige:
EM m/z: 412 (MH^{+});
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,95 (6H, s), 2,6 (2H, dd), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,2
(1H, s), 7,39 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,95 (1H, s),
12,5 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió cloruro de triisopropilsililo solo
(0,293 ml, 1,37 mmol, 1,05 equivalentes) a una solución agitada del
compuesto del Ejemplo 20 e imidazol (0,134 g, 1,97 mmol, 1,5
equivalentes) en DMF anhidra (10 ml). Después de 12 horas a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en HCl acuoso 1
N (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml),
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para dar
0,357 g de un aceite viscoso transparente (50% de rendimiento). Se
obtuvo una muestra analítica del compuesto del título por
cristalización en acetato de etilo/hexano: p.f.
209-210ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m),
3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J =
2,6), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H,
dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); EM m/e 540
(MH^{+}).
Etapa
B
Se añadió
n-butil-litio (0,593 ml, 0,950 mmol,
2,1 equivalentes, 1,6 M/hexano) a una solución agitada de la
quinolinona de la Etapa A (0,244 g, 0,453 mmol) en THF a -78ºC.
Después de 15 minutos se añadió yodometano solo y la mezcla
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 12 horas, la reacción se inactivó con solución
acuosa de HCl 1 N (10 ml) y se vertió en H_{2}O (50 ml). La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo
bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 4:1-3:1) para dar 0,202 g
de compuesto del título en forma de un sólido blanco (81% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m),
3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15
(1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,6), 7,78
(1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
Etapa
C
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,380
ml, 0,308 mmol, 2 equivalentes, 1,0 M/THF) a una solución agitada
de la quinolinona de la Etapa B (0,105 g, 0,190 mmol) en THF (10
ml). Después de 12 horas, la mezcla de reacción bruta se vertió en
H_{2}O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna
(gel de sílice, metanol/cloroformo al 2,5%) para dar 74 mg de un
sólido blanco. El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano
para proporcionar 0,064 g (86% de rendimiento) del compuesto del
título: p.f. 229-230ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m),
3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s),
7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J =
8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,0), 9,91 (1H, s); EM m/e 398
(MH^{+});
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClF_{3}NO_{3}: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
Encontrado: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto de quinolinona
preparada en el Ejemplo 42, Etapa B (0,202 g, 0,365 mmol), sulfato
de dimetilo (0,038 ml, 0,402 mmol, 1,1 equivalentes), y carbonato de
potasio (0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 equivalentes) en acetona (15 ml)
se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió
en H_{2}O (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. La quinolinona sililada bruta (0,228 g) se usó en la
reacción posterior sin purificación o caracterización.
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,802
ml, 0,802 mmol, 2 equivalentes, 1,0 M/THF) a una solución agitada
de la quinolinona sililada (0,228 g, 0,401 mmol) en THF (10 ml).
Después de 12 horas, la mezcla de reacción bruta se vertió en
H_{2}O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a
vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna
(gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1-1:2)
para dar 0,148 g de un sólido blanco. El sólido se recristalizó en
acetato de etilo/hexano para dar 0,139 g (84% de rendimiento) del
compuesto del título: p.f. 175-176ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m),
3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29
(1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 8,8,
2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 1,9); EM m/e
412 (MH^{+});
Análisis calculado para
C_{20}H_{17}ClF_{3}NO_{3}: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
Encontrado: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18.
Etapa
A
Se añadió cloruro de triisopropilsililo (0,293
ml, 1,37 mmol, 1,05 equivalentes) a una solución agitada de la
quinolona 31a preparada en el Ejemplo 20 e imidazol (0,134 g, 1,97
mmol, 1,5 equivalentes) en DMF anhidra (10 ml). Después de 12 horas
a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en HCl 1 N
(50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25
ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío.
El residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para dar
0,357 g de un aceite viscoso transparente (50% de rendimiento). Se
obtuvo una muestra analítica por cristalización en acetato de
etilo/hexano: p.f. 209-210ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m),
3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J =
2,6), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H,
dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); EM m/e 540
(MH^{+}).
Etapa
B
Se añadió
n-butil-litio (0,593 ml, 0,950 mmol,
2,1 equivalentes, 1,6 M/hexano) a una solución agitada de la
quinolinona 41 (0,244 g, 0,453 mmol) preparada en la Etapa A, en THF
a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió yodometano solo y la
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después
de agitar durante 12 horas, la reacción se inactivó con HCl 1 N (10
ml) y se vertió en H_{2}O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó usando
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo
4:1-3:1) para dar 0,202 g del compuesto del título
en forma de un sólido blanco (81% de rendimiento).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m),
3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15
(1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,6), 7,78
(1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
Etapa
C
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,380
ml, 0,308 mmol, 2 equivalentes, 1,0 M/THF) a una solución agitada
de la quinolinona 42 (0,105 g, 0,190 mmol) preparada en la Etapa B,
en THF (10 ml). Después de 12 horas, la mezcla de reacción bruta se
vertió en H_{2}O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó usando
cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/cloroformo al
2,5%) para dar 74 mg de un sólido blanco. El sólido se recristalizó
en acetato de etilo/hexano para dar 0,064 g (86% de rendimiento)
del compuesto del título: p.f. 229-230ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m),
3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s),
7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J =
8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,0), 9,91 (1H, s); EM m/e 398
(MH^{+});
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClF_{3}NO_{3}: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
Encontrado: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la quinolinona 42 preparada en el
Ejemplo 44, Etapa B (0,202 g, 0,365 mmol), sulfato de dimetilo
(0,038 ml, 0,402 mmol, 1,1 equivalentes), y carbonato potásico
(0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 equivalentes) en acetona (15 ml) se
calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en
H_{2}O (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a
vacío. La quinolinona bruta (0,228 g) se usó en la siguiente
reacción sin purificación o caracterización.
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,802
ml, 0,802 mmol, 2 equivalentes, 1,0 M/THF) a una solución agitada
de la quinolinona preparada antes (0,228 g, 0,401 mmol) en THF (10
ml). Después de 12 horas, la mezcla de reacción bruta se vertió en
H_{2}O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo bruto se purificó usando cromatografía en columna
de gel de sílice (gel de sílice, hexano/acetato de etilo
1:1-1:2) para dar 0,148 g de un sólido blanco. El
sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 0,139 g
(84% de rendimiento) del compuesto del título: p.f.
175-176ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m),
3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29
(1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 8,8,
2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 1,9); EM m/e
412 (MH^{+});
Análisis calculado para
C_{20}H_{17}ClF_{3}NO_{3}: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
Encontrado: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 33 (R^{3} =
CF_{3}, R^{8} = H, n = 1) (5,63 mmol), HBr al 33% en AcOH (38,3
mmol) y 10 ml de AcOH se calentó a 75ºC durante 3 horas. La solución
se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (50 ml)
y después se agitó durante 12 horas. El precipitado se filtró, se
lavó con H_{2}O y se secó a vacío. El sólido marrón pálido se
recristalizó en acetato de etilo/hexano. El compuesto del título se
aisló en forma de un sólido blanco (0,550 g, 27% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,04
(s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44
(m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (s ancho, 1H); EM m/e 368
(MH^{+});
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}ClF_{3}NO_{2}\cdot0,33 H_{2}O: C, 58,79; H,
3,56; N, 3,81. Encontrado: C, 58,89; H, 3,82; N, 3,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
\gamma-butirolactona (15,5 g, 178,0 mmol) en THF
(100 ml) a -78ºC se añadió una solución de LiHMDS 1,0 M en THF
(356 ml, 356 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante
1,5 horas. Se añadió una solución de éster de metilo del ácido
5-clorosalicílico (16,6 g, 98% de pureza, 89,0 mmol)
en THF (95 ml). Después de agitar 1 hora a 0ºC, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente durante toda la noche para asegurar
que se completa la reacción. Después de enfriar a 0ºC se añadió
lentamente HCl concentrado (12 N, 150 ml) para llevar el pH a 1. La
solución de la reacción se agitó hasta que el análisis por HPLC
indicaba la ausencia del ceto-éster intermedio. A la mezcla se
añadieron 400 ml de CH_{2}Cl_{2} y 300 ml de H_{2}O; la fase
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida para dar un sólido. Se añadió heptano (165 ml) a una
solución del sólido en THF (290 ml) para cristalizar el producto.
Después de enfriar 0-5ºC durante aproximadamente 3
horas, el producto se aisló por filtración y se lavó con heptano.
Después de secar a vacío, se obtuvieron 13,9 g (66% de rendimiento)
del compuesto del título en forma de cristales blanquecinos. P.f.
185-186ºC; EM m/z 240;
RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta 7,84 (d,
1H, J = 2,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6,6 Hz); RMN
^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 162,6, 159,9, 150,5, 131,4, 127,9,
122,4, 118,2, 117,8, 103,2, 59,4, 27,6; IR (cm^{-1}) 3247,2,
2945,1, 2458,6, 1664,9, 1623,9, 1572,7, 1311,5, 1378,1, 1070,8,
825,0.
Etapa
B
A una solución de
3-(2-hidroxietil)-4-hidroxi-6-clorocumarina
(45) (8 g, 33,3 mmol) en tolueno (360 ml) a temperatura ambiente se
añadió p-TSA (0,95 g, 5,0 mmol), y la solución
resultante se calentó a reflujo con eliminación de agua usando un
condensador de Dean-Stark. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico dos veces. Se separó el tolueno por destilación a
presión atmosférica hasta un volumen final de 32 ml. Después de
enfriar a 70ºC, el producto empezó a cristalizar. La suspensión
cristalina se mantuvo entre 55-65ºC durante 30
minutos, seguido de enfriamiento a 0-5ºC. El
producto se aisló por filtración, se lavó con tolueno frío, y se
secó a vacío. Se obtuvieron un total de 5,5 g (74% de rendimiento)
del compuesto del título en forma de cristales blanquecinos. P.f.
144-146ºC; EM m/z 223 (M+H);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,58
(d, 1H, J =2,5 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,30 (d,
1H, J = 8,9 Hz), 4,90 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 166,4, 160,3, 153,4,
132,6, 129,6, 122,4, 118,6, 113,8, 103,6, 74,9, 27,1; IR (cm^{-1})
3073,1, 2975,8, 1721,2, 1644,4, 1490,8, 1403,7, 1270,6, 1111,8,
1040,1.
Etapa
C
A una solución de
2,3-dihidro-8-cloro-4H-furobenzopiran-4-ona
(46) (1,02 g, 4,58 mmol) y 4-(trifluorometil)anilina (0,74
g, 4,58 mmol) en THF (50 ml) a -15ºC se añadió LiHMDS (10,5 ml, 10,5
mmol, solución 1,0 M en THF). La solución roja transparente se
agitó a -15ºC hasta que el análisis por HPLC indicaba que quedaba
<1% del compuesto (46) (aproximadamente 30 minutos). La mezcla
de reacción se inactivó por la adición de una solución acuosa de
NaH_{2}PO_{4} (50 ml, al 10% en peso en H_{2}O). Después de la
adición de MTBE (25 ml), las capas se separaron y la fase orgánica
rica se lavó sucesivamente con NaH_{2}PO_{4} (50 ml, al 10% en
peso en H_{2}O) y solución saturada de salmuera. Después de secar
sobre Na_{2}SO_{4}, la solución se concentró para dar el
compuesto del título en forma de un aceite naranja transparente
(1,76 g, 100% de rendimiento) que cristalizó tras refrigeración. La
adición de diclorometano (20 ml) dio cristales blancos, que se
aislaron por filtración, se lavaron con diclorometano (10 ml) y se
secaron para dar 1,6 gramos del compuesto del título (90% de
rendimiento), P.f. 180-180,5ºC; EM m/z 384
(M+H);
RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta 9,76 (s,
1H), 9,34 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 7,26 (s, 1H), 7,24 (dd, 1 H, J = 2,2, 7,0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J
= 2,4, 7,1), 4,52 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 9,6 Hz);
RMN ^{13}C (DMSO, 75 MHz) \delta 165,5, 159,7, 155,9, 144,7,
132,0, 131,3, 127,3, 123,7, 121,7, 121,2, 119,5, 110,1, 71,5, 32,9;
IR (cm^{-1}) 3303,6, 2950,2, 1654,6, 1608,5, 1531,7, 1408,8,
1326,9, 1116,9, 1065,7, 840,4.
Etapa
D
Una solución de
4-(4'-trifluorometilfenil-carboxamida)-5-(2-hidroxi-5-cloro)-2,3-dihidrofurano
(47) preparada en la Etapa C (1,76 g, 4,58 mmol) en MeOH (500 ml)
se purgó con nitrógeno y se irradió con una lámpara de 450 W
Hanovia a 30-40ºC hasta que el análisis por HPLC
indicaba que quedaba < 1% del compuesto (47). Después el MeOH se
concentró a vacío, y el aceite resultante se disolvió en
diclorometano (50 ml). Se formaron cristales después de agitar
durante una hora a temperatura ambiente. Después de enfriar la
suspensión a 0ºC, los cristales se aislaron por filtración y se
secaron. Después de enfriar la suspensión a 0ºC, los cristales se
aislaron por filtración y se secaron. Se obtuvieron un total de
0,54 g (30% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un
sólido cristalino con una pureza por HPLC de 97% del área y tenía
datos de característica físicas que eran idénticos a los del
compuesto del Ejemplo 20.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
R y R^{1} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o metilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la
condición de que R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean todos
hidrógeno;
R^{5} es bromo, cloro o nitro;
R^{6} es hidrógeno o flúor;
n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero 0 ó 1; y
R^{7} es CH_{3}, -CRR^{1}OH, -CHO, -C=NOH,
-COCH_{3} o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
no tóxica.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula
en la
que
R es hidrógeno o metilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la
condición de que R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean todos
hidrógeno;
R^{5} es cloro;
R^{6} es hidrógeno o flúor;
n es un número entero de 0 a 3;
m es un número entero 0 ó 1; y
R^{7} es CH_{2}OH, -CHO, -C=NOH o arilo
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por halógeno, hidroxi, metoxi, amino,
acetilamino y trifluorometilo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
no tóxica.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es trifluorometilo, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, y
R^{7} es -CH_{2}OH; o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable no tóxica.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es trifluorometilo, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, y
R^{7} es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable no tóxica.
5. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-7-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(E)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(Z)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(E)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
(Z)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-6-{trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-nitrofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-aminofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2,4-dihidroxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[(4-hidroxifenil)-metil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-acetamidofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-metil-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)quinolin-3-il]-3-buten-2-ona;
oxima del
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
oxima del
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxaldehído;
y
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
no tóxica.
6. El compuesto de la reivindicación 5,
seleccionado del grupo constituido por:
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxi-1-propenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[(4-hidroxifenil)-metil]-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
y
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(4-aminofenil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
no tóxica.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que es
la
4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)-2(1H)-quinolinona.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es
la
4-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2-hidroxietil)-6-trifluorometil-2(1H)-quinolinona.
9. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, asociado
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para preparar
una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos
sensibles a la apertura de los canales de potasio activados por
calcio de alta conductancia en un mamífero que lo necesite.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho trastorno es isquemia, infarto cerebral, convulsiones,
epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión
cerebral traumática, lesión de la médula espinal, disfunción sexual
e incontinencia urinaria.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho trastorno es disfunción eréctil masculina.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho trastorno es infarto cerebral o lesión cerebral
traumática.
14. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho trastorno es disfunción sexual.
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