KR20020058066A

KR20020058066A - 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체의 제조

Info

Publication number: KR20020058066A
Application number: KR1020027007042A
Authority: KR
Inventors: 제라드 그리스피노; 샤오펭 왕; 쥰 리
Original assignee: 말라테스티닉 니콜라스 피.; 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1999-12-01
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2002-07-12
Also published as: CA2393012A1; WO2001040191A1; US6353119B1; HK1048633A1; MXPA02005470A; JP2003515593A; EP1233947A1; AU769481B2; IL149534A0; HUP0203364A3; TW562799B; EP1233947A4; HUP0203364A2; AU2048701A

Abstract

본 발명은 치환 쿠마린으로부터 디하이드로푸란 중간체상에서 광화학 고리화 방법을 이용하여 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체의 제조{PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED-4-ARYLQUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES}

포타슘 채널은 세포막의 전위 조절과 세포 흥분성의 조절에서 중요한 역할을 담당한다. 포타슘 채널은 대부분 전압, 세포 대사, 칼슘과 수용체 매개 방법에 의해 조절된다 (Cook, N.S.,Trends in Pharmacol. Sciences(1998),9, 21; 및 Quast, U. 외,Trends in Pharmacol. Sciences(1989),10, 431). 칼슘-활성화 포타슘(K_Ca) 채널이란 활성을 위해 세포내 칼슘 이온에 대한 의존성을 공유하는 여러 군의 이온 채널이다. K_Ca채널의 활성은 세포내 [Ca²⁺], 막 전위 및 인산화에 의해 조절된다. 대칭적인 K+ 용액 중 그 단일-채널 도전성을 기초로, K_Ca채널은 세개의 하위종으로 나뉘어진다: 큰 전도성(BK) > 150 pS; 중간 전도성 50-150 pS; 작은 전도성 < 50pS. 큰-전도성의 칼슘-활성화 포타슘 (Maxi-K 또는 BK) 채널은 신경 세포, 심장 세포 및 많은 종류의 평활근 세포를 포함하는 다수의 흥분성 세포에 존재한다 (Singer, J. 외,Pflugers Archiv. (1987)408, 98; Baro, I. 외,Pflugers Archiv. (1989)414(Suppl.1), S168; 및 Ahmed, F. 외,Br. J. Phamacol. (1984)83, 227).

포타슘 이온은 대부분의 흥분성 세포에서 정지막 전위를 조절하는데 지배적인 역할을 하고 약 -90mV의 K+ 평형 전위(E_k)에 근접한 막 전압을 유지시킨다. 포타슘 채널의 개방은, 세포의 과극성(hyperpolarization)을 야기하며, 평형 포타슘 막 전위(E_k) 쪽으로 세포막 전위를 이동시키는 것으로 보인다 (Cook, N.S.,Trends in Pharmacol. Sciences(1998),9, 21). 과극성화 세포는 잠재적으로 해로운 탈분극(depolarizing) 자극들에 대한 반응을 감소시킨다. 전압과 세포내 Ca²⁺, 두가지 모두에 의해 조절되는 BK 채널은 탈분극과 칼슘 침입을 제한하도록 작용하고, 특히 해로운 자극을 차단하는데 유효할 것이다. 따라서 BK 채널의 개방을 통한 세포의 과극성은 신경 세포의 보호를 야기할 수 있다.

BK 개방 활성을 갖는 합성 및 천연발생 화합물의 범위가 보고되어 있다. BK 채널 개방제로서 보통 귀리-아베나 사티바(avena sativa)로부터 추출되는 아베나(avena) 피론을 지질 이층 기술을 이용하여 동정하였다 (International Patent application WO 93/08800, published May 13, 1993). 1993년 4월 6일 등록된 Olesen 등의 미국 특허 제 5,200422호는 대동맥 평활근 세포에서 단일-채널과 총-세포 패치-클램프 실험을 이용하여 BK 채널의 개방제로서 수많은 벤즈이미다졸유도체를 개시하였다. 추가 연구는 Olesen 등에 의해 European J. Pharmacol.,251, 53-59 (1994)에 개시되었다.

Sit 등은 1999년 4월 6일 등록된 미국 특허 제 5,892,045호에서 일련의 4-아릴-3-히드록시퀴놀린-2-원 유도체를 개시한 한편, Hewawasam 등은 1999년 10월 26일 등록된 미국 특허 제 5,972,961호에서 BK 채널의 개방제이며, 포타슘 채널의 개방 활성에 감수성을 갖는 질병의 치료에 유용한 일련의 4-아릴-3-아미노퀴놀리니-2-원 유도체를 개시하였다.

E.S.Hamanaka는 1996년 10월 15일 등록된 미국 특허 제 5,565,472호에서 아실 조효소(coenzyme) A의 저해제; 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제이며 저지혈증(hypolipidemic)과 항 죽상경화증 약제로서 유용한 수많은 4-아릴-3-(헤테로아릴우레이도)-1,2-디하이드로-2-옥소-퀴놀린 유도체를 제시하였다.

본 발명의 목적은 고-도전성의 칼슘-활성화 포타슘(BK) 채널의 개방제로서 특정한 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체를 제조하기 위한 유용하고, 편리하며 개선된 방법을 제공하는 것이고, 그 용도는 1998년 12월 4일 출원된 미국 가출원 제 60/111,079호에서 Hewawasam에 의해 보다 자세히 기술된다.

본 발명은 다음 화학식을 갖는 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다:

이 때, R, R¹, R², R³및 R⁴는 하기에 정의하며, 이것은 허혈, 뇌졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장증후군, 편두통, 외상성 뇌손상, 척수손상, 성기능 장애 및 요실금 등, 포타슘 채널의 개방 활성에 감수성을 갖는 질병의 치료에 유용하며 또한 Maxi-K 또는 BK 채널로서 알려진 큰 전도성의 칼슘-활성화 K+ 채널의 개방제이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치환 쿠마린으로부터 출발하며, 광화학 고리화 방법을 이용하는 유일한 방법을 제공한다.

본 발명은 큰-도전성의 칼슘-활성화 포타슘(BK) 채널의 조절자이며, 따라서 신경 세포의 보호 및 세포막의 극성화와 도전성의 기능 장애로 인해 발생하는 질병에 유용한 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 그것을 제조하기 위한 신규한 중간체를 제공한다.

본 발명은 큰-도전성의 칼슘-활성화 포타슘(BK) 채널의 조절자이자 다음 화학식을 갖는 3-치환-4-아릴퀴놀린-2-원 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다:

화학식 1

식 중, R은 수소 또는 메틸이고, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며, R²,R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 또는 무독성의 약리적으로 허용가능한 그 염.

본 발명은 또한 화학식 6의 유용한 중간체 및

그 제조방법을 제공하고, 이 때 R은 수소 또는 메틸이고, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며, R², R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.

여기와 특허청구범위에서 "무독성의 약리적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 무기 염기를 갖는 무독성 염기 첨가염을 포함시키려는 의도이다. 알칼리 및 알칼리성 토류 금속 염기와 같은 적절한 무기 염기는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 금속성 양이온을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 여기와 특허청구범위에서 "할로겐"은 브롬, 염소, 요오드, 불소를 포함하고, "할로겐화물"은 브롬화물, 염화물 및 요오드화물 음이온을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등의 수화 형태를 포함하는 용매 화합물 형태 뿐 아니라 비용매 화합물 형태로 존재할 수 있다. 생성물은 순수한 용매화합물이나, 다른 한편 생성물은 단지 외래(adventitious) 용매를 보유하거나 용매 화합물에 몇몇 외래 용매를 더한 혼합물일 수 있다. 당업자는 용매 화합물 형태가 비용매 화합물 형태와 동등하며, 이를 본 발명의 범위내에 포함시키려는 의도임을 이해하여야 한다. 화학식 1의 특정 화합물은 호변(tautomeric)형으로 존재할 수 있다. 당업자는 퀴놀린 고리가 에놀 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 화학식 1의 화합물 중 양쪽 에놀형 호변체를 본 발명의 범위내에 포함시키려는 의도이다.

다음 반응식은 본 발명에 따른 중간체 제조를 위한 대표적인 일반 절차와 화학식 1 화합물의 제조 방법을 도해한 것이다. 또한 여기서 기술한 물질과 방법 모두의 적절한 대용으로 하기 설명하는 구체예가 제공되고 이들이 본 발명의 범위내에 있는 것이 당업자에게 명백하다.

(a) LiHMDS/THF, -78℃ 내지 실온(RT)

(b) 12N HCl

(c) pTSA, 톨루엔, 환류

(d) LiHMDS

(e) (CH₃O)₂SO₂, K₂CO₃

(f) hv, MeOH

화학식 1의 화합물은 반응식 1에 도식화된 반응에 의해 편리하게 제조된다.γ-부티로락톤과 화학식 2의 치환 살리실산의 메틸 에스테르를 축합시킴으로써 바람직하게 화학식 3의 쿠마린(coumarin) 화합물을 제조한 다음, 화학식 4의 벤조피란-4-원을 얻기 위해 촉매량의 산을 이용하여 이를 용이하게 고리화한다. 단계 (d)에 예시한대로 화합물 4를 화학식 5의 치환 아닐린으로 처리하여 화학식 6의 디하이드로푸란을 생성한 다음 디메틸 술페이트 등의 메틸화제를 이용하여 임의로 메틸화한다. 그리고 나서 화학식 6의 디하이드로푸란에 대해 불활성 유기 용매 중 광화학 고리화를 유리하게 수행하여 소망하는 화학식 1의 화합물을 얻는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 화학식 6의 화합물은 다음 식을 갖는다:

화학식 6

식 중, R은 수소 또는 메틸이고, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며, R², R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 퀴놀린 화합물의 제조 방법을 제공하며,

화학식 1

식 중, R은 수소 또는 메틸이고, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며, R², R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 또는 무독성의 약리적으로 허용가능한 그 염; 다음 단계로 이루어진다:

(a) 화학식 3의 화합물을 산 처리하여 화학식 4의 고리 화합물을 생성하고,

식 중, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며;

(b) 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 치환 아닐린을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하고,

식 중, R², R³및 R⁴는 상기 정의한대로이고;

화학식 6

식 중, R², R³및 R⁴는 상기 정의한대로이며 R은 수소이고,

(c) R이 수소인 화학식 6의 화합물을 임의로 메틸화하여 R이 메틸인 화학식 6의 화합물을 얻고,

(d) R이 수소 또는 메틸이고, R¹, R², R³및 R⁴가 상기 정의한대로인 화학식 6의 화합물을 광화학 조사에 의해 고리화하여 화학식 1의 퀴놀린 화합물을 생성한다.

더욱이 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 3의 쿠마린 화합물의 제조 방법을 제공하고,

화학식 3

식 중, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며, 이는 화학식 2의 화합물을

불활성 유기 용매 중 γ-부티로락톤 및 강염기와 반응시킨 다음 반응 혼합물을 강산 처리하여 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계로 이루어진다.

화학식 1의 화합물은 허혈, 뇌졸중, 경련, 간질, 천식, 과민성 대장증후군, 편두통, 외상성 뇌손상, 요실금 및 생식기관, 특히 음경 해면체로의 혈액 흐름을 개선시킴으로써 남성(예를 들어, 당뇨병, 척수손상, 전립선 근치 적출술, 심인성 원인 또는 어떠한 다른 원인으로 인한 발기 부전)과 여성 모두에서 성기능 장애를 치료하며, 이것은 BK 채널 촉진화 활성에 감수성인 그밖의 질병 치료에 유용한 큰 전도성의 칼슘-활성화 K+ 채널(BK 채널)의 개방제이다.

생물적 활성

포타슘(K+) 채널은 수많은 기조 세포 기능을 조절하는데에 그 중추적인 중요성이 있고, 구조적으로나 기능적으로 세포 중 편재하는 다양한 족의 K+-선택적 채널 단백질에 속한다 (Rudy, B.,Neurosceience, 25:729-749 (1988)). 종으로서 광범위하게 분배되는 한편, K+ 채널은 이 군의 개별적인 일부 또는 족으로서 차별적으로 분류된다 (Gehlert, D.R. 외,Neuroscience, 52:191-205 (1993)). 일반적으로 세포, 특히 신경 세포와 근육 세포 등의 흥분성 세포에서 K+ 채널의 활성은 세포막의 과극성화를 이끌고, 또는 탈분극 세포의 경우, 재극성화시킨다. 내생막의 전압 클램프로서 작용하는데 추가하여, K+ 채널은 세포내 ATP 농도 또는 세포내 칼슘(Ca²⁺) 농도의 변화 등, 세포의 중요한 사건에 반응할 수 있다. 수많은 세포 기능 조절시 K+ 채널의 주요한 역할은 이들을 특히 중요한 치료 전개용 표적으로 만드는 것이다 (Cook, N.S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)). K+ 채널의 한 종류인 큰-도전성의 Ca²⁺-활성화 K+ 채널(Maxi-K 또는 BK 채널)은 막통과 전압, 세포내 Ca²⁺및 채널 단백질의 인산화 상태 등 그밖의 다양한 인자에 의해 조절된다 (Latorre, R. 외,Ann.Rev.Pysiol., 51:385-399 (1989)). 크고 단일한 채널-도전성 (일반적으로 > 150 pS)과 BK 채널의 K+ 에 대한 고도의 특이성은, 소수의 채널로도 막 도전성과 세포 흥분성에 큰 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 추가로, 세포내 Ca²⁺의 증가에 따른 개방 가능성의 증가를 통해 분비 및 근육 농도 등의 Ca²⁺-의존성 현상 조절에 BK 채널이 연관됨을 알 수 있다 (Asano, M. 외,J.Pharmacol.Exp.Ther., 267:1277-1285 (1993)).

BK 채널의 개방제는 이들 채널의 개방 가능성을 증가시킴으로써 그 세포 효과를 발휘한다 (McKay, M.C. 외,J.Neurophysiol., 71:1873-1882 (1994); 및 Olesen, S.-P.,Exp.Opin.Invest.Drugs, 3:1181-1188 (1994)). 개별적인 BK 채널 개방을 집합적으로 증가시키는 것은, 특히 탈분극 세포에서, 총-세포의 BK-매개 도전성의 현저한 증가에 의해 생성되는 세포막의 과극성화를 야기한다.

BK 채널을 개방하고 총-세포의 외부 (K+) BK-매개 전류를 증가시키는 본 발명의 화합물능을, 제노퍼스(Xenopus) 난모세포에서 이종 유래적으로 발현되는 클론된 포유류(mSlo 또는 hSlo)의 BK-매개 외부 전류를 증가시키는 그 능을 측정함으로써, 전압-클램프 조건하에 평가하였다 (Bulter, A. 외,Science, 261:221-224 (1993) 및 Dworetzky, S. I. 외,Mol.Brain Res., 27:189-193 (1994)). 적용된 두개의 BK 구성체는 구조적으로 거의 동일한 동종 단백질을 대표하고, 본 실험에서 약물적으로 동일하다는 것이 입증된다. 원시(배경, 비-BK) 전류로부터 BK 전류를 분리하기 위해, 특이적이고도 유력한 BK 채널-블로킹 독소인 이베리오톡신(IBTX) (Galvez, A. 외, J.Biol.Chem., 265:11083-11090 (1990))을 최대 농도(50nM)로 적용하였다. 총 외부 전류에 대한 BK 채널 전류의 상대적인 기여도는, 그밖의 모든 실험 조건(제어, 약물 및 세정)으로부터 얻은 전류 프로파일에서 IBTX(비-BK 전류)에 잔존하는 전류를 뺌으로써 결정하였다. 프로파일된 화합물은 실험 농도에서 난모 세포 중 비-BK 원시 전류에 영향을 미치지 않는 것으로 측정되었다. 모든 화합물은 최소한 5개의 난모 세포에서 측정되고 20μM의 단일한 농도로 보고되었다; BK전류상에서 화학식 1 중 선택된 화합물의 효과는 대조군 IBTX-감수성 전류의 백분율로 표시되고 표 1에 제시된다. 표준 이-전극 전압 클램프 기술(Stuhmer, W. 외,Methods in Enzymology, Vol. 207:319-339 (1992)); 20mV 단계에서 홀딩 전위 -60mV부터 +140mV까지 500-750ms 지속단계 탈분극으로 구성된 전압-클램프 프로토콜을 이용하여 기록한다. 실험 매질(변형된 바르쓰(Barth's) 용액)은 (mM): NaCl(88), NaHCO₃(2.4), KCl(1.0), HEPES(10), MgSO₄(0.82), Ca(NO₃)₂(0.33), CaCl₂(0.41); pH 7.5로 구성된다.

실시예 번호	BK 전류^*
4	++
5	++

^*20μM에서 대조군 중 BK 전류 위로 증가한 백분율로 표현

+ = 100 - 200%

++ = >200%

신경 세포의 허혈 야기성 세포 손실을 감소시키는 이들 화합물능을 측정하기 위해, 자발적으로 고혈압성인 래트에서 중간대뇌동맥의 폐색을 수반하는, 영구적인 국소 허혈의 표준 설치류 모델(중간대뇌동맥 폐색 (MCAO) 모델)을 이용하였다 (Tamura, A. 외,Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, Volume 1, 53-60 (1981)).

자발적으로 고혈압성인 래트 중 영구적인 MCAO를 수반하는 국소 발작 모델을이용하여 선택된 화합물들을 평가하였다. 이 방법에 따라, MCAO 24시간 이후, 뇌를 통한 일련의 슬라이스에서 필수 염료 배제에 의하여 측정되는 믿을 수 있게 큰 신피질의 경색 부피를 야기한다. 이 실험에서 폐색 2시간 이후에 정맥내 투여 경로를 이용하여 화합물을 투여하였다. 예를 들어, 이 모델에서 실시예 5의 화합물은 단일 거환(bolus) (0.003mg/kg)으로 투여시, 중간대뇌동맥 폐색 2시간 후 피질의 경색 부피를 운반체-처리된 (2% DMSO, 98% 프로필렌 글리콜) 대조군과 비교하여 약 25%까지 감소시켰다.

발기 기능에 대한 생체내 모델은 과학 문헌상에 충분히 기재되어 있다 (Rehman, J., Chenven, E., Brink, P. Peterson, B., Wolcott, B., Wen, Y. P., Melman, A., Christ, G.: Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3-month experimentally diabetic F-344 rat.Am. J. Physiol.272: H1960-H1971, 1997). 간단히, 펜토바르비탈 나트륨을 이용하여 래트를 마취시키고, 복부 개방 후 해면체 신경을 동정하였다. 음경해면체 내압(ICP)을 측정하기 위해 오른쪽 음경 해면체(crus)에 압력 카테테르를 놓았다. 혈압을 측정하기 위해 두번째 카테테르를 경동맥으로 도입하였다. 실험 화합물 (0.1, 0.3 및 1mg/kg i.v.) 또는 운반체를 놓여진 카테테르를 통해 경정맥으로 전달하였다.

2극의 자극성 전극 (20Hz, 0.22 ms 펄스 폭)을 거쳐 해면체 신경을 전기적으로 자극함으로써 대조군의 정맥내압 반응을 유발시켰다. 준최대 정맥내압 반응 (통상적으로 0.2 또는 0.5mA)을 생성하기 위해 자극 크기 (0.2 - 20mA)를 조절하였다. 그 다음 일정한 자극 크기를 이용하여 일련의 대조군 정맥내압 반응을 얻었다. 실험 화합물 또는 운반체(200㎕ i.v 거환)를 투여하고 약물 투여 후 다양한 시점에서 해면체압 반응을 유발하기 위해 해면체 신경을 재자극하였다. 신경 자극에 대한 초기 ICP 반응이 안정적이지 않거나 ("스피키(spiky)" 반응) 대조군 반응의 대소에서 시간-의존적인 편차가 존재하는 동물은 연구로부터 제외시켰다. 대조군 ICP/BP 반응이 0.3-0.6 범위를 벗어나는 동물 또한 제외시켰다. 통계적인 유의성 평가를 위해 ANOVA의 반복 측정을 이용하였다. 예를 들어, 모델 중, 실시예 4의 화합물(0.1 - 1mg/kg)은 해면체 신경의 준-최대 자극에 의해 ICP/BP 반응의 증가를 유발하였다. 실험 화합물 0.1-1.0mg/kg 분량에서 유의적인 ICP/BP 반응의 증가가 관찰되었다.

상기 생물적 실험 결과는 본 발명의 화합물이 큰-도전성의 칼슘-활성화 K+ 채널(Maxi-K 또는 BK 채널)의 유효한 개방제라는 것을 입증한다. 따라서 본 발명의 화합물은 세포막 극성화와 도전성의 기능 장애로 발생하는 인간 질병의 치료에 유용하고, 이는 바람직하게는 허혈, 뇌졸중, 경련, 천식, 과민성 대장증후군, 편두통, 외상성 뇌손상, 척수손상, 성기능 장애, 요실금 및 남성 발기 부전, BK 채널 촉진 활성에 감수성을 갖는 그밖의 질병의 치료를 가리킨다.

약물적으로 활성인 화학식 1의 화합물은, 치료적 용도를 위해, 한가지 이상의 이러한 화합물을 필수 활성 성분으로서 포함하고 약리적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 및, 임의로 약리적으로 허용가능한 보조제 및 통상적인 표준 기술에 적용되는 부형제와 함께 약리적 조성물로서 투여될 것이다.

본 발명의 화합물과 배합하여 투여시, 상기 치료제를, 예를 들어Physician's Desk Reference (PDR)에 지시된 분량으로, 그렇지 않으면 당업자가 결정한 분량으로 사용할 수 있다.

그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은, 치료되는 건강 상태, 투여 화합물의 선택, 선택된 투여 경로, 연령, 체중 및 개별 환자의 반응, 그리고 환자 징후의 경중도를 포함하는 적절한 상황을 감안하여 의시가 결정하게 됨을 이해할 것이다.

다음 구체예는 실례로서 주어지며 본 발명의 변형이 본 발명의 범위내에 있는 한 본 발명을 제한하여 해석하여서는 안된다.

다음 구체예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 용해점은 비상관 갈렌캠프(Gallenkamp) 모세관의 용해점 장치상에 기록되었다. 양자 자성 공명(¹H NMR) 스펙트라를 Bruker AC 300 스펙트로미터로 기록하였다. 지시된 용매에서 모든 스펙트라를 측정하며, 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 δ 유닛 다운필드로 보고하고 상호 양자 커플링 상수는 헤르쯔(Hz)로 표시한다. 분열 패턴은 다음과 같이 정한다:s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓은 피크; dd, 이중항의 이중항; bd, 넓은 이중항; dt, 삼중항의 이중항; bs, 넓은 단일항; dq, 사중항의 이중항. 포타슘 브롬화물(KBr)을 이용하여 폴리스티렌 필름의 1601cm^-1흡수까지 눈금을 정한, Perkin Elmer 781 스펙트로미터 상에서 4000cm^-1부터 400cm^-1까지 적외선 (IR) 스펙트라를 측정하고 센티미터의역수(cm^-1)로 표시하였다. Finnigan TSQ 7000 상에서 저 분해능 질량 스펙트라(MS)와 명백한 분자량 (M+H)⁺를 측정하였다. 성분 분석은 질량 퍼센트로 표시한다.

실시예 1

3-(2-하이드록시에틸)-4-히드록시-6-클로로쿠마린

THF(100ml) 중 γ-부티로락톤(15.5g, 178.0mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(356ml, 356mmol)의 1.0M THF 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 저었다. THF(95ml) 중 5-클로로살리실릭 메틸 에스테르(16.6g, 98% 순도, 89.0mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 반응을 완료하기 위해 하룻밤동안 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 0℃로 냉각 후, 농축 HCl(12N, 150ml)을 천천히 첨가시켜 pH가 1이 되게 하였다. HPLC 분석 결과 케토-에스테르 중간체가 없음이 표시될 때까지 반응 용액을 교반하였다. 혼합물에 400ml CH₂Cl₂와 300ml H₂O를 첨가하였다; 유기상을 분리하고 CH₂Cl₂(100ml)를 이용하여 수성층을 추출하였다. 유기층을 혼합하고 무수 Na₂SO₄를 통해 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 제거시켜 고형체를 얻었다. THF(290ml) 중 고형체의 용액에 헵탄(165ml)을 첨가시켜 생성물을 결정화하였다. 약 3시간 동안 0-5℃까지 냉각 후 여과에 의해 생성물을 분리하고 헵탄으로 세척하였다. 진공내 건조 후, 총 13.9g(66% 수율)의 목적 화합물을 회백색 결정으로 얻었다. m.p. 185-186℃; MS m/z 240;

실시예 2

2,3-디하이드로-8-클로로-4H-푸로베조피란-4-원

톨루엔(360ml) 중 3-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시-6-클로로쿠마린(실시예 1)(8g, 33.3mmol)의 용액에 p-TSA(0.95g, 5.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 Dean-Stark 응축기를 이용하여 물을 제거하며 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 2회 세척하였다. 대기 증류에 의해 최종 부피 32ml까지 톨루엔을 제거하였다. 70℃까지 냉각 후, 생성물이 결정화되기 시작했다. 결정 슬러리를 55-65℃에서 30분간 유지하고, 이어서 0-5℃까지 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 분리하고 찬 톨루엔으로 세척한 다음 진공으로 건조시켰다. 총 5.5g(74% 수율)의 목적 화합물을 회백색 결정으로 얻었다.m.p. 144-146℃; MS m/z 223 (M+H)⁺;

실시예 3

4-(4'-트리플루오로메틸페닐카르복스아미드)-5-(2-하이드록시-5-클로로)-2,3-디하이드로푸란

THF(50ml) 중 2,3-디하이드로-8-클로로-4H-푸로벤조피란-4-원(실시예 2)(1.02g, 4.58mmol)과 4-(트리플루오로메틸)아닐린(0.74g, 4.58mmol)의 용액에 -15℃에서 LiHMDS(10.5ml, 10.5mmol, THF 중 1.0M 용액)을 첨가시켰다. HPLC 분석 결과 남아있는 원료 물질이 <1%를 가리킬 때까지 (약 30분) -15℃로 투명한, 붉은 용액을 교반시켰다. NaH₂PO₄(50ml, H₂O 중 10 중량%) 수용액을 첨가시켜 반응 혼합물을 담금질하였다. tert-부틸 메틸 에테르(25ml)를 첨가시킨 후, 층을 분리하고 풍부한 유기층을 NaH₂PO₄(50ml, H₂O 중 10 중량%)와 포화 염수 용액으로 잇따라 세척하였다. Na₂SO₄를 통해 건조 후, 용액을 농축시켜 냉각으로 결정화된 투명한, 오렌지색 오일로서 목적 화합물 (1.76g, 100% 수율)을 얻었다. 디클로로메탄(20ml)을 첨가시켜 백색 결정을 얻었으며, 이것을 여과에 의해 분리하고 디클로로메탄(10ml)으로 세척 및 건조시켜 1.6g의 목적 화합물 (90% 수율)을 얻었다. m.p. 180-180.5℃; MS m/z 384 (M+H)⁺;

실시예 4

4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-2(1H)-퀴놀리논

MeOH(500ml) 중 실시예 3에서 제조된 4-(4'-트리플루오로메틸페닐카르복스아미드)-5-(2-하이드록시-5-클로로)-2,3-디하이드로푸란 (1.76g, 4.58mmol)의 용액을 질소를 이용해 씻어내고, HPLC 분석 결과 남아있는 화합물(실시예 3)이 <1%를 가리킬 때까지 30-40℃에서 450 W 하노비아(Hanovia) 램프로 조사하였다. 그 다음 MeOH을 진공으로 농축시키고 생성된 오일을 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. 실온에서 한시간 동안 교반 후 결정이 형성되었다. 슬러리를 0℃까지 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정을 분리하고 건조시켰다. 결정성 고형체로서 97 영역%의 HPLC 순도를 갖는, 총 0.54g(30% 수율)의 목적 화합물을 얻었다. m.p. 253-255℃; MS m/z384 (M+H)⁺;

실시예 5

4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-2(1H)-퀴놀리논

MeOH(400ml) 중 4-(4'-트리플루오로메틸페닐카르복스아미드)-5-(2-메톡시-5-클로로)-2,3-디하이드로푸란 (1.5g, 3.77mmol)의 용액을 질소를 이용해 씻어내고, HPLC 분석 결과 남아있는 원료 물질이 <1%를 가리킬 때까지 5-26℃에서 450 W 하노비아 램프로 조사하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 생성된 고형체를 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 백색의 결정성 고형체로서 총 1.03g(69% 수율)의 목적 화합물을 얻었다. m.p. 216-217℃; MS m/z 398 (M+H)⁺;

Claims

다음 단계로 이루어지는 화학식 1의 퀴놀린 화합물의 제조 방법:

화학식 1

식 중, R은 수소 또는 메틸이고,

R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며,

R², R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸임; 또는 무독성의 약리적으로 허용가능한 그 염이고, 상기 방법은

(a) 화학식 3의 화합물을 산 처리하여 화학식 4의 고리 화합물을 생성하고,

화학식 3

화학식 4

식 중, R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며;

(b) 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 치환 아닐린을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성하고,

화학식 5

식 중, R², R³및 R⁴는 상기 정의한대로이고;

화학식 6

식 중, R², R³및 R⁴는 상기 정의한대로이며 R은 수소이고,

(c) R이 수소인 화학식 6의 화합물을 임의로 메틸화하여 R이 메틸인 화학식 6의 화합물을 얻고,

(d) R이 수소 또는 메틸이고, R¹, R², R³및 R⁴가 상기 정의한대로인 화학식 6의 화합물을 광화학 조사에 의해 고리화하여 화학식 1의 퀴놀린 화합물을 생성하는 단계로 이루어진다.
제 1 항에 있어서, R¹이 브로모, 클로로 또는 니트로인 화학식 2의 화합물

화학식 2

을 불활성 유기 용매 중 γ-부티로락톤 및 강염기와 반응시킨 다음 반응 혼합물을 강산 처리하여 화학식 3의 화합물

화학식 3

(식 중, R¹은 상기 정의한대로임)

을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, R¹은 클로로인 방법.
제 2 항에 있어서, R¹은 클로로인 방법.
제 3 항에 있어서, R, R²와 R⁴는 수소이고, R³은 트리플루오로메틸인 방법.
제 3 항에 있어서, R은 메틸이고, R²와 R⁴는 수소이며 R³는 트리플루오로메틸인 방법.
화학식 6의 화합물:

화학식 6

식 중, R은 수소 또는 메틸이고,

R¹은 브로모, 클로로 또는 니트로이며,

R², R³및 R⁴가 모두 수소가 아니라면 R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.
제 7 항에 있어서, R, R²와 R⁴는 수소이고, R¹은 클로로이며, R³은 트리플루오로메틸인 화합물.
제 7 항에 있어서, R²와 R⁴는 수소이고, R은 메틸이며, R¹은 클로로이고, R³은 트리플루오로메틸인 화합물.