MXPA01005532A

MXPA01005532A - Derivados de 4-arilquinolin-2-ona 3-substituida como moduladores de los canales de potasio

Info

Publication number: MXPA01005532A
Application number: MXPA/A/2001/005532A
Authority: MX
Inventors: Piyasena Hewawasam; John E Starrett Jr
Original assignee: Bristolmyers Squibb Company
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2002-03-05

Abstract

La presente invención proporciona novedosos derivados de- 4-arilquinolin-2-ona 3-substituidos, que tienen la fórmula general en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente, o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable,de los mismos, los cuales son moduladores de los canales de K+ activados por el calcio, de gran conductancia, y sonútiles en el tratamiento de trastornos que son sensibles a la apertura de los canales de potasio.

Description

DERIVADOS DE 4-ARILQUINOLIN-2 -ONA 3-SUBSTITUIDA COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a novedosos derivados de 4 -arilquinolin-2-ona 3-subst i tuida que son moduladores de los canales de potasio (BK) activados por el calcio, de gran conductancia, y, por lo tanto, útiles en la protección de las células neuronales y de enfermedades que surgen de la disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular. La presente invención proporciona también un método de tratamiento con los novedosos derivados de quinolin-2-ona substituida, y a composiciones farmacéuticas de los mismos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de potasio juegan un papel clave en la regulación del potencial de la membrana celular y de la modulación de la excitabilidad de la célula. Los canales de potasio son regulados, en gran medida, (128627) por el voltaje, por el metabolismo celular, y por los procesos mediados por el calcio y por receptores. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988),9_, 21; y Quast, U., et al . , Trends in Pharmacol. Sciences (1989), j^O, 431]. Los canales de potasio activados por el calcio (Kca) consisten en un grupo diverso de canales de iones que comparten una dependencia de los iones de calcio intracelulares, para su actividad. La actividad de los canales Kca es regulada por el potencial de la membrana intracelular [Ca2+] y por la fosforilación. En base a las conductancias de un solo canal en soluciones simétricas de K+, los canales de Kca se dividen en tres subclases: los de gran conductancia (BK)> 150 pS; los de conductancia intermedia 50-150 pS; y los de pequeña conductancia < 50 pS . Los canales de potasio activados por el calcio, de gran conductancia (Maxi-K o BK)- están presentes en muchas células excitables que incluyen las neuronas, las células cardiacas y varios tipos de células del músculo liso. [Signer, J. et al . , Pf lugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., et al.,Pfluqers Archiv. (1989) 414 (Suppl. 1), S168; y Ahmed, F. et al., Br. J Pharmacol. (1984) 83_, 227]. Los iones de potasio juegan un papel dominante en el control del potencial de la membrana en descanso, en la mayoría de las células excitables y mantienen el voltaje transmembránico cerca del potencial de equilibrio (E?)del K+, de aproximadamente 90 mV . Se ha demostrado que abrir los canales de potasio desplaza el potencial de la membrana celular hacia el potencial de la membrana de potasio (E?) en el equilibrio, dando por resultado la hiperpolari zación de las células [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences. (1988), 9_, 21]. Las células hiperpolarizadas muestran una respuesta reducida a los estímulos desporali zant es potencialmente dañinos. Los canales BK que son regulados tanto por el voltaje como por el Ca + intracelular, actúan para limitar la desporali zación y la. entrada de calcio y pueden ser particularmente efectivos para bloquear los estímulos dañinos. Por lo tanto, la hiperporali zación celular a través de la abertura de los canales BK puede dar por resultado la protección de las células neuronales. Se ha reportado cierto número de compuestos que se presentan de manera natural y sintética, que tienen una actividad de apertura BK. La pirona de avena extraída de avenas comunes, avena sativa ha sido identificada como un abridor de los canales BK usando la técnica de la bi-capa de lípido. [solicitud de Patente Internacional] WO 93/08800, publicada el 13 de Mayo de 1993]. Se ha descrito que el 6-Bromo-8-(metilamino) imidazol [ 1 , 2-a ] pirazin-2-carbonit rilo (SCA-40) como un abridor de los canales BK con experimentos electrofisiológicos muy limitados [Laurent, F. et al . , Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622-626]. Se ha encontrado que el flavanoide Floretina incrementa la probabilidad de apertura de los canales de potasio activados por el Ca + en fibras nerviosas mielinadas del Xenopus laevis usando parches externos [Koh, D-S., et al . , Neuroscience Lett. (1994) 165, 167-170]. En la solicitud Europea de Patente EP-477, 819 publicada el 4 de Enero de 1992 y que corresponde a la patente Norteamericana No. 5,200,422 expedida el 6 de Abril de 1993 a Olesen, et al . , se describe cierto número de derivados de benzimidazol como abridores de los canales BK, usando experimentos con un solo canal y experimentos de pinchamiento con parche sujeto a la célula completa, en células de músculo liso de la aorta. Además se han reportado trabajos por parte de Olesen, e_t al . , en European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994) . P. Hewa asam, et al , en la patente Norteamericana No. 5,565,483, expedida el 15 de Octubre de 1996, describe cierto número de oxindoles substituidos, como abridores de los canales BK. Sit, et al . , en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/23273. publicada el 4 de Junio de 1998, y la Patente Norteamericana correspondiente No. ,892,045, expedida el 6 de Abril de 1999, describe una serie de derivados de 4 -ar il- 3-hidroxiquinolin-2 -ona , mientras que Hewawasam, et al . , en la Solicitud de Patente Intenacional WO 99/09983, publicada el 4 de Marzo de 1999, describe una serie de derivados de 4-aril-3-aminoquinolini-2-ona que son abridores de los canales BK y útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la actividad de apertura de los canales de potasio . E.S. Hamanaka en la Patente Norteamericana No. 5,565,472, expedida el 15 de Obtubre de 1996, describe cierto numero de derivados de 4-aril-3- (heteroarilureido) -1 , 2-dihidro-2-oxo-qunolinona que son inhibidores de la acil coenzima A; el colesterol aciltransferasa y son útiles como agentes hipolipidémicos y ant iaterosclerót icos . El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que modularán los canales de potasio, en particular los canales de potasio activados por el calcio, de gran conductancia (BK), que serán útiles en enfermedades que surgen de la disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos derivados de 4 -arilquinolin-2-ona 3 substituida, que tienen la formula general en donde R, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, y R7 son como se defienen a continuación, o' una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, de los mismos que son abridores de los canales K+ activados por el calcio, de gran conductancia, también conocidos como canales Maxi-K- o BK. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen los derivados de quinolin-2-ona y el método de tratamiento de trastornos sensibles a la actividad de apertura de los canales de potasio, tales como la isquemia, ataque apoplético, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, daño cerebral traumático, daño a la médula espinal, disfunción sexual e incontinencia urinaria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVECIÓN La presente invención proporciona novedosos derivados de 4-arilquinolin-2-ona 3-subst ituida , que son potentes abridores de los canales K+ activados por el calcio, de alta conductancia (canal BK) y que tienen la formula en donde R y R1 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno o metilo; R2 , R3 y R4 , son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; R5 es bromo, cloro o nitro; R6 es hidrógeno o fluoro; n es un número entero de 0 a 6; m es en número entero igual a 0 o 1; y R7 es CH3,__ -CRRxOH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 0 arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica del mismo . La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o alivio de trastornos asociados con los canales BK, tales como la isquemia, ataque apoplético, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, daño cerebral traumático, daño a la médula espinal, disfunción sexual e incontinencia urinaria y especialmente disfunción eréctil masculina, el cual comprende administrar de manera conjunta con una adyuvante, portador o diluyente, convencional, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula I o de una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo. El término "sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la presente, y en las reivindicaciones, pretende incluir las sales de adición de bases, no tóxicas, con bases inorgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas tales como las bases de metales alcalinos alcalinotérreos, incluyen los cationes metálicos tales como el sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Al menos que se especifique de otra manera, se pretende que el término "halógeno" tal como se usa en la presente y en las reivindicaciones, incluya el bromo, cloro, yodo y flúor, mientras que se pretende que el término "haluro" incluya el anión bromuro, cloruro y yoduro . Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas como el monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares. Los productos pueden ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, los productos pueden retener simplemente un solvente adventicio o ser una mezcla de un solvato más algún solvente adventicio. Los experimentados en la técnica apreciarán que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de Fórmula I pueden existir en dos formas tautoméricas. Los experimentados en la técnica deberán apreciar que cuando R1 es hidrógeno en el átomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono del carbonilo, el anillo de quinolina puede existir en una forma de enol. Se pretende que dentro del alcance de la presente invención estén incluidos ambos tautómeros enólicos de los compuestos de Fórmula I. En el método de la presente invención el término " cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad total de cada componente activo del método, que sea suficiente para presentar un beneficio significativo al paciente, es decir, la sanación de condiciones agudas caracterizadas por los abridores de los canales K+ activados por el calcio, de gran conductancia, o el incremento de la rapidez de sanación de esas condiciones. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado individualmente, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan por resultado el efecto terapéutico, ya sea administrados en combinación, en serie o de manera simultánea. Los términos "trato, tratar, tratamiento" tal como se usan en la presente y en las reivindicaciones, significan prevenir o aminorar las enfermedades, el daño al tejido y/o los síntomas asociados con la disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular. Los compuestos preferidos para el uso en el método de esta invención incluyen los compuestos de Fórmula I listados a continuación: 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -7- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- ( trif luorometil ) -3-quinolincarboxaldehído; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -metoxi fenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- ( trif luorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (hidroximetil ) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; (E) -4- ( 5 -cloro-2 -hidroxi fenil) -3-(2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; (Z)-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; (E) -4- (5-cloro-2-metoxi fenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluo ometil ) -2 (1H) -quinolinona; (Z) -4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (4-metoxifenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- [ (4-metoxifenil) metil] -6-( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (4-nitrofenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (4-aminofenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (trifluorometil) -2(lH)-quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (2, 4 -dihidroxi fenil) -6- ( trif luoromet il ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (4 -hidroxi fenil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- [ (4 -hidroxifenil) metil] -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-acetamidofenil) - 6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-aminofenil) -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- [2- (4-hidroxifenil) etil] -6- ( trifluoromet il ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3-metil-6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- [4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) quinolin-3-il] -3-buten-2-ona; 4- (5-cloro-2 -hidroxi fenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolincarboxaldehído oxima; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluoromet il ) -3-quinolincarboxaldehído oxima; y 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (2-hidroxi-2-metilpropil) - 6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos tales como los que se ilustran en la presente, en los ejemplos, y en los Esquemas de Reacción descritos en las modalidades específicas y variaciones de las mismas que serán evidentes para los experimentados en la técnica. Los siguientes Esquemas de Reacción del 1 al 11, ilustran procedimientos generales representativos para la preparación de compuestos intermedios y métodos para la preparación de productos de conformidad con esta invención. También deberá ser evidente para los experimentados en la técnica que la substitución apropiada tanto de los materiales como de los métodos descritos en la presente, producirán los ejemplos ilustrados posteriormente y los abarcados por el alcance de esta invención.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (a) C1C(0)CH2C02R*, piridina, CH2Cl2, de 0 ßC a temperatura ambiente (b) KD'Bu, THF, reflujo (c) Dibal-H, THF-hexanos, de -78 ßC a temperatura ambiente (d) Mn02, CH2C12 La preparación de 2 ( 1H ) -quinolinonas de Fórmulas 4 y 5 se ilustra se ilustra en el Esquema de Reacción 1.

La acilación del compuesto de Fórmula 1 con un cloruro ácido se muestra en el Esquema de Reacción, proporcionada la amida de Fórmula 2 en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede ser ciclizado o deshidratado a la quinolinona de Fórmula 3 mediante al tratamiento con una base tal como el tert-butóxido de potasio en un solvente orgánico inerte, La exposición del éster de Formula 3 a un agente reductor tal como el hidruro de diisobutilaluminio proporciona el alcohol primario de Fórmula 4 que se puede oxidar luego ventajosamente con un oxidante tal como el dióxido de manganeso para producir el aldehido deseado de Fórmula 5.

ESQUEMA DE REACC IÓN 2 (a) Et?C(?)CH2P(0) (0Et)2, NaH, DMF • (b) Dibal-H, THF, -78 "C (c) Pt02, EtOH-HCl, H2 (4.22 kg/cm2 (60 pai) ) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, la homologación del aldehido de Fórmula 5 se puede lograr fácilmente con un reactivo de fosfonato para producir el éster insaturado de Fórmula 6 como una mezcla de los isómeros (E) y (Z) que luego se separan usando cromatografía en columna. La reducción del éster de Fórmula 6 se puede llevar a cabo con un agente reductor tal como el hidruro de dii sobut i laluminio para proporcionar el alcohol alílico correspondiente de Fórmula 7. Alternativamente, cuando se desee preparar el compuesto de Fórmula 9, el éster de Fórmula 6 se reduce selectivamente bajo condiciones de hidrogenación, para reducir el doble enlace y proporcionar el éster saturado de Fórmula 8. El tratamiento del éster de Fórmula 8, bajo condiciones similares a la reducción del éster de Fórmula 6 producirá el alcohol correspondiente de Fórmula 9.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 13 12 14 (a) BBr3, CH2Cl2f de -78 a 0 * C (b) C1C (O) CH2C02Me, piridina, CH2C12 (c) Ko'Bu, THF, a reflujo (d) Dibal-H, THF, de -78 'C (e) Dibal-H, DCM, -78 ßC En el Esquema de Reacción 3, los grupos but iloxicarbonilo (BOC) y metilo se pueden eliminar simultáneamente mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula la con tribromuro de boro (BBr3) para dar la anilina de Fórmula 10. La acilación de la anilina de Fórmula 10 produce la amida correspondiente de Fórmula 11, que se cicliza y deshidrata fácilmente bajo condiciones básicas con tert-butóxido de potasio para proporcionar la lactona de Fórmula 12. La reducción parcial de la lactona con hidruro de diisobutilaluminio en THF produce el lactol intermedio de Fórmula 13. Alternativamente se han encontrado que al cambiar los solventes de THF a cloruro de metileno, la lactona de Fórmula 12 puede ser reducida con hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar el alcohol deseado de Fórmula 14.

E SQUEMA DE REACC I ÓN 4 (Fr*-Et) (a) EtOC(?)CH2P(?) (0Ra)2, NaH, DMF (b) Dibal-H, THF-hexanos, de -78 ßC a temperatura ambiente (c) Pt?2, EtOH-HCl, H2 (4.22 kg/cm2 (60 psi)) (d) NaOH, EtOH, temperatura ambiente Cuando se desea preparar el compuesto de Fórmulas 17 y 20, el lactol intermedio de Fórmula 13 se puede tratar como se muestra en el Esquema de Reacción 4 con un reactivo de fosfonato para producir el éster insaturado de Fórmula 15 y luego, si se desea, saponificarlo para producir el ácido insaturado de Fórmula 16. La reducción del éster de Fórmula 15, con hidruro de alumino produce el alcohol insaturado correspondiente de Fórmula 17, Alternativamente la hidrogenación del doble enlace del compuesto de Fórmula 15 produce el éster de Fórmula 18, que puede ser, ya sea saponificado para producir el ácido de Fórmula 19, o reducido con hidruro de aluminio para producir el alcohol deseado de Fórmula 20.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 13 21 (R< H) 22 (R< Mt) 23(R-H) 25 (Ri H) 24 (R > Mt) 26 (R> Mt) (a) EtOC(0)CHFP(0) (0Et)2, NaH, DMF (b) Dibal-H, CH2C12, de -78 ßC a temperatura ambiente El Esquema de Reacción 5 ilustra la homologación del lactol intermedio de Fórmula 13 con un fluorofos fonato , como se describe en el paso (a) en el Esquema de Reacción, para producir el éster a-fluoroéster insaturado de Fórmula 21 como una mezcla de los isómeros (E) y (Z) . La mezcla de esteres, cruda, de Fórmula 21, se puede reducir con hidruro de aluminio, y la mezcla resultante de alcoholes se separa ventajosamente mediante cromatografía en columna para producir la (E)-olefina de Fórmula 23 y la (Z)-olefina de Fórmula 25. En una manera similar, el aldehido de Fórmula 5 que contiene un éter metílico se puede convertir en las olefinas deseadas correspondientes de Fórmulas 24 y 26.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 (a) C1C (0) (CH2) BC02R\ piridina, CH2C12 (b) KHMDS, THF, -78 ßC (c) 35 % de HBr-AcOH, tolueno, 80-90 ßC (d) Clorhidrato de piridina, 180-200 ßC (e) BH3.SMe2, THF, de -10 ßC a temperatura ambiente La preparación de los compuestos de Fórmulas 31a y 31b se ilustra en el Esquema de Reacción 6. La acilación de la anilina de Fórmula 1 con un cloruro ácido proporciona la amida correspondiente. La amida de Fórmula 27 se puede ciclizar bajo condiciones básicas para dar la deshidrohidroxiquinolinona de la Fórmula 28, que luego se puede deshidratar y desesterificar bajo condiciones acidas tales como con HBr/AcOH o pTsOH, para producir la quinolinona de Fórmula 29. Si se desea la eliminación del éter etílico se puede realizar con clorohidrato de piridina a temperaturas elevadas para dar el fenol correspondiente de Fórmula 30. La reducción del ácido de Fórmula 30 proporciona entonces el alcohol de Fórmula 31a como el fenol. Alternativamente, si se desea el éter metílico del fenol, la reducción directa del ácido carboxílico de Formula 29 con borano proporciona el alcohol correspondiente de Fórmula 31b.

ESQUEMA DE REACC IÓN 7 ( a) C1C (0) (CH^ ^ 8, piridina, CH2C12 (b) KHMDS, THF, -78 ßC (c) H* (d) clorhidrato de piridina, 180-200 ßC El compuesto de las Fórmulas 34 y 35 en donde n es un número 0 a 6 y R8 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo, se puede preparar a través de una aproximación similar a la bosquejada en el Esquema de Reacción 6. Así el Esquema de Reacción 7 ilustra la acilación del compuesto de Fórmula 1, seguida de la ciclización y deshidratación para dar la quinolina 3-substituida de Fórmula 34 como el éter metílico. La desmetilación del compuesto de Fórmula 34 con clorohidrato de piridina, a temperaturas elevadas, proporciona el compuesto de fenol correspondiente de Fórmula 35.

ESQUEMA DE REACCIÓN 8 3ßa(R-H) 38t>(R-M#) (a) (MeO)2P(0)CH2X, NaH, DMF (b) NH2OH.HCl, Et3N, THF (c) NH2OH.HCl, y NaQAc, EtOH Como se muestra en el Esquema de Reacción 8, la homologación del lactol intermedio de Fórmula 13 con un reactivo de cianofosfonato o fosfonoacetato, proporciona el nitrilo insaturado correspondiente de Fórmula 36a o acetato de Fórmula 37a, respectivamente. Similarmente los análogos del éter metílico de Formulas 36b y 37b se pueden sintetizar partiendo del aldehido de Fórmula 5 y con el tratamiento, ya sea con un reactivo de ciano fosfonato o de fosfonoacetato, respectivamente. La oxima de Fórmula 38a se puede preparar a partir del lactol intermedio de Fórmula 13 mediante el tratamiento de lactol con la hidroxilamina. Similarmente, el éter metílico de Fórmula 38b, se puede preparar a partir del aldehido de Fórmula 5.

ESQUEMA DE REACCIÓN 9 a) 30a(R'-H) 39 40 (R « R' » M 30b(R'-Ma) (a) cat. p-TaOH, tolueno, a reflujo (b) MeOH, gel de silice (c) PJ^Li, THF, -78 ßC El Esquema de Reacción 9 ilustra la formación de la lactona de Fórmula 39 cuando el hidroxiácido de Fórmula 30a se trata con una cantidad catalítica del ácido en tolueno en reflujo. Al realizar la purificación de la lactona de Fórmula 39 sobre gel de sílice y al emplear metanol como uno de los solventes de elución, la lactona se puede convertir al éster de Fórmula 30b. Cuando se desee preparar el alcohol substituido de Fórmula 40, la lactona de Fórmula 39 se trata con un exceso de un reactivo de litio tal como el metillitio, para producir el alcohol disubstituido de Fórmula 40 a alternativamente, con una cantidad equivalente para producir un alcohol monosubst ituido .

ESQUEMA DE REACCIÓN 10 43 44 (a) TIPSC1, Imidazol, DMF (b) nBuLi, CH,1, THF (C) TBAF, THF (d) K2COj, (CHjO) 2S02, Acetona La preparación de los compuestos de N-metilo de Fórmulas 43 y 44 se representan en el Esquema de Reacción 10. La sililación del alcohol de Fórmula 31a con cloruro de triisopropilsililo (TIPS) proporciona el éter protegido con sililo, de Fórmula 41. La N-alquilación con un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, produce el compuesto de Fórmula 42, que puede ser desililado con un reactivo de fluoruro, paso (c), para dar el alcohol de Fórmula 43. Cuando se desee preparar el fenol metilado, el compuesto de Fórmula 41 se trata con dimet ilsulfato seguido de la desililación para producir al análogo de dimetilo de Fórmula 44.

ESQUEMA DE REACCIÓN 11 31a (a) iHMDS/THF, de -78 ßC a temperatura ambiente (b) HCl 12N (c) pTSA Tolueno, reflujo (d) LiHMDS (e) hv, MeOH La preparación del compuesto de Fórmula 31a se prepara ventajosamente por las reacciones ilustradas en el Esquema de Reacción 11. El compuesto de cumarina de Fórmula 45 se prepara ventajosamente condensando la ?-butirolactona con éster metílico del ácido clorosalicí lico que cicliza luego fácilmente con ácido para producir la benzopiran-4 -ona de Fórmula 46. El tratamiento del compuesto 46 con p-trifluoromet ilanilina como se ilustra en el paso (d) produce el dihidrofurano de Fórmula 47 que se somete luego a la fotocicli zación en un solvente orgánico inerte para producir el compuesto de Fórmula 31a. En una modalidad preferida de la invención los compuestos de Fórmula 1 tienen la Fórmula en donde R y R1 son cada uno, en forma independiente, hidrógeno o metilo, R2, R3 y R4 son cada uno, en forma independiente, hidrógeno, halógeno, nitro o tif luoromet ilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; R5 es bromo, cloro o nitro; R6 es hidrógeno o fluoro; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero igual a 0 o 1; y R7 es -CH3, -CRR1OH, - CHO, -C=NOH, -COCH3 o arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y t r iflouromet ilo ; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la invención incluyen aquellos en donde R y R1 son cada uno, en forma independiente, hidrógeno o metilo, R2, R3 y R4 son cada uno, en forma independiente, hidrógeno, cloro, nitro o tifluoromet ilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; R5 es cloro; R6 es hidrógeno o fluoro; n es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; y R7 es CH3, -CRR^H, -CHO, -C=NOH, -COCH3 o arilo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino o trifluorometilo; o sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de los mismos.

Aun en otra modalidad más preferida de la invención el compuesto de Fórmula I incluye aquellos en donde R es hidrógeno o metilo; R1 Y R4 son hidrógeno, R2 y R3 son cada uno, en forma independiente, trifluorometilo; R5 es cloro; R6 es hidrógeno; n es 0, 1, o 2; m es 0 o 1; y R7 es -CH2OH o arilo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

En otro aspecto, esta invención proporciona un método para el tratamiento de, o protección contra, trastornos que sean mediados por la apertura de los canales K+ activados por el calcio, de gran conductancia (canales BK) en un mamífero que necesite del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo. Preferentemente, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de la isquemia, ataque apoplético, convulsiones, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, daño cerebral traumático, incontinencia urinaria y disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil, por ejemplo, debido a la diabetes mellitus, daño a la médula espinal, prostatectomí a radical, etiología psicogénica, o por cualquier otra causa) y en mujeres, mejorando el flujo sanguíneo a los genitales, especialmente al cuerpo cavernoso, y a otros trastornos sensibles a la actividad de activación de los canales BK. Todavía, en otro aspecto esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con un adyuvante, portador o diluyente farmacéutico.

Actividad Biológica Los canales de potasio ( K+ ) son estructural y funcionalmente diversas familias de proteínas de canales selectivas al K+ que son ubicuas en las células, indicando su importancia central en la regulación de cierto número de funciones celulares claves [Rudy, B., Neuroscience, 25: 729-749 (1988)]. Aunque se encuentran distribuidos ampliamente como una clase, los canales K+ están distribuidos de manera diferenciada como miembros individuales de esta clase o como familias. [Gehlert, D. R., et al . , Neuroscience, 52: 191-205 (1993)] . En general, la activación de los canales K+ en las células, y particularmente en las células excitables tales como las neuronas y las células de los músculos, conduce a la hiperpolar i zación de la membrana celular, o en el caso de células despolarizadas, a la repolarización. Además de actuar como pinchamiento con parche, para el voltaje de la membrana, endógena, los canales K+ pueden responder a importantes eventos celulares tales como los cambios en la concentración intracelular del ATP o de la concentración intracelular del calcio (Ca2+). El papel central de los canales K+ en regular numerosas funciones celulares los hace particularmente, importantes objetivos para el desarrollo terapéutico. [Cook, N.S., Potassium channels; Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Hor ood, Chinchester (1990)] . Una clase de canales K+, canales K+ activados por el Ca2+, de gran conductancia (canales Maxi-K o BK) , es regulada por el voltaje t ransmembránico , por el Ca2+ intracelular, y una variedad de otros factores tales como el estado de fosforilación de la proteína del canal. [Latorre, R., et al . , Ann. Rev. Pysiol., 51: 385-399 (1989)] . La gran conductancia de un solo canal (generalmente > 150 pS), y el alto grado de especificidad por el K+, de los canales BK, indica que pequeños números de canales podrían afectar profundamente la conductancia de la membrana y la excitabilidad de la célula. Adicionalmente, el incremento en la probabilidad de apertura con el incremento del Ca2+ intracelular, indica la ingerencia de los canales BK en la modulación de los fenómenos dependientes del Ca2+ tales como la secreción y la contracción muscular. [Asano, M., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 267: 1277-1285 (1993)]. Los abridores de los canales BK ejercen sus efectos celulares incrementando la probabilidad de apertura de estos canales [McKay, M.C. et al . , J. Neurophysiol . , 71: 1873-1882 (1994); y Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest . Druqs, 3: 1181-1188 (1994)]. Este incremento en la abertura de los canales BK individuales da por resultado, de manera colectiva, la hiperpolarización de las membranas celulares, particularmente en células despolarizadas, producida por el incremento significativo en la conductancia mediada por los BK, en la célula completa. La capacidad de los compuestos descritos en la presente invención para abrir los canales BK e incrementar las corrientes mediadas por los BK hacia fuera (K+) de la célula completa, fue evaluada bajo condiciones de pinchamiento con parches, con voltaje, determinando su capacidad para incrementar la corriente de salida, mediada por los BK en mamíferos clonados (mSlo o hSlo), expresada heterólogamente en los oocitos del Xenopus [Butler, A., et al . , Science, 261: 221-224 (1993); y Dworetzky, S.I., et al . , Mol . Brain Res . , 27: 189-193 (1994)]. Los dos constructos de BK empleados, representan proteínas homologas cercanamente idénticas estructuralmente, y han probado ser farmacológicamente idénticos en los análisis. Para aislar la corriente de BK de la corriente original (de fondo, no BK) se empleó la toxina específica y potente, bloqueadora de los canales BK, la iberiotoxina (IBTX) [Galvez, A., et al . , J. Biol . Chem. , 265: 11083-11090 (1990)] en una concentración muy por encima de la concentración máxima (50 nM) . La contribución relativa de la corriente de los canales BK a la corriente total de salida fue determinada por la substracción de la corriente remanente en la presencia de la IBTX (corriente no BK) de los perfiles de corriente obtenidos en todas las demás condiciones experimentales (control, fármaco, y lavado) . Se determinó que en la concentración analizada los compuestos con perfilados no efectuaron corrientes originales no BK, en los oocitos. Todos los compuestos se analizaron al menos en 5 oocitos y se reportan a la única concentración de 20 µM; el efecto de los compuestos seleccionados, de Fórmula I, en la corriente BK fue expresado como el porcentaje de control de la corriente sensible a la IBTX y se listan en la Tabla I. Se consiguieron registros usando técnicas estándares de pinchadera con voltaje, con dos electrodos [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzymoloqy, Vol. 207: 319-339 (1992)]; los protocolos de pinchadera con voltaje consistieron en despolarizaciones escalonadas con una duración de 500 a 750 ms desde un potencial de sustentación de -60 mV hasta +140 mV en escalones de 20 mV . Los medios experimentales (solución de Barth modificada) consistieron de (en mM) : NaCl (88), NaHC03 (2.4), KCl (1.0), HEPES (10), MgS04 (0.82), Ca(N03)2 (0.33), CaCl2 (0.41); pH 7.5.

TABLA 1 * a 20 µM expresado como el incremento porcentual por encima de la corriente BK en los controles + = 100-200 % ++ = > 200 % Para determinar la capacidad de estos compuestos, para reducir las pérdidas celulares resultantes de la isguemia neuronal, se empleó un modelo estándar de roedor, de isquemia focal permanente, que involucraba la oclusión de la arteria cerebral media en la rata espontáneamente hipertensa (oclusión de la arteria cerebral media (modelo MCAO)) [Tamura, A., et al. , Journal of Cerebral Blood Flow and Met abolí sm, Volumen 1, 53-60, (1981) ] . Se han evaluado compuestos seleccionados en el modelo de ataque apoplético focal que involucra la oclusión permanente de la arteria cerebral media (MCAO) en la rata espontáneamente hipertensa. Este procedimiento de por resultado un volumen de infarto neocortical confiablemente grande que se mide a través de la exclusión de colorante vital en cortes a través del cerebro, 24 horas después de la MCAO. En el presente análisis los compuestos se administraron usando una ruta de administración intravenosa a las 2 horas después de la oclusión. Por ejemplo, en este modelo, el compuesto del Ejemplo 21 redujo el volumen de infarto cortical aproximadamente en 25 % cuando se administró (0.003 mg/kg) como un solo bolo, 2 horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, al compararse con el control tratado con el vehículo (2 % de DMSO, 98 % de propilenglicol) . En modelo in vivo en la función eréctil, se describe completamente en la literatura científica (Rehman, J . , Chenven, E., Brink, P. Peterson, B., Wolcott, B., Wen, Y.P., Melman, A., Christ, G.: Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3 month experiment ally diabetic F-344 rat. Am. J. Physiol. 272 : H1960-H1971, 1997) . De manera breve, las ratas (250-600 g) se anastesiaron usando pentobarbital sódico, se abrió el abdomen y se identificó el nervio cavernoso. Se colocó un catéter de presión en el cuerpo cavernoso derecho (parte inferior de la pierna) para medir la presión int racavernosa (ICP) . Se introdujo un segundo catéter en la arteria carótida para medir la presión sanguínea. El compuesto de prueba (0.1, 0.3 y 1 mg/kg, intravenosamente) o el vehículo (PEG 400) se suministró a través de un catéter colocado dentro de la vena yugular. Las respuestas de control de presión int racavernosa , se produjeron estimulando eléctricamente el nervio cavernoso a través de electrodos de estimulación bipolares (20 Hz, 0.22 ms de anchura de impulso). La amplitud del estímulo (0.2-20 mA) se ajustó para producir una respuesta de presión int racavernosa por debajo del valor máximo (típicamente de 0.2 o 0.5 mA) . Luego se obtuvo una serie de respuestas de presión int racavernosa de control, usando una amplitud de estímulo constante. El compuesto de prueba o el vehículo se administró luego (200 µL de bolo intravenosamente) y se volvió a estimular el nervio cavernoso para evocar una respuesta de presión cavernosa en varios periodos después de la administración del fármaco. Los animales se excluían del estudio si las respuestas IPC iniciales para la estimulación del nervio eran inestables (respuestas "con picos") o si existían variaciones dependientes del tiempo en la magnitud de las respuestas de control. También se excluyeron los animales si la respuesta ICP/BP de control caía afuera del intervalo de 0.3 a 0.6. se usó un ANOVA de mediciones repetidas para la evaluación de la significancia estadística. El compuesto del Ejemplo 20 (0.1 - 1 mg/kg) produjo un aumento de las respuestas ICP/BP provocadas por la estimulación por debajo del valor máximo, del nervio cavernoso. Se observó un incremento significativo en la relación ICP/BP a dosis de 0.1 - 1.0 mg/kg del compuesto anali zado . Los resultados de los análisis biológicos anteriores demuestran que los compuestos de la presente invención son potentes abridores de los canales K+ activados por el calcio, de gran conductancia (canales Maxi-K o BK) . Así, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos humanos que surgen de la disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular y, preferentemente, están indicados para el tratamiento de la isquemia, ataque apoplético, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, disfunción sexual, incontinencia urinaria y especialmente disfunción eréctil masculina, u otros trastornos sensibles a la actividad de activación de los canales BK. En otra modalidad, esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con un adyuvante, portador o diluyente farmacéutico. Todavía en otra modalidad, esta invención s'e refiere a un método de tratamiento o prevención de trastornos sensibles a la abertura de los canales de potasio en un mamífero que necesite del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o de una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo . Para el uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de Fórmula I se administrarán normalmente como una composición farmacéutica que comprenda como el (o como un) ingrediente activo esencial, al menos uno de esos compuestos asociados con un portador sólido o líquido, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables, empleando técnicas estándares y convencionales. Las composiciones farmacéuticas incluyen las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa) bronquial o nasal. Así, si se usa un portador sólido, la preparación se puede formar en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en la forma de polvo o pelotillas, o en la forma de un trosisco o pastilla. El portador sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes para loa formación de tabletas, desintegrantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, la tableta puede recibir un recubrimiento de película a través de técnicas convencionales. Si se emplea un portador líquido la preparación puede ser de la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, un vehículo estéril para la inyección, una suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado, antes de usarse. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, un vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservadores, así como agentes saborizantes y/o agentes colori zant es . Para la administración parenteral un vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque también se pueden utilizar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También se pueden usar suspensiones inyectables caso en el cual se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. También se pueden adicionar a las formas de dosificación parenteral conservadores, agentes amortiguadores y similares, convencionales. Particularmente útil es la administración de un compuesto de Fórmula I directamente en formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan a través de técnicas convencionales apropiadas para la preparación deseada que contenga cantidades apropiadas del ingrediente activo, es decir, del compuesto de Fórmula I de conformidad con la invención. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edición, 1985. La dosificación de los compuestos de Fórmula I para lograr un efecto terapéutico, dependerá no únicamente de factores tales como la edad, peso y sexo del paciente y del modo de administración, sino que también del grado deseado de actividad de activación de los canales de potasio, y de la potencia del compuesto particular que se use para el trastorno particular de la enfermedad en cuestión. También se contempla que el tratamiento y dosificación del compuesto particular se administre en la forma de dosificación unitaria y que la forma de dosificación unitaria sea ajustada por un experimentado en la técnica para reflejar el nivel de actividad. La decisión en cuanto a la dosificación particular que se vaya a emplear (y el número de veces que se vaya a administrar por día) está a descripción del médico y puede variarse mediante la titulación de la dosificación para las circunstancias particulares dé esta invención y producir el efecto terapéutico deseado. Una dosis adecuada de un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para un mamífero, incluyendo el hombre, que sufra de, o que este propenso a sufrir de, alguna condición tales como las que se describen en la presente, es una cantidad de ingredientes activos desde aproximadamente 0.01 µg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal y preferentemente desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta 5 mg/kg de peso corporal para la administración oral. Para la administración parenteral la dosis puede estar en el intervalo de 0.1 µg/kg hasta 1 mg/kg de peso corporal para la administración intravenosa. El ingrediente activo se administrará preferentemente en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, usualmente se administra una pequeña dosis y la dosis se incrementa gradualmente hasta que se determine la dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, tales como los inhibidores PDE de cGMP y particularmente los inhibidores PDE V de cGMP tales como el sildenafil. Ejemplares de los agentes terapéuticos son los inhibidores PDE V seleccionados de las imidazoquinazolinas (ver la WO 98/08848), los carbazoles (ver la WO 97/03675, la WO 97/03985 y la WO 95/19978), las imidazapurinonas (ver la WO 97/19947), los benzimidazoles (ver la WO 97/24334), las pirazoloquinolinas (ver la patente Norteamericana No. ,488,055, los derivados del ácido antranílico (ver la WO 95/18097), los heterocíclicos fusionados (ver la WO 98/07430) y las t ienopirimidinas (ver la DE 19632423) .

Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physician's Desk Reference (PDR) o como lo determine de otra forma una persona experimentada en la técnica. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto administrada realmente, estará determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la condición que se vaya a tratar, la elección del compuesto que se vaya a administrar, la ruta de administración seleccionada, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente. Los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no deben considerarse como limitantes de la invención en forma alguna, puesto que muchas variantes de la invención son posibles dentro del alcance de la misma.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se proporcionan en grados Centígrados. Los puntos de fusión fueron registrados en un aparato capilar para punto de fusión, Gallenkamp, y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN 1R ) se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300. Todos los espectros se determinaron en los solventes indicados y los desplazamientos químicos se reportan en unidades d campo abajo del estándar interno tet ramet ilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento entre protones se reportan en Hertz (Hz) . Los patrones de división se designan como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, pico amplio; dd, doblete de doblete; bd, doblete amplio; dt, doblete de triplete; bs, singulete amplio; dq, doblete de cuarteto. Los espectros de infrarrojo (IR) usando bromuro de potasio (KBr) se determinaron en un espectrómetro Perkin Elmer 781 de 4000 cm"1 a 400 cm"1, calibrado a 1601 cm"1 de absorción de una película de poliestireno y reportados en cm recíprocos (cm"1) . Los espectros de masa de baja resolución (MS) y el peso molecular aparente (MH+) o (M-H") fueron determinados en un Finnigan TSQ 7000. el análisis de elementos se reporta como por ciento en peso. Al menos que se indique de otra manera en las Modalidades Específicas, R2 y R4 son H en el título descriptivo de los Ejemplos.

EJEMPLO 1 Éster metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico (3, R3 = CF3, R = CH3) Paso A: éster 1 , 1-dimetiletilico del ácido N- [2 [ (5- Cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4- (trifluorometil) fenil] amino-carboxilico Se calienta una mezcla pura, agitada, de 4-aminobenzotrif luoruro (35 g, 0.218 mol) y (Boc)20 (52.4 g, 0.24 mol) a una temperatura de 80 °C y por un tiempo de 2 a 3 horas hasta que se detiene la emanación de C02. Se deja enfriar la mezcla y se evapora el fcBuOH en un evaporador giratorio. El sólido blanco resultante se recristaliza en hexanos/éter para proporcionar agujas de color blanco (50.6 g, 89 %) de N- (tert-butoxicarbonil) -4 -aminobenzotri fluoruro. Se adiciona Tert-BuLi (130 mL, 0.22 mol, 1.7 M en ciciohexano) por un tiempo de 20 minutos, a una solución fría (-78 °C) agitada de N-Boc-4 -aminobenzotri fluoruro (26.2 g, 0.1 mol) en THF seco (130 mL) bajo argón. La solución parcial, de color amarillo, resultante, se calienta a una temperatura de -45 °C a -40 °C y se mantiene por 2 horas. La pasta líquida y espesa de color amarillo del dianión se enfría hasta -78 °C y se adiciona rápidamente 5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo, seco, puro (22.1 g, 0.11 mol) . La solución de color café-amarillo, resultante, se calienta hasta -40 °C y se mantiene por 1 hora. La reacción se diluye con éter (200 mL) y se enfría súbitamente con HCl ÍN (250 mL) y luego se le deja calentar hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera y luego se seca (Na2S04) . La evapopración de los solventes produce un sólido de color amarillo claro (49.9 g) que se tritura con éter para producir 31.9 g del compuesto del título, deseado, puro: p.f.: 148-150 °C; IR (KBr, cm"1) 3280, 1725, 1640, 1530, 1320, 1250, 1150; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6): d 1.41 (9 H, s), 3.58 (3 H, s), 7.19 (1 H, D, J = 8.9 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 8.9 y 2.7 Hz), 7.93 (1 H, dd, J = 8.7 y 1.9 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.15 (1 H, m) , 10.35 (1 H, s); MS m/e 430 (MH+).

Análisis Calculado para C20H19CI F3NO4 : C, 55.88; H, 4.45; N, 3.25. Encontrado: C, 55.51; H, 4.38; N, 3.26.

Paso B: 1- [2-Amino-5- (trifluorometil) fenil] -1' - (5-cloro- 2-metoxifenil) metanona (1, R3 = CF3) A una solución agitada de éster 1 , 1 -dimet ilet ílico del ácido N- [ 2 -[( 5-cloro-2 -metoxifenil ) carbonil ] -4 - ( trif luoromet il ) fenil ] aminocarboxí lico , (19 g, 0.044 mol) en etanol (300 mL ) , se adicionó HCl 3N. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Se inspecciona el progreso de la hidrólisis mediante Cromatografía en Capa Fina (CCF) . La mezcla de reacción se enfría y se vierte en agua fría (500 mL) . El producto se extrae con éter (2 x 200 mL ) y los extractos de éter combinados se lavan con agua, salmuera y luego se secan (Na2S04) . La evaporación del éter produce un aceite viscoso de color amarillo dorado que al dejarse reposar durante toda la noche se solidifica para producir un sólido de color beige (14.6 g, 100 %) : p.f.: 90-92 °C; IR (KBr, cm"1) 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 3.68 (3 H, s), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.53 (2 H, m) , 7.92 (2 H, s. amplio); MS m/e 330 (MH+) .

Análisis Calculado para C?5HnClF3N02 : C, 54.64; H, 3.36; N, 4.25. Encontrado: C, 54.65; H, 3.37; N, 4.16.

Paso C: éster metílico del ácido 3- [ [2- [ (5-Cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4- (trifluorometil) fenil] amino] -3-oxopropanoico (2, R3 = CF3 , Ra = CH3) Se adiciona, gota a gota, una solución de cloruro de metilmalonilo (1.3 L, 12 mmol) en CH2C12 anhidro (10 mL) a una solución fría (0 °C) y agitada de l-[2-amino-5- (trifluorometil ) fenil] -1 ' - (5-cloro-2-met oxi fenil ) metanona preparada en el Paso B (3.3 g, 10 mmol) y piridina anhidra (0.97 mL, 12 mmol) en CH2C12 anhidro (30 L) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se mantiene durante 1 hora. La reacción se enfría hasta 0 °C y luego se apaga súbitamente con HCl ÍN (1 mL) . La capa orgánica se separa y consecutivamente se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (MgS04). La evaporación del CH2C12 produce un sólido de color beige (4.28 g) el cual se tritura con éter para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (3.98 g, 93 %): p.f: 138-140 °C; IR (KBr, cm"1) 1120, 1314, 1530, 1644, 1712, 1738; RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.57 (2 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.92 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.8 y 2.6 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 11.91 (1 H, s. amplio); MS m/e 428 (M-H)".

Paso D: Éster metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilico (3, R3 = CF3 , Ra = CH3) Se adiciona t ert-butóxido de potasio (0.63 g, 5.6 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido 3- [ [2- [ (5-cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4-( trifluorometil ) fenil] amino] -3-oxopropanoico preparado en el Paso C (2.0 g, 4.65 mmol) en THF anhidro (30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos. La reacción se deja enfriar, se diluye con éter (30 mL) y luego se acidifica con HCl ÍN (20 mL) . La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y luego se seca (Na2S04) . La evaporación de los solventes produce un sólido de color beige (1.94 g) el cual se recristalizó en EtOAc/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (1.82 g, 95 %) : p.f.: 214-216 °C; IR (KBr, cm"1) 1128, 1256, 1322, 1662, 1742; RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.68 (3 H, s) , 3.70 (3 H, s) , 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.20 (1 H, d, J = 2.5 Hz) , 7.36 (1 H, s) , 7.44 (1 H, dd, J = 8.8 y 2.5 Hz) , 7.53 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 7.73 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 12.43 (1 H, s. amplio) , MS m/e 412 (MH+) .

Análisis Calculado para C?9H?3ClF3N04 : C, 55.42; H, 3.18; N, 3.40. Encontrado: C, 55.27; H, 2.94; N, 3.30.

EJEMPLO 2 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (4, R3 = CF3) Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (2.16 mL de 1 M en hexanos, 2.16 mmol) se adiciona, gota a gota, a una solución fría (-78 °C) agitada del compuesto del Ejemplo 1 (0.22 g, 0.54 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita por un tiempo de 2 a 3 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y luego se apaga súbitamente de manera cuidadosa mediante la adición, gota a gota, de HCl ÍN (10 mL) . La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (20 mL) y se separa la capa orgánica, se lava con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación de los solventes produce un sólido blanquecino (263 mg) el cual se tritura con éter para producir el compuesto del título puro como un sólido de color blanco (178 mg, 86 %) : p.f.: 232-235 °C; IR (KBr, cm"1) 1126, 1264, 1322, 3442; RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.70 (3 H, s), 4.41 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J = 8.8 y 2.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 7.71 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 12.33 (1 H, s. amplio) ; MS m/e 384 (MH+) .

Análisis Calculado para C18H13CIF3NO3 : C, 56.34; H, 3.41; N, 3.65. Encontrado: C, 55.72; H, 3.44; N, 3.55.

EJEMPLO 3 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -7-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (4, R3 = R4 = H, R2 = CF3) Siguiendo el procedimiento general descrito en los Ejemplos 1 y 2, se prepara el compuesto del título. p.f.: 174-176 °C; MS m/e 384 (MH+); RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 3.64 (3 H, s), 3.88 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.31 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.70 (1 H, s. amplio), 7.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 8.7 y 2.4 Hz), 7.65 (1 H, s) , 12.23 (1 H, s) .

EJEMPLO 4 4- ( 5-Cloro-2 -metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluorometil) -3-quinolincarboxaldehído (5, R3 = CF3) Se adiciona dióxido de manganeso (0.44 g, 5 mmol) a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 2 (384 mg, 1 mmol) en CH2C12 anhidro (10 mL ) . La suspensión resultante se agita durante toda la noche bajo nitrógeno. Se adiciona Mn02 adicional (0.44 g, 5 mmol) y se continúa la agitación de la suspensión hasta que finaliza la oxidación (un tiempo de 2 a 3 días) . La suspensión se filtra a través de una almohadilla de celita, y se lava con CH2C12 adicional. La evaporación del solvente produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (206 mg, 54 %) : p.f.: 238-240 °C; IR (KBr, cm"1), 1120, 1268, 1320, 1678, 1707; RMN XH (300 MHz, CDC13): d 3.71 (3 H, s), 7.01 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.48 (1 H, m) , 7.51 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 8.7 y 1.8 Hz), 10.29 (1 H, s), 12.53 (1 H, s. amplio); MS m/e 380 (M-H)".

EJEMPLO 5 Éster etílico del ácido (E) -3- [4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinil] -2-propenoico (6, R3 = CF3) A una suspensión fría, agitada, de NaH (84 mg, 2.1 mmol, 60 % en aceite mineral) en DMF anhidro (2 mL ) se adiciona una solución de fos fonoacetato de trietilo (0.43 g, 1.95 mmol) en DMF (1 mL), gota a gota, bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante 30 minutos y luego se adiciona 4- ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- ( trif luoromet il ) - 3-quinol incarboxaldehído puro (0.60 g, 1.62 mmol) . La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Después de este periodo la CCF muestra la ausencia del aldehido y la formación de la mezcla isomérica de los esteres. La reacción se enfría en un baño con hielo y se enfría súbitamente con HCl 1 N. El producto se extrae con éter/EtOAc 1:1, se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (Na2S04) . La evaporación de los solventes produce un sólido de color beige (0.765 g) el cual se recristaliza en EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título como el isómero trans (E) (0.497 g) . La concentración del licor madre seguida de la trituración con éter, produce 123 mg adicionales del éster, como una mezcla isomérica. El rendimiento combinado, total, de los esteres puros es de 0.62 g (86 %) . Datos analíticos para el compuesto del título: p.f: 270-273 °C; IR (KBr, cm"1) 1126, 1284, 1322, 1664, 1713; RMN 1ti (300 MHz, CDC13) : d 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (3 H, s), 4.20 (2 H, cuarteto, J = 7.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.24-7.33 (2 H, m) , 7.43 (1 H, s), 7.48-7.52 (2 H, m) , 7.76 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 12.02 (1 H, s. amplio); MS m/e 450 (M-H)".

EJEMPLO 6 (E) -4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (7, R3 = CF3) A una solución fría (-78 °C) agitada, del éster del compuesto del Ejemplo 5 (0.3 g, 0.66 mmol) en THF anhidro (9 mL ) se adiciona, gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de Dibal-H en hexanos (3 mmol, 3 mL de solución 1 M) . La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y luego se enfría súbitamente y con cuidado, con HCl ÍN (10 mL) . Se adiciona acetato de etilo (30 mL), se separan las capas, se lava con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación de los solventes produce un sólido de color blanco (0.29 g) el cual se tritura con éter para producir el compuesto del título como un alcohol (234 mg): p.f.: 266-268 °C; RMN 1ti (300 MHz, DMSO-d6): d 3.67 (3 H, s), 3.96 (2 H, m) , 4.76 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 6.11 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 7.01 (1 H,s), 7.18 (1 H, doblete de triplete, J = 15.7 y 4.6 Hz), 7.27-7.31 (2 H, m) , 7.52 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 8.9 y 2.7 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.6 y 1.8 Hz), 12.36 (1 H, s); MS m/e 408 (M-H)" . Análisis Calculado para C20H15CIF3NO3 : C, 58.62; H, 3.69; N, 3.42. Encontrado: C, 58.50; H, 3.74; N, 3.35.

EJEMPLO 7 Éster etílico del ácido 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinpropanoico (8, R3 = CF3) A una solución del éster preparado en el Ejemplo 5 en etanol y HCl anhidro en una botella de agitación Parr, se trató con Pt02 (de 5 a 10 % en peso) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se hidrógeno a 4.22 kg/cm2 (60 psi) durante toda la noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en un evaporador giratorio, para producir el compuesto del título: p.f: 193-195 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13): d 1.16 (3 H, m) , 2.43 (2 H, m) , 2.65 (2 H, m) , 3.65 (3 H, s), 4.01 (2 H, m) , 6.96-4.01 ( 2 H, m) , 7.14 (1 H, s), 7.25 (2 H, s), 7.40-7.43 (2 H, m) , 7.60 (1 H, s. amplio); MS m/e 452 (M-H)".

EJEMPLO 8 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- (trifluorometil) -2- (1H) -quinolinona (9, R3 = CF3) Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 6 se redujo el compuesto del Ejemplo 7 para proporcionar el compuesto del título, p.f.: 200-202 °C RMN XH (300 MHz, CDCI3) : d 1.60 (2 H, m), 2.20 (3 H, m. amplio), 3.50 (2 H, m) , 3.63 (3 H, s), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.41 (1 H, dd, J = 8.8 y 2.6 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1 H, J = 7.36 Hz), 12.45 (1 H, s. amplio); MS m/e 412 (MH)+.

EJEMPLO 9 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (14, R3 = CF3) Paso A: [2-Amino-5- (trifluorometil) fenil] (5-cloro-2-hidroxifenil) metanona (10, R3 = CF3) Se adicionó, gota a gota, a una solución fría (-78 °C) del éster 1 , 1-dimet ilet ílico del ácido N-[2-[(5-cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4- ( trifluoromet il ) fenil ] aminocarboxílico preparado en el Ejemplo 1, Paso A (7.0 g, 21.2 mmol) en cloruro de metileno (60 mL), una solución 1.0 M de BBr3 en cloruro de metileno (46.7 mL, 46.7 mmol) . La solución roja resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió súbitamente con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se separa, y luego se lava con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del solvente produce un sólido amarillo-rojizo el cual se recristaliza en CH2Cl2/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (6.58 g, 98 %) .

Paso B : éster metílico del ácido 3- [ [ 2 - [ ( 5 -cloro-2 -hidroxif enil) carbonil ] -4- ( trifluorometil) fenil ] amino] -3-oxopropanoico ( 11 , R3 = CF3 ) A una solución de [2-amino-5- (trifluorometil) fenil] (5-cloro-2-hidroxifenil) metanona (0.5 g, 1.58 mmol) y piridina (0.25 mL, 3.17 mmol) en cloruro de metileno (15 mL), se adiciona gota a gota, a 0 °C, una solución de cloruro de metilmalonilo (0.34 mL, 3.17 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) . Luego se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl ÍN y la capa orgánica se separa. Luego se lava con solución saturada de NaHC03 dos veces, con agua, con salmuera y se seca (MgS04) . La evaporación del solvente produce el compuesto del título como un aceite amarillento.

Paso C: 2-Cloro-6 , 8-dihidro-ll- (trifluorometil) -7H-[1] benzopirano [3 , 4-c] quinolin-6 , 7-diona (12, R3 = CF3) El producto crudo éster metílico del ácido 3-[[2-[ (5-cloro-2 -hidroxi fenil) carbonil] -4- (trifluorometil) fenil] amino ]-3-oxopropanoico preparado en el paso B se disuelve en THF (15 mL) y se adiciona • solución de t-butóxido de potasio (1 M en THF, 1.74 mmol, 1.74 mL) . La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 15 minutos. Luego se acidifica con HCl ÍN y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca (MgS04) . La evaporación del solvente produce un sólido amarillo el cual se tritura con acetato de et ilo/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.48 g, 83 %): p.f: >250 °C. MS m/e 366 (MH)+.

Análisis Calculado para C?7H7ClF3N03 • 0.5 H20: C, 54.49; H, 2.15; N, 3.74. Encontrado: C, 54.10; H, 1.85; N, 3.63.

RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3479, 3074, 1761, 1652, 1630, 1577, 1368, 1325, 1141.

Paso D : 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (hidroximetil) -6- ( trifluorometil) -2- (1H) quinolinona (14, R3 = CF3) A una suspensión fría (-78 °C) de 2-cloro-6,8-dihidro-11- (trifluorometil) -7 H- [1] benzopirano [3, 4 -c] quinolin-6, 7-diona preparada en el Paso C (1.0 g, 2.73 mmol) en cloruro de metileno (20 mL ) , se adiciona, gota a gota, una solución de Dibal-H (1M en cloruro de metileno, 13.7 mL , 13.7 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 0 °C y se mantiene durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se separa y se lava con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del solvente seguida de la recristalización del producto crudo en acetato de et ilo/hexanos , produce el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.7 g, 69 %) : p.f: >250 °C; MS m/e 368 (M-H") .

Análisis Calculado para C?7HnClF3N03 : C, 55.23; H, 3.00; N, 3.79. Encontrado: C, 56.59; H, 4.02; N, 3.36.

RMN 1ti (DMSO-d6) : d 3.90 (dd, J = 10.9 Hz, 5.3 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 10.9 Hz, 5.6 Hz, 1H) , 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 2.7, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 8.9 Hz, 1.9 Hz, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 12.31 (s, 1H) .

EJEMPLO 10 Éster etílico del ácido 3- [ 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolin] -2-propenoico (15, R3 = CF3) Paso A: 2-Cloro-6, 8-dihidro-6-hidroxi-ll- (trifluorometil) -7H- [ 1 ] benzopirano [3,4-c]quinolin-6,7-ona (13, R3 = CF3) A una suspensión fría (-78 °C) de 2-cloro-6,8-dihidro-11- (trifluorometil) - 1 H- [l]benzopirano [3, 4 -c ] quinolin-6, 7-diona preparada en el Ejemplo 9, Paso C (1.15 g, 3.15 mmol) en THF (30 mL), se adiciona, gota a gota, una solución de Dibal-H (1M en THF, 15.7 mL , 15.7 mmol) . La mezcla de reacción se mantiene a -78 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se separa y se lava con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del solvente seguida de la trituración del producto crudo en acetato de etilo produce el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.9 g, 78 %): p.f: >260 °C; MS m/e (M-H") .

Análisis Calculado para C?7H9ClF3N03 • 0.25 H20: c, 54.86; H, 2.57; N, .3.76. Encontrado: C, 54.92; H, 2.92; N, 3.46.

RMN ?H (DMSO-de) : d 6.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.44 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3300, 1669, 1631, 1605, 1575, 1326, 1279, 1133.

Paso B: Éster etílico del ácido 3- [4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinil] -2-propenoico (15, R3 = CF3) A una suspensión fría (0 °C) de NaH (60 % en aceite mineral, 41 mg, 1.0 mmol) en DMF (3 mL), se adiciona, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (0.1 mL, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 0 °C por 0.5 horas y luego se adiciona una' solución de 2-cloro-6,8-dihidro-6-hidroxi-ll- (trifluorometil) -7.fifi ] benzopirano [ 3 , 4 -c ] quinolin-7 -ona preparada en el Ejemplo 10, Paso A (0.15 g, 0.41 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción de color rojo se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría súbitamente, de manera cuidadosa, con solución de HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera, y se seca (MgS04) . La evaporación del solvente seguida de la recristalización en acetato de et ilo/hexanos produce el compuesto del título como un sólido de color blanco (127 mg, 72 %); p.f.: 262-268 °C (con descomposición); MS m/e 436 (M-H") .

Análisis Calculado para C21H15CI F3N04 : C, 57.61; H, 3.45; N, 3.20. Encontrado: C, 57.31; H, 3.46; N, 3.15.

RMN XH (DMSO-de) : d 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.09 (cuarteto, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H) 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 10.1 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3225, 1683, 1662, 1626, 1323, 1301, 1115.

EJEMPLO 11 Ácido 3- [4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluorometil) -3-quinolinil] -2-propenoico (16, R3 = CF3) A una solución del compuesto del Ejemplo 10 (40 mg, 0.09 mmol) en EtOH (2 mL), se adiciona NaOH ION (1 mL) y la mezcla se agita a temeperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se acidifica con HCl ÍN y el sólido precipitado de color amarillo claro del compuesto del título se recolecta (34 mg, 91 % de rendimiento) : p.f.: 258-261 °C; MS m/e 408 (M-H") .

Análisis Calculado para C19H??ClF3N04 • 0.5 H20: C, 52.79; H, 3.15; N, 3.24. Encontrado: C, 52.93; H, 2.82; N, 3.10.

RMN XH (DMSO-d6) : d 7.07-7.13 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.37 (s. pico amplio, 1H), 12.57 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3144, 2996, 1676, 1628, 1323, 1270, 1252, 1130.

EJEMPLO 12 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (17, R3 = CF3) A una suspensión fría (-78 °C) del compuesto del Ejemplo 10 (0.2 g, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), se adiciona, gota a gota, una solución de Dibal-H (1M en cloruro de metileno, 2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se separa y se lava con agua, salmuera y se seca (MgS04) . La evaporación del solvente seguida de la recristalización en acetato de et ilo/hexanos , produce el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.14 g, 77 %): p.f.: 203-209 °C (con descomposición); MS m/e 394 (M-H").

Análisis Calculado para C?9H?3ClF3N03 • 0.5 H20: C, 56.38; H, 3.49; N, 3.46. Encontrado: C, 56.35; H, 3.72; N, 3.29. RMN XH (DMSO-d6) : d 3.97 (dt, J = 1.7 Hz, 4.9 Hz, 2H) , 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.16 (dd, J = 15.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 15.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 9.90 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). IR (KBr, cm"1) : 3286, 1656, 1641, 1322, 1294, 1169, 1120, 1075.

EJEMPLO 13 Éster etílico del ácido 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinpropanoico (18, R3 = CF3) A una solución del compuesto del Ejemplo 10 (0.4 g, 0.91 mmol) en etanol (20 mL), se adicionan Pt02 (38 mg ) y 3 gotas de HCl ÍN. La mezcla se hidrogena en un aparato parr a 3.5 kg/cm2 (50 psi) durante toda la noche. El catalizador se separa por filtración haciéndolo parar a través de una almohadilla de celita y lavándolo con etanol. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo de color blanco se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos , 2:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.29 g, 72 %) : p.f 241-245 °C (con descomposición) ; MS m/e 438 (M-H' Análisis Calculado para C21H17CIF3NO4 : C, 57.35; H, 3.90; N, 3.18 Encontrado: C, 57.27; H, 4.02; N, 2.99.

RMN 1R (CD3OD) : d 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49-2.55 (m, 2H) , 2.69-2.75 (m, 2H), 4.05 (cuarteto, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.6 Hz, 1.7 Hz, 1H). IR (KBr, cm"1) : 3353, 1698, 1656, 1626, 1376, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074.

EJEMPLO 14 Ácido 4- ( 5-Cloro-2 -hidroxifenil) -1 , 2 -dihidro-2 -oxo-6-(trifluorometil) -3-quinolinpropanoico (19, R3 = CF3) A una solución del compuesto del Ejemplo 13 (38 mg, 0.087 mmol) en EtOH (2 mL ) , se adiciona NaOH ION (1 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se acidifica con HCl ÍN y el sólido de color blanco, precipitado, se recolecta para producir el compuesto del título (30 mg , 84 %) : p.f.: 255-258 °C; MS m/e 410 (M-H") .

Análisis Calculado para C19H?3ClF3N04 • 0.5 H20: C, 54.24; H, 3.35; N, 3.33. Encontrado: C, 54.10; H, 3.10; N, 3.28.

RMN tñ (DMSO-de) : d 2.32-2.37 (m, 2H), 2.47- 2.51 (m, 2H) , 7.04-7.07 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.10 (s, pico amplio, 1H), 12.31 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3283, 3155, 1714, 1626, 1560, 1405, 1275, 1194, 1167, 1132. EJEMPLO 15 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxipropil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (20, R3 = CF3) A una suspensión fría (-78 °C) del compuesto del Ejemplo 13 (0.2 g, 0.45 mmol) en cloruro de metileno (10 mL ) , se adiciona, gota a gota, una solución de Dibal-H (1 M en cloruro de metileno, 3.7 mL , 3.7 mmol) . La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se separa y se lava con agua, salmuera y se seca (MgS04) . La evaporación del solvente, seguida de la recristalización en acetato de et ilo/hexanos , produce el compuesto del título como un sólido de color blanco (145 mg, 80 %) : p.f: 257-259 °C (con descomposición); MS m/e 398 (MH+) .

Análisis Calculado para C19H15CIF3NO3 • 0.67 EtOAc: C, 57.00; H, 4.49; N, 3.07. Encontrado: C, 57.17; H, 4.62; N, 2.88.

RMN XH (DMSO-de): d 1.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.24 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073.

EJEMPLOS 16 Y 17 (E)- (Z) -4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-1-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (23, R3 = CF3) y (25, R3 = CF3) Paso A: A una suspensión fría (0 °C) de NaH (aceite mineral al 60 %, 68 mg, 1.7 mmol) en DMF (5 mL ) , se adiciona 2 -fluoro-2-fos fonoacetato de trietilo (0.165 mL, 0.82 mmol) . La mezcla resultante se agita a 0°C durante 0.5 horas y luego se adiciona una solución de 2-cloro-6, 8-dihidro-6-hidroxi-ll- (trifluorometil) -1 H [ 1 ] benzopirano [ 3 , 4 -c] quinolin-7 -ona preparada en el Ejemplo 10, Paso A (0.25 g, 0.68 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción de color rojo se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría con HCl ÍN y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del solvente produce una mezcla isomérica de esteres de fórmula (21). (E:Z 1:2.5, 224 mg, 72 %) como un aceite incoloro .

Paso B: A una suspensión fría (-78 °C) de los esteres crudos del Paso A (210 mg, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (10 mL ) , se adiciona, gota a gota, una solución de Dibal-H (1 M en cloruro de metileno, 3.3 mL, 3.3 mmol) . La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se agita con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lava y se separa con agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . Los alcoholes isoméricos crudos se purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 2:1) para producir el E-isómero individual (E) -4- ( 5 -cloro-2 -hidroxi fenil) -3-(2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona Ejemplo 16 (23, R3 = CF3) y el Z-isómero (Z) - 4 - ( 5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil ) -2 ( 1H) -quinolinona Ejemplo 17 (25, R3 = CF3) . Las características físicas de los compuestos (E)-y ( Z ) -isoméricos se describen posteriormente.

EJEMPLO 16 (E) -4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (23, R3 = CF3) p.f.: 215-218 °C (con descomposición); MS m/e: 412 (M-H" ) • Análisis Calculado para C?9H?2ClF3N03 • 0.33 H20: C, 54.37; H, 3.04; N, 3.34.

Encontrado: C, 54.72; H, 3.11; N, 3.1! RMN 1H (DMSO-d6): d 3.64 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.61 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.20-7.23 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7'Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H) , 12.42 (s, 1H) EJEMPLO 17 (Z) -4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (25, R3 = CF3) p.f.: 242-245 °C (con descomposición); MS m/e: 412 (M-H" ) .

Análisis Calculado para C?9H?2Cl F3NO3 • 0.33 H20: C, 54.37; H, 3.04; N, 3.34.

Encontrado: C, 54.62; H, 3.27; N, 3.11.

RMN ?H (DMSO-d6) : d 3.81-3.86 (m, 2H) , 5.35 (t, J = 5.9Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 40.3 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.12 (d, 2.6 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 12.32 (s, 1H) .

EJEMPLOS 18 Y 19 Siguiendo los procedimientos generales descritos para los compuestos de los Ejemplos 16 y 17, se preparan los compuestos del Ejemplo 18 (24, R3 = CF3) (E-isómero) y del Ejemplo 19 (26, R3 = CF3) (Z-isómero) a partir del compuesto de fórmula (5) preparado en el Ejemplo 4, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 5. Los datos físicos de caracterización de los isómeros (E) y (Z) se describen posteriormente.

EJEMPLO 18 (E) -4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2- (1H) -quinolinona (24, R3 = CF3) p.f.: 180-182 °C; MS m/e 426 (M-H") .

RMN XH (CDC13) : d 3.68 (3 H, s) , 4.10 (2 H, d, J = 24.0 Hz) , 5.54 (1 H, d, J = 18.0 Hz) , 7.01 (1 H, d, J = 8.9 Hz) , 7.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz) , 7.32 (1 H, s) , 7.46 (1 H, dd, J = 8.9 Hz y 2.3 Hz) , 7.52 (1 H, d, J = 8.5 Hz) , 7.73 (1 H, d, J = 7.6 Hz) , 11.65 (1 H, s. amplio) .

EJEMPLO 19 (Z) -4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (26, R3 = CF3) p.f.: 230-232 °C; MS m/e 426 (M-H") .

RMN XH (CDCI3) : d 3.69 (3 H, s), 4.09 (2 H, d, J = 10.7 Hz), 5.70 (1 H, d, J = 38.1 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1 H, m), 7.67 (1 H, s. amplio), 11.75 (1 H, s . amplio ) EJEMPLO 20 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (31a, R3 = CF3 , n = 2) Paso A: éster metílico del ácido 4- [ [2- [ (5-cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4- (trifluorometil) fenil] amino] -4-oxobutanoico (27, R3 = CF3 , Ra = CH3 n = 2) Se adiciona cloruro de 3-carbometoxipropionilo, puro (4.8 mL, 0.039 mol) a una solución fría (0 °C) agitada de aminobenzofenona 1- [ 2-amino-5- (trifluorometil) fenil] -1' - (5-cloro-2-metoxifenil ) metanona preparada en el Ejemplo 1, Paso B (7.0 g, 0.021 mol) y piridina anhidra (4.8 mL, 0.059 mol) en CH2C12 anhidro (80 mL) . La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se mantiene durante 12 horas. La reacción se acidifica con HCl ÍN (50 mL) . La capa orgánica se separa y se lava consecutivamente con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del CH2C12 y la trituración del residuo resultante produce 7.71 g (82 %) de amida del compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 2.7 (4 H, m) , 3.06 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 6.85 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.66 (1 H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 8.79 (1 H, d, J = 8.8 Hz); MS m/e 444 (MH+) .

Paso B: éster metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -4 -hidroxi-1 ,2,3, 4-tetrahidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético (28, R3 = CF3 , R = CH3, n = 2) Se adiciona una solución de bis (trimetilsilil ) amida de potasio (0.5 M en tolueno, 57 mL, 28.5 mmol) a una solución fría (-78 °C) agitada, del éster metílico del ácido 4-[ [2-[ (5-cloro-2-metoxifenil) carbonil] -4- ( trifluoromet il ) fenil ] amino] -4-oxobutanoico preparado en el Paso A (4.05 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (25 mL) y se mantiene a -78 °C durante 3 horas. La manipulación acida con HCl ÍN y seguida de la extracción con EtOAc produce el compuesto del título, crudo (4.05 g, 100 %) .

Paso C: ácido 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético (29, R3 = CF3 , n = 2) Se trata una suspensión agitada de éster metílico del ácido 4- ( 5-Cloro-2-metoxifenil ) -4 -hidroxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético preparado en el Paso B (2 g, 4.5 mmol) en tolueno (25 mL) con una solución de HBr al 35 % en ácido acético (5 mL) . La mezcla resultante se calienta a 85 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entra agua y EtOAc. El extracto de EtOAc se lava con salmuera y se seca (MgS04) y luego se evapora para producir el compuesto del título (1.45 g, 78 %) .

Paso D : ácido 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético (30, R3 = CF3 n = 2) Una mezcla pura de ácido 4 - ( 5-Cloro-2-hidroxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacét ico crudo, preparado en el Paso C (1.45 g, 3.5 mmol) y clorhidrato de piridinio (5 g, 43.3 mmol) se calienta a 185 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y se adiciona HCl ÍN y luego se extrae con EtOAc para producir el compuesto del título (1.20 g, 86 %); p.f.: 158-160 °C; RMN XH (300 MHz, CD3OD) : d 3.21 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 3.60 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 7.0 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.31 (1 H, m) , 7.37 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 8.6 Hz); MS m/e 398 (MH+) Paso E: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (31a, R3 = CF3 , n = 2) Se adiciona una solución del complejo de borano-sulfuro de metilo (2 M en THF, 125 mL, 0.25 mol), gota a gota, durante 20 minutos, a una solución parcial, fría (-10 °C) agitada, del ácido 4- ( 5-Cloro-2-hidroxifenil ) - 1, 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético preparado en el Paso D (20 g, 0.05 mol) en THF anhidro (125 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción clara, resultante, se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa agitando por un tiempo de 2 a 3 días (el análisis por HPLC muestra la ausencia del material inicial), la mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo y luego se enfría súbitamente con la adición, gota a gota, de NaOH ÍN (125 mL ) hasta que quede básica y luego se acidifica con HCl ÍN . Se adiciona éter (250 mL) y se separan las capas, se lavan con agua, salmuera y luego se secan (Na2S04) . La evaporación de los solventes produce un sólido de color café (21.4 g) el cual se recristaliza en EtOAc-MeOH para producir 2.6 g de sólido puro de color blanco como la primera recolección. La trituración del licor madre concentrado, con éter, produce 8.7 g de sólido blanquecino como la segunda recolección. La segunda recolección se recristaliza en EtOAc-MeOH y se combina con la primera recolección, para producir un total de 11.1 g del compuesto del título como un sólido de color blanco: p.f.: 255-256 °C; RMN X H (300 MHz, CD3OD) : d 2.73 (2 H, m) , 3.64 (2H, t, J = 7.4), 7.0 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.23 (1 H, s. amplio), 7.36 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) ; MS m/e 384 (MH+) .

Análisis Calculado para C?8H?3ClF3N03 : C, 56.34; H, 3.41; N, 3.65.

Encontrado: C, 56.18; H, 3.58; N, 3.4 EJEMPLO 21 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil-2 (1H) -quinolinona (31b, R3 = CF3 , n = 2) El compuesto del Ejemplo 20, Paso C, se hace reaccionar mediante el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20, Paso E, para producir el compuesto del título .

P.f.: 219-221 °C; ?H (300 MHz, CDC13) : d 7.71 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.23 (1 H, s), 7.11 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.79 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.79 (t, 2 H) ; MS m/e 397 (MH+) .

Análisis Calculado para C?9H?5ClF3N03 : C, 57.37; H, 3.80; N, 3.52.

Encontrado: C, 57.31; H, 3.94; N, 3.38.

EJEMPLOS 22-23 Procedimiento General para la preparación de los compuestos de Fórmulas (34) y (35) Paso A: Acilación de la aminobenzofenona de fórmula (1) .

Se adiciona cloruro de acilo puro (1.2 equivalentes) a una solución fría (0 °C) agitada, de aminobenzofenona de fórmula (1) (1 equivalente) y piridina anhidra (1.3 equivalentes) en CH2C12 anhidro. La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se mantiene por un tiempo de 2 a 3 horas. La reacción se acidifica con HCl ÍN, las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del CH C12 produce la amida correspondiente de fórmula general (32) .

Paso B: Ciclización de la amida de fórmula (32) Se adiciona una solución de bis (trimetilsilil ) amida (0.5 M en tolueno, 3 equivalentes a una solución fría (- 78 °C) agitada de fórmula (32) (1 equivalente) en THF anhidro y se mantiene a -78 °C durante 3 horas. La manipulación acida con HCl ÍN seguida de la extracción con EtOAc produce la quinolina de fórmula (33) .

Paso C : Deshidratación de la quinolina de fórmula (33) .

Se trata una suspensión agitada del compuesto de la fórmula (33), crudo, en tolueno, con una solución de HBr al 35 % en ácido acético. La mezcla resultante se calienta a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entre agua y EtOAc. El extracto de EtOAc se lava con salmuera y se seca (MgS04) y luego se evapora para producir la quinolina de fórmula (34).

Paso D : Desmetilación del compuesto de fórmula (34) .

Se calienta a 185 °C, durante 3 horas, una mezcla pura de quinolina cruda de fórmula (34) (1 equivalente) y clorhidrato de piridino (5 equivalentes). La mezcla de reacción se deja enfriar y se adiciona HCl ÍN y luego se extrae con EtOAc para producir el compuesto de hidroxi correspondiente de fórmula (35) .

EJEMPLO 22 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (4-metoxifenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (34a, R3 = CF3 , Re 4-metoxif enilo , n = 0) p.f . : 130-135 ° C ; RMN XH (300_ MHz, CDC13) : d 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.36-7.25 (3H, m) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 3.77 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) ; MS m/e 459 (M+) .

Análisis Calculado para C2 Hi7ClF3N03 : C, 62.69; H, 3.73; N, 3.05.

Encontrado: C, 62.74 3.92 N 2.89 EJEMPLO 23 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- [ ( 4-metoxi-fenil) metil] -6-(trifluorometil) -2- (1H) -quinolinona (34, R3 = CF3 , R8 = 4-metoxifenil , n = 1) p.f.: 110-114 °C; RMN XH (300 MHz, CDC13): d 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.43 (1H, dd, J = 2.7 Hz y 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.78 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H); MS m/e 473 (MH+) EJEMPLO 24 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (4-nitrofenil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (34c, R3 = CF3 , R8 = 4-nitrofenil , n = 0) p.f.: 218-22 °C; XH (300 MHz, CDC13) : d 8.12 (2 H, d, J = 8.7 Hz) , 7.72 (1 H, d, J = 8.7 Hz) , 7.43-7.36 (m, 4 H) , 7.33-7.29 (dd, 1 H, J = 2.7 y 8.7 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 6.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) ; MS m/e 474 (MH+) .

Análisis Calculado para C23H? Cl F3N0204 : C, 58.18; H, 2.97; N , 5.90 Encontrado: C, 57.70; H, 3.20; N, 5.65.

EJEMPLO 25 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3- (4-aminofenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (34d, R3 = CF3 , R8 = 4-aminofenil n = 0) p.f 287 ° C ; 1R (300 MHz, CDC13) : d 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.94-6.79 (dd, 1H, J = 3.6 y 8.7 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 8.7 Hz); MS m/e 444 (MH+) .

Análisis Calculado para C23Hi6ClF3N02 : C, 62.10; H, 3.63; N, 6.30.

Encontrado: C, 61.89; H, 3.81; N, 6.06.

EJEMPLO 26 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3-metil) -6-trifluorometil-2 (1H) -quinolinona (34e, n = 0, R8 = Me, R3 = CF3) Una solución del compuesto correspondiente de fórmula (33) (5.63 mmol), HBr al 33 % en AcOH (38.3 mmol) y 10 mL de AcOH, se calienta a 75 °C durante 3 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se enfría súbitamente con H20 (50 mL) y luego se agita durante 12 horas. El precipitado se filtra, se lava con H20, y se seca in va cuo . El sólido de color café pálido se recristaliza en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.550 g, 27 % de rendimiento) .

RMN XH (300 MHz, CDCl3) : d 2.04 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.12 (s, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 10.93 (s. amplio, 1H) ; MS m/e 368 (MH+) . Análisis Calculado para C?8Hi3ClF3N02 • 0.33 H20: C 58.79; H, 3.56; N, 3.81. Encontrado: C, 58.89; H, 3.82; N, 3.53.

EJEMPLO 27 4- (5-Cloro-2 -hidroxifenil) -3- (3 , 4 -dimetoxifenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35a, R3 = CF3 , R8 = 3, 4-dimetoxifenil , n = 0) p.f.: 140-142 °C RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.29-7.25 (1H, dd, J = 2.7 Hz y J = 8.7 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.87-6.76 (2H, m) , 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.62 (3H, s) ; MS m/e 489 (MH+) . Análisis Calculado para C25H?9ClF3N? : C, 61.30; H, 3.91; N, 2.86. Encontrado: C, 61.42; H, 3.89; N, 2.75.

EJEMPLO 28 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2 , 4-dihidroxifenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35b, R3 = CF3 , R8 = 2, 4-dihidroxifenil , n = 0) p.f.: 295 °C (con descomposición); RMN XH (300 MHz, CD30D) : d 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31-7.27 (2H, dd, J = 2.7 y J = 8.7 Hz), 7.03-7.00 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53-6.49 (2H, m) ; MS m/e 462 (MH+). Análisis Calculado para C22H?3ClF3N04 : C, 59.01; H, 2.93; N, 3.13. Encontrado: C, 58.38; H, 3.15; N, 2.96.

EJEMPLO 29 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-hidroxifenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35C, R3 = CF3 , R8 = 4-hidroxifenil , n = 0) p.f. : 220-240 °C; RMN XH (300 MHz, CD3OD) : d 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.24-7.17 (2H, m) , 6.97-6.88 (4H, dd, J = 8.7 y 1.9 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 3.77 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) ; MS m/e 459 (MH+) .

EJEMPLO 30 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- [ (4-hidroxif enil) metil] -6-(trif luorometil) -2 (1H) -quinolinona (35d, R3 = CF3 , R8 = 4-hidroxif enil , n = 1) p.f. : 242-250 °C; RMN XH (300 MHz, CD3OD) : d 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.42-7.27 (m, 2H) , 6.70-6.87 (m, 2H) , 6.82 (d, 2H J = 8.87 Hz) , 6.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.91-3.51 (2H, dd, J = 13.8 y 14.7 Hz) ; MS m/e 445 (MH+) . Análisis Calculado para C23H15CIF3NO3 • 0.5 H20: C, 60.68; H, 3.52; N, 3.08. Encontrado: C, 60.71; H, 3.91; N, 2.82.

EJEMPLO 31 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-acetamidofenil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35e, R3 = CF3 , R8 = 4-acetamidofenil , n = 0) p.f. ; 240-260 °C; XH (300 MHz, CD30D) : d 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 8 7 Hz) , 7.48-7.38 (m, 3H) , 7.19-7.15 (m, 3H) , 6.87-6.83 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) ; MS m/e 472 (MH+) . Análisis Calculado para C24H?6ClF3N303 : C, 56.59; H, 3.93; N, 5.50. Encontrado: C, 57.21; H, 3.73; N, 5.28.

EJEMPLO 32 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-aminof enil) -6- (trif luorometil) -2 (1H) -quinolinona (35f, R3 = CF3 , R8 = 4-aminof enil , n = 0) p.f . ; 222-224 °C; 1ti (300 MHz, CD30D) : d 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.36 (s, 1H) , 7.15 (dd, 1H, J = 2.7 y Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.85-6.81 ( m, 2H) , 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; MS m/e 446.8 (MH+) . Análisis Calculado para C22H114CIF3N2O3 : C, 59.14; H, 3.16; N, 6.27. Encontrado: C, 60.27; H, 3.52; N, 6.32.

EJEMPLO 33 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- [2- (4-hidroxifenil) etil-6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35g, R3 = CF3 , R8 = 4-hidroxifenil , n = 2) p.f.; 205-207 °C; XH (300 MHz, CD30D) : d 7.73-7.69 (1H, dd, J= 1.8 y 8.7 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.38-7.35 (dd, 1H, J = 2.7 y 6.2 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.78-6.60 (2H, dd, J = 8.7 y 7.3 Hz) , 2.68 (m, 4H) ; MS m/e 459 (MH+) . Análisis Calculado para C24H17CIF3NO3 • 1.5 H20: C, 59.16; H, 4.11; N, 2.88. Encontrado: C, 58.71; H, 3.78; N, 2.86.

EJEMPLO 34 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3-metil-6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (35h,n = 0 , R8 = Me, R3 = CF3) .

Ms m/z; 352 (MH") ; IR (KBr) 3183, 1655, 1321, 1263, 1122 cm"1; RMN 1H (DMSO-de) : d 1.86 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz) 7.52 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.92 (1H, s) , 12.26 (1H, s) ; Análisis Calculado para C?7HnClF3N02 • 0.5 H20: C, 56.26; H, 3.33; N, 3.86. Encontrado: C, 56.57; H, 3.16; N, 3.81.

EJEMPLO 35 3- [4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -quinolin-3-il-] acrilonitrilo (36a, R = H, X = CN, R3 = CF3) A una suspensión fría (0°C) de NaH ( aceite mineral al 60 %, 33 mg, 0.82 mmol) en DMF (5 mL ) se adiciona, gota a gota, cinomet ilfosfonato de dietilo (63µL, 0.39 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 0.5 horas y se adiciona una solución de 2-cloro-6, 8-dihidro-6-hidroxi-il- (trifluorometil ) -1 H- [l]benzopirano[3, 4-c] quinolin-7-ona preparada en el ejemplo 10, Paso A (120 mg, 0.33 mmol) en DMF (5 ml) . La mezcla de reacción de color rojo se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría súbitamente con HCl ÍN y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera y luego se seca (MgS04) . La evaporación del solvente produce un aceite amarillento el cual se purifica luego, mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de et ilo/hexanos , 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarrillo (71 mg, 56 %) : p.f.: > 265°C; MS m/e 389 (M-H") .

Análisis Calculado para C19H?0ClF3N2O2 : C, 58.40; H, 2.58; N, 7.17 Encontrado: C, 58.16; H, 2.81; N, 6.87.

RMN lH (DMSO-de): d 6.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 12.70 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3333, 2224, 1656, 1625, 1585, 1321, 1265, 1118, 1073.

EJEMPLO 36 3- [4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluorometil) quinolin-3-il-] acrilonitrilo (36b, R = Me, X = CN, R3 = CF3) El compuesto del titulo se prepara a partir del compuesto de fórmula (5) preparado en el Ejemplo 4, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ej emplo 35. p.f.: > 250°C; MS m/e 403 (M-H").

RMN XH (DMSO-de): d 3.71 (3H, s), 6.92 (1H, J = 16.3 Hz), 7.08 (2H, m) , 7.31 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.54 (2H, m) , 7.81 (1H, dd, J = 8.5 y 1.6 Hz), 12.41 (1H, s. amplio). IR (KBr, cm"1): 2216, 1665, 1321, 1127.

EJEMPLO 37 (a) 4- [4- ( 5-Cloro-2 -hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluorometil) quinolin-3-il-] -3-buten-2-ona (37a, R = H, X = Ac, R3 = CF3) El compuesto del titulo se prepara a partir del compuesto 13 preparado en el Ejemplo 10, Paso A siguiendo el procedimiento general descrito en el E j emplo 35. p.f.: 186-188°C; MS m/e 406 (M-H") .

IR (KBr, cm"1) : 3185, 1656, 1629, 1322, 1284, 1169, 1125, 1076. Análisis Calculado para C20H?3ClF3NO3 : C, 58.91; H, 3.21; N, 3.43. Encontrado: C, 58.64; H, 3.05; N, 3.23 EJEMPLO 37 (b) 4- [4- ( 5-Cloro-2 -metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) quinolin-3-il-] -3-buten-2-ona (37b, R = Me, X = Ac, R3 = CF3) El compuesto del titulo se prepara a partir del compuesto 5 preparado en el Ejemplo 4, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5. p.f.: 232-234°C; MS m/e 422 (M-H") .

IR (KBr, cm"1) : 2844, 1686, 1625, 1656, 1588, 1320. Análisis Calculado para C21H15CIF3NO3 : C, 59.80; H, 3.58; N, 3.32. Encontrado: C, 59.60; H, 3.56; N, 3.22.

EJEMPLO 38 4- (5-Cloro-2 -hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil) -3-quinolincarboxaldehído oxima (38a, R = H, R3 = CF3) . A una suspensión de 2-cloro- 6 , 8 -dihidro- 6-hidroxi-11- (trifluorometil ) - 1 H- [l]benzopirano[3, 4-c]quinolin-7-ona preparada en el Ejemplo 10 (41 mg, 0.11 mmol) en THF (10 mL) , se adiciona clorhidrato de hidroxilamina (9.3 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (0.038 mL ) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se evapora y se adiciona agua. El precipitado de color amarrillo claro se recolecta y se seca con aire para producir el compuesto del título (36 mg, 85 %): p.f.: 195-198 °C (con descomposición); MS m/e 383 (M-H+) . Análisis Calculado para C17H10CIF3N2O3 : C, 53.35; H, 2.63; N, 7.32. Encontrado: C, 53.18; H, 4.55; N, 6.87. RMN 1 H (DMSO-d6) : d 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H), 9.87(s. amplio, 1H), 11.30 (s, 1H) , 12.46 (s, pico amplio, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3247, 1661, 1629, 1322, 1265, 1168, 1121, 1076.

EJEMPLO 39 4- ( 5-Cloro-2 -metoxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6-(trifluorometil) -3-quinolincarboxaldehído oxima (38b, R = H, R3 = CF3) .

Una suspensión agitada del compuesto prparado en el Ejemplo 4 (80 mg, 0.21 mmol), NH20H.HC1 (18 mg , 0.25 mmol) y NaOAc anhidro (20 mg, 0.25 mmol) en etanol absoluto (2 mL) se calienta a reflujo durante 1 hora. El etanol se evapora con evaporador giratorio y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se separa y se lava con agua, salmuera y luego se seca (Na S04) . La evaporación del EtOAc seguida de la trituración del producto crudo con éter, produce el compuesto del título como un sólido de color blanco (56 mg) ; p.f.: 255-258 °C; IR (KBr, cm_1)3207, 1669, 1323, 1267, 1122; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.66 (3 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (2 H, dd, J = 8.9 y 2.8 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 8.7 y 1.7 Hz), 7.97 (1 H, s), 11.29 (1 H, s), 12.50 (1 H, s. amplio) : MS 397 (MH+) .

EJEMPLO 40 Éster metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético (30b, Ra = Me, R3 = CF3) Paso A: 2-Cloro-7 , 9-dihidro-12- (trifluorometil) - [l]benzoxepino [4 , 5-c] quinolin-6 , 8-diona (39, R3 = CF3) Una mezcla agitada del ácido carboxílico de la fórmula (30a, Ra = H, R3 = CF3) (1.20 g, 3.0 mmol) y una cantidad catañítica de p-TsOH, se somete a reflujo en tolueno durante 4 horas. El solvente se elimina por evaporación giratoria. El residuo se trata con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04 y se concentran para producir el compuesto de lactona del título (783 mg, 69 %) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6): d 3.23 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 7.52 1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, m) , 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (2H, m) , 12.62 (1H, s. amplio), MS m/e 380 (MH+) .

Paso B: Éster metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -1 , 2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil) -3-quinolinacético (30b, R = Me, R8 = CF3) En la purificación intentada de la lactona 2-cloro-7, 9-dihidro-12- (trifluorometil) - [1] benzoxepino [4, 5-c] quinolin-6 , 8-diona preparada en el Paso A, mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla de CH2Cl2-MeOH como eluyente se produce el éster del compuesto del título RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 3.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.47 (lH,d, J = 16.4 Hz), 3.53 (3H, s) 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.18 (1H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, dd, 8.7, 2.7 Hz), 10.0 (1H, S), 12.4 (lh, s. amplio); MS m/e 412 (MH+).

EJEMPLO 41 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxi-2-metilpropil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (40, R = R1 = Me, R3 = CF3) .

Se adiciona una solución de metillitio (1 M, en THF, 1,6 mL, 1.6 mmol), a una solución fría (-78 °C) agitada, de 2-cloro-7 , 9-dihidro-12- ( trif luoromet il ) - [ 1 ] benzoxepino [ 4 , 5-c] quinolin-6, 8-diona preparada en el Ejemplo 40, Paso A (16 mg, 0.3 mmol) en THF anhidro ( 3 mL) bajo nitrógeno. Después de agitar 1 hora a -78 °C se elimina el baño frió y se continúa la agitación durante 16 horas. La reacción se enfría súbitamente con HCl ÍN y luego se extrae con EtOAc. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 19:1) para producir el compuesto del título (21 mg ) como un sólido de color beige.

MS m/z ; 412 (MH+) ; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.95 (6H, s) 2.6 (2H, dd), 7.0 (1H, s), 7.2 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.8 (1H, d), 9.95 (1H, s), 12.5 (1H, s) .

EJEMPLO 42 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (43, R3 = CF3) .

Paso _A: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-triisopropilsililoxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (41, R3 = CF3) Se adiciona cloruro de t riisopropilsililo puro (0.293 mL , 1.37 mmol, 1.05 equivalentes) a una solución agitada del compuesto del Ejemplo 20 e imidazol (0.134 g, 1.97 mmol, 1.5 equivalentes) en DMF anhidro (10 mL). Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vierte en HCl ÍN acuoso (50 mL ) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran en vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para producir 0.357 g de aceite viscoso transparente (rendimiento del 50 %) . Una muestra analítica del compuesto del título se obtiene mediante cristalización a partir de acetato de etilo/hexano: p.f.: 209-210 °C. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6): d 0.91 (21H, s), 2.58 (2H, m) , 3.63 (2H, m) , 7.04 (1H, d, J = 8.8), 7.06 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.6), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.3), 7.51 (1H, d, J = 8.6), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.7), 9.92 (1H, s), 12.26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+).

Paso B: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-triisopropilsililoxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (42, R3 = CF3) Se adiciona n-But illitio (0.593 mL, 0.950 mmol, 2.1 equivalentes, 1.6 M/hexano) a una solución agitada de la quinolinona del Paso A (0.244 g, 0.453 mmol) en THF, a -78 °C. Después de 15 minutos se adiciona yodometano puro y la mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante 12 horas, la reacción se enfría con HCl ÍN acuoso (10 mL) y se vierte en H20 (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL ) , se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1-3:1) para producir 0.202 g del compuesto del título como un sólido de color blanco (81 % de rendimiento) .

RMN ?H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.92 (21H, s), 2.63 (2H, m) , 3.66 (2H, t, J = 7.4), 3.75 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.8), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.7), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.6), 7.78 (1H, d, J = 8.9), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 1.9), 9.95 (1H, s) .

Paso C : 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (43, R3 = CF3) Se adiciona fluoruro de tetrabutilamonio (0.380 mL, 0.308 mmol, 2 equivalentes, 1.0 M/THF) a una solución agitada de la quinolinona del Paso B (0.105 g, 0.190 mmol) en THF (10 mL ) . Después de 12 horsa, la mezcla de reacción cruda se vierte en H?O (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 2.5 % /cloroformo ) para producir 74 mg de un sólido blanco. El sólido se recristaliza en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.064 g (rendimiento del 86 %) del compuesto del título: p.f.: 229-230 °C.

RMN 1ti (300 MHz, DMSO-de) : d 2.56 (2H, m) , 3.40 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, m) , 7.05 (1H, d, J = 8.8), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.6), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.7), 7.77 (1H, d, J = 8.8), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 9.91 (1H, s); m/e 398 (MH+); Análisis Calculado para C?9H15Cl F3N03 : C, 57.37; H, 3.80; N, 3.52.

Encontrado: C, 57.69; H N, 3.2: EJEMPLO 43 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (44, R3 = CF3) Se calienta a reflujo, durante 3 horas, una mezcla del compuesto de quinolinona preparado en el Ejemplo 42, Paso B (0.202 g, 0.365 mmol), sulfato de dimetilo (0.038 L, 0.402 mmol, 1.1 equivalentes), y carbonato de potasio (0.056 g, 0.402 mmol, 1.1 equivalentes) en acetona (15 mL) . La mezcla resultante se vierte en H20 (25 mL ) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. La quinolinona cruda, sililada (0.228 g) se usa en la reacción subsecuente sin purificación o caracterización.

Se adiciona fluoruro de tetrabutilamonio (0.802 mL, 0.802 mmol, 2 equivalentes, 1.0 M/THF) a una solución agitada de la quinolinona sililada (0.228 g, 0.401 mmol) en THF (10 mL) . Después de 12 horas la mezcla de reacción se vierte en H2O (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1-1:2) para producir 0.148 g de un sólido blanco. El sólido se recristaliza en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.139 g (84 % de rendimiento) del compuesto del título. P.f.: 175-176 °C.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.48 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, t, 5.4), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 9.0), 7.35 (1H, d, J = 1.3), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7), 7.77 (1H, dd, J = 8.8), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 1.9); MS m/e 412 (MH+); Análisis Calculado para C20H17CIF3NO3 : C, 58.33; H, 4.16; N, 3.40.

Encontrado: C, 58.30; H, 4.07 N, 3. l: EJEMPLO 44 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (43, R3 = CF3) Paso A: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-triisopropilsililoxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (41, R3 = CF3) Se adiciona cloruro de t rii sopropils i lilo puro (0.293 mL, 1.37 mmol, 1.05 equivalentes) a una solución agitada de la guinolinona 31a preparada en el Ejemplo 20 e imidazol (0.134 g, 1.97 mmol, 1.5 equivalentes) en DMF anhidra (10 mL) . Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vierte en HCl ÍN acuoso (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran en vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1-2:1) para producir 0.357 g de aceite viscoso transparente (rendimiento del 50 %) . Una muestra analítica se obtiene por cristalización a partir de acetato de etilo/hexano: p.f.: 209-210 °C.

RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.91 (21H, s), 2.58 (2H, m) , 3.63 (2H, m) , 7.04 (1H, d, J = 8.8), 7.06 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.6), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.3), 7.51 (1H, d, J = 8.6), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.7), 9.92 (1H, s), 12.26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+) .

Paso B: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-triisopropilsililoxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (42, R3 = CF3) Se adiciona n-But illit io (0.593 mL, 0.950 mmol, 2.1 equivalentes, 1.6 M/hexano) a una solución . agitada de la quinolinona 41 (0.244 g, 0.453 mmol) preparada en el Paso A, en THF a -78 °C. después de 15 minutos se adiciona yodometano puro y la mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de la agitación durante 12 horas, la reacción se enfría súbitamente con HCl ÍN acuoso (10 mL) y se vierte en H20 (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1-3:1) para producir 0.202 g del compuesto del título como un sólido de color blanco (81 % de rendimiento) .

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.92 (21H, s), 2.63 (2H, m) , 3.66 (2H, t, J = 7.4), 3.75 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.8), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, ? , J = 2.7), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.6), 7.78 (1H, d, J = 8.9), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 1.9) , 9.95 (1H, s) .

Paso C : 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (43, R3 = CF3) Se adiciona fluoruro de tetrabutilamonio (0.380 mL, 0.308 mmol, 2 equivalentes, 1.0 M/THF) a una solución agitada de la quinolinona 42 (0.105 g, 0.190 mmol) preparada en el Paso B, en THF (10 mL) . Después de 12 horas, la mezcla de reacción cruda se vierte en H20 (50 mL ) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 2.5 % /cloroformo ) para producir 74 mg de un sólido blanco. El sólido se recristaliza en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.064 g (rendimiento del 86 %) del compuesto del título: p.f.: 229-230 °C.

RMN XH (300 MHz, DMS0-d6): d 2.56 (2H, m) , 3.40 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, m) , 7.05 (1H, d, J = 8.8), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.6), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.7), 7.77 (1H, d, J = 8.8), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 9.91 (1H, s); m/e 398 (MH+); Análisis Calculado para C?9H15ClF3N03 : C, 57.37; H, 3.80; N, 3.52.

Encontrado: C, 57.69; H, 3.88; N, 3.2 EJEMPLO 45 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -l-metil-3- (2-hidroxietil) -6-trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (44, R3 = CF3) Se calienta a reflujo, durante 3 horas, una mezcla del compuesto de quinolinona 42 preparada en el Ejemplo 44, Paso B (0.202 g, 0.365 mmol), sulfato de dimetilo (0.038 mL, 0.402 mmol, 1.1 equivalentes), y carbonato de potasio (0.056 g, 0.402 mmol, 1.1 equivalentes) en acetona (15 mL) . La mezcla resultante se vierte en H20 (25 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran in vacuo. La quinolinona cruda (0.228 g) se usa en la reacción subsecuente sin purificación o caracterización.

Se adiciona fluoruro de tetrabutilamonio (0.802 mL, 0.802 mmol, 2 equivalentes, 1.0 M/THF) a una solución agitada de la quinolinona preparada anteriormente (0.228 g, 0.401 mmol) en THF (10 mL). Después de 12 horas la mezcla de reacción se vierte en H20 (50 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mL), se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo. El residuo crudo se purifica usando cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1-1:2) para producir 0.148 g de un sólido blanco. El sólido se recristaliza en acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.139 g (rendimiento del 84 %) del compuesto del título. P.f.: 175-176 °C.

RMN 1ti (300 MHz, DMSO-de) : d 2.48 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, t, 5.4), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 9.0), 7.35 (1H, d, J = 1.3), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7), 7.77 (1H, dd, J = 8.8), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 1.9); MS m/e 412 (MH+); Análisis Calculado para C20H17CI F3NO3 : C, 58.33; H, 4.16; N, 3.40.

Encontrado: C, 58.30; H, 4.07; N, 3.18.

EJEMPLO 46 4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -3-metil-6-trifluorometil-2 (1H) -quinolinona Una solución del compuesto 33 (R3 = CF3, R8 = H, n = 1) (5.63 mmol), HBr al 33 % en AcOH (38.3 mmol) y 10 mL de AcOH, se calienta a 75 °C durante tres horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se enfría súbitamente con H 0 (50 mL) y luego se agita durante 12 horas. El precipitado se filtra, se lava con H20, y se seca in vacuo. El sólido de color café pálido se recristaliza an acetato de etilo/hexano. El compuesto del título se aisla como un sólido blanco (0.550 g, 27 % de rendimiento) .

RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 2.04 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.93 (s. amplio, 1H) ; MS m/e 368 (MH+) ; Análisis Calculado para C?8H13Cl F3N02 • 0.33 H20: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81.

Encontrado: C, 58.89; H, 3.82; N, 3.53.

EJEMPLO 47 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (31a, R3 = CF3 , n = 2) Paso A: 3- (2-Hidroxietil) -4-hidroxi-6-clorocumarina (45) A una solución de ?-but irolactona (15.5 g, 178.0 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C, se adiciona una solución de THF 1.0 M, de LiHMDS (356 mL, 356 mmol), y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 1.5 horas. Se adiciona una solución de éster metílico del ácido 5-clorosalisi lico (16.6 g, pureza del 98 %, 89.0 mmol) en THF (95 mL) . Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente, durante toda la noche, para asegurar que la reacción sea completa. Después de enfriar hasta 0 °C se adiciona lentamente HCl concentrado (12 N, 150 mL) para llevar el pH hasta 1. la solución de la reacción se agita hasta que el análisis de HPLC indica la ausencia del compuesto intermedio de ceto-éster. A la mezcla se adicionan 400 mL de CH2C12 y 300 mL de H20; la fase orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na2S04 anhidro, y el solvente se elimina bajo presión reducida para proporcionar un sólido. Se adiciona heptano (165 mL) a una solución del sólido en THF (290 mL ) para cristalizar el producto. Después de enfriar hasta una temperatura de 0 a 5 °C por un tiempo de aproximadamente 3 horas, el producto se aisla mediante filtración y se lava con heptano. Después de secar in vacuo, se obtiene un total de 13.9 g (rendimiento del 66 %) del compuesto título como cristales blanquecinos. P.f.: 185-186 ° C; MS m/z 240; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 7.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.6 Hz); RMN 13C (DMSO, 75 MHz) d 162.6, 159.9, 150.5, 131.4, 127.9, 122.4, 118.2, 117.8, 103.2, 59.4, 27.6; IR (cm"1) 3247.2, 2945.1, 2458.6, 1664.9, 1623.9, 1572.7, 1311.5, 1378.1, 1070.8, 825.0.

Paso B: 2 , 3-Dihidro-8-cloro-4H-furobenzopiran-4-ona (46) A una solución de 3- ( 2-hidroxiet il ) -4 -hidroxi-6-clorocumarina (45) (8 g, 33.3 mmol) en tolueno (360 mL ) a temperatura ambiente, se adiciona p-TSA (0.95 g, 5.0 mmol), y la solución resultante se somete a reflujo con la eliminación de agua usando un condensador de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, dos veces. El tolueno se elimina por destilación atmosférica hasta un volumen final de 32 mL . Después de enfriar hasta 70 °C, el producto empieza a cristalizar. La pasta líquida cristalina se mantiene a una temperatura de 55 a 65 °C durante 30 minutos, seguido del enfriamiento hasta una temperatura de 0 a 5 °C. El producto se aisla por filtración, se lava con tolueno frío, y se seca in vacuo. Se obtiene un total de 5.5 g (rendimiento del 74 %) del compuesto del título como cristales blanquecinos. p.f.: 144-146 °C; MS m/z 223 (M+H); RMN XH (CDC13, 300 MHz): d 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.90 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 9.5 Hz); RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d 166.4, 160.3, 153.4, 132.6, 129.6, 122.4, 118.6, 113.8, 103.6, 74.9, 27.1; IR (cm"1) 3073.1, 2975.8, 1721.2, 1644.4, 1490.8, 1403.7, 1270.6, 1111.8, 1040.1.

Paso C: 4- (4' -Trifluorometilfenilcarboxamida) -5- (2-hidroxi-5-cloro) -2 , 3-dihidrofurano (47) A una solución de 2 , 3-dihidro- 8 -cloro-4H-furobenzopiran-4 -ona (46) (1.02 g, 4.58 mmol) y 4-(trifluorometil) anilina (0.74 g, 4.58 mmol) en THF (50 mL) a -15 °C, se adiciona LiHMDS (10.15 mL, 10.5 mmol, solución 1.0 M en THF) . La solución transparente de color rojo se agita a -15 °C hasta que el análisis por HPLC indica que queda menos del 1 % del compuesto (46) (aproximadamente 30 minutos) . La mezcla de reacción se enfría súbitamente por la adición de una solución acuosa de NaH2P04 (50 mL , 10 % en peso en H20) . Después de la adición de MTBE (25 mL) , las capas se separan y la fase orgánica rica se lava sucesivamente con NaH2P04 (50 mL, 10 % en peso en H20) y solución de salmuera saturada. Después de secar sobra Na2S04, la solución se concentra para dar el compuesto del título como un aceite transparente de color naranja (1.76 g, rendimiento del 100 %) que se cristaliza con refrigeración. La adición de diclorometano (20 mL) proporciona cristales blancos, que se aislan por filtración, se lavan con diclorometano (10 mL) y se secan para dar 1.6 g del compuesto del título (rendimiento del 90 %) . P.f.: 180-185 °C; MS m/z 384 (M+H) ; RMN 1H (DMSO, 300 MHz) : d 9.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.24 (dd, 2H, J = 2.2, 7.0 Hz), 6.83 (dd, 2H, J = 2.4, 7.1 Hz), 4.52 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 9.6 Hz); RMN 13C (DMSO, 75 MHz) d 165.5, 155.9, 144.7, 132.0, 131.3, 127.3, 123.7, 121.7, 121.2, 119.5, 110.1, 71.5, 32.9; IR (cm _1) 3303.6, 2950.2, 1654.6, 1608.5, 1531.7, 1408.8, 1326.9, 1116.9, 1065.7 840.4 Paso D: 4- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona (31a, R3 = CF3 , n = 2) Una solución de 4-(4'-trif luorometilfenil carboxamida) -5- (2-hidroxi-5-cloro) -2 , 3-dihidrofurano (47) preparada en el Paso C (1.76 g, 4.58 mmol) en MeOH (500 mL) se purga con nitrógeno y se irradia con una lámpara Hanovia de 450 W a una temperatura de 30 a 40 °C hasta que el análisis por HPLC indica que queda menos de 1 % del compuesto (47) . Luego se concentra el MeOH in vacuo, y el aceite resultante se disuelve en diclorometano (50 mL) . Después de la agitación a temeperatura ambiente durante una hora se forman cristales. Después de enfriar la pasta líquida hasta 0 °C, los cristales se aislan por filtración y se secan. Se obtiene un total de 0.54 g (rendimiento del 30 %) del compuesto del título como un sólido cristalino con una pureza por HPLC de 97 % del área y tiene datos físicos de caracterización que son idénticos a los del compuesto del Ejemplo 20. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R y R1 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno o metilo; R2, R3 y R4, son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno;

R5 es bromo, cloro o nitro; R6 es hidrógeno o fluoro; n es un número entero de 0 a 6; m es en número entero igual a 0 o 1; y R7 es CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 O arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica del mismo . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la formúla¬ en donde R es hidrógeno o metilo; R2, R3 y R4 son cada uno, independiente, hidrógeno, halógeno, nitro o trifluorometilo, con la condición de que R2, R3 y R4 no sean todos hidrógeno; R5 es cloro; R6 es hidrógeno o fluoro; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero igual a 0 o 1; y R7 es- CH2OH, -CHO, -C=NOH, o arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es trifluorometilo, R2 y R4 son hidrógeno, y R7 es -CH2OH; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es trifluorometilo, R2 y R4 son hidrógeno, R7 es arilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, metoxi, amino, acetilamino y trifluorometilo; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, del mismo .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4- (5-cloro-2-metoxi fenil) -3- (hidroximetil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -7- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxaldehído ; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (hidroximetil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; (E) -4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; (Z) -4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; (E) -4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; (Z) -4- (5-cloro-2 -metoxi fenil) -3-(2-fluoro-3-hidroxi-l-propenil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) - 6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -metoxi fenil) -3- (2 -hidroxietil) -6-(trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxi fenil) -3- ( 4 -metoxifenil ) -6- ( trif luorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil)-3- [ (4-metoxifenil)metil] -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (4-nitrofenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (4-aminofenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -6-(trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2, 4-dihidroxifenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4 -hidroxifenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[ (4-hidroxifenil)metil]-6- ( trif luorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4-acetamidofenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -hidroxifenil) -3- (4-aminofenil) -6-(trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3-metil-6- (trifluorometil) - 2 (1H) -quinolinona; 4-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-l,2-dihidro-2-oxo-6- (trifluorometil ) quinolin-3-il] -3-buten-2-ona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- ( trif luorometil ) -3-quinolincarboxaldehí do oxima; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2-oxo-6- (trif luorometil ) -3-quinolincarboxaldehído oxima; y 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3- ( 2 -hidroxi -2 -met i lpropi 1 ) -6- ( trifluoromet il ) -2 ( 1H ) -quinolinona ; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6-(trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -3- (3-hidroxipropil) - 6- (trifluorometil) - (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxi fenil) -3- (hidroximetil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (3-hidroxi-l-propenil) -6- ( trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxi fenil) -3- (3-hidroxipropil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6-(trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2 -metoxi fenil) -3- (2 -hidroxietil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4 -hidroxifenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- [ (4-hidroxifenil) metil] -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; y 4- (5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (4aminofenil) -6- ( trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona; o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, de los mismos .

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 4-(5-cloro-2-hidroxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- (trifluorometil ) -2 (1H) -quinolinona.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 4-(5-cloro-2-metoxifenil) -3- (2-hidroxietil) -6- (trifluorometil) -2 (1H) -quinolinona.

9. Una composición farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para el tratamiento de trastornos sensibles a los abridores de los canales de potasio activados por el calcio, de gran conductancia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la definición de la reivindicación 1, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéticamente efectiva del mismo a un mamífero que sufre o es susceptible a trastornos sensibles a la apertura de los canales de potasio activados por el calcio, de gran conductancia.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno es la isquemia, ataque apoplético, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome de intestino irritable, migraña, daño traumático cerebral, daño en la médula espinal, disfunción sexual e incontinencia urinaria.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno es la disfunción eréctil de un varón.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es el ataque apoplético o el daño traumático cerebral.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es la disfunción sexual . DERIVADOS DE 4-ARILQUINOLIN-2 -ONA 3-SUBSTITUIDA COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona novedosos derivados de 4 -ari lquinolin-2 -ona 3 -subst i tuidos , que tienen la fórmula general en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente, o una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable, de los mismos, los cuales son moduladores de los canales de K+ activados por el calcio, de gran conductancia, y son útiles en el tratamiento de trastornos que son sensibles a la apertura de los canales de potasio.