MXPA02005470A

MXPA02005470A - Preparacion de derivados de 4-arilquinolin-2-ona 2-sustituida.

Info

Publication number: MXPA02005470A
Application number: MXPA02005470A
Authority: MX
Inventors: Wang Shaopeng
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1999-12-01
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2003-01-28
Also published as: CA2393012A1; WO2001040191A1; US6353119B1; KR20020058066A; HK1048633A1; JP2003515593A; EP1233947A1; AU769481B2; IL149534A0; HUP0203364A3; TW562799B; EP1233947A4; HUP0203364A2; AU2048701A

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de derivados de 4- arilquinolin-2-ona 3-sustituida a partir de una cumarina sustituida y utilizando un metodo de ciclizacion fotoquimica en un compuesto intermediario de hidrofurano.

Description

PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 4-ARILQUINOLIN-2-ONA 3-SUSTITUIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de derivados de 4-arilquinolin- 2-ona 3-sustituida, los cuales son moduladores de los canales de potasio (BK) activados con calcio de gran conductancia y, por lo tanto, son útiles en la protección de células neuronales y enfermedades que surgen de la disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular. La presente invención también proporciona compuestos intermediarios novedosos para la preparación de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de potasio juegan un papel clave en la regulación del potencial de la membrana celular y la modulación de la excitabilidad celular. Los canales de potasio son regulados grandemente por el voltaje, el metabolismo de la célula, el calcio y los procedimientos mediados por receptores [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences ( 1988 ) , 9 21; y Quast, U. y colaboradores, Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 1_0, 431], Los canales de potasio activados con calcio (KCa) son un grupo diverso de canales REF : 138841 iónicos que comparten una dependencia en los iones de calcio intracelular para la actividad. La actividad de los canales KCa está regulada por el [Ca2+] intracelular, el potencial de la membrana y la fosforilación. En base a sus conductancias de canales individuales en las soluciones de K+ simétrico, los cales KCa están divididos en tres subclases: (BK) de gran conductancia > 150 pS; conductancia intermedia 50-150 pS; conductancia pequeña < 50 pS . Los canales de potasio activados con calcio de gran conductancia (Maxi-K o BK) están presentes en muchas células excitables que incluyen las neuronas, células cardiacas y varios tipos de células de músculo liso [Singer, J. y colaboradores, Pflugers Archiv. (1987) 408 , 98; Baro, I. y colaboradores, Pflugers Archiv. (1989) 41_4 (Suppl. 1), S168; y Ahmed, F. y colaboradores, Br. J. Pharmacol. (1984) 83, 227]. Los iones de potasio juegan un papel dominante en el control del potencial de la membrana en reposo en la mayoría de células excitables y mantienen el voltaje transmembrana cerca del potencial de equilibrio de K+ (Ek) de aproximadamente -90 mV. Se ha mostrado que la apertura de los canales de potasio cambia el potencial de la membrana celular hacia el potencial de equilibrio de la membrana de potasio (Ek) , lo que da por resultado la hiperpolarización de la célula. [Cook, N. S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21]. Las células hiperpolarizadas muestran una respuesta reducida a los estímulos de despolarización potencialmente dañinos. Los canales BK, los cuales están regulados por tanto el voltaje como el Ca2+ intracelular, actúan limitando la despolarización y la entrada de calcio y pueden ser particularmente efectivos en el bloqueo de los estímulos dañinos. Por lo tanto, la hiperpolarización de las células por medio de la apertura de los canales BK puede dar por resultado la protección de las células neuronales. Se ha reportado una variedad de compuestos sintéticos y de origen natural con actividad de apertura de los canales BK. La pirona de avena extraída de la avena común avena sativa ha sido identificada como un abridor de los canales BK utilizando una técnica de dos capas de lípidos [Solicitud de Patente Internacional WO 93/08800, publicada el 13 de Mayo de 1993] . En la patente norteamericana No 5,200,422, expedida el 6 de Abril de 1993 a Olesen y colaboradores, se describió una variedad de derivados de benzimidazol como abridores de los canales BK al utilizar experimentos con canales individuales y fijadores de interconexiones de células completas en células del músculo liso aórtico. Un trabajo adicional se reportó por Olesen y_ colaboradores, en European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994). Sit y colaboradores, en la patente norteamericana No. 5,892,045, expedida el 6 de Abril de 1999, describieron una serie de derivados de 4-aril-3-hidroxiquinolin-2-ona, mientras que Hewawasam y colaboradores, en la patente norteamericana No. 5,972,961, expedida el 26 de Octubre de 1999, describieron una serie de derivados de 4-aril-3- aminoquinolin-2-ona los cuales son abridores de los canales BK y son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la actividad de apertura de los canales de potasio. E. S. Hamanaka en la patente norteamericana No. 5,565,472, expedida el 15 de Octubre de 1996, describe una variedad de derivados de 4-aril-3- (heteroarilureido) -1, 2- dihidro-2-oxo-quinolina, los cuales son inhibidores de la _coenzima de acilo A; colesterol aciltransferasa y son útiles como agentes hipolipidérmicos y anti-aterosclerosis. Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento útil, conveniente y mejorado para la preparación de ciertos derivados de 4-arilquinolin-2- ona 3-sustituida que sean abridores de los canales de potasio activados con calcio de gran conductancia (BK) y la utilidad de los mismos es descrita más completamente por Hewawasam y_ colaboradores , en la solicitud provisional de patente norteamericana número 60/111,079 presentada el 4 de Diciembre de 1998.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de los derivados de 4-arilquinolin-2-ona 3-sustituida que tiene la fórmula general en donde R, R1, R2, R3 y R4 son como se define posteriormente y los cuales son abridores de los canales de K+ activados con calcio con gran conductancia también conocidos como canales axi-K o BK útiles para el tratamiento de trastornos sensibles a la actividad de apertura de canales de potasio tales como la isquemia, apoplejía, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión traumática del cerebro, lesión de la columna vertebral, disfunción sexual e incontinencia urinaria. Más específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento único que inicia a partir de una cumarina sustituida y que utiliza un método de ciclización fotoquímica .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de derivados de 4-arilquinolin- 2-ona 3-sustituida los cuales son moduladores de los canales de potasio activados con calcio de gran conductancia (BK) y tienen la fórmula general en donde R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica de los mismos. La presente invención también proporciona compuestos intermediarios útiles de la fórmula VI y un procedimiento para la preparación de los mismos, en donde R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro, y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno. El término "sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica" utilizado en este documento y en las reivindicaciones se propone que incluya las sales de adición de base no tóxicas con bases inorgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas tales como las bases de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen cationes metálicos tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "halógeno" utilizado en este documento y en las reivindicaciones se propone que incluya bromo, cloro, yodo y flúor, mientras que el término "haluro" se propone que incluya un anión de bromuro, cloruro y yoduro. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como también en formas solvatadas que incluyen formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. Los productos pueden ser solventes verdaderos, mientras que en otros casos, los productos pueden retener únicamente un solvente adventicio o pueden ser una mezcla de un solvato más algún solvente adventicio. Se debe apreciar por aquellas personas expertas en la técnica que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se propone que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en dos formas tautoméricas . Se debe apreciar por aquellas personas expertas en la técnica que el anillo de quinolina puede existir en forma de enol. Se propone que ambos tautómeros enólicos de los compuestos de la fórmula I estén incluidos dentro el alcance de la presente invención. El siguiente esquema de reacción ilustra los procedimientos generales, representativos para la preparación de los compuestos intermediarios y los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención. También debe ser evidente para aquellas personas expertas en la técnica que la sustitución apropiada de tanto los materiales como los métodos descritos en este documento producirán los ejemplos ilustrados posteriormente y aquellos incluidos por el alcance de esta invención.

ESQUEMA DE REACCION 1 l (a) LiHMDS/THF, -78°C a TA (b) HCI 12N (c) pTSA, Tolueno, reflujo (d) LiHMDS (e) (CH30)2S02> K2C03 (f) hv, MeOH La preparación de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo de manera conveniente por las reacciones ilustradas en el esquema de reacción 1. El compuesto de cumarina de la fórmula III se prepara preferiblemente al condensar la ?-butirolactona con el éster metílico de un ácido saixc!-t!lico sustituido de la fórmula II, que luego es ciclizado fácilmente con una cantidad catalítica de ácido para producir la benzopiran-4-ona de la fórmula IV. El tratamiento del compuesto IV con una anilina sustituida de la fórmula V, ilustrado en la etapa (d) , produjo el dihidrofurano en la fórmula VI, el cual luego es metilado opcionalmente con un agente de metilación tal como sulfato de dimetilo. El dihidrofurano en la fórmula VI luego es sujetado convenientemente a una ciclización fotoquímica en un solvente orgánico, inerte para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula VI tienen la fórmula en donde R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una quinolina del compuesto de la fórmula I en donde R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica de la misma, que comprende las etapas de : (a) tratar un compuesto de la fórmula III con un ácido para producir un compuesto cíclico de la fórmula IV en donde R1 es bromo, cloro o nitro; (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula con una anilina sustituida de la fórmula V en donde R2, R3, y R4 son como se definiera anteriormente; para producir un compuesto de la fórmula VI en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definiera anteriormente y R es hidrógeno; (c) metilar opcionalmente el compuesto de la fórmula VI, en donde R es hidrógeno, para producir un compuesto de la fórmula VI en donde R es metilo; y (d) ciclizar un compuesto de la fórmula VI en donde R es hidrógeno o metilo y R1, R2, R3 y R4 son como se definiera anteriormente mediante la irradiación fotoquímica para producir el compuesto de quinolina de la fórmula I. En aun otra modalidad preferida, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de cumarina de la fórmula III en donde R es bromo, cloro o nitro que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con ?-butirolactona y una base fuerte en un solvente orgánico, inerte y luego tratar la mezcla de reacción con un ácido fuerte para producir el compuesto de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I son abridores de los canales de K+ activados con calcio de gran conductancia (canales BK) los cuales son útiles en el tratamiento de la isquemia, apoplejía, convulsiones, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión traumática del cerebro, incontinencia urinaria y disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil, por ejemplo, debido a la diabetes mellitus, disfunción en la columna vertebral, prostatectomía radical, etiología psicogénica o cualquier otra causa) como en mujeres al mejorar el flujo sanguíneo a los genitales, especialmente en el cuerpo cavernoso y otros trastornos sensibles a la actividad de activación de los canales BK.

Actividad Biológica Los canales de potasio (K+) son familias estructural y funcionalmente diversas de las proteínas de los canales selectivos de K+, las cuales son ubicuas en las células, lo que indica su importancia central en la regulación de una variedad de funciones clave en las células [Rudy, B., Neuroscience, 25: 729-749 (1988)]. Mientras que están distribuidos ampliamente como una clase, los canales de K+ están distribuidos diferencialmente como miembros individuales de esta clase o como familias. [Gehlert, D. R. y_ colaboradores, Neuroscience, 52: 191-205 (1993)]. En general, la activación de los canales de K+ en las células, y particularmente en las células excitables tales como las neuronas y las células de músculos, conduce a la hiperpolarización de la membrana celular, o en el caso de las células despolarizadas, a la repolarización. Además de actuar como un fijador de voltaje de la membrana endógeno, los canales de K+ pueden responder a los eventos celulares importantes tales como los cambios en la concentración intracelular de ATP o la concentración intracelular de calcio (Ca2+) . El papel central de los canales de K+ en la regularización de numerosas funciones celulares los hace objetivos particularmente importantes para el desarrollo terapéutico. [Cook, N. S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Una clase de canales de K+, los canales de K+ activados con Ca2+ de gran conductancia (canales Maxi-K o BK) , está regulada por el voltaje transmembrana, el Ca2+ intracelular y una variedad de otros factores tales como el estado de fosforilación de la proteina del canal. [Latorre, R. y colaboradores, Ann. Rev. Pysiol., 51: 385-399 (1989) ] . La gran conductancia de los canales individuales (generalmente > 150 pS) y el alto grado de especificidad por el K+ de los canales BK indica que un pequeño número de canales podría afectar profundamente la conductancia de la membrana y la excitabilidad de la célula. Adicionalmente, el incremento en la probabilidad de apertura con el incremento del Ca2+ intracelular indica el involucramiento de los canales BK en la modulación de los fenómenos dependientes del Ca2+, tales como la secreción y la contracción muscular. [Asano, M. y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 1277-1285 (1993) ] . Los abridores de los canales BK ejercen sus efectos celulares al incrementar la probabilidad de apertura de estos canales [McKay, M. C. y colaboradores, J. Neurophysiol . , 71: 1873-1882 (1994); y Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest . Drugs, 3: 1181-1188 (1994)]. Este incremento en la apertura de los canales BK individuales da por resultado colectivamente la hiperpolarizacion de las membranas celulares, particularmente en células despolarizadas, producida por los incrementos significantes en la conductancia mediada por los canales BK de las células completas. La capacidad de los compuestos descritos en la presente invención para abrir los canales BK e incrementar las corrientes mediadas por los canales BK (K+) hacia las células completas se valoró bajó las condiciones de fijación de voltaje al determinar su capacidad para incrementar la corriente de salida mediada por los canales BK en mamíferos clonados (mSlo o hSlo) expresada heterogéneamente en oocitos Xenopus [Butler, A. y colaboradores, Science, 261: 221-224 (1993); y Dworetzky, S. I. y colaboradores, Mol, Brain Res., 27: 189-193 (1994)]. Las dos construcciones empleadas de canales BK representan proteínas homologas estructuralmente idénticas y han probado ser farmacológicamente idénticas en estas pruebas. Para aislar la corriente de BK de una corriente nativa (diferente de BK, de fondo) , la toxina bloqueadora de los canales BK específica y potente iberiotoxina (IBTX) [Galvez., A. y colaboradores, J. Biol. Chem. , 265: 11083-11090 (1990)] se empleó en una concentración supramáxima (50 nM) . La contribución relativa de la corriente de los canales BK a la corriente de salida total se determinó mediante la resta de la corriente que permanece en la presencia de la IBTX (corriente diferente de BK) de los perfiles de corriente obtenidos en todas las otras condiciones experimentales (control, fármaco y lavado) . Se determinó que la concentración probada de los compuestos perfilados no afectó las corrientes nativas diferentes de BK en los oocitos. Todos los compuestos se sometieron a prueba en al menos 5 oocitos y se reportaron en la concentración individual de 20µ?; el efecto de los compuestos seleccionados de la fórmula I sobre la corriente de BK se expresó como el porcentaje de la corriente sensible a la IBTX del control y se enlista en la Tabla 1. Los registros se realizaron utilizando técnicas de fijación de voltaje de dos electrodos, estándares [Stuhmer, W. y colaboradores, Methods in Enzymoloqy, Vol. 207: 319-339 (1992)]; los protocolos de fijación de voltaje consistieron de despolarizaciones con una duración de etapa de 500-750 ras a partir de un potencial de retención de -60 mV a +140 mV en etapas de 20 mV. Los medios experimentales (solución de Barth modificada) consistieron de (en mM) : NaCl (88), NaHC03 (2.4), KC1 (1.0), HEPES (10), MgS04 (0.82), Ca(N03)2 (0.33), CaCl2 (0.41); pH 7.5.

TABLA 1 * a 20 µ? expresado como un porcentaje de incremento sobre la corriente de BK en los controles + = 100 - 200% ++ = > 200%. Para determinar la capacidad de estos compuestos para reducir la perdida de células resultante de la isquemia neuronal, se empleo un modelo de roedor estándar de isquemia focal permanente, que involucra la oclusión de la arteria cerebral intermedia en la rata espontáneamente hipertensa (¦modelo de oclusión de la arteria cerebral intermedia (MCAO) ) [Tamura, A. y colaboradores, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, Volumen 1, 53-60, (1981)]. Los compuestos seleccionados han sido evaluados en el modelo de apoplejía focal que involucra la MCAO permanente en la rata espontáneamente hipertensa. Este procedimiento da por resultado un volumen de infarto del neopalio confiablemente grande que es medido por vía de la exclusión de tinte vital en cortes seriales a través del cerebro 24 horas después de la MCAO. En la presente prueba, los compuestos se administraron utilizando la ruta de administración intravenosa de 2 horas después de la oclusión. Por ejemplo, en este modelo, el compuesto del ejemplo 5 redujo el volumen de infarto cortical por aproximadamente 25% cuando se administró (0.003 mg/kg) como un bolo individual 2 horas después de la oclusión de la arteria cerebral intermedia comparado con el control tratado con el vehículo (DMSO al 2%, propilenglicol al 98%) . El modelo in vivo en la función eréctil se describe completamente en la bibliografía científica (Rehman, J., Chenven, E., Brink, P. Peterson, B., Wolcott, B., Wen, Y.P., Melman, A., Christ, G.: Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3-month experimentally diabetic F-344 rat. Am. J. Physiol. 272 : H1960-H1971, 1997). En resumen, las ratas (250-600 g) se anestesiaron utilizando pentobarbital sódico, el abdomen fue abierto y fue identificado el nervio cavernoso. Se colocó un catéter de presión en el cuerpo cavernoso derecho (crus) para medir la presión intracavernosa (IPC) . Un segundo catéter se introdujo en la arteria carótida para medir la presión sanguínea. El compuesto de prueba (0.1, 0.3 y 1 mg/kg i.v.) o el vehículo (PEG 400) se administraron por medio de un catéter colocado en la vena yugular. Las respuestas de la presión intravenosa de control se produjeron al estimular eléctricamente el nervio cavernoso por medio de electrodos de estimulación bipolares (20 Hz, anchura de impulso de 0.22 ms). La amplitud de los estímulos (0.2-20 mA) se ajustó para producir una respuesta de presión intravenosa submáxima (típicamente 0.2 a 0.5 mA) . Entonces se obtuvo una serie de respuestas de presión intracavernosa de control utilizando una amplitud de estímulo constante. El compuesto de prueba o el vehículo entonces se administraron (bolo de 200 µ?, i.v) y el medio cavernoso se estimuló para evocar una respuesta de presión cavernosa en diversos momentos después de la administración del fármaco. Los animales se excluyeron del estudio si las respuestas de ICP inicial a la estimulación nerviosa no fueron estables (respuestas "con picos") o si hubieron variaciones dependientes del tiempo en la magnitud de las respuestas de control. Los animales también se excluyeron si la respuesta de ICP/BP de control cayó fuera del rango de 0.3-0.6. Se utilizó un ANOVA de mediciones repetidas para la evaluación del significado estadístico. Por ejemplo, en este modelo, el compuesto del ejemplo 4 (0.1-1 mg/kg) produjo un aumento de las respuestas de ICP/BP producidas por la estimulación sub-máxima del nervio cavernoso. Se observó un incremento significante en la relación de ICP/BP en dosis de 0.1-1.0 mg/kg del compuesto sometido a prueba. Los resultados de las pruebas biológicas anteriores demuestran que los compuestos de la presente invención son abridores potentes de los canales de K+ activados con calcio de gran conductancia (canales maxi-K o BK) . De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos humanos que surgen de la disfunción de la polarización y la conductancia de la membrana celular y, preferiblemente, son indicados para el tratamiento de la isquemia, apoplejía, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, lesión traumática del cerebro, lesión de la columna vertebral, disfunción sexual, incontinencia urinaria y disfunción eréctil en machos, otros trastornos sensibles a la actividad de activación de los canales BK. Para el uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I serán administrados normalmente como una composición farmacéutica que comprende como el (o un) ingrediente activo, esencial al menos un compuesto de esta clase en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, sólido o liquido, y opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándares y convencionales. Los anteriores agentes terapéuticos, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas por la Physician' s Desk Reference (PDR) o como sea determinado de otra manera por un experto ordinario en la técnica. Sin embargo, se debe entender que la cantidad del compuesto administrada realmente será determinada por un facultativo, en vista de las circunstancias relevantes que incluyen la condición que va a ser tratada, la selección del compuesto que va a ser administrado, la ruta de administración seleccionada, edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente . Los siguientes ejemplos se presentan a manera de ilustración y de ninguna manera se deben construir como limitantes de la invención puesto que son posibles muchas variaciones de la invención dentro del alcance de la misma.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se presentan en grados centígrados. Los puntos de fusión que se registraron en un aparato de punto de fusión capilar Gallenkamp no están corregidos. Los espectros de la resonancia magnética de protones (RMN 1H) se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300. Todos los espectros se determinaron en los solventes indicados y los cambios químicos se reportaron en unidades 6 dentro del tetrametilsilano estándar, interno (TMS) y las constantes de acoplamiento interprotones se reportan en Hertz (Hz) . Los patrones de división se designan como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete, q, cuarteto; m, multiplete, amplio, pico amplio; dd, doblete de doblete; d amplio, doblete amplio; dt, doblete de triplete; s amplio, singulete amplio; dq, doblete de cuarteto. Los espectros infrarrojos (IR) utilizando bromuro de potasio (KBr) se determinaron en un espectrómetro Perkin Elmer 781 de 4000 cnf1 a 400 cnf1, calibrado a una absorción de 1601 cirf1 de una película de poliestireno y se reportaron en centímetros recíprocos (cnf1) . Los espectros de masas de baja resolución (EM) y el peso molecular aparente (M+H)+ se determinaron en un Finnigan TSQ 7000. Los análisis de elementos se reportaron como porcentaje en peso.

EJEMPLO 1 3- (2-Hidroxietil) -4-hidroxi-6-clorocumarina A una solución de ?-butirolactona (15.5 g, 178.0 mmoles) en THF (100 mL) a -78°C se adicionó una solución de THF 1.0 M de LiHMDS (356 mL, 356 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1.5 horas. Se adicionó una solución del éster metílico 5-clorosalicílico (16.6 g, 98% de pureza, 89.0 mmoles) en THF (95 mL) . Después de la agitación durante 1 hora a 0°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche para asegurar la reacción completa. Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó lentamente HC1 concentrado (12 N, 150 mL) para llevar el pH a 1. La solución de reacción se agitó hasta que el análisis de la CLAR indicó la ausencia del compuesto intermediario ceto-éster. A la mezcla se adicionaron 400 mL de CH2CI2 y 300 mL de H20; la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro, y el solvente se removió bajo presión reducida para producir un sólido. Se adicionó heptano (165 mL) a una solución del sólido en THF (290 mL) para cristalizar el producto. Después del enfriamiento a 0-5°C durante aproximadamente 3 horas, el producto se aisló mediante la filtración y se lavó con heptano. Después del secado in vacuo, se obtuvo un total de 13.9 g (rendimiento de 66%) del compuesto del titulo como cristales blanquecinos, p.f. 185-186°C; EM m/ z 240; RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) d 7.84 (d, 1H J = 2.4 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 3.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.73 (t, 2H, J = 6.6 Hz) ; RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) d 162.6, 159.9, 150.5, 131.4, 127.9, 122.4, 118.2, 117.8, 103.2, 59.4, 27.6; IR(cm_1) 3247.2, 2945.1, 2458.6, 1664.9, 1623.9, 1572.7, 1311.5, 1378.1, 1070.8, 825.0. Análisis Calculado para C11H9O4CI: C, 54.90; H, 3.77; Cl, 14.73. Encontrado: C, 54.79; H, 3.70; Cl, 14.76.

EJEMPLO 2 2 ,3-Dihidro-8-cloro-4H-furobenzopiran-4-ona A una solución de 3- (2-hidroxietil) -4-hidroxi-6-clorocumarina (Ejemplo 1) (8 g, 33.3 mmoles) en tolueno (360 mL) a temperatura ambiente se adicionó p-TSA (0.95 g, 5.0 mmoles), y la solución resultante se calentó a reflujo con la remoción de agua utilizando un conectador Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El tolueno se removió mediante la destilación atmosférica a un volumen final de 32 mL. Después del enfriamiento a 70°C, el producto comenzó a cristalizarse. La suspensión espesa cristalina se mantuvo entre 55-65°C durante 30 minutos, seguido por el enfriamiento a 0-5°C. El producto se aisló por filtración, se lavó con tolueno frío y se secó in vacuo. Se obtuvo un total de 5.5 g (rendimiento de 74%) del compuesto del titulo como cristales blanquecinos, p.f. 144-146°C; EM m/z 223 (M+H)+; RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.90 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 9.5 Hz) ; RMN i3C (CDCI3, 75 MHz) 5 166.4, 160.3, 153.4, 132.6, 129.6, 122.4, 118.6, 113.8, 103.6, 74.9, 27.1, IR (cnf1) 3073.1, 2975.8, 1721.2, 1644.4, 1490.8, 1403.7, 1270.6, 1111.8, 1040.1. Análisis Calculado para C11H7O3CI: C, 59.35; H, 3.17; Cl, 15.92. Encontrado: C,59.13; H, 3.16; Cl, 15.93.

EJEMPLO 3 4- (4' -Tri luorometilfenilcarboxamida) -5- (2-hidroxi-5-cloro) -2 , 3-dihidro urano A una solución de 2, 3-dihidro-8-cloro-4H-furobenzopiran-4-ona (Ejemplo 2) (1.02 g, 4.58 mmoles) y 4-(trifluorometil) anilina (0.74 g, 4.58 mmoles) en THF (50 mL) a -15°C se adicionó LiHMS (10.5 mL, 10.5 mmoles, solución 1.0M en THF). La solución clara, roja se agitó a -15°C hasta que el análisis de la CLAR indicó que quedaba <1% del material de inicio (aproximadamente 30 minutos) . La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por la adición de una solución acuosa de NaH2P04 (50 mL, 10 % en peso en H20) . Después de la adición de éter ter-butilmetilico (25 mL) , las capas se separaron y la fase orgánica, rica se lavó sucesivamente con NaH2P04 (50 mL, 10 % en peso en H20) y solución saturada de salmuera. Después del secado sobre Na2S0 , la solución se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color anaranjado claro (1.76 g, rendimiento de 100%) el cual se cristalizó con la refrigeración. La adición de diclorometano (20 mL) proporcionó cristales blancos, los cuales se aislaron por filtración, se lavaron con diclorometano (10 mL) y se secaron para proporcionar 1.6 gramos del compuesto del titulo (rendimiento de 90%). p.f. 180-180.5°C; EM m/z 384 (M+H)+; RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) d 9.76 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.26 (s, 1H) , 7.24 (dd, 1H, J = 2.2, 7.0 Hz) , 6.83 (dd, 1H, J = 2.4, 7.1), 4.52 (t, 2H, J = 9.6 Hz) , 3.16 (t, 2H, J = 9.6 Hz) ; RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) d 165.5, 159.7, 155.9, 144.7, 132.0, 131.3, 127.3, 123.7, 121.7, 121.2, 119.5, 110.1, 71.5, 32.9; IR (cnf1) 3303.6, 2950.2, 1654.6, 1608.5, 1531.7, 1408.8, 1326.9, 1116.9, 1065.7, 840.4.

EJEMPLO 4 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidr<¾á ¾il) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona Una solución del 4- (4' -trifluorometilfenil carboxamida) -5- (2-hidroxi-5-cloro) -2, 3-dihidrofurano preparado en el Ejemplo 3 (1.76 g, 4.58 mmoles) en MeOH (500 mL) se purgó con nitrógeno y se irradió con una lámpara Hanovia de 450 a 30-40°C hasta que el análisis de la CLAR indicó que quedaba <1 del compuesto (Ejemplo 3) . Entonces el MeOH se concentró in vacuo, y el aceite resultante se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se formaron cristales después de la agitación durante una hora a temperatura ambiente. Después de enfriar la suspensión espesa a 0°C, los cristales se aislaron por filtración y se secaron. Se obtuvo un total de 0.54 g (rendimiento de 30%) del compuesto del titulo como un sólido cristalino con una pureza de la CLAR de 97% del área. p.f. 253-255°C EM m/z 384 (M+H)+; RMN XH (DMSO-ds, 300 MHz) d 12.27 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J - 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.08 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 4.60 (m, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) ; RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) d 163.7, 155.1, 145.9, 141.7, 132.6, 131.5, 131.3, 127.8, 127.4, 125.5, 124.5, 123.5, 121.0, 119.3, 117.9, 60.7, 33.9.

EJEMPLO 5 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -guiñolinona Una solución de 4- (4' -trifluorometilfenil carboxamida) -5- (2-metoxi-5-cloro) -2, 3-dihidrofurano (1.5 g, 3.77 mmoles) en MeOH (400 iuL) se purgó con nitrógeno y se irradió con una lámpara Hanovia de 450 W a 5-26°C hasta que el análisis de la CLAR indicó que quedaba <1% del material de inicio. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo, y el sólido resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 3:1. Se obtuvo un total de 1.03 g (rendimiento de 69%) del compuesto del título como una sólido cristalino de color blanco, p.f. 216-217°C; EM m/z 398 (M+H)+; RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) d 12.29 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 7.00 (s, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) ; RMN 13C (DMSO-d5, 75 MHz) d 163.6, 156.8, 145.3, 141.7, ¾32.6, 131.8, 131.5, 127.5, 127.1, 126.3, 124.3, 121.1, 117.9, 115.3, 60.7, 34.0.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para preparar un compuesto de quinolina de la fórmula en donde R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro; y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3, y R4 no sean todos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque comprende las etapas de: (a) tratar un compuesto de la fórmula III con un ácido para producir un compuesto cíclico de la fórmula
IV en donde R es bromo, cloro o nitro; (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con una anilina sustituida de la fórmula V en donde R2, R3 y R4 son como se definiera anteriormente; para producir un compuesto de la fórmula VI en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definiera anteriormente y R es hidrógeno; (c) metilar opcionalmente el compuesto de la fórmula VI en donde R es hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula VI donde R es metilo; y (d) ciclizar un compuesto de la fórmula VI en donde R es hidrógeno o metilo y R1, R2, R3 y R4 son como se definiera anteriormente mediante la irradiación fotoquímica para producir un compuesto de quinolina de la fórmula I. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1 es bromo, cloro o nitro con ?-butirolactona y una base fuerte en un solvente orgánico inerte y luego tratar la mezcla de reacción con un ácido fuerte para producir el compuesto de la fórmula III en donde R1 es como se definiera anteriormente.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cloro.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es cloro.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es trifluorometilo .
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es metilo; R2 y R4 son hidrógeno; y R3 es trifluorometilo .
7. Un compuesto de la fórmula VI caracterizado porque R es hidrógeno o metilo; R1 es bromo, cloro o nitro, y R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R, R2 y R4 son hidrógeno; R1 es cloro; y R3 es trifluorometilo .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 y R4 son hidrógeno; R es metilo, R1 es cloro; y R3 es trifluorometilo . La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 4-arilquinolin-2-ona 3-sustituida a partir de una cumarina sustituida y utilizando un método de ciclización fotoquímica en un compuesto intermediario de hidrofurano. oí ¿ fv