DE69727312T2

DE69727312T2 - 4-aryl-3-hydroxychinolin-2-on-derivate als modulatoren des ionenkanals

Info

Publication number: DE69727312T2
Application number: DE1997627312
Authority: DE
Inventors: Sing-Yuen Sit; A. Nicholas MEANWELL
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2004-11-18
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: DE69727312D1; EP0942723B1; EP0942723A1; AU716832B2; CA2266605A1; ES2214644T3; US5892045A; EP0942723A4; US5922735A; JP2002508740A; AR010306A1; ZA9710561B; WO1998023273A1; TW504504B; AU7408598A; ATE258054T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on Derivate, welche Modulatoren der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle (BK-Kanäle) mit großer Leitfähigkeit sind und daher beim Schutz von Neuronenzellen und bei Erkrankungen, welche auf die Funktionsstörung zellulärer Membranpolarisation und Leitfähigkeit zurückzuführen sind, nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kaliumkanäle spielen bei der Regulierung des Zellmembranpotentials und der Modulation der Zellanregung eine Schlüsselrolle. Kaliumkanäle werden in hohem Maße durch die Spannung, den Zellstoffwechsel, Calcium und Rezeptor-vermittelte Prozesse reguliert. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; und Quast, U., et al., Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. Calcium-aktivierte Kalium (K_Ca)-Kanäle sind eine verschiedenartige Gruppe von Ionenkanälen, welche eine Abhängigkeit von intrazellulären Calciumionen für ihre Aktivität miteinander teilen. Die Aktivität der K_Ca-Kanäle wird durch intrazelluläres [Ca²⁺], das Membranpotential und Phosphorylierung reguliert. Auf Grund der Einkanal-Leitfähigkeiten bei symmetrischen K⁺-Lösungen werden K_Ca-Kanäle in drei Subklassen eingeteilt: hohe Leitfähigkeit (BK) > 150 pS; mittlere Leitfähigkeit 50–150 pS; kleine Leitfähigkeit < 50 pS. Calcium-aktivierte Kalium (Maxi-K oder BK) Kanäle mit hoher Leitfähigkeit liegen in vielen anregbaren Zellen, einschließlich Neuronen, Herzzellen, und verschiedenen Arten von glatten Muskelzellen vor. [Singer, J. et al., Pflugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., et al., Pflugers Archiv. (1989) 414 (Suppl. 1), S168; und Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1984) 83, 227].
Kaliumionen spielen eine beherrschende Rolle beim Kontrollieren des zurückbleibenden Membranpotentials bei den meisten anregbaren Zellen und beim Aufrechterhalten der Transmembranspannung nahe des K⁺ Gleichgewichtpotentials (E_k) von etwa –90 mV. Es ist gezeigt worden, dass das Öffnen von Kaliumkanälen das Zellmembranpotential in Richtung des Gleichgewichtpotentials von Kalium (E_k) verschiebt, was in einer Hyperpolarisierung der Zelle resultiert. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21]. Hyperpolarisierte Zellen zeigen eine verringerte Antwort auf potentiell schädliche depolarisierende Stimuli. BK-Kanäle, welche durch sowohl die Spannung als auch intrazelluläres Ca²⁺ reguliert werden, wirken, um die Depolarisation und den Calciumeintritt zu beschränken und können insbesondere beim Blockieren von schädlichen Stimuli erfolgreich sein. Daher kann eine Zellhyperpolarisierung über das Öffnen von BK-Kanälen im Schutz von Neuronenzellen resultieren.
Es ist von einer Reihe synthetischer und natürlich vorkommender Verbindungen mit BK Öffnungsaktivität berichtet worden. Das Avena-Pyron, welches vom gewöhnlichen Hafer Avena Sativa extrahiert wurde, ist unter Verwendung der Lipid-Zwei-Schichten-Technik [Internationale Patentanmeldung, WO 93/08800, veröffentlicht am 13. Mai 1993] als ein BK-Kanal-Öffner identifiziert worden. 6-Brom-8-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyrazin-2-carbonitril (SCA-40) ist mit sehr beschränkten elektrophysikalischen Experimenten als ein BK-Kanal-Öffner beschrieben worden. [Laurent, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622–626]. Vom Flavanoid Phloretin ist unter Verwendung von Outside-out Patches gefunden worden, dass es die Öffnungswahrscheinlichkeit der Ca²⁺-aktivierten Kaliumkanäle in myelinisierten Nervenfasern von Xenopus laevis [Koh, D- S., et al., Neuroscience Lett. (1994) 165, 167–170] erhöht.
In der Europäischen Patentanmeldung EP-477,819, veröffentlicht am 4. Jan. 1992 und dem entsprechenden US Pat. Nr. 5,200,422, erteilt am 6. Apr. 1993 an Olesen, et al., wurden eine Anzahl von Benzimidazolderivaten unter Verwendung von Einkanal- und Ganzzell-Patch-Clamp Experimenten als BK-Kanal-Öffner bei aortischen glatten Muskelzellen offenbart. Über weitere Arbeiten wurde von Olesen, et al. in European J. Pharmacol., 251, 53–59 (1994) berichtet.
Eine Anzahl substituierter Oxindole ist als BK-Kanal-Öffner von P. Hewawasam, et al., in U. S. Pat. Nr. 5,565,483, erteilt am 15. Okt. 1996, offenbart worden.
A. Walser, et al., J. Org. Chem., 38, 449–456 (1973) offenbart eine beschränkte Anzahl von 3-Hydroxychinolinonen als Nebenprodukte, welche während des Öffnens des Epoxidzwischenprodukts gebildet werden.
Y. S. Mohammed, et al., Pharmazie, 40, 312–314 (1985) offenbart eine Serie von 4-substituierten-3-Hydroxy-2-chinolonen als Analoga des Naturprodukts Viridicatin. Der Merck Index, 11. Ausgabe 1575 (1989) fasst die Referenzen für die antibiotische Substanz Viridicatin kurz zusammen.
M. S. Masoud, et al., beschreibt in Spectroscopy Letters, 21 (6), 369–383 (1988) die spektralen Eigenschaften einiger 2-Chinolone als Flüssigkeiten und beschreibt in Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 17, (8 & 9), 881–899 (1987) die Gleichgewichte und die Stabilität der 2-Chinolone in metallischen Komplexen.
US Patent Nr. 5,565,483 A offenbart 3-Phenyl-3-hydroxy-indol-2-on-Derivate und US Patent Nr. 3,202,661 offenbart 4-Phenyl-3-amino-chinolin-2-on-Derivate.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche Kaliumkanäle, insbesondere Calcium-aktivierte Kaliumkanäle (BK-Kanäle) mit großer Leitfähigkeit modulieren, welche bei der Verringerung neuronaler Schädigung nützlich sein werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel
bereit,
wobei R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie nachstehend definiert sind oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche Calcium-aktivierte K⁺ Kanal-Öffner mit hoher Leitfähigkeit sind, welche auch als Maxi-K oder BK-Kanäle bekannt sind. Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel, umfassend Chinolin-2-on-Derivate, und das Verfahren zur Behandlung von Störungen, welche für Calcium-aktivierte Kaliumkanal-Öffner mit hoher Leitfähigkeit empfindlich sind, wie Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatische Gehirnverletzung und Harninkontinenz, bereit.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on Derivate, welche starke Öffner für Calcium-aktivierte K⁺-Kanäle (BK-Kanal) mit hoher Leitfähigkeit sind und welche die Formel
aufweisen, bereit,
wobei
R Wasserstoff oder Methyl ist;
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, Chlor oder Trifluormethyl sind und wenn R¹, R³ und R⁴ Wasserstoff sind, R² auch Nitro sein kann;
R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist; und
R⁶ Brom oder Chlor ist;
oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung von Störungen in Verbindung mit BK-Kanälen bereit, besonders von Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatischer Gehirnverletzung und Harninkontinenz. Die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I kann mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel verbunden sein.
Der Ausdruck „nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz", wie er hierin und in den Patentansprüchen verwendet wird, ist dafür vorgesehen, dass er nicht toxische Basenadditionssalze mit anorganischen Basen einschließt. Geeignete anorganische Basen, wie zum Beispiel Alkali- und Erdalkalimetallbasen schließen metallische Kationen, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen ein.
Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht-solvatisierten Formen, ebenso wie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, wie zum Beispiel Monohydrat, Dihydrat, Hemihydrat, Trihydrat, Tetrahydrat und dergleichen, vorliegen. Die Produkte können echte Solvate sein, während in anderen Fällen die Produkte lediglich zusätzliches Lösungsmittel zurückhalten oder ein Gemisch aus Solvat zuzüglich etwas zusätzlichen Lösungsmittels sind. Für Fachleute sollte es selbstverständlich sein, dass solvatisierte Formen äquivalent zu nicht-solvatisierten Formen sind, und es vorgesehen ist, dass sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung einbezogen werden.
In der erfindungsgemäßen Verwendung bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" die Gesamtmenge jeder wirksamen Komponente des Verfahrens, welche ausreicht, einen bedeutsamen Nutzen für den Patienten zu zeigen, d. h. Heilen von akuten Zuständen, welche durch Öffner für Calcium-aktivierte K⁺ Kanäle mit hoher Leitfähigkeit gekennzeichnet sind, oder ein Anstieg der Heilungsgeschwindigkeit derartiger Zustände. Falls er auf einen einzelnen Wirkstoff angewendet wird, welcher alleine verabreicht wird, bezeichnet der Ausdruck den Inhaltsstoff alleine. Falls er auf eine Kombination angewendet wird, bezeichnet der Ausdruck die kombinierten Mengen der Wirkstoffe, welche den therapeutischen Effekt bewirken, wenn in Kombination, aufeinanderfolgend oder gleichzeitig verabreicht. Die Ausdrücke „behandeln, Behandeln, Behandlung", wie sie hierin und in den Patentansprüchen verwendet werden, bedeuten das Vorbeugen oder das Besserwerden von Erkrankungen, Gewebeschaden und/oder Symptomen in Verbindung mit Funktionsstörungen der zellulären Membranpolarisation und Leitfähigkeit.
Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel jene, welche hierin nachstehend in den Beispielen, Reaktionsschemata und Variationen davon, welche für Fachleute offensichtlich sind, veranschaulicht werden. Die verschiedenen Chinolin-2-on-Derivate der Formel I können vorteilhafterweise aus Isatinzwischenprodukten hergestellt werden, welche im Allgemeinen gut bekannt sind, und ein allgemeines Herstellungsverfahren wird in Reaktionsschema 1 veranschaulicht.
Im Verfahren zur Herstellung von Isatinzwischenprodukten der Formel III können eine Anzahl landläufig bekannter und gut etablierter Verfahren angewendet werden, wie zum Beispiel jene, welche von Sandmeyer, T., Helv. Chim. Acta, 2, 234 (1919); Stolle, R., J. Prakt. Chem., 105, 137 (1922); und Gassman, P., et al., J. Org. Chem., 42, 1344 (1977) beschrieben werden. Allerdings wird von Hewawasam, P., et al., Tetrahedron Lett., 35, 7303 (1994) ein stärker bevorzugtes Herstellungsverfahren für Isatine der Formel III, ausgehend von den passend substituierten Anilinen der Formel V, beschrieben und wird in Reaktionsschema 1 veranschaulicht. Dieses Verfahren scheint für die elektronische Beschaffenheit der Substituenten, welche an den aromatischen Ring gebunden sind, unempfindlich zu sein und ist durch vorhersagbare regiochemische Kontrolle gekennzeichnet.
REAKTIONSSCHEMA 1
Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass, falls die Aminogruppe einer Anilinverbindung der Formel V geeignet geschützt ist, wie zum Beispiel mit N-Pivaloyl- und N-(tert-Butoxycarbonyl)-Schutzgruppen, es direkt an der ortho-Position metalliert werden kann. Wenn einmal die Dianionen gebildet wurden, kann die Umsetzung mit etwa 1,2 Äquivalenten Diethyloxalat bei niedrigen Temperaturen, wie zum Beispiel –78°C verwendet werden, eine α-Ketoestereinheit ortho zu der geschützten Aminogruppe des Anilinderivats einzuführen, um die Verbindung der Formel VI herzustellen. Entfernung der Schutzgruppe, gefolgt von spontaner Cyclisierung wird vorteilhafterweise das Isatin der Formel III erzeugen. Um das Verfahren von Reaktionsschema 1 weiter auszuarbeiten, werden die Dianionen von N-Pivaloylanilinen oder N-(tert-Butoxycarbonyl)anilinen vorteilhafterweise unter Verwendung eines etwa 2,2- bis 2,4-fachen Überschusses einer Vielfalt an Butyllithiumreagentien, wie zum Beispiel n-Butyl-, s-Butyl- und t-Butyllithiumreagentien, in THF bei etwa 0 bis –40°C für 2 bis 7 Stunden erzeugt.
In einem typischen Verfahren wurde sauberes trockenes Diethyloxalat (1,2 Äquivalente) zu einer Lösung des Dianions, welche bei –78°C unter Stickstoff gerührt wird, gegeben. Die Umsetzung wurde, nachdem sie 30–45 Minuten lang gerührt worden war, mit 1 N HCl gequencht und mit Diethylether verdünnt, um die Verbindung der Formel VI zu ergeben. Obwohl die α-Ketoesterzwischenprodukte der Formel VI für Zwecke der Charakterisierung gereinigt werden können, ist dieser Schritt nicht notwendig, und das Rohprodukt kann vorteilhafterweise entschützt werden, um die Isatine in einer ausgezeichneten Gesamtausbeute zu ergeben. Entschützung der N-(tert-Butoxycarbonyl)- oder Pivaloyleinheiten kann unter Verwendung von 3 N HCl/THF bzw. 12 N HCl/DME bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Beim Abziehen der flüchtigen Lösungsmittel werden die Isatine im Allgemeinen aus dem wässrigen Rückstand gefällt und werden durch Filtration isoliert.
Isatine der Formel III, welche wie im vorstehenden Reaktionsschema 1 oder durch in der Literatur gut bekannte Verfahren hergestellt werden, wurden in die 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-one der Formeln Ia und Ib, wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, umgewandelt.
Im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia wird das Hydrazon der Formel IV mit dem passenden Isatin der Formel III kondensiert, um ein Gemisch aus Chinolinon-Regioisomeren der Formel Ia und II zu erzeugen. Die Hydrozone der Formel IV werden vorteilhafterweise aus den entsprechenden, leicht erhältlichen substituierten Benzaldehyden hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird in einem alkoholischen C_1-4-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und 2-Propanol, in Anwesenheit einer Base, welche von einem Erdmetallsalz von Niederalkinolen, wie zum Beispiel Natriummethoxid, abgeleitet sind, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise überhalb von Raumtemperatur und vorzugsweise bei 65–100°C etwa 3 bis 12 Stunden lang durchgeführt. Das so erhaltene Gemisch der Isomere der Formel Ia und II wird suspendiert und in Ethylacetat erhitzt und filtriert. Gewöhnlicherweise wird das am wenigsten lösliche und in den meisten Fällen das ungewünschte Chinolinonregioisomer der Formel II durch Filtration entfernt. Die Abtrennung und die erfolgreiche Entfernung des ungewünschten Isomers wurde durch ¹H NMR ermittelt. In den meisten Fällen war die Abtrennung und Entfernung des ungewünschten Isomers vollständig. Allerdings ist es wünschenswert, falls die Abtrennung nicht vollständig war, das feste Gemisch in Ethylacetat zu resuspendieren und die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Dieser Arbeitsschritt kann, falls notwendig, einige Male wiederholt werden, bis ein einzelnes Isomer erhalten wird.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung der Chinolinone der Formel Ia aus dem entsprechenden Isatin der Formel III durchgeführt werden, wobei R^a -CH₂OCH₃ oder CH₃ ist, und das Hydrazon die Formel IV aufweist. Es ist gefunden worden, dass die Verwendung einer Methoxymethylgruppe als eine Schutzgruppe (blockierende Gruppe) für R^a in der Kondensationsreaktion des in Reaktionsschema 2 veranschaulichten Verfahrens vorteilhafterweise eine höhere Menge des gewünschten Regioisomers der Formel Ia erzeugen wird.
Demethylierung der Methylethereinheit der Verbindung der Formel Ia mit BBr₃ in CH₂Cl₂ unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen von –78 bis 0°C ergab die gewünschten Phenole der Formel Ib. Die Umsetzung sollte vorzugsweise nicht über 0°C erwärmt werden. Nach der vollständigen Demethylierung ergab das Quenchen der Umsetzung die 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-one der Formel Ib.
REAKTIONSSCHEMA 2
Neben der im Protonen NMR-Spektrum beobachteten Unterschiede für die Regioisomere der Formel Ia und II wurde die absolute Struktur der gewünschten regioisomeren Verbindung der Formel Ia und Ib durch Verwendung von Einkristallröntgenstrukturanalyse verifiziert und bestätigt. Im Allgemeinen zeigten die experimentellen ¹H NMR Spektren der Verbindung der Formel Ia und Ib in DMSO-d₆ bestimmte kennzeichnende Signale der chemischen Verschiebungen im Protonenspektrum, welches diese Produkte von den ungewünschten Regioisomeren der Formel II unterschied. Die chemische Verschiebung für das 3-OH Signal wurde bei etwa 9,5–9,8 ppm beobachtet, und das NH-Signal wurde bei etwa 12,2–12,6 ppm beobachtet, während das Regioisomer der Formel II im Allgemeinen chemische Verschiebungen für das 4-OH-Signal bei etwa 10–10,5 ppm und das NH-Signal bei etwa 11,5–11,8 ppm zeigte.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel I die Formel
auf,
wobei R Wasserstoff ist; R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, Chlor oder Trifluormethyl sind und wenn R¹, R³ und R⁴ Wasserstoff sind, ist R² Nitro; oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
In einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von oder zum Schutz vor Störungen, welche durch das Öffnen der Calciumaktivierten K⁺-Kanäle (BK-Kanäle) mit hoher Leitfähigkeit hervorgerufen werden, bei einem dieses benötigenden Säuger bereit.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatischer Gehirnverletzung und Harninkontinenz und anderen Störungen, welche für BK-Kanal aktivierende Aktivität empfindlich sind, verwendet.
In noch einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Arzneimittel bereit, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel.
Biologische Aktivität
Kalium (K⁺) Kanäle sind strukturell und funktionell verschiedenartige Familien von K⁺-selektiven Kanalproteinen, welche in Zellen ubiquitär sind, was ihre zentrale Wichtigkeit beim Regulieren einer Anzahl zellulärer Schlüsselfunktionen anzeigt [Rudy, B., Neuroscience, 25: 729–749 (1988)]. Während sie als eine Klasse weit verbreitet sind, sind K⁺-Kanäle als einzelne Mitglieder dieser Klasse oder als Familien unterschiedlich verteilt. [Gehlert, D. R., et al., Neuroscience, 52: 191–205 (1993)]. Im Allgemeinen führt die Aktivierung von K⁺-Kanälen in Zellen und insbesondere in anregbaren Zellen, wie zum Beispiel Neuronen und Muskelzellen, zu einer Hyperpolarisierung der Zellmembran oder im Fall von depolarisierten Zellen zu Repolarisierung. Neben dem Wirken als ein endogener Membranen-Voltage-Clamp können K⁺-Kanäle auf wichtige zelluläre Ereignisse, wie zum Beispiel Änderungen in der intrazellulären Konzentration von ATP oder der intrazellulären Konzentration von Calcium (Ca²⁺) antworten. Die zentrale Rolle der K⁺-Kanäle beim Regulieren zahlreicher Funktionen macht sie zu besonders wichtigen Zielen in der therapeutischen Entwicklung. [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function und therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Eine Klasse von K⁺-Kanälen, die Ca²⁺-aktivierten K⁺-Kanäle (Maxi-K oder BK-Kanäle) mit hoher Leitfähigkeit, wird durch eine transmembrane Spannung, intrazelluläres Ca²⁺ und einer Vielfalt anderer Faktoren, wie zum Beispiel dem Phosphorylierungszustand des Kanalproteins, reguliert. [Latorre, R., et al., Ann. Rev. Pysiol., 51: 385–399 (1989)]. Die hohe Einkanal-Leitfähigkeit (im Allgemeinen > 150 pS) und ein hoher Grad an Spezifität für K⁺ der BK-Kanäle zeigt an, dass eine kleine Anzahl von Kanälen die Membranenleitfähigkeit und die Zellenanregbarkeit tief beeinflussen könnte. Zusätzlich zeigt der Anstieg der Öffnungswahrscheinlichkeit mit ansteigenden intrazellulärem Ca²⁺ eine Beteiligung der BK-Kanäle bei der Modulation von Ca²⁺-abhängigen Phänomenen, wie zum Beispiel Absonderung und Muskelkontraktion, an. [Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277–1285 (1993)].
BK-Kanal-Öffner setzen ihre zellulären Effekte durch das Ansteigen der Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle ein. [McKay, M. C., et al., J. Neurophysiol., 71: 1873–1882 (1994); und Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3: 1181–1188 (1994)]. Dieser Anstieg bei der Öffnung einzelner BK-Kanäle resultiert insgesamt in der Hyperpolarisierung von Zellmembranen, insbesondere in depolarisierten Zellen, welche durch signifikante Anstiege in der Ganzzell-BK-vermittelten Leitfähigkeit resultiert.
Die Fähigkeit von in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, BK-Kanäle zu öffnen und Ganzzell-Outward (K⁺) BK-vermittelte Ströme zu steigern, wurde unter Voltage-Clamp-Bedingungen bewirkt, indem ihre Fähigkeit bestimmt wurde, den BK-vermittelten Outward-Strom von kloniertem Säuger (mSlo oder hSlo), welches heterolog in Xenopus Eizellen exprimiert wurden, zu steigern. [Butler, A., et al., Science, 261: 221–224 (1993); und Dworetzky, S. I., et al., Mol. Brain Res., 27: 189–193 (1994)]. Die zwei angewendeten BK-Konstrukte repräsentieren homologe Proteine, welche strukturell beinahe identisch sind, und von ihnen ist bewiesen worden, dass sie pharmakologisch in unseren Tests identisch sind. Um BK-Strom von nativem (Hintergrund, non-BK) Strom zu isolieren, wurde das spezifische und starke BK-Kanal-blockierende Toxin Iberiotoxin (IBTX) [Galvez, A., et al., J. Biol. Chem., 265: 11083–11090 (1990)] bei einer übermaximalen Konzentration angewendet (50 nM). Der relative Beitrag des BK-Kanal-Stroms zum Gesamt-Outward-Strom wurde durch die Subtraktion des verbleibenden Stroms in Anwesenheit von IBTX (non-BK Strom) von den Stromprofilen, welche bei allen anderen experimentellen Zuständen erhalten wurden, bestimmt (Kontrolle, Arzneistoff und Waschung). Es wurde bestimmt, dass bei der getesteten Konzentration die profilierten Verbindungen keine nativen non-BK Ströme in den Eizellen bewirkten. Alle Verbindungen wurden in mindestens 5 Eizellen getestet und werden bei einer Einzelkonzentration von 20 μM angegeben; der Effekt der ausgewählten Verbindungen der Formel I auf den BK-Strom wurde als Prozent des IBTX-empfindlichen Kontrollstroms ausgedrückt und wird in Tabelle I aufgelistet. Aufnahmen wurden unter Verwendung von zwei Elektroden Voltage-Clamp-Techniken ausgeführt [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymology, Vol. 207: 319–339 (1992)]; Voltage-Clamp-Protokolle bestanden aus 500–750 ms dauernden Schrittdepolarisierungen eines Haltepotentials von –60 mV bis +140 mV in 20 mV Schritten. Die experimentellen Medien (modifizierte Barth's Lösung) bestanden aus (mM): NaCl (88), NaHCO₃ (2,4), KCl (1,0), HEPES (10), MgSO₄ (0,82), Ca(NO₃)₂ (0,33), CaCl₂ (0,41); pH 7,5. TABELLE I

+: 100–150%
++: > 150%

Die Ergebnisse des vorstehenden biologischen Tests zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Öffner Calcium-aktivierter K⁺-Kanäle (Maxi-K oder BK-Kanäle) mit hoher Leitfähigkeit sind. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung menschlicher Störungen, welche sich aus der Funktionsstörung zellulärer Membranpolarisierung und Leitfähigkeit ergeben, nützlich und sind vorzugsweise für die Behandlung von Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatischer Gehirnverletzung und Harninkontinenz und anderen Störungen, welche für eine BK-Kanal-Aktivierungsaktivität empfindlich sind, angezeigt.
In einer anderen Ausführungsform schließt diese Erfindung Arzneistoffe, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel ein.
In noch einer anderen Ausführungsform betrifft diese Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, welche auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagieren, bei einem dieses benötigendem Säuger, was das Verabreichen an den Säuger umfasst.
Antibiotische Aktivität
Die antibakterielle in vitro Aktivität einer repräsentativen Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen wurde durch das zweifache Agarverdünnungsverfahren bestimmt. Die Aktivität gegen die folgenden Testorganismen wurde evaluiert.
Die Ergebnisse unter Verwendung der repräsentativen Verbindungen der Beispiele 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 und 12 zeigten eine ziemlich gute hemmende Aktivität gegen die gram-positiven Testorganismen mit MIC-Werten im Bereich von 0,5 bis 32 μg/ml und meistens bei einem Aktivitätspiegel von 1 bis 2 μg/ml.
Die neuen Chinolinone der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind gegen verschiedene gram-positive Bakterien wirksam und können zum Beispiel als Tierfutterzusatzstoffe zur Förderung des Wachstums, als Konservierungsstoffe in Nahrungsmitteln, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, zum Beispiel in auf Wasser basierender Farbe und im Weißwasser von Papiermühlen, um das Wachstum von schädlichen Bakterien zu hemmen, und als Desinfektionsmittel zur Zerstörung oder zur Wachstumshemmung von schädlichen Bakterien auf medizinischer und dentaler Ausrüstung verwendet werden. Sie sind allerdings auch bei der Behandlung von Infektionserkrankungen, welche von gram-positiven Bakterien verursacht werden, bei Tieren nützlich.
In Hinblick auf Arzneistoffe, welche die Antibiotika hierin enthalten, sollten Träger und andere Inhaltsstoffe derartig sein, dass sie den therapeutischen Effekt des Antibiotikums nicht verringern. Geeignete Dosierungsformen werden eine wirkungsvolle Menge umfassen, welche auf wirkungsvolle Weise das Wachstum der Bakterien, welche den Infektionszustand verursachen, hemmen und werden vom Alter und dem Gewicht der zu behandelnden Säugerspezies, dem Verabreichungsweg und der Art und dem Schweregrad des zu behandelnden Infektionszustands und anderen Faktoren, welche leicht vom anwesenden Arzt oder Tierarzt evaluiert werden können, abhängen.
Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise als ein Arzneimittel verabreicht, umfassend mindestens eine derartige Verbindung als den (oder einen) wesentlichen Wirkstoff in Verbindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Exzipienten, wobei Standard- und herkömmliche Techniken angewendet werden.
Die Arzneistoffe schließen geeignete Dosierungsformen für orale, parenterale (einschließlich subcutane, intramuskuläre, intradermale und intravenöse), bronchiale oder nasale Verabreichungen ein. Daher kann, falls ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette platziert werden. Der feste Träger kann herkömmliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Tablettengleitmittel, Sprengmittel, Netzmittel und dergleichen enthalten. Die Tabletten können, falls gewünscht, durch herkömmliche Techniken mit einem Film überzogen werden. Falls ein flüssiger Träger angewendet wird, kann die Herstellung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines sterilen Vehikels zur Injektion, einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension sein oder kann ein Trockenprodukt zur Rekonstitution vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln sein. Flüssige Präparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Suspensionsmittel, Emulgatoren, Netzmittel, nicht wässrige Vehikel (einschließlich Speiseöle), Konservierungsmittel, ebenso wie Aroma- und/oder Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird ein Vehikel normalerweise zumindest zu einem großen Teil steriles Wasser umfassen, obwohl Kochsalzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen benutzt werden können. Injezierbare Suspensionen können ebenfalls verwendet werden, wobei in diesen Fällen herkömmliche Suspensionsmittel angewendet werden können. Herkömmliche Konservierungsstoffe, puffernde Stoffe und dergleichen können auch zu den parenteralen Dosierungsformen gegeben werden. Insbesondere ist die direkte Verabreichung einer Verbindung der Formel I in parenteralen Formulierungen nützlich. Die Arzneistoffe werden durch herkömmliche Techniken, welche für die gewünschte Präparation passend ist, welche die passenden Mengen des Wirkstoffes, das heißt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, enthalten, hergestellt. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. Auflage, 1985.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I werden zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung nicht nur von derartigen Faktoren wie dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten und der Art der Verabreichung abhängen, sondern auch vom Grad der gewünschten Kaliumkanal-aktivierenden Aktivität und der Wirksamkeit der besonderen Verbindung, welche für die besondere Störung der betroffenen Erkrankung benutzt wird. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass die Behandlung und Dosierung der besonderen Komponente in einer Dosierungseinheitsform verabreicht werden kann, und dass die Dosierungseinheitsform gemäß einem Fachmann eingestellt werden würde, um den relativen Aktivitätsspiegel zu reflektieren. Die Entscheidung bezüglich der besonderen anzuwendenden Dosierung (und die Anzahl der Verabreichungen pro Tag) liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Titration der Dosierung an die besonderen erfindungsgemäßen Umstände variiert werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Arzneimittels davon für einen Säuger, einschließlich dem Menschen, welches an einem der Zustände, wie sie hierin beschrieben werden, leidet oder wahrscheinlich leidet, ist eine Menge des Wirkstoffs von etwa 0,1 μg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht. Zur parenteralen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von etwa 1 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht für eine intravenöse Verabreichung sein. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen von ein bis vier Mal am Tag verabreicht. Allerdings wird gewöhnlicherweise eine kleine Dosierung verabreicht, und die Dosierung wird allmählich gesteigert, bis die optimale Dosierung für den Patienten in Behandlung bestimmt ist. Eine geeignete Dosis zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen wird für einen 70 kg schweren Erwachsenen vorzugsweise von etwa 100 mg bis etwa 1.000 mg des Wirkstoffes reichen, unter anderem abhängig von der Infektion und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg.
Allerdings ist es selbstverständlich, dass die Menge der Verbindung, welche tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt, angesichts der wichtigen Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, des gewählten Verabreichungsweges, des Alters, des Gewichts und der Antwort des einzelnen Patienten und des Schweregrads der Symptome des Patienten, bestimmt werden.
BESCHREIBUNG SPEZIFISCHER AUSFÜHRUNGSFORMEN
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius gegeben. Schmelzpunkte, welche auf einem Gallenkamp-Kapillar-Schmelzpunktgerät aufgenommen wurden, sind nicht korrigiert. Protonen-Magnetresonanz- (¹H NMR) und Kohlenstoff-Magnetresonanz- (¹³C NMR) Spektren wurden auf einem Bruker AC 300 Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in den angegebenen Lösungsmitteln bestimmt, und chemische Verschiebungen werden in δ-Einheiten tieffeldverschoben vom internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben und Kopplungskonstanten zwischen den Protonen werden in Hertz (Hz) angegeben. Spaltungsmuster werden wie folgt ausgewiesen: s, Singlett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breites Signal; dd, Duplett von Dupletts; bd, breites Duplett; dt, Duplett von Tripletts; bs, breites Singlett; dq, Duplett von Quartetts. Infrarot- (IR) Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) auf einem Perkin Elmer 781 Spektrometer von 4000 cm^–1 bis 400 cm^–1 bestimmt, auf 1601 cm^–1 Absorption eines Polystyrolfilms kalibriert und in reziproken Zentimetern (cm^–1) angegeben. Ultraviolettspektren wurden in den Robertson Microlit Laboratories, Inc. in den angegebenen Lösungsmitteln bestimmt. Niedrig auflösende Massenspektren (MS) und die ersichtliche Molekülmasse (MH⁺) wurde auf einem Finnigan TSQ 7000 bestimmt. Die Elementaranalyse wurde als Prozent pro Gewicht angegeben.
Die folgenden Verfahren Nr. 1–3 veranschaulichen repräsentative Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten und Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Produkte. Für Fachleute sollte es offensichtlich sein, dass passende Substitution von sowohl den Materialien als auch den Verfahren, welche hierin offenbart werden, die nachstehend veranschaulichten Beispiele und jene, die im Umfang dieser Erfindung einbezogen sind, erzeugen wird.
Verfahren 1
Allgemeines Verfahren für Verbindungen der Formel III, wobei R^a = CH₂OCH₃
Natriumhydrid (850 mg, 60% in Mineralöl, 22 mmol) wurde mit Hexan gespült (2 × 5 ml), dann wurde DMF (25 ml) zugegeben, und die Temperatur der Suspension wurde bei 0–5°C gehalten. Das Isatin-Reagens der Formel III, wobei R^a = H (20 mmol) wurde in kleinen Portionen zu der NaH/DMF Suspension gegeben, und die so erhaltene dunkle Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Brommethylmethylether (22 mmol, 1,1 äq.) wurde über eine Plastikspritze in einer Portion zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang rühren. Das Rohgemisch wurde in Wasser (250 ml) gegossen, und das gefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben, wobei R^a = CH₂OCH₃.
Verfahren 2
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia (R^a = H, CH₃ oder -CH₂OCH₃)
Ein Gemisch aus dem Isatin der Formel III (30 mmol), die Verbindung der Formel IV (30 mmol) und NaOMe (90 ml einer 1,0 M Lösung in MeOH, 3 Äquiv.) in MeOH (150 ml) wurde unter Rückfluss 3–12 Stunden lang erhitzt. Sobald DC die vollständige Umwandlung anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren zu einer 0,5 N HCl Lösung (500 ml) gegeben. Das Produkt, welches aus dem angesäuerten Gemisch ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um ein Gemisch aus Verbindungen der Formel Ia und II zu ergeben. Das feste Gemisch wurde in AcOEt (100 ml) suspendiert und unter Rückfluss etwa 20 Minuten lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, um das ungewünschte Produkt der Formel II zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde suspendiert und in einem gemischten Lösungsmittel (100 ml) aus AcOEt und Hexan (1 : 4) etwa 10 Minuten lang gerührt, filtriert und getrocknet, um die Verbindungen der Formel Ia zu erzeugen. In einigen Gemischen wird, falls das Verhältnis der gewünschten Verbindung der Formel Ia hoch ist, die Filtration der AcOEt Suspension das gewünschte Produkt der Formel Ia erbringen. In anderen Fällen kann die Verbindung der Formel Ia durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, AcOEt/Hexan: 10–30%) des Gemischs erhalten werden.
Verfahren 3
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
Zu einer Suspension aus 6 mmol Methylether der Formel Ia in Methylenchlorid wurde 30 ml einer Lösung aus BBr₃ (1,0 M in CH₂Cl₂, 5,0 Äquiv.) bei –78°C gegeben, woraufhin die Umsetzung homogen wurde. Die Lösung wurde bei –78°C etwa 3 Stunden lang gerührt, das Bad wurde entfernt, und das Rühren wurde weitere 20 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um einen festen Rückstand zu ergeben, welcher in 100 ml Wasser suspendiert, 5–10 Minuten lang beschallt und dann 10 Minuten lang gerührt, filtriert und mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen und getrocknet wurde, um eine Verbindung der Formel Ib in nahezu quantitativer Ausbeute zu erzeugen.
Beispiel 1
5,7-Dichlor-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon und sein Regioisomer 5,7-Dichlor-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-2(1H)-chinolinon
Ein Gemisch aus 4,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion (6,48 g, 0,03 mol), 5-Chlor-2-methoxy-[N-(4-methylphenyl)hydrazonomethyl]phenyl (10,65 g, 0,0315 mol, 1,05 äq.) und NaOMe (90 ml einer 1,0 M Lösung in Methanol) in Methanol (150 ml) wurde unter Rückflusstemperatur 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Methanol (3 × 10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in 0,5 N HCl Lösung (500 ml) suspendiert, 20 Minuten lang gerührt, dann filtriert, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und getrocknet, um 2,76 g des gewünschten Isomers 5,7-Dichlor-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon zu erbringen.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,39 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,36, (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,64 (3H, s), 12,53 (1H, bs), 9,79 (1H, bs).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 157,2, 156,0, 145,4, 135,4, 130,2, 130,0, 130,0, 128,8, 126,3, 124,5, 123,6, 118,5, 116,6, 114,4, 112,2, 55,7.
UV (abs. Ethanol bei 5,2 × 10^–4 g/100 ml) λ_max: 232 (1107), 336 (299), 288 (292), 322 (289) und 310 (221);
MS (DCI): 370 (MH⁺);
IR (KBr, cm^–1): 3500–2400, 1665, 1300–1200 und 1020.
Das Filtrat aus dem vorstehenden Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu 0,5 N HCl Lösung (1500 ml) gegeben. Das Produkt, welches aus dem angesäuerten Gemisch ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 8,11 g eines Gemischs (6 : 1) aus dem Regioisomer 5,7-Dichlor-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-2(1H)-chinolinon und ein wenig des gewünschte Produkts zu erbringen. Eine Probe des gereinigten Regioisomers wies die folgenden Kennzeichen auf:
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,70 (1H, s), 10,08 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,68 (3H, s);
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 156,9, 141,2, 134,3, 132,2, 131,6, 128,9, 124,1, 123,6, 113,8, 113,1, 55,7;
UV (abs. Ethanol bei 4,8 × 10^–4 g/100 ml) λ_max: 234 (1480), 296 (373) und 326 (300) nm;
MS (DCI): 370 (MH⁺);
IR (KBr, cm^–1): 3500–2500, 1660 und 1250.
Beispiel 2
5,7-Dichlor-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon
Zu einer Suspension aus 5,7-Dichlor-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon (2,22 g, 6,0 mmol) [hergestellt in Beispiel 1] in Methylenchlorid wurde BBr₃ (30 ml, 1,0 M Lösung in Methylenchlorid, 5,0 Äquiv.) bei –78°C gegeben, und die Suspension wurde eine klare Lösung. Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre bei –78°C 3 Stunden lang, dann bei Raumtemperatur weitere 20 Stunden lang gerührt. Destilliertes Wasser (0,5 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Rühren 10 Minuten lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, und der feste Rückstand wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, 5 Minuten lang beschallt und dann 10 Minuten lang gerührt, filtriert, mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen und getrocknet, um 2,15 g (= 100%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erbringen: Schmp. = 297–299°C;
IR (KBr, cm^–1): 3600–2000, 1660 und 1250;
UV (abs. Ethanol bei 5,2 × 10^–4 g/100 ml) λ_max: 232 (1066), 336 (314), 322 (304), 290 (299) und 684 (3,5).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,50, 9,62, 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,7; 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz);
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ: 157,39, 154,14, 145,53, 135,47, 130,17, 129,78, 128,50, 124,55, 124,79, 121,79, 118,74, 116,87, 116,32, 114,25.
Eine Probe der Titelverbindung wurde aus EtOAc/H₂O kristallisiert, um farblose stäbchenförmige Kristalle zu erbringen. Die Struktur und die Konformation im festen Zustand, welche der Titelverbindung zugeordnet wurden, wurde durch Einkristallröntgensturktwanalyse bestätigt. Der Öffnungswinkel zwischen der Ebene des Chinolins und der Ebene des Phenylsubstituenten ist 100,23(6)°.
Beispiele 3–18
Den allgemeinen Verfahren Nr. 2 und 3 und den repräsentativen Beispielen 1 und 2 folgend, werden die folgenden 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on Produkte unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte der Formeln III und IV hergestellt, um die Verbindungen der Formel Ia und Ib, wie für die Beispiele 3 bis 18 in Tabelle II veranschaulicht, zu erzeugen.
Im Allgemeinen zeigten die ¹H NMR Spektren des gewünschten Produkts in DMSO-d₆ eine chemische Verschiebung für das 3-OH-Signal von etwa 9,5–9,8 δ und für das NH-Signal von etwa 12,2–12,6 δ.
Beispiele 19–21
Den allgemeinen Verfahren Nr. 1, 2 und 3, wobei R^a CH₂OCH₃ ist, und den repräsentativen Beispielen 1 und 2 folgend, werden die folgenden 4-Aryl-3-hydroxychinolin-2-on Produkte unter Verwendung der passenden Zwischenprodukte der Formeln III und IV hergestellt, um die Verbindungen der Formel Ib, wie für die Beispiele 19 bis 21 in Tabelle III veranschaulicht, zu erzeugen.

Claims

Verbindung der Formel
wobei R ein Wasserstoff oder Methyl ist; R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, Chlor oder Trifluormethyl sind und wenn R¹, R³ and R⁴ Wasserstoff sind, R² auch Nitro sein kann; R⁵ Wasserstoff oder Methyl ist; und R⁶ Brom oder Chlor ist; oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Wasserstoff ist und R⁵ Wasserstoff ist; oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Brom, Chlor, Trifluormethyl oder Nitro ist und R⁶ Brom oder Chlor ist; oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R³ unabhängig voneinander Chlor sind und R6 Brom oder Chlor ist; oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 5,7-Dichlor-4-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 6-Nitro-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 7-Trifluormethyl-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 5.7-Dichlor-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 6-Brom-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon 6-Brom-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 6-Trifluormethyl-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; und 6-Trifluormethyl-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 5,7-Dichlor-4-(5-brom-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1-methylchinolin-2-on; 7-Trifluormethyl-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 7-Chlor-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-2(1H)-chinolinon; und 5, 7-Dichlor-4-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1-methylchinolin-2-on.
Arzneimittel zur Behandlung von Störungen, welche auf Calcium-aktivierte Kaliumkanal-Öffner mit hoher Leitfähigkeit reagieren, so wie Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatische Gehirnverletzung und Harninkontinenz, mit einer therapeutisch wirkungsvollen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungssubstanz.
Arzneimittel zur Behandlung von Störungen, welche auf Calcium-aktivierte Kaliumkanal-Öffner mit hoher Leitfähigkeit reagieren, so wie Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatische Gehirnverletzung und Harninkontinenz, mit einer therapeutisch wirkungsvollen Menge der Verbindung nach Anspruch 5 in Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungssubstanz.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, welche auf die Öffnung von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen mit hoher Leitfähigkeit reagieren, so wie Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatische Gehirnverletzung und Harninkontinenz in einem dieses benötigenden Säugetier.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 5 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, welche auf die Öffnung von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen mit hoher Leitfähigkeit in einem Säugetier reagieren, so wie Ischämie, Konvulsionen, Asthma, Reizdarmsyndrom, Migräne, traumatische Gehirnverletzung und Harninkontinenz.