DE69935245T2 - 3-substituierte-4-arylchinolin-2-on derivate als kaliumkanal- modulatoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung zielt auf neue 3-substituierte-4-Arylchinolin-2-on-Derivate, die Modulatoren der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle mit hohem Leitwert (BK-Kanäle) sind und daher nützlich beim Schutz von neuronalen Zellen und bei Störungen, die von der Dysfunktion der Polarisation und des Leitwerts der Zellmembran herrühren. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung mit den neuen substituierten Chinolin-2-on-Derivaten und Arzneimittel davon zur Verfügung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Potenzials der Zellmembran und der Modulation der Erregbarkeit der Zelle. Kaliumkanäle werden hauptsächlich durch elektrische Spannung, Zellmetabolismus, Calcium- und Rezeptor-vermittelte Prozesse reguliert. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; und Quast, U. et al., Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. Calcium-aktivierte Kaliumkanäle (KCa-Kanäle) sind eine mannigfaltige Gruppe von Ionenkanälen, die eine Abhängigkeit von intrazellulären Calciumionen für die Aktivität teilen. Die Aktivität von KCa-Kanälen wird durch intrazelluläres [Ca2+], durch das Membranpotenzial und durch Phosphorylierung reguliert. Auf der Basis ihrer Einzelkanal-Leitwerte in symmetrischen K+-Lösungen werden KCa-Kanäle in drei Unterklassen unterteilt: mit hohem Leitwert (BK) > 150 pS; mit mittlerem Leitwert 50 bis 150 pS; mit kleinem Leitwert < 50 pS. Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit hohem Leitwert (Maxi-K- oder BK-Kanäle) sind in vielen erregbaren Zellen einschließlich Neuronen, Herz-Zellen und verschiedenen Typen von glatten Muskelzellen vorhanden. [Singer, J. et al., Pflugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I. et al., Pflugers Archiv. (1989) 414 (Erg. I), 5168; und Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1984) 83, 227].
  • Kaliumionen spielen eine dominante Rolle beim Steuern des Ruhepotenzials der Membran bei den meisten erregbaren Zellen und halten die transmembrane elektrische Spannung nahe dem K+-Gleichgewichtspotential (Ek) von etwa –90 mV. Es ist gezeigt worden, dass ein Öffnen der Kaliumkanäle das Potenzial der Zellmembran zum Kalium-Gleichgewichtspotenzial der Membran (Ek) hin verschiebt, was zu einer Hyperpolarisation der Zelle führt. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21]. Hyperpolarisierte Zellen zeigen eine verminderte Antwort auf potenziell schädigende depolarisierende Reize. BK-Kanäle, die sowohl durch elektrische Spannung als auch durch intrazelluläres Ca2+ reguliert werden, verhalten sich in der Weise, dass sie die Depolarisation und den Einstom von Calcium begrenzen und können besonders effektiv beim Hemmen von schädigenden Reizen sein. Daher kann die Hyperpolarisation der Zelle durch Öffnen der BK-Kanäle zu einem Schutz von neuronalen Zellen führen.
  • Es ist von einer Reihe von synthetischen und natürlich vorkommenden Verbindungen mit BK öffnender Aktivität berichtet worden. Das Avena-Pyron, das aus Avena sativa – gemeinem Hafer extrahiert wird, ist als ein BK-Kanal-Öffner unter Verwendung des Lipid-Doppelschicht-Verfahrens [Internationale Patentanmeldung WO 93/08800, veröffentlicht am 13. Mai 1993] identifiziert worden. 6-Brom-8-(methylamino)-imidazo[1,2-a]pyrazin-2-carbonitril (SCA-40) ist als ein BK-Kanal-Öffner bei sehr begrenzten elektrophysiologischen Experimenten beschrieben worden [Laurent, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622-626]. Es wurde festgestellt, dass das Flavanoid Phloretin die Öffnungswahrscheinlichkeit von Ca2+-aktivierten Kaliumkanälen in markhaltigen Nervenfasern von Xenopus laevis unter Verwendung von Outside-out-Patches erhöht [Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett. (1994) 165, 167-170].
  • In der Europäischen Patentanmeldung EP-477,819, die am 4. Januar 1992 veröffentlicht worden ist, und in dem entsprechenden US-Patent mit der Nummer 5,200,422, das am 6. April 1993 Olesen et al. erteilt worden ist, wurde eine Reihe von Benzimidazol-Derivaten als Öffner von BK-Kanälen unter Verwendung von Einzelkanal- und Ganzzell-Patch-Clamp-Experimenten bei Zellen der glatten Aorta-Muskulatur offenbart. Von weitere Arbeiten wurden von Olesen et al. in European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994) berichtet.
  • Eine Reihe von substituierten Oxindolen ist als Öffner von BK-Kanälen von P. Hewawasam et al., in dem US-Patent mit der Nummer 5,565,483, das am 15. Oktober 1996 erteilt worden ist, offenbart worden.
  • Sit et al. haben in der Internationalen Patentanmeldung WO 98/23273, die am 4. Juni 1998 veröffentlicht worden ist, und in dem entsprechenden US-Patent mit der Nummer 5,892,045, das am 6. April 1999 erteilt worden ist, eine Reihe von 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on-Derivaten offenbart, während Hewawasam et al. in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/09983, die am 4. März 1999 veröffentlicht worden ist, eine Reihe von 4-Aryl-3-aminochinolin-2-on-Derivaten offenbart haben, die Öffner von BK-Kanälen und nützlich bei der Behandlung von Störungen, die gegenüber Kaliumkanal öffnender Aktivität sensibel sind, sind.
  • E. S. Hamanaka offenbart im US-Patent mit der Nummer 5,565,472, das am 15. Oktober 1996 erteilt worden ist, eine Reihe von 4-Aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-chinolin-Derivaten, die Hemmer von Acyl-Coenzym A-Cholesterin-Acyltransferase sind und als hypolipidämische und antiatherosklerotische Mittel nützlich sind.
  • Es ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die Kaliumkanäle, im Besonderen Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit hohem Leitwert (BK-Kanäle) modulieren werden, was bei Störungen, die von der Dysfunktion der Polarisation und des Leitwerts der Zellmembran herrühren, nützlich sein wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue 3-substituierte-4-Arylchinolin-2-on-Derivate mit der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    wobei R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie nachstehend definiert sind, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung, die Öffner der Calcium-aktivierten K+- Kanäle mit hohem Leitwert sind, auch bekannt als Maxi-K- oder BK-Kanäle. Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel, umfassend die Chinolin-2-on-Derivate, und das Verfahren zur Behandlung von Störungen, die gegenüber Kaliumkanal öffnender Aktivität sensibel sind, wie etwa von Ischämie, Schlaganfall, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Reizkolon, Migräne, Hirntrauma, Rückenmarksverletzung, sexueller Funktionsstörung und Harninkontinenz zur Verfügung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue 3-substituierte 4-Arylchinolin2-on-Derivate, die starke Öffner der Calcium-aktivierten K+-Kanäle mit hohem Leitwert (BK-Kanäle) sind und die die Formel
    Figure 00040001
    haben, wobei
    R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind;
    R2, R3
    und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, dass R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff sind;
    R5 Brom, Chlor oder Nitro ist;
    R6 Wasserstoff oder Fluor ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; und
    R7 CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 oder Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl;
    oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Störungen, die mit BK-Kanälen im Zusammenhang stehen, wie etwa von Ischämie, Schlaganfall, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Reizkolon, Migräne, Hirntrauma, Rückenmarksverletzung, sexueller Funktionsstörung, Harninkontinenz und insbesondere Erektionsstörung beim Mann zur Verfügung, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zusammen mit einem konventionellen Hilfsstoff, Träger oder Diluenten umfasst.
  • Der Begriff „nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, ist dazu gedacht, nicht-toxische Basenadditionssalze mit anorganischen Basen einzuschließen. Geeignete anorganische Basen wie etwa Alkali- und Erdalkalimetallbasen schließen metallische Kationen wie etwa Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen ein. Wenn nicht anders spezifiziert, ist der Begriff „Halogen", wie er hier und in den Ansprüchen verwendet wird, dazu gedacht, Brom, Chlor, Iod und Fluor einzuschließen, während der Begriff „Halogenid" dazu gedacht ist, ein Bromid-, Chlorid- und Iodidanion einzuschließen.
  • Bestimmte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nicht-solvatisierten Formen ebenso wie in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen wie etwa als Monohydrat, Dihydrat, Hemihydrat, Trihydrat, Tetrahydrat und dergleichen existieren. Die Produkte können echte Solvate sein, während in anderen Fällen die Produkte nur zusätzliches Lösungsmittel binden oder ein Gemisch von Solvat plus etwas zusätzliches Lösungsmittel darstellen. Es sollte Fachleuten bewusst sein, dass solvatisierte zu unsolvatisierten Formen äquivalent sind und dazu gedacht sind, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Bestimmte Verbindungen der Formel I können in zwei tautomeren Formen existieren. Es sollte Fachleuten bewusst sein, dass, wenn R1 Wasserstoff an dem Stickstoffatom, das dem Carbonylkohlenstoffatom benachbart ist, ist, der Chinolinring in einer Enolform existieren kann. Es ist so gedacht, dass beide Enol-Tautomere der Verbindungen der Formel I innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" die gesamte Menge jeder wirksamen Komponente des Verfahrens, die ausreichend ist, um einen bedeutenden Patientennutzen zu zeigen, d.h. Heilen von akuten Zuständen, die durch Öffner von Calcium-aktivierten K+-Kanälen mit hohem Leitwert gekennzeichnet sind, oder Erhöhung der Geschwindigkeit der Heilung von solchen Zuständen. Wenn er auf einen einzelnen wirksamen Inhaltsstoff, allein verabreicht, angewendet wird, bezieht sich der Begriff auf jenen Inhaltsstoff allein. Wenn er auf eine Kombination angewendet wird, bezieht sich der Begriff auf die vereinigten Mengen der wirksamen Inhaltsstoffe, die zu der therapeutischen Wirkung führen, ob sie in Kombination, nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. Die Begriffe „behandeln, Behandeln, Behandlung", wie sie hier und in den Ansprüchen verwendet werden, bedeuten Vorbeugen oder Verbessern von Störungen, Gewebeschädigung und/oder Symptomen, die mit der Dysfunktion der Polarisation und des Leitwerts der Zellmembran in Zusammenhang stehen.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei dem Verfahren dieser Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I, die nachstehend aufgelistet sind, ein:
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-7-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehyd;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    (E)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    (Z)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    (E)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluonnethyl)-2(1H)-chinolinon;
    (Z)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)- chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-acetamidophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
    4-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-yl]-3-buten-2-on;
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehydoxim;
    4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehydoxim; und
    4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon;
  • Die Verbindungen der Formel I können mit verschiedenen Verfahren wie etwa mit jenen, die hier in den Beispielen und in den Reaktionsschemata dargestellt sind, die in den spezifischen Ausführungsformen beschrieben sind, und mit Variationen davon, die für Fachleute offensichtlich wären, hergestellt werden.
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata 1 bis 11 stellen typische allgemeine Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen und Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäß dieser Erfindung dar. Es sollte für Fachleute auch offensichtlich sein, dass eine geeignete Ersetzung sowohl der Materialien als auch der Verfahren, die hier offenbart sind, zu den Beispielen, die nachstehend dargestellt sind, und zu jenen, die innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind, führen wird. REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00080001
    • (a) ClC(O)CH2CO2Ra, Pyridin, CH2Cl2, 0°C bis RT
    • (b) KOtBu, THF, Rückfluss
    • (c) Dibal-H, THF-Hexane, –78°C bis RT
    • (d) MnO2, CH2Cl2
  • Die Herstellung von 2(1H)-Chinolinonen der Formeln 4 und 5 ist in dem Reaktionsschema 1 dargestellt. Die Acylierung der Verbindung der Formel 1 mit einem Säurechlorid, wie in dem Reaktionsschema dargestellt, stellte das Amid der Formel 2 zur Verfügung, in dem Ra Wasserstoff oder Cl1-4-Alkyl ist, welches durch Behandlung mit einer Base wie etwa Kalium-tert-butoxid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu dem Chinolinon der Formel 3 cyclisiert und dehydratisiert werden kann. Einwirken eines Reduktionsmittels wie etwa Diisobutylaluminumhydrid auf den Ester der Formel 3 liefert den primären Alkohol der Formel 4, der dann vorteilhafterweise mit einem Oxidationsmittel wie etwa Mangandioxid oxidiert werden kann, um den gewünschten Aldehyd der Formel 5 zu erhalten. REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00090001
    • (a) EtOC(O)CH2P(O)(OEt)2, NaH, DMF
    • (b) Dibal-H, THF, –78°C
    • (c) PtO2, EtOH-HCl, H2(60 psi)
  • Wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, kann die Homologisierung des Aldehyds der Formel 5 ohne weiteres mit einem Phosphonatreagens erreicht werden, um den ungesättigten Ester der Formel 6 als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren herzustellen, das dann unter Verwendung von Säulenchromatographie aufgetrennt werden kann. Die Reduktion des Esters der Formel 6 kann mit einem Reduktionsmittel wie etwa Diisobutylaluminumhydrid durchgeführt werden, um den entsprechenden Allylalkohol der Formel 7 zu liefern. Alternativ dazu wird, wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formel 9 herzustellen, der Ester der Formel 6 selektiv unter Hydrierungsbedingungen reduziert, um die Doppelbindung zu reduzieren und den gesättigten Ester der Formel 8 zur Verfügung zu stellen. Die Behandlung des Esters der Formel 8 unter Bedingungen, die der Reduktion des Esters der Formel 6 ähnlich sind, wird den entsprechenden Alkohol der Formel 9 liefern. REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00100001
    • (a) BBr3, CH2Cl2, –78 bis 0°C
    • (b) ClC(O)CH2CO2Me, Pyridin, CH2Cl2
    • (c) KOtBu, THF, Rückfluss
    • (d) Dibal-H, THF, –78°C
    • (e) Dibal-H, CH2Cl2, –78°C
  • In Reaktionsschema 3 können die Butyloxycarbonyl- (BOC) und Methylgruppen gleichzeitig durch Behandlung der Verbindung der Formel 1a mit Bortribromid (BBr3) entfernt werden, um das Anilin der Formel 10 zu ergeben. Die Acylierung des Anilins der Formel 10 lieferte das entsprechende Amid der Formel 11, das ohne weiteres unter basischen Bedingungen mit Kaliumtert-butoxid cyclisiert und dehydratisiert wird, um das Lacton der Formel 12 zur Verfügung zu stellen. Die partielle Reduktion des Lactons mit Diisobutylaluminumhydrid in THF führte zu der Lactol-Zwischenstufe der Formel 13. Es ist festgestellt worden, dass alternativ dazu durch Wechseln des Lösungsmittel von THF zu Methylenchlorid das Lacton der Formel 12 mit Diisobutylaluminumhydrid reduziert werden kann, um den gewünschten Alkohol der Formel 14 zur Verfügung zu stellen. REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00110001
    • (a) EtOC(O)CH2P(O)(ORa)2, NaH, DMF
    • (b) Dibal-H, THF-Hexane, –78°C bis RT
    • (c) PtO2, EtOH-HCl, H2 (60 psi)
    • (d) NaOH, EtOH, RT
  • Wenn es gewünscht ist, die Verbindung der Formeln 17 und 20 herzustellen, kann die Lactol-Zwischenstufe der Formel 13 mit einem Phosphonatreagens behandelt werden, wie in Reaktionsschema 4 gezeigt, um den ungesättigten Ester der Formel 15 zu liefern, und dann, falls gewünscht, verseift werden, um die ungesättigte Säure der Formel 16 herzustellen. Die Reduktion des Esters der Formel 15 mit Aluminumhydrid liefert den entsprechenden ungesättigten Alkohol der Formel 17. Alternativ dazu bringt die Hydrierung der Doppelbindung der Verbindung der Formel 15 den Ester der Formel 18 hervor, der entweder verseift werden kann, um die Säure der Formel 19 herzustellen, oder mit Aluminumhydrid reduziert werden kann, um den gewünschten Alkohol der Formel 20 zu erhalten. REAKTIONSSCHEMA 5
    Figure 00120001
    • (a) EtOC(O)CHFP(O)(OEt)2, NaH, DMF
    • (b) Dibal-H, CH2Cl2, –78°C bis RT
  • Reaktionsschema 5 stellt die Homologisierung der Lactol-Zwischenstufe der Formel 13 mit einem Fluorphosphonat, wie in Schritt (a) in dem Reaktionsschema beschrieben, um den ungesättigten α-Fluorester der Formel 21 als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren zu liefern, dar. Das rohe Gemisch der Ester der Formel 21 kann mit Aluminumhydrid reduziert werden und das resultierende Gemisch von Alkoholen wird vorteilhafterweise durch Säulenchromatographie aufgetrennt, um das (E)-Olefin der Formel 23 und das (Z)-Olefin der Formel 25 zu liefern. In einer ähnlichen Art und Weise kann der Aldehyd der Formel 5, der einen Methylether enthält, in die entsprechenden gewünschten Olefine der Formeln 24 und 26 umgewandelt werden. REAKTIONSSCHEMA 6
    Figure 00130001
    • (a) ClC(O)(CH2)CO2Ra, Pyridin, CH2Cl2
    • (b) KHMDS, THF, –78°C
    • (c) 35 % HBr-AcOH, Toluol, 80 bis 90°C
    • (d) Pyridin·HCl, 180 bis 200°C
    • (e) BH3·SMe2, THF, –10°C bis RT
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formeln 31a und 31b ist in Reaktionsschema 6 dargestellt. Die Acylierung des Anilins der Formel 1 mit einem Säurechlorid stellt das entsprechende Amid zur Verfügung. Das Amid der Formel 27 kann unter basischen Bedingungen cyclisiert werden, um das Dehydrohydroxychinolinon der Formel 28 zu ergeben, das dann dehydratisiert und an dem unter sauren Bedingungen wie etwa mit HBr/AcOH oder p-TsOH eine Esterspaltung durchgeführt werden kann, um das Chinolinon der Formel 29 zu liefern. Falls gewünscht, kann die Entfernung des Methylethers mit Pyridinhydrochlorid bei erhöhten Temperaturen erreicht werden, um das entsprechende Phenol der Formel 30 zu ergeben. Die Reduktion der Säure der Formel 30 stellt dann den Alkohol der Formel 31a als das Phenol zur Verfügung. Alternativ dazu stellt, wenn der Methylether des Phenols gewünscht ist, die direkte Reduktion der Carbonsäure der Formel 29 mit Boran den entsprechenden Alkohol der Formel 31b zur Verfügung. REAKTIONSSCHEMA 7
    Figure 00140001
    • (a) ClC(O)(CH2)n+1R8, Pyridin, CH2Cl2
    • (b) KHMDS, THF, –78°C
    • (c) H+
    • (d) Pyridin HCl, 180 bis 200°C
  • Die Verbindungen der Formeln 34 und 35, in denen n 0 bis 6 und R8 C1-4-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl, ist, können auf einem zu jenem, der in Reaktionsschema 6 skizziert ist, ähnlichen Weg hergestellt werden. So stellt Reaktionsschema 7 die Acylierung der Verbindung der Formel 1, gefolgt von Cyclisierung und Dehydratisierung, um das 3-substituierte Chinolin der Formel 34 als den Methylether zu ergeben, dar. Die Demethylierung der Verbindung der Formel 34 mit Pyridinhydrochlorid bei erhöhten Temperaturen stellt die entsprechende Phenol-Verbindung der Formel 35 zur Verfügung. REAKTIONSSCHEMA 8
    Figure 00150001
    • (a) (MeO)2P(O)CH2X, NaH, DMF
    • (b) NH2OH·HCl, Et3N, THF
    • (c) NH2OH·HCl, wasserfreies NaOAc, EtOH
  • Wie in Reaktionsschema 8 gezeigt, stellt die Homologisierung der Lactol-Zwischenstufe der Formel 13 mit einem Cyanophosphonat- oder Phosphonoacetatreagens jeweils das entsprechende ungesättigte Nitril der Formel 36a bzw. das Acetat der Formel 37a zur Verfügung. Ähnlich können die Methyletheranaloga der Formeln 36b und 37b ausgehend von dem Aldehyd der Formel 5 und unter Behandlung mit entweder einem Cyanophosophonat- bzw. einem Phosphonoacetatreagens synthetisiert werden. Das Oxim von Formel 38a kann aus der Lactol-Zwischenstufe der Formel 13 durch Behandeln des Lactols mit Hydroxylamin hergestellt werden. Ähnlich kann der Methylether der Formel 38b aus dem Aldehyd der Formel 5 hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 9
    Figure 00160001
    • (a) kat. p-TsOH, Toluol, Rückfluss
    • (b) MeOH, Kieselgel
    • (c) RRLi, THF, –78°C
  • Reaktionsschema 9 stellt die Bildung des Lactons der Formel 39, wenn die Hydroxysäure der Formel 30a mit einer katalytischen Menge von Säure in Toluol unter Rückfluss behandelt wird, dar. Nach versuchter Reinigung des Lactons der Formel 39 über Kieselgel und Einsetzen von Methanol als eines der eluierenden Lösungsmittel kann das Lacton zu dem Ester der Formel 30b umgewandelt werden. Wenn es gewünscht ist, den substituierten Alkohol der Formel 40 herzustellen, wird das Lacton der Formel 39 mit einem Überschuss von einem Lithiumreagens wie etwa Methyllithium, um den zweifach substituierten Alkohol der Formel 40 herzustellen, oder abwechselnd mit einer äquivalenten Menge behandelt, um einen monosubstituierten Alkohol herzustellen. REAKTIONSSCHEMA 10
    Figure 00170001
    • (a) TIPSCl, Imidazol, DMF
    • (b) n-BuLi, CH3I, THF
    • (c) TBAF, THF
    • (d) K2CO3, (CH3O)2SO2, Aceton
  • Die Herstellung der N-Methylverbindungen der Formeln 43 und 44 werden in Reaktionsschema 10 gezeigt. Die Silylierung des Alkohols der Formel 31a mit Triisopropylsilylchlorid (TIPS-Chlorid) stellte den mit Silyl geschützten Ether der Formel 41 zur Verfügung. Die N-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid wie etwa Methyliodid lieferte die Verbindung der Formel 42, die mit einem Fluoridreagens desilyliert werden kann, Schritt (c), um den Alkohol der Formel 43 zu ergeben. Wenn es gewünscht ist, das methylierte Phenol herzustellen, wird die Verbindung der Formel 41 mit Dimethylsulfat behandelt, gefolgt von Desilylierung, um das Dimethylanalogon der Formel 44 zu gewinnen. REAKTIONSSCHEMA 11
    Figure 00180001
    • (a) LiHMDS/THF, –78°C bis RT
    • (b) 12 N HCl
    • (c) p-TSA, Toluol, Rückfluss
    • (d) LiHMDS
    • (e) hv, MeOH
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel 31a wird vorteilhafterweise mit den Umsetzungen, die in Reaktionsschema 11 dargestellt sind, durchgeführt. Die Cumarinverbindung der Formel 45 wird vorteilhafterweise durch Kondensieren von γ-Butyrolacton mit dem Methylester von Chlorsalicylsäure hergestellt, wobei sie dann ohne weiteres mit Säure cyclisiert wird, um das Benzopyran-4-on der Formel 46 herzustellen. Die Behandlung von Verbindung 46 mit p-Trifluormethylanilin, wie in Schritt (d) dargestellt, führte zu dem Dihydrofuran der Formel 47, das dann einer Photocyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel unterworfen wird, um die Verbindung der Formel 31a zu liefern.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Formel
    Figure 00190001
    wobei R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, dass R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff sind; R5 Brom, Chlor oder Nitro ist; R6 Wasserstoff oder Fluor ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; und R7 -CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl, ist; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließen die Verbindungen der Erfindung jene, in denen R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, dass R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff sind; R5 Chlor ist; R6 Wasserstoff oder Fluor ist; n 0, 1 oder 2 ist; m 0 oder 1 ist; und R7 -CH3, -CH2OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino oder Trifluormethyl, ist; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • In noch einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließt die Verbindung der Formel I jene, in denen R Wasserstoff oder Methyl ist; R1 und R4 Wasserstoff sind; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Trifluormethyl sind; R5 Chlor ist; R6 Wasserstoff ist; n 0, 1, oder 2 ist; m 0 oder 1 ist; und R7 -CH2OH oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino oder Trifluormethyl, ist; oder ein nicht-toxisches oder nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Störungen, die auf das Öffnen der Calcium-aktivierten K+-Kanäle mit hohem Leitwert (BK-Kanäle) ansprechen, bei einem Säuger zur Verfügung. Bevorzugt ist die Störung Ischämie, Schlaganfall, Krämpfe, Asthma, Reizkolon, Migräne, Hirntrauma, Harninkontinenz und sexuelle Funktionsstörung sowohl bei Männern (Erektionsstörung, zum Beispiel in Folge von Diabetes mellitus, Rückenmarksverletzung, radikaler Prostataentfernung, psychogener Ätiologie oder jeglicher anderer Ursache) als auch bei Frauen, wobei die Verbindung den Blutfluss zu den Genitalien, insbesondere durch das Corpus cavernosum, verbessert, und andere Störungen, die gegenüber BK-Kanal aktivierender Aktivität sensibel sind.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Diluenten, zur Verfügung.
  • Biologische Aktivität
  • Kaliumkanäle (K+-Kanäle) sind strukturell und funktionell verschiedenartige Familien von K+-selektiven Kanalproteinen, die in Zellen allgegenwärtig sind, was auf ihre zentrale Bedeutung beim Regulieren einer Reihe von Schlüsselfunktionen der Zelle hinweist. [Rudy, B., Neuroscience, 25: 729-749 (1988)]. Während als eine Klasse weit verteilt, sind K+-Kanäle als einzelne Mitglieder dieser Klassen oder als Familien unterschiedlich verteilt. [Gehlert, D. R., et al., Neuroscience, 52: 191-205 (1993)]. Im Allgemeinen führt die Aktivierung von K+-Kanälen in Zellen und besonders in erregbaren Zellen wie etwa Neuronen und Muskelzellen zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran oder, im Falle von depolarisierten Zellen, zu einer Repolarisation. Außer dass sie als eine endogene Membran-Spannungsklemme fungieren, können K+-Kanäle auf bedeutende zelluläre Ereignisse wie etwa Änderungen der intrazellulären Konzentration von ATP oder der intrazellulären Konzentration von Calcium (Ca2+) antworten. Die zentrale Rolle von K+-Kanälen beim Regulieren vieler Zellfunktionen macht sie zu besonders bedeutenden Zielen für die therapeutische Entwicklung. [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Harwood, Chinchester (1990)]. Eine Klasse von K+-Kanälen, die Ca2+-aktivierten Kaliumkanäle mit hohem Leitwert (Maxi-K- oder BK-Kanäle), wird durch transmembrane elektrische Spannung, intrazelluläres Ca2+ und eine Vielzahl von anderen Faktoren etwa dem Phosphorylierungszustand des Kanalproteins reguliert. [Latorre, R., et al., Ann. Rev. Pysiol., 51: 385-399 (1989)]. Die große Einzelkanal-Leitfähigkeit (im Allgemeinen > 150 pS) und der hohe Grad der Spezifität von BK-Kanälen für K+ weist darauf hin, dass kleine Anzahlen von Kanälen den Leitwert der Membran und die Erregbarkeit der Zelle grundlegend beeinflussen könnten. Zusätzlich weist die Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit mit sich erhöhendem intrazellulärem Ca2+ auf eine Beteiligung von BK-Kanälen bei der Modulation von Ca2+-abhängigen Phänomenen wie etwa der Sekretion und der Muskelkontraktion. [Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285 (1993).
  • Öffner von BK-Kanälen üben ihre zellulären Wirkungen durch Erhöhen der Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle aus [McKay, M. C., et al., J. Neurophysiol., 71: 1873-1882 (1994); und Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3: 1181-1188 (1994)]. Diese Erhöhung des Öffnens von einzelnen BK-Kanälen führt zusammengenommen zu der Hyperpolarisation der Zellmembranen, besonders bei depolarisierten Zellen, die durch signifikante Erhöhungen des durch BK-Kanäle vermittelten Ganzzell-Leitwerts hervorgerufen wird.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind, BK-Kanäle zu öffnen und die durch BK-Kanäle vermittelten Ganzzell-Ströme von K+ nach außen zu erhöhen, wurde unter Bedingungen der Spannungsklemme durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, den durch clonierte Säuger-BK-Kanäle (mSlo oder hSlo), die heterolog in Oozyten von Xenopus exprimiert wurde, vermittelten Strom nach außenzu erhöhen, bewertet [Butler, A., et al., Science, 261: 221-224 (1993); und Dworetzky, S. I., et al., Mol. Brain Res., 27: 189-193 (1994)]. Die beiden BK-Konstrukte, die eingesetzt wurden, stellen fast strukturell identische homologe Proteine dar und es ist bewiesen worden, dass sie in unseren Tests pharmakologisch identisch sind. Um den BK-Strom von natürlichem (Hintergrund-, nicht-BK-)Strom abzusondern, wurde das spezifische und starke BK-Kanal blockierende Toxin Iberiotoxin (IBTX) [Galvez, A., et al., J. Biol. Chem., 265: 11083-11090 (1990)] bei einer über der Maximalkonzentration liegenden Konzentration (50 nM) eingesetzt. Der relative Beitrag des BK-Kanal-Stroms zu dem gesamten Strom nach außen wurde durch Subtraktion des Stroms, der in der Anwesenheit von IBTX blieb (nicht-BK-Strom) von den Stromprofilen, die unter allen anderen experimentellen Bedingungen (Kontrolle, Arzneistoff und Auswaschung) erhalten wurden, bestimmt. Es wurde bestimmt, dass die Verbindungen, von denen ein Profil erstellt wurde, bei der getesteten Konzentration keine nicht durch BK ausgelösten Ströme in den Oozyten bewirkten. Alle Verbindungen wurden in mindestens 5 Oocyten getestet und bei der Einzelkonzentration von 20 μM aufgezeichnet; die Wirkung der ausgewählten Verbindungen der Formel I auf den BK-Strom wurde als der Prozentanteil des IBTX-sensiblen Stroms der Kontrolle ausgedrückt und ist in Tabelle I aufgelistet. Die Aufzeichnungen wurden unter Verwendung eines Standard-Spannungsklemmen-Verfahrens mit zwei Elektroden erreicht [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymology, Vol. 207: 319-339 (1992)]; die Protokolle der Spannungsklemme bestanden aus Depolarisierungsschritten von 500 bis 750 ms Dauer von einem Ruhepotential von –60 mV bis +140 mV in 20-mV-Schritten. Die experimentellen Medien (modifizierte Barth-Lösung) bestanden aus (in mM):
    NaCl (88), NaHCO3 (2,4), KCl (1,0), HEPES (10), MgSO4 (0,82), Ca(NO3)2 (0,33), CaCl2 (0,41); pH 7,5. TABELLE 1
    Figure 00220001
    • * bei 20 μM, ausgedrückt als die prozentuale Erhöhung über den BK-Strom bei den Kontrollen hinaus
    • + = 100-200 %
    • ++ = > 200 %
  • Um die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Zellverlust, der von neuronaler Ischämie herrührt, zu bestimmen, wurde ein Standard-Nager-Modell für permanente fokale Ischämie, das den Verschluss der Arteria cerebri media in der spontan hypertensiven Ratte (Modell des Verschlusses der Arteria cerebri media (MCAO-Modell)) einschließt, eingesetzt [Tamura, A., et al., Journal of Cerebral Blood Flow und Metabolism, Band 1, 53-60, (1981)].
  • Ausgewählte Verbindungen sind in dem fokalen Schlaganfall-Modell, das den permanenten MCAO bei der spontan hypertensiven Ratte einschließt, bewertet worden. Dieses Verfahren führt zu einem verlässlich großen neocortikalen Infarktvolumen, das mittels Ausschluss von Vitalfarbstoff bei seriellen Schnitten durch das Gehirn 24 Stunden nach dem MCAO gemessen wird. Bei dem vorliegenden Test wurden die Verbindungen unter Verwendung eines intravenösen Weges der Verabreichung 2 Stunden nach dem Verschluss verabreicht. Zum Beispiel verminderte bei diesem Modell die Verbindung von Beispiel 21 das kortikale Infarktvolumen um etwa 25 %, wenn sie als ein einzelner Bolus (0,003 mg/kg) 2 Stunden nach dem Verschluss der Arteria cerebri media verabreicht wurde, verglichen mit Vehikel-behandelter (2 % DMSO, 98 % Propylenglycol) Kontrolle.
  • Das in vivo-Modell für erektile Funktion ist vollständig in der wissenschaftlichen Literatur [Rehman, J., Chenven, E., Brink, P. Peterson, B., Wolcott, B., Wen, Y. P., Melman, A., Christ, G.: Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3-month experimentally diabetic F-344 rat. Am. J. Physiol. 272: H1960-H1971, (1997)] beschrieben. In Kürze: Ratten (250-600 g) wurden unter Verwendung von Natriumpentobarbital anästhesiert, das Abdomen wurde geöffnet und der Schwellkörpernerv identifiziert. Ein Druckkatheter wurde in das rechte Corpus cavernosum (Crus) platziert, um den intrakavernösen Druck (ICP) zu messen. Ein zweiter Katheter wurde in die Halsschlagader eingerührt, um den Blutdruck zu messen. Die Testverbindung (0,1, 0,3 und 1 mg/kg i.v.) oder das Vehikel (PEG 400) wurde über einen Katheter in die Jugularvene gegeben.
  • Die Antworten der Kontrollen auf intrakavernösen Druck wurden durch elektrisches Reizen des Schwellkörpernervs über bipolare reizende Elektroden (20 Hz, 0,22 ms Pulsbreite) angeregt. Die Reizamplitude (0,2 bis 20 mA) wurde eingestellt, um eine submaximale intrakavernöse Druck- Antwort hervorzurufen (typischerweise auf 0,2 oder 0,5 mA). Eine Reihe von Kontrollantworten auf intrakavernösen Druck wurde dann unter Verwendung einer konstanten Reizamplitude erhalten. Die Testverbindung oder das Vehikel wurden dann verabreicht (200 μl i.v.-Bolus) und der Schwellkörpernerv wurde wieder gereizt, um eine kavernöse Druck-Antwort zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung des Arzneistoffs hervorzurufen. Die Tiere wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn die initialen ICP-Antworten auf die Nervenstimulierung unstabil waren („gezackte" Antworten) oder wenn es zeitabhängige Veränderungen bei dem Ausmaß der Antworten der Kontrollen gab. Die Tiere wurden auch ausgeschlossen, wenn die ICP/BP-Kontrollantwort außerhalb des Bereichs 0,3 bis 0,6 lag. Ein ANOVA für wiederholte Messungen wurde für die Bewertung der statistischen Signifikanz verwendet.
  • Die Verbindung von Beispiel 20 (0,1 bis 1 mg/kg) rief eine Zunahme der ICP/BP-Antworten, die durch submaximale Reizung des Schwellkörpernervs angeregt wurde, hervor. Eine signifikante Erhöhung des Verhältnisses ICP/BP wurde bei Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg der getesteten Verbindung beobachtet.
  • Die Ergebnisse der vorstehenden biologischen Tests zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Öffner der Calcium-aktivierten K+-Kanäle mit hohem Leitwert (Maxi-K- oder BK-Kanäle) sind. So sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung von Störungen bei Menschen, die von der Dysfunktion der Polarisation und des Leitwerts der Zellmembran herrühren und sind bevorzugt indiziert für die Behandlung von Ischämie, Schlaganfall, Krämpfen, Epilepsie, Asthma, Reizkolon, Migräne, Hirntrauma, Rückenmarksverletzung, sexueller Funktionsstörung, Harninkontinenz und insbesondere Erektionsstörung beim Mann, anderen Störungen, die gegenüber BK-Kanal aktivierender Aktivität sensibel sind.
  • In einer anderen Ausführungsform schließt diese Erfindung Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Diluenten, ein.
  • In wieder einer anderen Ausführungsform betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Störungen, die auf das Öffnen von Kaliumkanälen bei einem Säuger, der dessen bedarf, ansprechen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise als ein Arzneimittel, umfassend als den (oder einen) wesentlichen wirksamen Inhaltsstoff mindestens eine solche Verbindung zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Exzipienten, wobei Standard- und konventionelle Verfahren eingesetzt werden, verabreicht werden.
  • Die Arzneimittel schließen geeignete Dosierungsformen zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intradermalen und intravenösen), bronchialen oder nasalen Verabreichung ein. So kann, falls ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pellet-Form eingebracht werden oder in Form eines Trochiskus oder einer Pastille eingebracht werden. Der feste Träger kann konventionelle Exzipienten wie etwa Bindemittel, Füllmittel, Gleitmittel zum Tablettieren, Sprengmittel, Netzmittel und dergleichen enthalten. Die Tablette kann, falls gewünscht, mit konventionellen Verfahren mit einem Film überzogen werden. Falls ein flüssiger Träger eingesetzt wird, kann das Präparat in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines sterilen Vehikels zur Injektion, einer wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspension vorliegen oder es kann ein trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung sein. Flüssige Präparate können konventionelle Zusätze wie etwa Suspendierungsmittel, Emulgatoren, Netzmittel, nicht-wässrige Vehikel (einschließlich essbarer Öle), Konservierungsmittel ebenso wie Aromatisierungs- und/oder Färbemittel enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird ein Vehikel normalerweise steriles Wasser umfassen, wenigstens zu einem großen Anteil, obwohl Salzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen benützt werden können. Injizierbare Suspensionen können auch verwendet werden, in welchem Falle konventionelle Suspendierungsmittel eingesetzt werden können. Konventionelle Konservierungsmittel, Puffermittel und dergleichen können auch zu den parenteralen Dosierungsformen zugegeben werden. Besonders nützlich ist die Verabreichung einer Verbindung der Formel I direkt in parenteralen Formulierungen. Die Arzneimittel werden mit konventionellen Verfahren, die dem gewünschten Präparat angemessen sind, das angemessene Mengen des wirksamen Inhaltsstoffs, d.h. der Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung, enthält, hergestellt. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. Auflage, 1985.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I wird, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen, nicht nur von solchen Faktoren wie dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten und der Art der Verabreichung abhängen, sondern auch von dem Grad der gewünschten Kaliumkanal aktivierenden Aktivität und von der Stärke der speziellen Verbindung, die für die spezielle Störung der betreffenden Erkrankung benützt wird. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass die Behandlung und Dosierung der speziellen Verbindung in einheitsdosierter Form verabreicht werden kann und dass die einheitsdosierte Form entsprechend durch einen Fachmann angepasst würde, um das relativen Niveau der Aktivität zu reflektieren. Die Entscheidung betreffend die spezielle Dosierung, die einzusetzen ist (und die Anzahl der Male, die sie pro Tag zu verabreichen ist) liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Anpassung der Dosierung an die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen.
  • Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Arzneimittels davon für einen Säuger, einschließlich eines Menschen, der an einem Leiden, wie hier beschrieben, leidet oder wahrscheinlich leidet, ist eine Menge an wirksamem Inhaltsstoff von etwa 0,01 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht und bevorzugt von etwa 0,1 μg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht zur oralen Verabreichung. Zur parenteralen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,1 μg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht zur intravenösen Verabreichung betragen. Der wirksame Inhaltsstoff wird bevorzugt in gleichen Dosen ein- bis viermal am Tag verabreicht werden. Jedoch wird gewöhnlich eine kleine Dosierung verabreicht, und die Dosierung wird schrittweise erhöht, bis die optimale Dosierung für den Patienten, der in Behandlung ist, bestimmt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen geeigneten therapeutischen Mitteln, die bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion nützlich sind, wie etwa cGMP-PDE-Hemmer und besonders cGMP-PDE-V-Hemmer wie etwa Sildenafil, eingesetzt werden. Beispielhaft für die therapeutischen Mittel sind PDE-V-Hemmer, ausgewählt aus Imidazochinazolinen (siehe WO 98/08848), Carbazolen (siehe WO 97/03675, WO 97/03985 und WO 95/19978), Imidazopurinonen (siehe WO 97/19947), Benzimidazolen (siehe WO 97/24334), Pyrazolochinolinen (siehe US-Patent 5,488,055), Anthranilsäurederivaten (siehe WO 95/18097), kondensierten Heterocyclen (siehe WO 98/07430) und Thienopyrimidinen (siehe DE 19632423 ).
  • Die vorstehenden therapeutischen Mittel können, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zum Beispiel in jenen Mengen verwendet werden, die in dem Physician's Desk Reference (PDR) angegeben sind oder wie anderweitig durch einen Durchschnittsfachmann bestimmt.
  • Jedoch ist es selbstverständlich, dass die Menge der Verbindung, die eigentlich verabreicht wird, von einem Arzt im Lichte der relevanten Umstände einschließlich des Leidens, das zu behandeln ist, der Wahl der Verbindung, die zu verabreichen ist, des gewählten Wegs der Verabreichung, des Alters, des Gewichts und der Antwort des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten bestimmt werden wird.
  • Die nachstehenden Beispiele werden als eine Veranschaulichung gegeben und sind nicht dazu gedacht, die Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen, insofern als viele Variationen der Erfindung innerhalb des Umfangs der Erfindung möglich sind.
  • BESCHREIBUNG VON SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In den nachstehenden Beispielen werden alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte, aufgenommen auf einem Gallenkamp-Kapillarschmelzpunkt-Apparat, sind unkorrigiert. Die magnetischen Protonenresonanzspektren (1H-NMR-Spektren) wurden auf einem Bruker AC 300-Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in den angegebenen Lösungsmitteln bestimmt und die chemischen Verschiebungen werden in δ-Einheiten tieffeld („downfield") von dem internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben und die Kopplungskonstanten zwischen den Protonen werden in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breiter Peak; dd, Dublett von Dubletts; bd, breites Dublett; dt, Dublett von Tripletts; bs, breites Singulett; dq, Dublett von Quartetts. Die Infrarotspektren (IR-Spektren) unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) wurden auf einem Perkin Elmer 781-Spektrometer von 4000 cm–1 bis 400 cm–1 bestimmt, auf die Absorption eines Polystyrolfilms bei 1601 cm–1 kalibriert und in reziproken Zentimetern (cm–1) angegeben. Die niedrig aufgelösten Massenspektren (MS) und das scheinbare Molekülgewicht (MH+) oder (M-H)– wurden auf einem Finnigan TSQ 7000 bestimmt. Die Element-Analysen werden in Gewichtsprozent angegeben. Wenn nicht anders in den Spezifischen Ausführungsformen angegeben, sind R2 und R4 in der beschreibenden Überschrift der Beispiele H.
  • BEISPIEL 1
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäuremethylester (3,R3 = CF3, Ra = CH3)
  • Schritt A: N-[2-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-aminocarbonsäure-1,l-dimethylethylester
  • Ein gerührtes unverdünntes Gemisch von 4-Aminobenzotrifluorid (35 g, 0,218 mol) und (BOC)2O (52,4 g, 0,24 mol) wurde bei 80 °C 2 bis 3 Stunden erhitzt, bis die Entwicklung von CO2 aufhörte. Man ließ das Gemisch abkühlen und das tert-BuOH wurde am Rotationsverdampfer abgedampft. Der resultierende weiße Feststoff wurde aus Hexanen/Ether rekristallisiert, um weiße Nadeln (50,6 g, 89 %) von N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-aminobenzotrifluorid zur Verfügung zu stellen.
  • tert-BuLi (130 ml, 0,22 mol, 1,7 M in Cyclohexan) wurde über 20 Minuten zu einer kalten (–78 °C) gerührten Lösung von N-BOC-4-Aminobenzotrifluorid (26,2 g, 0,1 mol) in trockenem THF (130 ml) unter Argon zugegeben. Die resultierende gelbe partielle Lösung wurde auf –45 bis –40 °C erwärmt und 2 Stunden dort gehalten. Die resultierende dicke gelbe zähe Suspension des Dianions wurde auf –78 °C gekühlt und unverdünntes trockenes Methyl-5-chlor-2-methoxybenzoat (22,1 g, 0,11 mol) wurde schnell zugegeben. Die resultierende gelb-braune Lösung wurde auf –40 °C erwärmt und 1 Stunde dort gehalten. Die Umsetzung wurde mit Ether (200 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (250 ml) gequencht und man ließ sie sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen leuchtendgelben Feststoff (49,9 g), der mit Ether verrieben wurde, um 31,9 g der gewünschten in der Überschrift genannten Verbindung zu gewinnen: Smp. 148-150 °C; IR (KBr, cm–1) 3280, 1725, 1640, 1530, 1320, 1250, 1150;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,41 (9H, s), 3,58 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 und 2,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,7 und 1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,15 (1H, m), 10,35 (1H, s); MS m/e 430 (MH+).
    Anal. berechnet für C20H19ClF3NO4: C, 55,88; H, 4,45; N, 3,25.
    gefunden: C, 55,51; H, 4,38; N, 3,26.
  • Schritt B: 1-[2-Amino-5-(trifluormethyl)-phenyl]-1'-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-methanon (1, R3 = CF3)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-[2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-aminocarbonsäure-1,l-dimethylethylester (19 g, 0,044 mol) in Ethanol (300 ml) wurde 3 N HCl zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der Fortschritt der Hydrolyse wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung des Ethers ergab ein goldgelbes viskoses Öl, das sich beim Stehen über Nacht verfestigte, um einen beigen Feststoff zu liefern (14,6 g, 100 %): Smp. 90-92 °C; R (KBr, cm') 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,68 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,1Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (2H, m), 7,92 (2H, brd s); MS m/e 330 (MH+).
    Anal. berechnet für CH15H11ClF3NO2: C, 54,64; H, 3,36; N, 4,25.
    gefunden: C, 54,65; H, 3,37; N, 4,16.
  • Schritt C: 3-[[2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-3-oxopropansäuremethylester (2, R3 = CF3, Ra = CH3)
  • Eine Lösung von Methylmalonylchlorid (1,3 ml, 12 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten kalten (0 °C) Lösung von 1-[2-Amino-5-(trifluormethyl)-phenyl]-1'-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-methanon, das in Schritt B (3,3 g, 10 mmol) hergestellt worden war, und wasserfreiem Pyridin (0,97 ml, 12 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) unter Stickstoff zugegeben. Man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 1 Stunde dort gehalten. Die Umsetzung wurde auf 0 °C gekühlt und dann mit 1 N HCl (1 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des CH2Cl2 ergab einen beigen Feststoff (4,28 g), der mit Ether verrieben wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen leuchtendgelben Feststoff (3,98 g, 93 %) zu gewinnen: Smp. 138-140 °C; IR (KBr, cm–1) 1120, 1314, 1530, 1644, 1712, 1738;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,57 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8 und 2,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,91 (1H, brd s); MS m/e 428 (M-H)–.
  • Schritt D: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäuremethylester (3, R3 = CF3, Ra = CH3)
  • Kalium-tert-butoxid (0,63 g, 5,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-[[2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-3-oxopropansäuremethylester, der in Schritt (2,0 g, 4,65 mmol) hergestellt worden war, in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Man ließ die Umsetzung abkühlen, es wurde mit Ether (30 ml) verdünnt und dann mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen beigen Feststoff (1,94 g), der aus EtOAc/Hexanen rekristallisiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (1,82 g, 95 %) zu gewinnen: Smp. 214-216 °C; IR (KBr, cm+1) 1128, 1256, 1322, 1662, 1742;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,68 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,8 und 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz, 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,43 (1H, brd s); MS m/e 412 (MH+).
    Anal. berechnet für C19H13ClF3NO4: C, 55,42; H, 3,18; N, 3,40.
    gefunden: C, 55,27; H, 2,94; N, 3,30.
  • BEISPIEL 2
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (4, R3 = CF3)
  • Eine Lösung von Diisobutylaluminumhydrid (2,16 ml von 1 M in Hexanen, 2,16 mmol) wurde tropfenweise zu einer kalten (–78 °C) gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (0,22 g, 0,54 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 bis 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCl (10 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen gebrochen weißen Feststoff (263 mg), der mit Ether verrieben wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (178 mg, 86 %) zu gewinnen: Smp. 232-235 °C; IR (KBr, cm–1) 1126, 1264, 1322, 1654, 3442;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,70 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,8 und 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,33 (1H, brd s); MS m/e 384 (MH+).
    Anal. berechnet für C18H13ClF3NO3: C, 56, 34; H, 3,41; N, 3,65.
    gefunden: C, 55,72; H, 3,44; N, 3,55.
  • BEISPIEL 3
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-7-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon(4, R3 = R4 = H, R2 = CF3)
  • Indem dem allgemeinen Verfahren, das in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, gefolgt wurde, wurde die in der Überschrift genannte Verbindung hergestellt.
    Smp. 174-176 °C; MS m/e 384 (MH+);
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,64 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,70 (1H, bs), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 und 2,4 Hz), 7,65 (1H, s), 12,23 (1H, s).
  • BEISPIEL 4
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehyd (5, R3 = CF3)
  • Magnesiumdioxid (0,44 g, 5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (384 mg, 1 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Zusätzliches MnO2 (0,44 g, 5 mmol) wurde zugegeben und fortgefahren, die Suspension zu rühren, bis die Oxidation vollständig war (2 bis 3 Tage). Die Suspension wurde durch eine Einlage von Celite filtriert, mit zusätzlichem CH2Cl2 gewaschen. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als einen leuchtendgelben Feststoff (206 mg, 54 %): Smp. 238-240 °C; IR (KBr, cm –1) 1120, 1268, 1320, 1678, 1707;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,71 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,7 und 1,8 Hz), 10,29 (1H, s), 12,53 (1H, brd s); MS m/e 380 (M-H)–.
  • BEISPIEL 5 (Zwischenstufe)
  • (E)-3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinyl-2-propensäureethylester (6, R3 = CF3)
  • Zu einer gerührten kalten Suspension von NaH (84 mg, 2,1 mmol, 60 % in Mineralöl) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (0,43 g, 1,95 mmol) in DMF (1 ml) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann wurde unverdünnter 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehyd (0,60 g, 1,62 mmol) zugegeben. Man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 3 Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne zeigte Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Aldehyds und die Bildung eines isomeren Gemischs der Ester. Die Umsetzung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1 N HCl gequencht. Das Produkt wurde mit 1:1 Ether/EtOAc extrahiert, mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen beigen Feststoff (0,765 g), der aus EtOAc/Hexanen rekristallisiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein reines trans-(E)-Isomer (0,497 g) zur Verfügung zu stellen. Die Aufkonzentrierung der Mutterflüssigkeit, gefolgt von Verreibung mit Ether, ergab zusätzliche 123 mg des Esters als ein isomeres Gemisch. Die gesamte vereinigte Ausbeute der gereinigten Ester betrug 0,62 g (86 %). Analytische Daten für die in der Überschrift genannte Verbindung: Smp. 270-273 °C; IR (KBr, cm–1) 1126, 1284, 1322, 1664, 1713;
    1H(300 MHz, CDCl3): δ 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,24-7,33 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,48-7,52 (2 H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,02 (1H, brd s); MS m/e 450 (M-H)-.
  • BEISPIEL 6
  • (E)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H-chinolinon (7, R3 = CF3)
  • Zu einer gerührten kalten (–78 °C) Lösung des Esters der Verbindung von Beispiel 5 (0,3 g, 0,66 mmol) in wasserfreiem THF (9 ml) wurde eine Lösung von Dibal-H in Hexanen (3 mmol, 3 ml 1 M Lösung) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig mit 1 N HCl (10 ml) gequencht. Ethylacetat (30 ml) wurde zugegeben, die Phasen getrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen weißen Feststoff (0,29 g), der mit Ether verrieben wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen Alkohol (234 mg) zu gewinnen: Smp. 266-268 °C;
    1H(300 MHz, DMSO-d6):δ 3,67 (3H, s), 3,96 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,11 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1H, s), 7,18 (1H, dt, J = 15,7 und 4,6 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 und 2,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,6 und 1,8 Hz), 12,36 (1 H, s); MS m/e 408 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C20H15ClF3NO3: C, 58,62; H, 3,69; N, 3,42.
    gefunden: C, 58,50; H, 3,74; N, 3,35.
  • BEISPIEL 7 (Zwischenstufe)
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinpropansäureethylester (8, R3 = CF3)
  • Zu einer Lösung des Esters, der in Beispiel 5 hergestellt worden war, in Ethanol und wasserfreier HCl in einer Parr-Schüttelflasche wurde PtO2 (5 bis 10 Gewichtsprozent) unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 60 psi über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer abgedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen: Smp. 193-195 °C;
    1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,16 (3H, m), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,01 (2 H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,25 (2H, S), 7,40-7,43 (2H, m), 7,60 (1H, brd s); MS m/e 452 (M-H)–.
  • BEISPIEL 8
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (9, R3 = CF3)
  • Indem dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 6 beschrieben ist, gefolgt wurde, wurde die Verbindung von Beispiel 7 reduziert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Smp. 200-202 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,60 (2H, m), 2,20 (3H, br m), 3,50 (2H, m), 3,63 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,8 und 2,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, J = 7,36 Hz), 12,45 (1H, brd s); MS m/e 412 (MH)+.
  • BEISPIEL 9
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H-chinolinon (14, R3 = CF3)
  • Schritt A: [2-Amino-5-(trifluormethyl)-phenyl]-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-methanon (10, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Lösung (–78 °C) von N-[2-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-aminocarbonsäure-1,l-dimethylethylester, der in Beispiel 1, Schritt A (7,0 g, 21,2 mmol) hergestellt worden war, in Methylenchlorid (60 ml), wurde 1,0 M BBr3-Lösung in Methylenchlorid (46,7 ml, 46,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Man ließ die resultierende rote Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen gelb-rötlichen Feststoff, der aus CH2Cl2/Hexanen rekristallisiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu gewinnen (6,58 g, 98 %).
  • Schritt B: 3-[[2-[(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-3-oxopropansäuremethylester (11, R3 = CF3)
  • Zu einer Lösung von [2-Amino-5-(trifluormethyl)-phenyl]-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-methanon (0,5 g, 1,58 mmol) und Pyridin (0,25 ml, 3,17 mmol) in Methylenchlorid (15 ml), wurde eine Lösung von Methylmalonylchlorid (0,34 ml, 3,17 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise bei 0 °C zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und die organische Phase wurde abgetrennt. Sie wurde dann zweimal mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als ein gelbliches Öl.
  • Schritt C: 2-Chlor-6,8-dihydro-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-6,7-dion (12, R3 = CF3)
  • Der rohe 3-[[2-[(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-3-oxopropansäuremethylester, der in Schritt B hergestellt worden war, wurde in THF (15 ml) gelöst und Kalium-tert-butoxid-Lösung (1 M in THF, 1,74 mmol, 1,74 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 15 Minuten erhitzt. Es wurde dann mit 1 N HCl angesäuert und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der mit Ethylacetat/Hexanen verrieben wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (0,48 g, 83 %) zu gewinnen: Smp. > 250 °C. MS m/e 366 (MH+).
    Anal. berechnet für C17H7ClF3NO3·0,5H2O: C,54,49; H, 2,15; N, 3,74.
    gefunden: C, 54,10; H, 1,85; N, 3,63.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3479, 3074, 1761, 1652, 1630, 1577, 1368, 1325, 1141.
  • Schritt D: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (14, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Suspension (–78 °C) von 2-Chlor-6,8-dihydro-11-(trifluormethyl)-7H-[1]-benzopyrano[3,4-c]chinolin-6,7-dion, das in Schritt C (1,0 g, 2,73 mmol) hergestellt worden war, in Methylenchlorid (20 ml), wurde eine Lösung von Dibal-H (1 M in Methylenchlorid, 13,7 ml, 13,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C erwärmt und 3 Stunden dort gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von Rekristallisierung des rohen Produkts aus Ethylacetat/Hexanen, lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,7 g, 69 %): Smp. > 250 °C; MS m/e 368 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C17H11ClF3NO3: C, 55,23; H, 3,00; N, 3,79.
    gefunden: C, 56,59; H, 4,02; N, 3,36.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,90 (dd, J = 10,9 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,9 Hz, 5,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10 (Zwischenstufe)
  • 3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinyl]-2-propensäureethylester (15, R3 = CF3)
  • Schritt A: 2-Chlor-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-(trifluormethyl)-7H-[1]-benzopyrano[3,4-c]chinolin-7-on (13, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Lösung (–78 °C) von 2-Chlor-6,8-dihydro-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-6,7-dion, das in Beispiel 9, Schritt C (1,15 g, 3,15 mmol) hergestellt worden war, in THF (30 ml), wurde eine Lösung von Dibal-H (1 M in THF, 15,7 ml, 15,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von der Verreibung des rohen Produkts mit Ethylacetat, lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,9 g, 78 %): Smp. > 260 °C; MS m/e 366 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C17H9ClF3NO3·0,25H2O: C, 54,86; H, 2,57; N, 3,76.
    gefunden: C, 54,92; H, 2,92; N, 3,46.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). IR (KBr, cm –1): 3300, 1669, 1631, 1605, 1575, 1326, 1279, 1133.
  • Schritt B: 3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinyl]-2-propensäureethylester (15, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Suspension (0 °C) von NaH (60 % in Mineralöl, 41 mg, 1,0 mmol) in DMF (3 ml) wurde Triethylphosphonoacetat (0,1 ml, 0,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C 0,5 Stunden gerührt und dann eine Lösung von 2-Chlor-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-7-on, das in Beispiel 10, Schritt A (0,15 g, 0,41 mmol) hergestellt worden war, in DMF (5 ml) zugegeben. Man ließ das rote Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 1 N HCl-Lösung gequencht und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von Rekristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen, lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (127 mg, 72 %): Smp. 262-268 °C (Grad Celsius); MS m/e 436 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C21H15ClF3NO4: C, 57,61; H, 3,45; N, 3,20.
    gefunden: C, 57,31; H, 3,46; N, 3,15.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,20.(s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3225, 1683, 1662, 1626, 1323, 1301, 1115.
  • BEISPIEL 11 (Zwischenstufe)
  • 3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinyl]-2-propensäure (16, R3 = CF3)
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10 (40 mg, 0,09 mmol) in EtOH (2 ml) wurde 10 N NaOH (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der ausgefällte leuchtend gelbe Feststoff der in der Überschrift genannten Verbindung wurde gesammelt (34 mg, 91 % Ausbeute): Smp. 258-261 °C; MS m/e 408 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C19H11ClF3NO4·0,5H2O: C, 52,79; H, 3,15; N, 3,24.
    gefunden: C, 52,93; H, 2,82; N, 3,10.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,37 (s, br, 1H), 12,57 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3144, 2996, 1676, 1628, 1323, 1270, 1252, 1130.
  • BEISPIEL 12
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (17, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Suspension (–78 °C) der Verbindung von Beispiel 10 (0,2 g, 0,46 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde eine Lösung von Dibal-H (1 M in Methylenchlorid, 2,3 ml, 2,3 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von Rekristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen, lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gebrochen weißen Feststoff (0,14 g, 77 %): Smp. 203-209 °C (Grad Celsius); MS m/e 394 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C19H13ClF3NO4·0,5H2O: C, 56,38; H, 3,49; N, 3,46.
    gefunden: C, 56,35; H, 3,72; N, 3,29.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,97 (dt, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 15,7 Hz, 4,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3286, 1656; 1641, 1322, 1294, 1169, 1120, 1075.
  • BEISPIEL 13 (Zwischenstufe)
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinpropansäureethylester (18, R3 = CF3)
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10 (0,4 g, 0,91 mmol) in Ethanol (20 ml) wurden PtO2 (38 mg) und 3 Tropfen 1 N HCl zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Parr-Apparat bei 50 psi über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, indem er durch eine Einlage von Celite gegeben und mit Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat was wurde zur Trockene eingedampft und der weiße Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie unterworfen (Kieselgel, 2:1 Ethylacetat:Hexane), um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen (0,29 g, 72 %): Smp. 241-245 °C (Grad Celsius); MS m/e 438 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C21H17ClF3NO4: C, 57,35; H, 3,90; N, 3,18.
    gefunden: C, 57,27; H, 4,02; N, 2,99.
    1H NMR (CD3OD): δ 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, 1H). IR (KBr, cm–1): 3353, 1698, 1656, 1626, 1376, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074.
  • BEISPIEL 14 (Zwischenstufe)
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinpropansäure (19, R3 = CF3)
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 13 (38 mg, 0,087 mmol) in EtOH (2 ml) wurde 10 N NaOH (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der ausgefällte weiße Feststoff wurde gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen (30 mg, 84 %):
    Smp. 255-258 °C; MS m/e 410 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C19H13ClF3NO4·0,5H2O: C, 54,24; H, 3,35; N, 3,33.
    gefunden: C, 54,10; H, 3,10; N, 3,28.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 2,32-2,37 (m, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 12,10 (s, br, 1H), 12,31 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3283, 3155, 1714, 1626, 1560, 1405, 1275, 1194, 1167, 1132.
  • BEISPIEL 15
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (20, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Suspension (–78 °C) der Verbindung von Beispiel 13 (0,2 g, 0,45 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde eine Lösung von Dibal-H (1 M in Methylenchlorid, 3,7 ml, 3,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von Rekristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen, lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (145 mg, 80 %): Smp. 257-259 °C (Grad Celsius); MS m/e 398 (MH+).
    Anal. berechnet für C19H15ClF3NO4·0,67EtOAc: C, 57,00; H, 4,49; N, 3,07.
    gefunden: C, 57,17; H, 4,62; N, 2,88.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,24 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073.
  • BEISPIELE 16 und 17
  • (E)- und (Z)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (23, R3 = CF3) und (25, R3 = CF3)
  • Schritt A: Zu einer kalten Suspension (0 °C) von NaH (60 % Mineralöl, 68 mg, 1,7 mmol) in DMF (5 ml) wurde Triethyl-2-fluor-2-phosphonoacetate (0,165 ml, 0,82 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0 °C 0,5 Stunden gerührt und dann wurde eine Lösung von 2-Chlor-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-7-on, das in Beispiel 10, Schritt A (0,25 g, 0,68 mmol) hergestellt worden war, in DMF (5 ml) zugegeben. Man ließ das rote Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl gequencht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein isomeres Gemisch von Estern der Formel (21) (E:Z = 1:2,5, 224 mg, 72 %) als ein farbloses Öl.
  • Schritt B: Zu einer kalten Suspension (–78 °C) der rohen Ester aus Schritt A (210 mg, 0,46 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde eine Lösung von Dibal-H (1 M in Methylenchlorid, 3,3 ml, 3,3 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die rohen isomeren Alkohole wurden mit Säulenchromatographie (Kieselgel, 2:1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das getrennte E-Isomer (E)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon, Beispiel 16 (23, R3 = CF3), und Z-Isomer (Z)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon, Beispiel 17 (25, R3 = CF3), zu gewinnen. Die physikalischen Charakteristika der (E)- und (Z)-isomeren Verbindungen sind nachstehend beschrieben.
  • Beispiel 16: (E)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (23, R3 = CF3)
    • Smp. 215-218 °C (Grad Celsius); MS m/e: 412 (M-H)–.
    • Anal. berechnet für C19H12ClF3NO3·0,33H2O: C, 54,37; H, 3,04; N, 3,34.
    • gefunden: C, 54, 72; H, 3,11; N, 3,18.
    • 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,61 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
  • Beispiel 17: (Z)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2-(1H)-chinolinon (25, R3 = CF3)
    • Smp. 242-245 °C (Grad Celsius); MS m/e 412 (M-H)–.
    • Anal. berechnet für C19H12ClF3NO3·0,33H2O: C, 54,37; H, 3,04; N, 3,34.
    • gefunden: C, 54,62; H, 3,27; N, 3,11.
    • 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,81-3,86 (m, 2H), 5,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
  • BEISPIELE 18 und 19
  • Indem den allgemeinen Verfahren, die für die Verbindungen der Beispiele 16 und 17 beschrieben worden sind, gefolgt wurde, wurden die Verbindungen von Beispiel 18 (24, R3 = CF3) (E-Isomer) und Beispiel 19 (26, R3 = CF3) (Z-Isomer) aus der Verbindung der Formel (5), die in Beispiel 4 hergestellt worden war, hergestellt, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt. Die physikalischen charakterierenden Daten der (E)- und (Z)-Isomere sind nachstehend beschrieben.
  • Beispiel 18: (E)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (24, R3 = CF3)
    • Smp. 180-182 °C; MS m/e: 426 (M-H)–.
    • 1H NMR (CDCl3): δ 3,68 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 24,0 Hz), 5,54 (1H, d, J = 18,0 Hz), 7, 01 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,9 und 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,65 (1H, brd s).
  • Beispiel 19: (Z)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (26, R3 = CF3)
    • Smp. 230-232 °C; MS m/e: 426 (M-H)–.
    • 1H NMR (CDCl3): δ 3,69 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 10,7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 38,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, m), 7,67 (1H, bs), 11,75 (1H, brd s).
  • BEISPIEL 20
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
  • Schritt A: 4-[[2-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-4-oxobutansäuremethylester (27, R3 = CF3, Ra = CH3, n = 2)
  • Unverdünntes 3-Carbomethoxypropionylchlorid (4,8 ml, 0,039 mol) wurde zu einer gerührten kalten (0 °C) Lösung von Aminobenzophenon, 1-[(2-Amino-5-(trifluormethyl)-phenyl-1'-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-methanon, das in Beispiel 1, Schritt B (7,0 g, 0,021 mol) hergestellt worden war, und wasserfreiem Pyridin (4,8 ml, 0,059 mol) in wasserfreiem CH2Cl2 (80 ml) zugegeben. Man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 12 Stunden dort gehalten. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl angesäuert (50 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des CH2Cl2 und die Verreibung des resultierenden Rückstands lieferten 7,71 g (82 %) des Amids der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,7 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,63 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,57 (1H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,8 Hz); MS m/e 444 (MH+).
  • Schritt B: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäuremethylester (28, R3 = CF3, Ra = CH3, n = 2)
  • Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 57 ml, 28,5 mmol) wurde zu einer gerührten kalten (–78 °C) Lösung von 4-[[2-[(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-carbonyl]-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-4-oxobutansäuremethylester, der in Schritt A (4,05 g, 9,1 mmol) hergestellt worden war, in wasserfreiem THF (25 ml) zugegeben und bei –78 °C 3 Stunden gehalten. Saure Aufarbeitung mit 1 N HCl, gefolgt von Extraktion mit EtOAc, lieferte die rohe in der Überschrift genannte Verbindung (4,05 g, 100 %).
  • Schritt C: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäure (29, R3 = CF3, n = 2)
  • Eine gerührte Suspension von rohem 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäuremethylester, der in Schritt B (2 g, 4,5 mmol) hergestellt worden war, in Toluol (25 ml) wurde mit einer Lösung von 35 % HBr in Essigsäure (5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 85 °C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc ausgeschüttelt. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und dann eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen (1,45 g, 78 %).
  • Schritt D: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäure (30, R3 = CF3, n = 2)
  • Ein unverdünntes Gemisch von roher 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäure, die in Schritt C (1,45 g, 3,5 mmol) hergestellt worden war, und Pyridinhydrochlorid (5 g, 43,3 mmol) wurde bei 185 °C 3 Stunden erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und 1 N HCl wurde zugegeben und dann mit EtOAc extrahiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen (1,20 g, 86 %): Smp. 158-160 °C;
    1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 3,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz); MS m/e 398 (MH+).
  • Schritt E: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
  • Eine Lösung von Boran-Methylsulfid-Komplex (2 M in THF, 125 ml, 0,25 mol) wurde tropfenweise über 20 Minuten zu einer gerührten kalten (–10 °C) partiellen Lösung der Säure 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäure, die in Schritt D (20 g, 0,05 mol) hergestellt worden war, in wasserfreiem THF (125 ml) unter Stickstoff zugegeben. Man ließ das resultierende klare Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 bis 3 Tage fortgefahren, zu rühren (die HPLC-Analyse zeigt die Abwesenheit von Ausgangsmaterial). Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit tropfenweiser Zugabe von 1 N NaOH (125 ml) gequencht, bis es basisch war, und dann mit 1 N HCl angesäuert. Ether (250 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung der Lösungsmittel ergab einen braunen Feststoff (21,4 g), der aus EtOAc-MeOH rekristallisiert wurde, um 2,6 g des reinen weißen Feststoffs als die erste Ausbeute zu ergeben. Verreibung von konzentrierter Mutterflüssigkeit mit Ether lieferte 8,7 g gebrochen weißen Feststoff als die zweite Ausbeute. Die zweite Ausbeute wurde aus EtOAc-MeOH rekristallisiert und mit der ersten Ausbeute vereinigt, um eine Gesamtmenge von 11,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen: Smp. 255-256 °C;
    1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,73 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, bs), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz); MS m/e 384 (MH+).
    Anal. berechnet für C18H13ClF3NO3: C, 56,34; H, 3,41; N, 3,65.
    gefunden: C, 56,18; H, 3,58; N, 3,48.
  • BEISPIEL 21
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl-2(1H-chinolinon (31b, R3 = CF3, n = 2)
  • Die Verbindung von Beispiel 20, Schritt C wurde mit dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 20, Schritt E beschrieben ist, umgesetzt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen.
    Smp. 219-221 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,23 (1H, s), 7,11 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,79 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 2H); MS m/e 397 (MH+).
    Anal. berechnet für C19H15ClF3NO4: C, 57,37, H, 3,80, N, 3,52.
    gefunden: C, 57,31, H, 3,94, N, 3,38.
  • BEISPIELE 22-33
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (34) und (35)
  • Schritt A: Acylierung des Aminobenzophenons der Formel (1).
  • Unverdünntes Acylchlorid (1,2 Äquivalente) wurde zu einer gerührten kalten (0 °C) Lösung des Aminobenzophenons der Formel (1) (1 Äquivalent) und wasserfreiem Pyridin (1,3 Äquivalente) in wasserfreiem CH2Cl2 zugegeben. Man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 bis 3 Stunden dort gehalten. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl angesäuert, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des CH2Cl2 lieferte das entsprechende Amid der allgemeinen Formel (32).
  • Schritt B: Cyclisierung des Amids der Formel (32).
  • Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 3 Äquivalente) wurde zu einer gerührten kalten (–78 °C) Lösung des Amids der Formel (32) (1 Äquivalent) in wasserfreiem THF zugegeben und bei –78 °C 3 Stunden gehalten. Die saure Aufarbeitung mit 1 N HCl, gefolgt von Extraktion mit EtOAc, lieferte das Chinolin der Formel (33).
  • Schritt C: Dehydratisierung des Chinolins der Formel (33).
  • Eine gerührte Suspension der rohen Verbindung der Formel (33) in Toluol wurde mit einer Lösung von 35 % HBr in Essigsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 85 °C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und dann eingedampft, um das Chinolin der Formel (34) zu gewinnen.
  • Schritt D: Demethylierung der Verbindung der Formel (34).
  • Ein unverdünntes Gemisch des rohen Chinolins der Formel (34) (1 Äquivalent) und Pyridiniumhydrochlorid (5 Äquivalente) wurde bei 185 °C 3 Stunden erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und 1 N HCl wurde zugegeben und dann mit EtOAc extrahiert, um die entsprechende Hydroxyverbindung der Formel (35) zu gewinnen.
  • BEISPIEL 22
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (34a, R3 = CF3, R8 = 4-Methoxyphenyl, n = 0)
    • Smp. 130-135 °C;
    • 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36-7,25 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3 H), 3,62 (s, 3H); MS m/e 459 (MH+).
    • Anal. berechnet für C24H17ClF3NO3: C, 62,69, H, 3,73, N, 3,05.
    • gefunden: C, 62,74, H, 3,92, N, 2,89.
  • BEISPIEL 23
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (34b, R3 = CF3, R8 = 4-Methoxyphenyl, n = 1)
    • Smp. 110-114 °C;
    • 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,43 (1H, dd, J = 2,7 Hz und 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); MS m/e 473 (MH+).
  • BEISPIEL 24 (Zwischenstufe)
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (34c, R3 = CF3, R8 = 4-Nitrophenyl, n = 0)
    • Smp. 218-22 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43-7,36 (m, 4H), 7,33-7,29 (dd, 1H, J = 2,7 und 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz); MS m/e 474 (MH+).
    • Anal. berechnet für C23H14ClF3N2O4: C, 58,18, H, 2,97, N, 5,90.
    • gefunden: C, 57,70, H, 3,20, N, 5,65.
  • BEISPIEL 25
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (34d, R3 = CF3, R8 = 4-Aminophenyl, n = 0)
    • Smp. 287 °C;
    • 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 6,94-6,79 (dd, 1H, J = 3,6 und 8,7 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz); MS m/e 444 (MH+).
    • Anal. berechnet für C23H16ClF3NO2: C, 62,10, H, 3,63, N, 6,30.
    • gefunden: C, 61,89, H, 3,81, N, 6,06.
  • BEISPIEL 26
  • 4-(5-Chlor-2-methogyphenyl)-3-methyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon (34e, n = O, R8 = Me, R3 = CF3)
  • Eine Lösung der entsprechenden Verbindung der Formel (33) (5,63 mmol), 33 % HBr in AcOH (38,3 mmol) und 10 ml AcOH wurden 3 Stunden auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O (50 ml) gequencht und dann 12 Stunden geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der blass braune Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,550 g, 27 % Ausbeute) zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1 H), 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (bs, 1H); MS m/e 368 (MH+);
    Anal. berechnet für C18H13ClF3NO2·0,33H2O: C, 58,79; H, 3,56; N, 3,81.
    gefunden: C, 58,89; H, 3,82; N, 3,53.
  • BEISPIEL 27
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35a, R3 = CF3, R8 = 3,4-Dimethoyphenyl, n = 0)
    • Smp. 140-142 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29-7,25 (1H, dd, J = 2,7 Hz und J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87-6,76 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (3H, s); MS m/e 489 (MH+).
    • Anal. berechnet für C25H19ClF3NO4: C, 61,30, H, 3,91, N, 2,86.
    • gefunden: C, 61,42, H, 3,89, N, 2,75.
  • BEISPIEL 28
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35b, R3 = CF3, R8 = 2,4-Dihydroxyphenyl, n = 0)
    • Smp. 295 °C (Grad Celsius);
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31-7,27 (2 H, dd, J = 2,7 und J = 8,7 Hz), 7,03-7,00 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,53-6,49 (2H, m); MS m/e 462 (MH+).
    • Anal. berechnet für C22H13ClF3NO4: C, 59,01, H, 2,93, N, 3,13.
    • gefunden: C, 58,38, H, 3,15, N, 2,96.
  • BEISPIEL 29
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35c, R3 = CF3, R8 = 4-Hydroxyphenyl, n = 0)
    • Smp. 220-240 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,17 (2 H, m), 6,97-6,88 (4H, dd, J = 8,7 und 1,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); MS m/e 459 (MH+).
  • BEISPIEL 30
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35d, R3 = CF3, R8 = 4-Hydroxyphenyl, n = 1)
    • Smp. 242-250 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42-7,27 (m, 2H), 6,70-6,87 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,1Hz), 3,91-3,51 (2H, dd, J = 13,8 und 14,7 Hz); MS m/e 445 (MH+).
    • Anal. berechnet für C23H15ClF3NO3·0,5H2O: C, 60,68, H, 3,52, N, 3,08.
    • gefunden: C, 60,71, H, 3,91, N, 2,82.
  • BEISPIEL 31
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-acetamidophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H-chinolinon (35e, R3 = CF3, R8 = 4-Acetamidophenyl, n = 0)
    • Smp. 240-260 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48-7,38 (m, 3H), (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 2H), 2,09 (s, 3H); MS m/e 472 (MH+).
    • Anal. berechnet für C24H16ClF3N3O3: C, 56,59, H, 3,93, N, 5,50.
    • gefunden: C, 57,21, H, 3,73, N, 5,28.
  • BEISPIEL 32
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35f, R3 = CF3, R8 = 4-Aminophenyl, n = 0)
    • Smp. 222-224 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 und ??? Hz), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz); MS m/e 446,8 (MH+).
    • Anal. berechnet für C22H14ClF3N2O3: C, 59,14, H, 3,16, N, 6,27.
    • gefunden: C, 60,27, H, 3,52, N, 6,32.
  • BEISPIEL 33
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35g, R3 = CF3, R8 = 4-Hydroxyphenyl, n = 2)
    • Smp. 205-207 °C;
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (1H, dd, J = 1,8 und 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38-7,35 (dd, 1H, J = 2,7 und 6,2 Hz), 7,23 (1H, s), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,60 (2H, dd, J = 8,7 und 7,3Hz), 2,68 (m, 4H); MS m/e 459 (MH+).
    • Anal. berechnet für C24H17ClF3NO3·1,5H2O: C, 59,16, H, 4,11, N, 2,88.
    • gefunden: C, 58,71, H, 3,78, N, 2,86.
  • BEISPIEL 34
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (35h, n = 0, R8 = Me, R3 = CF3)
    • MS m/z: 352 (MH–);
    • IR (KBr) 3183, 1655, 1321, 1263, 1122 cm–1);
    • 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,86 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s);
    • Anal, berechnet für C17H11ClF3NO4·0,5H2O: C, 56,26; H, 3,33; N, 3,86.
    • gefunden: C, 56,57; H, 3,16; N, 3,81.
  • BEISPIEL 35 (Zwischenstufe)
  • 3-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-ogo-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-yl)-acrylnitril (36a, R = H, X = CN, R3 = CF3)
  • Zu einer kalten Suspension (0 °C) von NaH (60 % Mineralöl, 33 mg, 0,82 mmol) in DMF (5 ml), wurde Diethylcyanomethylphosphonat (63 μl, 0,39 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C 0,5 Stunden gerührt und eine Lösung von 2-Chlor-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-7-on, das in Beispiel 10, Schritt A (120 mg, 0,33 mmol) hergestellt worden war, in DMF (5 ml) wurde zugegeben. Man ließ das rote Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl gequencht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbliches Öl, das dann durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 1:1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (71 mg, 56 %) zu gewinnen.
    Smp. > 265 °C; MS m/e 389 (M-H)–.
    Anal. berechnet für C19H10ClF3NO2O2: C, 58,40; H, 2,58; N, 7,17.
    gefunden: C, 58,16; H, 2,81; N, 6,87.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). IR (KBr, cm–1): 3333, 2224, 1656, 1625, 1585, 1321, 1265, 1118, 1073.
  • BEISPIEL 36 (Zwischenstufe)
  • 3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-yl]-acrylnitril (36b, R = Me, X = CN, R3 = CF3)
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus der Verbindung der Formel (5), die in Beispiel 4 hergestellt worden war, hergestellt, wobei dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben ist, gefolgt wurde.
    • Smp. > 250 °C; MS m/e 403 (M-H)–.
    • 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,71 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,08 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,54 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,5 & 1,6 Hz), 12,41 (1H, brd s). IR (KBr, cm'): 2216, 1665, 1321, 1127.
  • BEISPIEL 37(a)
  • 4-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-yl]-3-buten-2-on (37a, R = H, X = Ac, R3 = CF3)
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus Verbindung 13, die in Beispiel 10, Schritt A hergestellt worden war, hergestellt, wobei dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben ist, gefolgt wurde.
    • Smp. 186-188 °C. MS m/e: 406 (M-H)–.
    • IR (KBr, cm–1): 3185, 1656, 1629, 1322, 1284, 1169, 1125, 1076
    • Anal. berechnet für C20H13ClF3NO3: C, 58,91; H, 3,21; N, 3,43.
    • gefunden: C, 58,64; H, 3,05; N, 3,23.
  • BEISPIEL 37(b)
  • 4-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-yl]-3-buten-2-on (37b, R = Me, X = Ac, R3 = CF3)
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus Verbindung 5, die in Beispiel 4 hergestellt worden war, hergestellt, wobei dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 5 beschrieben ist, gefolgt wurde.
    Smp. 232-234 °C. MS m/e: 422 (MH+).
    IR (KBr, cm–1): 2844, 1686, 1625, 1656, 1588, 1320.
    Anal. berechnet für C21H15ClF3NO3: C, 59,80; H, 3,58; N, 3,32.
    gefunden: C, 59,60; H, 3,56; N, 3,22.
  • BEISPIEL 38
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehydoxim (38a, R = H, R3 = CF3)
  • Zu einer Suspension von 2-Chlor-6,8-dihydro-6-hydroxy-11-(trifluormethyl)-7H-[1]benzopyrano[3,4-c]chinolin-7-on, das in Beispiel 10, Schritt A (41 mg, 0,11 mmol) hergestellt worden war, in THF (10 ml) wurden Hydroxylaminhydrochorid (9,3 mg, 0,13 mmol) und Triethylamin (0,038 ml, 0,28 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das THF wurde abgedampft und Wasser wurde zugegeben. Der leuchtend gelbe Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen (36 mg, 85 %): Smp. 195-198 °C (Grad Celsius);
    MS m/e 383 (MH+).
    Anal. berechnet für C17H10OClF3N2O3: C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32.
    gefunden: C, 53,18; H, 4,55; N, 6,87.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,87 (s, br, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,46 (s, br, 1H). IR (KBr, cm–1): 3247, 1661, 1629, 1322, 1265, 1168, 1121, 1076.
  • BEISPIEL 39
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehydoxim (38b, R = Me, R3 = CF3)
  • Eine gerührte Suspension der Verbindung, die in Beispiel 4 hergestellt worden war (80 mg, 0,21 mmol), NH2OH·HCl (18 mg, 0,25 mmol) und wasserfreies NaOAc (20 mg, 0,25 mmol) in absoutem Ethanol (2 ml) wurden bei Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die Abdampfung des EtOAc, gefolgt von Verreibung des rohen Produkts mit Ether, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (56 mg): Smp. 255-258 °C; IR (KBr, cm–1) 3207, 1669, 1323, 1267, 1122;
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,66 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 8,9 und 2,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,7 und 1,7 Hz), 7,97 (1H, s), 11,29 (1H, s), 12,50 (1H, brd s): MS 397 (MH+).
  • BEISPIEL 40 (Zwischenstufe)
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäuremethylester (30b, Ra = Me, R3 = CF3)
  • Schritt A: 2-Chlor-7,9-dihydro-12-(trifluormethyl)-[1]benzoxepino[4,5-c]chinolin-6,8-dion (39, R3 = CF3)
  • Ein gerührtes Gemisch der Carbonsäure der Formel (30a, Ra = H, R3 = CF3) (1,20 g, 3,0 mmol) und eine katalytische Menge p-TsOH wurde in Toluol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfung am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Lactonverbindung zu ergeben (783 mg, 69 %):
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,23 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (2 H, m), 12,62 (1H, br); MS m/e 380 (MH+).
  • Schritt B: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolinessigsäuremethylester (30b, Ra = Me, R8 = CF3)
  • Nach versuchter Reinigung des Lactons 2-Chlor-7,9-dihydro-12-(trifluormethyl)-[1]benzoxepino[4,5-c]chinolin-6,8-dion, das in Schritt A hergestellt worden war, durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs von CH2Cl2-MeOH als Eluent ergab sich der Ester der in der Überschrift genannten Verbindung.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,17 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,53 (3 H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,18 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, 8,7, 2,7 Hz), 10,0 (1H, s), 12,4 (1H, brd s); MS m/e 412 (MH+).
  • BEISPIEL 41
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (40, R = R1 = Me, R3 = CF3)
  • Eine Lösung von Methyllithium (1 M in THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) wurde zu einer kalten (–78 °C) gerührten Lösung von 2-Chlor-7,9-dihydro-12-(trifluormethyl)-[1]benzoxepino[4,5-c]chinolin-6,8-dion, das in Beispiel 40, Schritt A (16 mg, 0,3 mmol) hergestellt worden war, in wasserfreiem THF (3 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei –78 °C, wurde das kalte Bad entfernt und das Rühren wurde 16 Stunden fortgesetzt. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl gequencht und dann mit EtOAc extrahiert. Die rohen Produkte wurden durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 19:1 CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen beigen Feststoff zu gewinnen (21 mg):
    MS m/z: 412 (MH+);
    1H NMR (DMSO-d6): δ 0,95 (6H, s), 2,6 (2H, dd), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,39 (1 H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, s).
  • BEISPIEL 42
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
  • Schritt A: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (41, R3 = CF3)
  • Unverdünntes Triisopropylsilylchlorid (0,293 ml, 1,37 mmol, 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 20 und Imidazol (0,134 g, 1,97 mmol, 1,5 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch in wässrige 1 N HCl (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (3:1-2:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,357 g eines klaren viskosen Öls zu gewinnen (50 % Ausbeute). Eine analytische Probe der in der Überschrift genannten Verbindung wurde durch Kristallisierung aus Ethylacetat/Hexan erhalten: Smp. 209-210 °C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6), 7,40 (1H, dd, J = 3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H, dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+).
  • Schritt B: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (42, R3 = CF3)
  • n-Butyllithium (0,593 ml, 0,950 mmol, 2,1 Äquivalente, 1,6 M/Hexan) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolinons aus Schritt A (0,244 g, 0,453 mmol) in THF bei –78 °C zugegeben. Nach 15 Minuten wurde unverdünntes Iodmethan zugegeben und man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 12 Stunden Rühren wurde die Umsetzung mit wässriger 1 N HCl (10 ml) gequencht und in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (4:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,202 g der in der Überschrift genannten Verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen (81 % Ausbeute).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 6), 7,78 (1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
  • Schritt C: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,380 ml, 0,308 mmol, 2 Äquivalente, 1,0 M/THF) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolinons aus Schritt B (0,105 g, 0,190 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden wurde das rohe Reaktionsgemisch in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (Kieselgel, 2,5 % Methanol/Chloroform) gereinigt, um 74 mg eines weißen Feststoffs zu gewinnen. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 0,064 g (86 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen: Smp. 229-230 °C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 0), 9,91 (1H, s); MS m/e 398 (MH+);
    Anal. berechnet für C19H15ClF3NO3: 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
    gefunden: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
  • BEISPIEL 43
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (44, R3 = CF3)
  • Ein Gemisch der Chinolinonverbindung, die in Beispiel 42, Schritt B (0,202 g, 0,365 mmol) hergestellt worden war, Dimethylsulfat (0,03 8 ml, 0,402 mmol, 1,1 Äquivalente), und Kaliumcarbonat (0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 Äquivalente) in Aceton (15 ml) wurde bei Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in H2O (25 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe silylierte Chinolinon (0,228 g) wurde in den folgenden Umsetzungen ohne Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,802 ml, 0,802 mmol, 2 Äquivalente, 1,0 M/THF) wurde zu einer gerührten Lösung des silylierten Chinolinons (0,228 g, 0,401 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden wurde das rohe Reaktionsgemisch in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (Kieselgel, 1:1-1:2 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,148 g eines weißen Feststoffs zu gewinnen. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 0,139 g (84 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung zu gewinnen: Smp. 175-176 °C.
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 1,9); MS m/e 412 (MH+);
    Anal. berechnet für C20H17ClF3NO3: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
    gefunden: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18.
  • BEISPIEL 44
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
  • Schritt A: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (41, R3 = CF3)
  • Unverdünntes Triisopropylsilylchlorid (0,293 ml, 1,37 mmol, 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolons 31a, das in Beispiel 20 hergestellt worden war, und Imidazol (0,134 g, 1,97 mmol, 1,5 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch in wässrige 1 N HCl (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (3:1-2:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,357 g eines klaren viskosen Öls zu gewinnen (50 % Ausbeute). Eine analytische Probe wurde durch Kristallisierung aus Ethylacetat/Hexan erhalten: Smp. 209-210 °C.
    1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6), 7,40 (1H, dd, J = 3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H, dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+).
  • Schritt B: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (42, R3 = CF3)
  • n-Butyllithium (0,593 ml, 0,950 mmol, 2,1 Äquivalente, 1,6 M/Hexan) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolinons 41 (0,244 g, 0,453 mmol), das in Schritt A hergestellt worden war, in THF bei –78 °C zugegeben. Nach 15 Minuten wurde unverdünntes Iodmethan zugegeben und man ließ das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 12 Stunden Rühren wurde die Umsetzung mit wässriger 1 N HCl (10 ml) gequencht und in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (4:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,202 g der in der Überschrift genannten Verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen (81 % Ausbeute).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 6), 7,78 (1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
  • Schritt C: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,380 ml, 0,308 mmol, 2 Äquivalente, 1,0 M/THF) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolinons 42 (0,105 g, 0,190 mmol), das in Schritt B hergestellt worden war, in THF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden wurde das rohe Reaktionsgemisch in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (Kieselgel, 2,5 % Methanol/Chloroform) gereinigt, um 74 mg eines weißen Feststoffs zu gewinnen. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 0,064 g (86 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen:
    Smp. 229-230 °C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 0), 9,91 (1H, s); MS m/e 398 (MH+);
    Anal. berechnet für C19H15ClF3NO3: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
    gefunden: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
  • BEISPIEL 45
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (44, R3 = CF3)
  • Ein Gemisch des Chinolinons 42, das in Beispiel 44, Schritt B (0,202 g, 0,365 mmol) hergestellt worden war, Dimethylsulfat (0,038 ml, 0,402 mmol, 1,1 Äquivalente) und Kaliumcarbonat (0,056 g, 0,402 mmol, 1,1 Äquivalente) in Aceton (15 ml) wurde bei Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in H2O (25 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Chinolinon (0,228 g) wurde in den folgenden Umsetzungen ohne Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,802 ml, 0,802 mmol, 2 Äquivalente, 1,0 M/THF) wurde zu einer gerührten Lösung des Chinolinons, das vorstehend hergestellt worden war (0,228 g, 0,401 mmol), in THF (10 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden wurde das rohe Reaktionsgemisch in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen (25 ml), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (Kieselgel, 1:1-1:2 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 0,148 g eines weißen Feststoffs zu gewinnen. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 0,139 g (84 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen:
    Smp. 175-176 °C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 9); MS m/e 412 (MH+);
    Anal. berechnet für C20H17ClF3NO3: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
    gefunden: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18.
  • BEISPIEL 46
  • 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon
  • Eine Lösung von Verbindung 33 (R3 = CF3, R8 = H, n = 1) (5,63 mmol), 33 % HBr in AcOH (38,3 mmol) und 10 ml. AcOH wurden 3 Stunden auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O (50 ml) gequencht und dann 12 Stunden geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der blass braune Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als ein weißer Feststoff isoliert (0,550 g, 27 % Ausbeute).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1 H), 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (bs, 1H); MS m/e 368 (MH+);
    Anal. berechnet für C18H13ClF3NO2·0,33H2O: C, 58,79; H, 3,56; N, 3,81.
    gefunden: C, 58,89; H, 3,82; N, 3,53.
  • BEISPIEL 47
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3,n = 2)
  • Schritt A: 3-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxy-6-chlorcumarin (45)
  • Zu einer Lösung von γ-Butyrolacton (15,5 g, 178,0 mmol) in THF (100 ml) wurde bei –78 °C eine 1,0 M THF-Lösung von LiHMDS (356 ml, 356 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch bei –78 °C 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 5-Chlorsalicylsäuremethylester (16,6 g, 98 % Reinheit, 89,0 mmol) in THF (95 ml) wurde zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 °C, wurde das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, um eine vollständige Umsetzung sicher zu stellen. Nach Kühlen auf 0 °C wurde konzentrierte HCl (12 N, 150 ml) langsam zugegeben, um den pH auf 1 zu bringen. Die Reaktionslösung wurde gerührt, bis die HPLC-Analyse die Abwesenheit der Ketoester-Zwischenstufe anzeigte. Zu dem Gemisch wurde 400 ml CH2Cl2 und 300 ml H2O zugegeben; die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Heptan (165 ml) wurde zu einer Lösung des Feststoffs in THF (290 ml) zugegeben, um das Produkt zu kristallisieren. Nach etwa 3 Stunden Kühlen auf 0 bis 5 °C wurde das Produkt durch Filtration isoliert und mit Heptan gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurde eine Gesamtmenge von 13,9 g (66 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung als gebrochen weiße Kristalle erhalten. Smp. 185-186 °C; MS m/z 240;
    1H NMR(DMSO, 300 MHz) δ 7,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) δ 162,6, 159,9, 150,5, 131,4, 127,9 122,4, 118,2, 117,8, 103,2, 59,4, 27,6; IR (cm–1) 3247,2, 2945, 1, 2458,6, 1664,9, 1623,9, 1572,7, 1311,5, 1378,1, 1070,8, 825,0.
  • Schritt B: 2,3-Dihydro-8-chlor-4H-furobenzopyran-4-on (46)
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxy-6-chlorcumarin (45) (8 g, 33,3 mmol) in Toluol (360 ml) wurde bei Raumtemperatur p-TSA (0,95 g, 5,0 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss mit Entfernung des Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Toluol wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck bis zu einem Endvolumen von 32 ml entfernt. Nach Kühlen auf 70 °C begann das Produkt zu kristallisieren. Die zähe Kristall-Suspension wurde 30 Minuten zwischen 55 und 65 °C gehalten, gefolgt von Kühlen auf 0 bis 5 °C. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine Gesamtmenge von 5,5 g (74 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung wurde als gebrochen weiße Kristalle erhalten. Smp. 144-146 °C; MS m/z 223 (M + H);
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,90 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 166,4, 160,3, 153,4, 132,6, 129,6, 122,4, 118,6, 113,8, 103,6, 74,9, 27,1; IR (cm–1) 3073,1, 2975,8, 1721,2, 1644,4, 1490,8, 1403,7, 1270,6, 1111,8, 1040,1.
  • Schritt C: 4-(4'-Trifluormethylphenylcarboxamid)-5-(2-hydroxy-5-chlor)-2,3-dihydrofuran (47)
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-8-chlor-4H-furobenzopyran-4-on (46) (1,02 g, 4,58 mmol) und 4-(Trifluormethyl)-anilin (0,74 g, 4,58 mmol) in THF (50 ml) bei –15 °C wurde LiHMDS (10,5 ml, 10,5 mmol, 1,0 M Lösung in THF) zugegeben. Die klare, rote Lösung wurde bei –15 °C gerührt, bis die HPLC-Analyse zeigte, dass < 1 % der Verbindung (46) übrig geblieben war (annähernd 30 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe einer wässrigen Lösung von NaH2PO4 (50 ml, 10 Gewichtsprozent in H2O) gequencht. Nach der Zugabe von MTBE (25 ml) wurden die Phasen getrennt und die reiche organische Phase nacheinander mit NaH2PO4 (50 ml, 10 Gewichtsprozent in H2O) und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4, wurde die Lösung aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein klares, oranges Öl zu ergeben (1,76 g, 100 % Ausbeute), das bei Kühlhaltung kristallisierte. Die Zugabe von Dichlormethan (20 ml) ergab weiße Kristalle, die durch Filtration isoliert, mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen und getrocknet wurden, um 1,6 Gramm der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben (90 % Ausbeute). Smp. 180 bis 180,5 °C; MS m/z 3 84 (M + H);
    1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,2, 7,0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4, 7,1), 4,52 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 9,6 Hz); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) δ 165,5, 159,7, 155,9, 144,7, 132,0, 131,3, 127,3, 123,7, 121,7, 121,2, 119,5, 110,1, 71,5, 32,9; IR (cm–1) 3303,6, 2950,2, 1654,6, 1608,5, 1531,7, 1408,8, 1326,9, 1116,9, 1065,7, 840,4.
  • Schritt D: 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon (31 a, R3 = CF3, n = 2)
  • Eine Lösung von 4-(4'-Trifluormethylphenylcarboxamid)-5-(2-hydroxy-5-chlor)-2,3-dihydrofuran (47), das in Schritt C (1,76 g, 4,58 mmol) in MeOH (500 ml) hergestellt worden war, in MeOH wurde mit Stickstoff gespült und mit einer Hanovia-Lampe mit 450 W bei 30 bis 40 °C bestrahlt, bis die HPLC-Analyse zeigte, dass < 1% der Verbindung (47) übrig geblieben war. Das MeOH wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und das resultierende Öl in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Kristalle bildeten sich nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nach Kühlen der zähen Suspension auf 0 °C wurden die Kristalle durch Filtration isoliert und getrocknet. Eine Gesamtmenge von 0,54 g (30 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff mit einer HPLC-Reinheit von 97 Flächenprozent erhalten und wies physikalische charakterisierende Daten auf, die mit der Verbindung von Beispiel 20 identisch waren.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00680001
    wobei R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, dass R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff sind; R5 Brom, Chlor oder Nitro ist; R6 Wasserstoff oder Fluor ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; und R7 CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 oder Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00680002
    wobei R Wasserstoff oder Methyl ist; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, dass R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff sind; R5 Chlor ist; R6 Wasserstoff oder Fluor ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; und R7 -CH2OH, -CHO, -C=NOH oder Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 Trifluormethyl ist, R2 und R4 Wasserstoff sind und R7 -CH2OH ist; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 Trifluormethyl ist, R2 und R4 Wasserstoff sind und R7 Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Acetylamino und Trifluormethyl; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-7-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehyd; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)- chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; (E)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; (Z)-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; (E)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; (Z)-4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-fluor-3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-acetamidophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-[4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)chinolin-3-yl]-3-buten-2-on; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxaldehydoxim; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxaldehydoxim; und 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxy-1-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; und 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(4-aminophenyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon; oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluormethyl)-2(1H)-chinolinon handelt.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon handelt.
  9. Arzneimittel umfassend eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Diluenten.
  10. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die auf das Öffnen der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle mit hohem Leitwert ansprechen, bei einem Säuger, der dessen bedarf.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Störung Ischämie, Schlaganfall, Krämpfe, Epilepsie, Asthma, Reizkolon, Migräne, Hirntrauma, Rückenmarksverletzung, sexuelle Funktionsstörung und Harninkontinenz ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Störung Erektionsstörung beim Mann ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Störung Schlaganfall oder Hirntrauma ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Störung sexuelle Funktionsstörung ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506355A (ja) * 1999-08-03 2003-02-18 アボット・ラボラトリーズ カリウムチャンネル開放剤
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TW562799B (en) * 1999-12-01 2003-11-21 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20020045566A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Gribkoff Valentin K. Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
DE60215699T2 (de) * 2001-12-14 2007-08-30 Merck Frosst Canada Ltd., Kirkland Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
RU2342365C2 (ru) 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
BRPI0412876A (pt) 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
JP4722851B2 (ja) * 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
US7825131B2 (en) 2003-09-23 2010-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
US7145013B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7002015B2 (en) * 2003-10-14 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US7151180B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel modulators
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7132542B2 (en) 2003-10-14 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
JP4890255B2 (ja) * 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1652521A1 (de) * 2004-10-20 2006-05-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung aus Sildenafil und einem Öffner des Calcium-aktivierten Kaliumkanals mit gro er Leitfähigkeit
EP1676573A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Verbindung, einen Kalium Kanal Modulator und einen Phosphodiesterase 5 Inhibitor
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
US7790895B2 (en) * 2005-02-24 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives as potassium ion channel openers
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
CA2617102A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Triazolderivate als Liganden der Wachstumshormonrezeptoren
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20080091949A (ko) * 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락톤형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
EP2200985B1 (de) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-one
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
EP2103602A1 (de) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Neuartige 1,2,4-Triazol-Derivate und Herstellungsverfahren dafür
US8575338B2 (en) 2008-04-09 2013-11-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-K channel openers
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010065802A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Substituted pyrrolidine or imidazolidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065801A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperazine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065799A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DE102010028362A1 (de) * 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2431035A1 (de) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Neue Triazolderivate mit verbesserter Rezeptoraktivität und Bioverfügbarkeitseigenschaften als Ghrelin-Antagonisten der Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptoren
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
TWI698438B (zh) * 2015-03-13 2020-07-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2018136918A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200422A (en) 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
NZ239540A (en) 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5565472A (en) 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW504504B (en) * 1996-11-26 2002-10-01 Bristol Myers Squibb Co 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
JP2001513560A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４−アリール−３−アミノキノリン−２−オン誘導体カリウムチャンネル調節剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL348039A1 (en) 2002-05-06
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AR021867A1 (es) 2002-08-07
AU1749100A (en) 2000-06-26
CO5150159A1 (es) 2002-04-29
ATE354569T1 (de) 2007-03-15
RU2240998C2 (ru) 2004-11-27
HUP0201613A3 (en) 2003-03-28
US6184231B1 (en) 2001-02-06
NO20012739D0 (no) 2001-06-01
NZ510987A (en) 2004-02-27
CN1329599A (zh) 2002-01-02
BR9915744A (pt) 2001-08-21
PT1133474E (pt) 2007-04-30
KR100641254B1 (ko) 2006-11-02
ZA200104455B (en) 2002-05-30
IL142457A (en) 2006-10-31
NO20012739L (no) 2001-06-01
DK1133474T3 (da) 2007-04-10
CN1129582C (zh) 2003-12-03
CZ20011965A3 (cs) 2001-09-12
AU755202B2 (en) 2002-12-05
EP1133474A1 (de) 2001-09-19
ES2281975T3 (es) 2007-10-01
NO318897B1 (no) 2005-05-18
DE69935245D1 (de) 2007-04-05

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