JPH08333336A

JPH08333336A - カリウムチャネル誘導因子としての３−置換オキシインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08333336A
Application number: JP8145263A
Authority: JP
Inventors: Piyasena Hewawasam; ヒワワサムピヤセナ; Nicholas A Meanwell; エイミーンウエルニコラス; Valentin K Gribkoff; ケイグリブコフバレンチン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1996-12-17
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: PL314672A1; DE69609772T2; ES2148685T3; US5565483A; AR004493A1; PL184660B1; PT747354E; EP0747354A1; GR3034523T3; NO304829B1; HUP9601547A1; AU707760B2; CZ289248B6; NZ286748A; CN1076348C; AU5475796A; CZ161896A3; CN1144800A; IL118349A; TW384284B

Abstract

(57)【要約】【課題】大誘導カルシウム活性化カリウムチャンネル
の開放剤であり、カリウムチャンネルの開放に応答する
疾患の治療に有用な、新規な置換３−フェニルオキシイ
ンドール誘導体を提供する。【解決手段】本発明の新規化合物は次式Ｉの化合物ま
たはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または
水和物である。【化１】上記の式中において、Ｒは水素、ヒドロキシまたはフル
オロであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のそれぞれは
独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリ
フルオロメチルフェニルであるか、あるいはＲ¹と
Ｒ²、Ｒ²とＲ³またはＲ³とＲ ⁴は一緒になってベン
ゾ縮合環を形成し；Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルで
あり；そしてＲ⁶は塩素またはトリフルオロメチルであ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は大誘導カルシウム活
性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルの誘導因子で
あり、ニューロン細胞の保護に有用な、特に虚血性発作
の治療または予防に有用な、新規な置換３−フェニルオ
キシインドール誘導体に関する。本発明はまたこの新規
なオキシインドール誘導体を用いてなる治療剤にも関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カリウムチャンネルは細胞膜電位の調節
および細胞興奮の誘導に重要な役割を演じる。カリウム
チャンネルは電位、細胞代謝、カルシウムおよび受容体
仲介経路によって大きく調節される。クック，エヌ・エ
スのＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（１９８８），１０，４３１参照。カルシウ
ム活性化カリウム（Ｋｃａ）チャンネルは細胞内カルシ
ウムイオンに依存して活性を分ける種々のイオンチャン
ネル群である。Ｋｃａチャンネルの活性は細胞内［Ｃａ
²⁺］、膜電位およびホスホリル化によって調節される。
対称Ｋ⁺溶液中のそれらの単一チャンネル誘導を基準に
して、Ｋｃａチャンネルは次の３つのサブ・クラスに分
割される：大誘導（ｍａｘｉ−Ｋ）＞１５０ｐＳ；中誘
導５０〜１５０ｐＳ；小誘導＜５０ｐＳ。大誘導カルシ
ウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルはニュ
ーロン、心臓細胞、および種々の種類の平滑筋肉細胞を
包含する多くの興奮性細胞中に存在する。シンガー，ジ
ェイらのＰｆｌｕｇｅｒｓＡｃｔｉｖｉｔｙ（１９８
７）４０８，９８；バロらのＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃ
ｈｉｖ（１９８９）４１４（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ１６
８；およびアーメド，エフらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．（１９８４）８３，２２７参照。

【０００３】カルシウムイオンはほとんどの興奮性細胞
における休止膜電位を制御する上で主要な役割を演じ、
約−９０ｍＶのＫ⁺平衡電位（Ｅ_K）近くの膜横断電圧
を保つ。カリウムチャンネルの開放は、細胞膜電位を平
衡カリウム膜電位（Ｅ_K）に向けてシフトさせ、細胞の
過分極をもたらす。クック，エヌ・エスのＴｒｅｎｄｓ
ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９
８８），９，２１参照。過分極細胞は脱分極刺戟の電位
体損傷に対する減少した応答を示す。電圧と細胞内Ｃａ
²⁺との双方によって調節されるＭａｘｉ−Ｋチャンネル
は脱分極とカルシウム入口を限定するように作用し、損
傷刺戟をブロックするのに特に有効でありうる。それ
故、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開放による細胞の過分極
は、虚血性症状の神経細胞の保護をもたらしうる。

【０００４】ｍａｘｉ−Ｋ開放活性をもつある範囲の合
成および天然産化合物が報告された。アベナ・サティバ
の通常のオート（カラスムギ）から抽出されたアベナ・
パイロンは、脂質２層技術を使用してｍａｘｉ−Ｋチャ
ンネル開放剤として確認された。１９９３年５月１３日
刊行の国際特許出願ＷＯ９３／０８８００参照。６−ブ
ロモ−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
ラジン−２−カルボニトリル（ＳＣＡ−４０）は非常に
限られた電気生理学的実験により、ｍａｘｉ−Ｋチャン
ネル開放剤として記載された。ローランド，エフらのＢ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１０６，６
２２−６２６参照。フラボノイド、フロレテインは外膜
上パッチ形成を使用するキセノパス・ラエビスの有髄神
経繊維のＣａ²⁺活性化カリウムチャンネルの開放可能性
を増大させることが見出された。コー，デイ−エスらの
ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔ．（１９９４）１
６５，１６７−１７０参照。

【０００５】１９８５年９月１７日発行の米国特許第
４，５４２，１４８号および１９８６年９月３０日発行
の米国特許第４，６１４，７３９号においてエッチ・ク
ーチらによって開示されているような神経同化剤のよう
に多数の置換オキシインドールが記載されている。オレ
センらの１９９２年１月４日刊行の欧州特許出願ＥＰ−
４７７，８１９号および１９９３年４月６日発行の対応
する米国特許第５，２００，４２２号には、大動脈平滑
筋肉細胞における単一チャンネルおよび全細胞パッチク
ランプ実験を使用することによって多数のベンズイミダ
ゾール誘導体がｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開放剤として
開示されている。更なる研究はオレセンらによってＥｕ
ｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１，５
３−５９（１９９４）に報告されている。

【０００６】発作は現在、米国および欧州における成人
病および死亡の第３の主要原因と認識されている。過去
１０年において、発作に関連する脳障害を最小にするた
めの若干の治療上の試みが追求された。これらにはＡＭ
ＰＡ／カイネートの阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパル
テート（ＮＭＤＡ）およびアデノシン再とりこみ阻害剤
が含まれる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、虚血
性発作中の神経傷害を減少させるのに有用なカリウムチ
ャンネルとくに大誘導カルシウム活性化カリウム（Ｍａ
ｘｉ−Ｋ）チャンネルを誘導する新規化合物を提供する
ことにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式Ｉを
もつ新規なオキシインドール誘導体、またはその非毒性
の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物を提供す
る。

【０００９】

【化５】

【００１０】ここにＲ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵
およびＲ⁶を下記に定義するとおりである。これらは大
誘導カルシウム活性化Ｋ⁺の開放剤であり、ｍａｘｉ−
ＫまたはＢＫチャンネルとしても知られている。本発明
はまた上記のオキシインドール誘導体を含む医薬組成
物、および虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁、およ
び外傷脳傷害のようなカリウムチャンネル開放活性に敏
感な疾患の治療法、を提供する。

【００１１】本発明は高誘導のカルシウム活性化Ｋ⁺チ
ャンネル（ＢＫチャンネル）の有力な開放剤であり次式
をもつ新規なオキシインドール誘導体、またはその非毒
性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、または水和物を提
供する。

【００１２】

【化６】

【００１３】上記式中、Ｒは水素、ヒドロキシまたはフ
ルオロであり；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，およびＲ⁴はそれぞ
れは独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｐ
−トリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ¹と
Ｒ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³とＲ⁴は一緒になってベ
ンゾ縮合環を形成する；Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキ
ルであり；そしてＲ⁶は塩素またはトリフルオロメチル
である。

【００１４】本発明はまた、ＢＫチャンネルに伴う疾
患、とくに虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁および
外傷性脳傷害を治療または軽減する医薬を提供する。こ
の医薬は通常の補薬、担体または希釈剤と共に、治療上
有効な量の式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容
しうる塩、溶媒和物または水和物からなる。ここに使用
する用語「Ｃ_1-4アルキル」とはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
のような直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基を意味す
る。好ましくはこれらの基は１〜２個の炭素原子を含
む。他に特別の記載のない限り、ここに使用する用語
「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素を包
含し、用語「ハライド」はブロミド、クロリドおよびヨ
ーダイドのアニオンを意味する。

【００１５】本発明の化合物はオキシインドール環の３
−位置に不斉炭素原子をもつので、本発明は式Ｉの化合
物のラセミ体ならびに個々の左右対称体を包含する。
（３Ｒ）または（３Ｓ）のような単一命名の使用は殆ど
１つの立体異性体を含む。異性体混合物は、それ自体周
知の方法たとえば分別結晶化、吸着クロマトグラフ、ま
たは他の適当な分離法により、個々の異性体に分離する
ことができる。生成するラセミ体は好適な塩形成グルー
プ分けの導入後に通常の方法で、たとえば光学活性塩形
成剤によるジアステレオ異性体塩混合物を生成させ、そ
の混合物をジアステレオマー塩に分離、そして分離した
塩を遊離化合物に転化することによって、相反する極に
分離することができる。可能な対称形体はまたチラール
高圧液体クロマトグラフカラムによる分別によって分離
することもできる。あるいはまた、式Ｉの化合物の光学
活性対称体は立体選択性合成法によって製造することが
できる。そのうちの若干をここに述べる。ここに記載す
る適当な中間体と組合せて光学活性試剤を使用すると式
Ｉの化合物の所望の対称体が得られる。

【００１６】ここに使用する「非毒性の製薬上許容しう
る塩」なる用語は無機塩基による非毒性塩基付加塩を包
含する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩基のような
好適な無機塩基はナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムなどの金属カチオンを含む。本発明の化
合物の若干は非溶媒和形体で、ならびに１水和物、２水
和物、半水和物、３水和物、４水和物などのような水和
物形体を包含する溶媒和形体で存在しうる。この生成物
は真の溶媒和物でありうるが、他の場合には外来の溶媒
を単に保持する場合もあり、あるいは溶媒和物プラス若
干の外来溶媒の混合物でありうる。溶媒和形体は非溶媒
和形体と均等であり、本発明の範囲内に包含されること
が当業者によって理解されるべきである。

【００１７】本発明の方法において、「治療上有効量」
なる用語は、有意義な患者の利点を示す方法のそれぞれ
の活性成分の合計量を意味する。すなわち大誘導カルシ
ウム活性化Ｋ⁺チャンネルの開放剤を特徴とする急性症
状の治療またはこのような症状の治療速度の増大を示す
量のことをいう。個々の活性成分すなわち投与成分単独
に対して適用するとき、この用語はその成分単独のこと
をいう。組合せに適用するとき、この用語は、組合せ、
順次または同時のいづれかの投与にかかわらず、治療効
果をもたらす活性成分の合計量のことをいう。ここに使
用する「治療する、治療用、治療」なる用語は、細胞膜
の分極および誘導の異常機能に伴う病気、組織損傷およ
び／または症候を予防もしくは軽減することをいう。

【００１８】式Ｉの化合物は下記の実施例に示すような
種々の方法によって製造することができる。反応式およ
びその変形は当業者にとって明らかであろう。式Ｉの種
々のオキシインドール誘導体は有利にはイサチン中間体
から製造することができる。これは周知であり、一般製
造法は反応式１に示され、特定の実例は反応式２に示さ
れている。式ＶＩＩのイサチン中間体の製造法におい
て、多数のふつうに使用され良く確立されている方法を
使用することができる。たとえばサンドメイヤー，テイ
のＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２，２３４（１９１
４）；ストール，アールのＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．
１０５，１３７（１９２２）；およびガスマン，ピーら
のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，１３４４（１９７
７）に記載されている。然しながら、式Ｖの適切に置換
されたアニリンから出発する式ＶＩＩのイサチンのより
好ましい製造法はヘワワサム，ピーらのＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３５，７３０３（１９９４）に
一般的に記載されており、反応式１に示される。この方
法は芳香環に結合する置換基の電子性に鈍感であるよう
にみえ、予言性のある領域化学的制御によって特徴づけ
られる。

【００１９】

【化７】

【００２０】式Ｖのアニリン化合物のアミノ基がたとえ
ばＮ−ピバロイルおよびＮ−（ｔ−ブレキシカーボニ
ル）保護基で好適に保護されているとき、それはオルソ
位に直接金属化しうる、ということが当業者に理解され
るであろう。ひとたびジ−アニオンが形成されると、た
とえば−７８℃の低温での１．２当量のジエチルオキザ
レートとの反応を使用してアニリン誘導体の保護アミノ
基へのα−ケトエステル部分を導入して式ＶＩの化合物
を製造することができる。保護基を除去し次いで自然に
結晶化させると式ＶＩＩのイサチンが有利にえられる。
反応式１の方法について更に説明するために、Ｎ−ピバ
ロイルアニリンまたはＮ−（ｔ−ブトキシカーボニル）
アニリンのジアニオンを、約２．２〜２．４倍過剰のブ
チルリチウム試剤、たとえばＴＨＦ中のｎ−ブチル−、
ｓ−ブチル−およびｔ−ブチル−リチウム試剤を約０〜
−４０℃で２〜７時間使用して、有利に発生させる。

【００２１】代表的な方法において、正味の乾燥ジエチ
ルオキザレート（１．２当量）を窒素下−７８℃で攪拌
のジアニオンの溶液に加える。３０〜４５分間攪拌した
後に、１ＮのＨＣｌで反応を停止させ、エーテルで希釈
して式ＶＩの化合物を得る。式ＶＩの中間体α−ケトエ
ステルは特徴づけの目的で精製することができるけれど
も、この工程は必要でなく、粗生成物を有利に脱保護し
てイサチンをすぐれた全収率で得ることができる。Ｎ−
（ｔ−ブトキシカーボニル）またはピバロイル部分の脱
保護は３ＮのＨＣｌ／ＴＨＦまたは１２ＮのＨＣｌ／Ｄ
ＭＥをそれぞれ使用して還流温度で実施することができ
る。揮発性溶媒の蒸発後に、イサチンは一般に水性残渣
から沈殿し、濾過によって分離される。

【００２２】ガスマンらの方法を使用してイサチンを製
造する別の方法は、式ＶＩＩａの４，６−ビス（トリフ
ルオロメチル）イサチンの製造のための反応式２に示さ
れる。

【００２３】

【化８】

【００２４】反応式２に示すように、新しく製造したｔ
−ブチルハイポクロライトによる３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）アニリンのＮ−塩素化、および次のエチ
ル（メチルチオ）アセテートおよびトリエチルアミンの
逐次添加によりアミノエステルを取得し、これを沸とう
ヘキサン中で加熱し、結晶化にかけて式ＶＩＩＩの（メ
チルチオ）インドールを得る。式ＶＩＩＩの化合物のＮ
−クロロスクシニミドによる塩素化は対応するα−クロ
ロ（メチルチオ）インドロンを与え、これをＴＨＦ−Ｈ
₂Ｏ中のＨｇＯ・ＢＦ₃・ＯＥｔ₂で加水分解すると式
ＶＩＩａの所望のイサチンがえられる。

【００２５】上記の反応式１および２に述べたように製
造した、または周知の文献の方法によって製造した、式
ＶＩＩのイサチンを、反応式３に示すように式ＩＩａお
よびＩｂのヒドロキシインドロンに転化する。アニソー
ルからその場で誘導したグリニア試薬またはアリールリ
チウム試薬のＴＨＦ溶液のＴＨＦ中のＮａＨを用いて有
利に製造した式ＶＩＩのイサチンのナトリウム塩への添
加は、式ＩＩａの所望のヒドロキシインドロンを与え
た。ヒドロキシインドロンの大部分を、再結晶化によ
り、または好適な有機溶媒による粉砕により精製した。
式ＩＩａの化合物のメチルエーテル部分を、−７８°か
ら０℃の注意深く制御された条件下にＣＨ₂Ｃｌ₂中の
ＢＢｒ₃により脱メチル化して式ＩＩｂの所望のフェノ
ールをえた。反応は有利には０℃以上に加温すべきでは
なく、そして脱メチル化の完了後に、飽和ＮａＨＣＯ₃
による反応の停止と次の希ＨＣｌによる酸性化が必要で
あり、その後に有機溶媒への抽出により式ＩＩｂのヒド
ロキシインドロンがえられる、ということが見出され
た。

【００２６】

【化９】

【００２７】式ＩＩｂのヒドロキシインドロンの別の且
つより直接の試みが、反応式４に示すように、式ＶＩＩ
のイサチンへのマグネシウム・フェノレートの添加によ
って開発された。

【００２８】

【化１０】

【００２９】グリニア添加反応とそれにつづくメチルエ
ーテル生成物の脱メチル化を包含する反応式３の方法と
は異なり、式ＩＩｂの遊離フェノールはこの別ルートに
よって直接にえられる。所望のフェノールとエチルマグ
ネシウムブロミドを混合することによってえられるマグ
ネシウムフェノレートと、メチレンクロライド、トルエ
ンまたはＤＭＦ中の式ＶＩＩのイサチンとの反応を包含
する反応式４の方法は、式ＩＩｂの所望のヒドロキシイ
ンドロンを与える。更に、種々の電子欠陥マグネシウム
フェノレートを、有利な１つのポット反応において、式
ＶＩＩのイサチンに加えて式ＩＩｂのヒドロキシインド
ロンを直接に製造することもできる。

【００３０】式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのインドロンを
製造することを望む場合には、式ＩＩａの対応するヒド
ロキシインドロンを、反応式５に示すようにトリエチル
シランおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により、選択
的に脱ヒドロキシル化する。

【００３１】

【化１１】

【００３２】この脱酸素化は還流ジクロロエタン中で数
日行ない、ＴＦＡを加えて損失分を補充する。更に好ま
しくは、脱酸素化は密封管中で正味のトリエチルシラン
およびＴＦＡを用いて約１１０〜１２０℃で行う。当業
者によって理解されるように、脱酸素化の速度は式ＩＩ
ａのヒドロキシインドロン中に存在する置換基の電子性
に依存し、式ＩＩａの非置換の及び電子に富む化合物は
式ＩＩａの電子欠陥化合物に比べてずっと容易に脱酸素
化される。式ＩＩＩａの化合物のメチルエーテル部分
の、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＢＢｒ₃による−７８℃〜０℃の
注意深く制御された脱メチル化は、式ＩＩＩｂの対応す
るフェノールを与えた。

【００３３】１１０〜１２０℃の温度で数日間トリエチ
ルシランおよびトリフルオロ酢酸の使用を避ける式ＩＩ
Ｉａのインドロンの別のルートは反応式６に示される。
反応式６に示す方法は、式ＩＩＩｃの特定のインドロン
の製造を示すものである。式中のＲ¹，Ｒ³およびＲ⁴
は水素であり、Ｒ²はトリフルオロメチルであり、そし
てＲ⁶はクロロである。すなわち商業的に入手しうる２
−メトキシ−フェニル酢酸を酢酸中のＳＯ₂Ｃｌ₂で塩
素化して５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸を製造
し、これをＣＨ₃ＣＮ中のジメチルサルフェートおよび
無水Ｋ₂ＣＯ₃を使用して式Ｘのメチルエステルに転化
する。ＴＨＦ中の−７８℃での１当量の追加のカリウム
・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存
在下での式Ｘのエステルのカリウム・エノレートと４−
フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライドとの反応
は式ＸＩのカリウム・エノレートの暗青色溶液の生成を
もたらし、反応の検査は式ＸＩの所望エステルを７５％
収率で与えた。式ＸＩの化合物中のニトロ基を酢酸中の
鉄で還元し、生成アニリノエステルを自然に環状化させ
て式ＩＩＩｃの所望のインドロンを８４％再結晶化収率
で得た。

【００３４】

【化１２】

【００３５】式ＩＶのフルオロインドロンの製造を望む
場合には、式ＩＩａの対応するヒドロキシインドロンを
反応式７に示すようにジエチルアミノサルファトリフル
オライド（ＤＡＳＴ）と反応させる。好ましくはＤＡＳ
Ｔとの反応はメチレンクロライドのような溶媒中で約−
７８℃〜０℃の温度で行なわれる。式ＩＩａのヒドロキ
シインドロンがそれによって式ＩＶの対応するフルオロ
インドロンを生成することが当業者によって理解される
答である。式ＩＶのフルオロインドロンの実質的に純粋
な左右対称形体は、ここに述べるチラール高圧液体クロ
マトグラフ法を使用するラセミ混合物の分離によって、
又は他の周知の方法によって、容易に得ることができ
る。

【００３６】

【化１３】

【００３７】式ＩＩａおよびＩＩｂのヒドロキシインド
ロンの実質的に左右対称の純粋な形体を製造することを
望む場合には、式ＩＩＩａの対応するインドロンを、反
応式８にそれぞれ示すように、式ＩＸａまたはＩＸｂの
適当な商業的に入手しうるチラール（＋）−（２Ｒ，８
ａＳ）−または（−）−（２Ｓ，８ａｋ）−カンホスル
ホニル）オキサジリジンを使用して選択的に酸化する。

【００３８】

【化１４】

【００３９】反応式８の方法において、式ＩＩＩａのイ
ンドロンはＴＨＦ中のカリウム・ビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＫＨＭＤＳ）で処理され、えられる式ＩＩ
Ｉａのインドロンのカリウムエノレートをチラール・オ
キサジリジンＩＸａまたはＩＸｂで約−７８℃で酸化
し、次いで０℃に徐々に加温し、その次に氷酢酸で反応
を停止させると、式ＩＩｃまたはＩＩｄの所望の対応す
るヒドロキシインドロンが、ＮＭＲチラール−シフト溶
媒（Ｌ）−トリフルオロメチルフェニルカルビノールの
適用によって決定して高収率および高左右対称純度でそ
れぞれえられる。反応式８のヒドロキシル化方法におい
て、アルゴン雰囲気の脱ガスした乾燥ＴＨＦを使用し
て、分子状酸素によるヒドロキシル化を防ぎ、高度の不
斉ヒドロキシル化を保持するのが最も望ましい。最後
に、式ＩＩｃおよびＩＩｄのヒドロキシインドロンのメ
チルエステル部分はメチレンクロライド中のＢＢｒ₃で
脱メチル化されて、式ＩＩｅおよびＩＩｆの対応するフ
ェノールがそれぞれえられる。ここに述べる特定の実施
例において、実施例１２の化合物および実施例１３の化
合物は９５％以上の左右対称純度でそれぞれ製造され
る。

【００４０】本発明の好ましい態様において、式ＩＩの
化合物は次式をもつか、あるいはその非毒性の製薬上許
容しうる塩、溶媒和物又は水和物である。

【００４１】

【化１５】

【００４２】ただし、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれは独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルであり、そしてＲ¹，Ｒ³およびＲ⁴が水素
のときはＲ²はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはト
リフルオロメチルフェニルであり、あるいはＲ¹と
Ｒ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³とＲ⁴は一緒になってベ
ンゾ縮合環を形成し；Ｒ⁵は水素またはメチルであり；
そしてＲ⁶は塩素またはトリフルオロメチルである。

【００４３】本発明の別の好ましい態様において、式Ｉ
ＩＩは次式をもつか、あるいはその非毒性の製薬上許容
しうる塩、溶媒和物または水和物である。

【００４４】

【化１６】

【００４５】ただし、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルであり、Ｒ¹，Ｒ³およびＲ⁴が水素であると
き、Ｒ²はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフ
ルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ
²とＲ³、またはＲ³とＲ⁴は一緒になってベンゾ縮合
環を形成し；Ｒ⁵は水素またはメチルであり；そしてＲ
⁶は塩素またはトリフルオロメチルである。

【００４６】本発明の更に別の好ましい態様において、
式ＩＶの化合物は次式をもつか、あるいはその非毒性の
製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物である。

【００４７】

【化１７】

【００４８】ただし、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルであり、Ｒ¹，Ｒ³およびＲ⁴が水素であると
き、Ｒ²はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフ
ルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ
²とＲ³、またはＲ³とＲ⁴は一緒になってベンゾ縮合
環を形成し；Ｒ⁵はＣ_1-4アルキルであり；そしてＲ⁶
は塩素またはトリフルオロメチルである。

【００４９】別の面において、本発明は治療を必要とす
る哺乳動物中の大誘導カルシウム活性化Ｋ⁺チャンネル
（ＢＫチャンネル）の開放によって仲介される疾患を治
療または保護する方法を提供し、その方法は式Ｉの化合
物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物ま
たは水和物の治療有効量を哺乳動物に投与することから
なる。好ましくは式Ｉの化合物は虚血症、ケイレン、ぜ
んそく、尿失禁、および外傷性脳障害、ならびにＢＫチ
ャンネル活性化の活性に敏感なその他の疾患の治療に有
用である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は脊椎虚血性
発作の治療に有用である。更に別の面において、本発明
は少なくとも１つの式Ｉの化合物を医薬助剤、担体また
は希釈剤と組合せてなる医薬組成物を提供する。

【００５０】生物学的活性カリウム（Ｋ⁺）チャンネルは構造上および機能上、細
胞のいたる所にあるＫ ⁺選択性チャンネル蛋白の広範囲
のファミリーであり、多数の重要な細胞機能を調節する
上で中心の重要性を示す。ルーデイ，ビーのＮｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ，２５：７２９−７４９（１９８８）参
照。クラスとして広く分布されているけれども、Ｋ⁺チ
ャンネルはこのクラスの個々のメンバーにとしてまたは
ファミリーとして別々に分布されている。ゲーラート，
デイ．アールらのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５２；１
９１−２０５（１９９３）参照。一般に、細胞中のＫ⁺
チャネルの活性化、とくに神経および筋肉細胞のような
興奮細胞中のそれは細胞膜の過分極をもたらし、脱分極
細胞の場合には再分極をもたらす。内因性膜電位クラン
プとして作用する他に、Ｋ⁺チャンネルはＡＴＰの細胞
内濃度またはカルシウム（Ｃａ²⁺）の細胞内濃度の変化
のような重要な細胞の事件に応答しうる。多くの細胞機
能を調節する上でのＫ⁺チャンネルの中心の役割は、そ
れらを治療上の特に重要な標的にする。クック，エヌ．
エスの「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｎｅｌｓ：ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ」エリス・ホルウッド、シンチェスタ
ー（１９９０）、参照。Ｋ⁺チャンネルの１種である大
誘導Ｃａ²⁺活性化Ｋ⁺チャンネル（ｍａｘｉ−Ｋまたは
ＢＫチャンネル）は、膜横断電圧、細胞内Ｃａ²⁺、およ
び多くの他の因子たとえばチャンネル蛋白のホスホリル
化状態によって調節される。ラトーレ，アールらのＡｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｐｙｓｉｏｌ．，５１：３８５−３９９
（１９８９）参照。ＢＫチャンネルのＫ⁺の大きな単一
チャンネル誘導（一般に＞１５０ｐＳ）および高度の特
異性は、小さい数のチャンネルが膜の誘導および細胞の
興奮に深く影響しうる、ことを示している。また、細胞
内Ｃａ²⁺の増大につれて開放の可能性が増大すること
は、分泌および筋肉収縮のようなＣａ²⁺依存現象の誘導
におけるＢＫチャンネルの関与を示している。アサノ，
エムらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，２６７：１２７７−１２８５（１９９３）参照。

【００５１】ＢＫの開放剤はこれらのチャンネルの開放
可能性を増大することによって細胞効果を及ぼす。マッ
ケイ，エム．シーらのＪ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，７１：１８７３−１８８２（１９９４）、および
オレセン，エス．ピーのＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｄｒｕｇｓ，３：１１８１−１１８８（１９９４）
参照。個々のＢＫチャンネルの開放のこの増大は、全細
胞ＢＫ仲介誘導の著しい増大によって生ずる。細胞膜の
過分極、とくに脱分極細胞の過分極をもたらす。

【００５２】ＢＫチャンネルを開放し、全細胞外側（Ｋ
⁺）ＢＫ仲介電流を増大させる本発明に記載の化合物の
能力は、キセノパス卵母細胞中に異形的に表示されるク
ローン哺乳動物（ｍＳｌｏまたはｈＳｌｏ）ＢＫ仲介外
側電流を増大させる能力を測定することによって電圧ク
ランプ条件下に査定された。ブトラー，エイらのＳｃｉ
ｅｎｃｅ，２６１：２２１−２２４（１９９３）、およ
びドウオレツスキ，エス．アイらのＭｅｌ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．２７：１８９−１９３（１９９４）参照。使
用した２つのＢＫ構造物は殆ど構造的に等しい均一蛋白
を表わし、そして我々の試験において薬理学的に同一で
あることが証明された。生来の（背景、非ＢＫ）電流か
らＢＫ電流を単離するために、特定の及び有力なＢＫチ
ャンネル−阻止性の毒イベリオトキシン（ガルベズ，エ
イらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１１０８３−
１１０９０（１９９０））を超最高濃度（５０ｍＭ）で
使用した。全外側電流に対するＫＢチャンネル電流の相
対寄与を、すべての他の実験条件（対照標準、薬品、お
よび洗浄）においてえられた電流輪郭からＩＢＴＸ（非
ＢＫ電流）の存在で残る電流の控除によって決定した。
試験濃度において、輪郭された化合物は卵母細胞中の非
ＢＫ生来電流に影響を及ぼさない、ということが決定さ
れた。すべての化合物を少なくとも５個の卵母細胞中で
試験し、２０μＭの単一濃度で報告した。ＢＫ電流に及
ぼす式Ｉのえらばれた化合物の効果を対照標準のＩＢＴ
Ｘ感受性電流の％として表わし、表１に示す。記録は標
準の２電極電圧クランプ技術を使用して達成した。スチ
ュマー，ダブリューらのＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚ
ｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２０７：３１９−３３９（１
９９２）参照。電圧クランプのプロトコールは２０ｍＶ
工程中−６０ｍＶから＋１４０ｍＶへの保持電位からの
５００〜７５０ｍｓ持続工程の分極からなるものであっ
た。実験媒質（変性バース溶液）はＮａＣｌ（８８ｍ
Ｍ），ＮａＨＣＯ₃（２．４ｍＭ），ＫＣｌ（１．０ｍ
Ｍ），ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ），ＭｇＳＯ₄（０．８２
ｍＭ），Ｃａ（ＮＯ₃）₂（０．３３ｍＭ），ＣａＣｌ
₂（０．４１ｍＭ）；ｐＨ７．５からなるものであっ
た。

【００５３】

【表１】

【００５４】実施例３の化合物はまた、ｍＳｌｏで安定
に感染した及び卵母細胞表示ｈＳｌｏからのパッチで安
定に感染した双方のＣＯＳ細胞からの単一チャンネル内
側−外側興奮パッチを用いて試験し、０．１μｍの濃度
で双方の系の開放可能性を有効に増大させることがわか
った。他の化合物は全細胞および単一チャンネルパッチ
・クランプ技術を使用してＨＥＫ２９３細胞中で一時的
に及び安定表示ｈＳｌｏＢＫチャンネル中で高濃度で試
験し、たとえば実施例１４、３７および３８の化合物は
全細胞および（内側の及び外側の）興奮パッチクランプ
記録条件下でｈＳｌｏＢＫチャンネルの非常に有力で効
果的な開放剤であることがわかった。神経虚血から生ず
る細胞損失を減少させるこれらの化合物の能力を決定す
るために、自然の高血圧症ラット（ＭＣＡＯモデル）の
中枢動脈の閉塞を包含する、永久焦点の標準けっし類動
物モデルを使用した。タムラ，エイらのＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣｅｒｅｂｒａｌＢｌｏｏｄＦｌｏｗａ
ｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ１，５３−６０
（１９８１）参照。

【００５５】えらばれた化合物を、自然の高血圧ラット
の永久中枢動脈閉塞（ＭＣＡＯ）を包含する焦点発作モ
デルで試験した。この方法はＭＣＡＯ後２４時間脳中を
通る血清スライス中の絶対染料排斥によって測定される
比較的大きなネオコルティカル梗塞容量をもたらす。こ
の試験において、化合物をｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．ルー
トの投与を使用して閉塞後２時間で投与した。たとえ
ば、このモデルにおいて、実施例４の化合物は、ビヒク
ル処理（２％ＤＭＳＯ₄、９８％ＰＧ）の対照標準に比
べての中枢動脈閉塞後２時間の単一分量として、静脈投
与（０．０３ｍｇ／ｋｇ）のとき約１８％の及び腹膜内
投与（１０ｍｇ／ｋｇ）のとき約２６％の梗塞容量を減
少した。また、このモデルにおいて、実施例１４の化合
物は、ビヒクル処理（２％ＤＭＳＯ、９８％ＰＧ）の対
照標準に比べての中枢動脈閉塞後２時間の単一分量とし
て、静脈投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）のとき約１８％の閉
塞容量を減少させた。

【００５６】上部の試験管内および生体内の試験結果
は、本発明の化合物が大誘導カルシウム活性化Ｋ⁺チャ
ンネル（ｍａｘｉ−ＫまたはＢＫチャンネル）の有力な
開放剤であることを示している。従って本発明の化合物
は細胞膜の分極および誘導の機能不全から生ずるヒトの
疾患の治療に有用であり、虚血症、けいれん、ぜんそ
く、尿失禁、および外傷性脳障害、および他のＢＫチャ
ンネル活性化性活性に敏感な疾患の治療に用いられる。
最も好ましくは、式Ｉの化合物は脊椎虚血症の治療に有
用である。それ故、式Ｉの化合物またはその医薬組成物
はＢＫチャンネルに付随する疾患の治療、軽減または消
失に有用である。このような疾患として虚血症、けいれ
ん、ぜんそく、尿失禁、および他のカリウムチャンネル
開放剤に敏感な疾患があげられる。

【００５７】別の態様において、本発明は式Ｉの少なく
とも１つの化合物を医薬助剤、担体または希釈剤と組合
せて含む医薬組成物を包含する。更に別の態様におい
て、本発明は哺乳動物のカリウムチャンネルの開放に対
して応答する疾患の治療または予防法に関し、その方法
は式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる
塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を哺乳動物に投
与することからなる。更になお別の態様において、本発
明は式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる
塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を哺乳動物に投
与することからなる、治療を必要とする哺乳動物の虚血
症を治療する方法に関する。

【００５８】治療に使用するために、式Ｉの薬学的に活
性な化合物は通常は医薬組成物として投与され、その組
成物は必須の活性成分として少なくとも１種のこのよう
な化合物を固体または液体の製薬上許容しうる担体と、
任意に製薬上許容しうる助剤および賦形剤と共に、標準
の及び通常の技術を使用して含んでなる。医薬組成物
は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮膚内および静脈内
を含む）、気管支または鼻孔内投与の好適な調剤形体を
含む。すなわち、固体担体を使用するときは処方物は錠
剤にされ、粉末またはペレット形体で硬いゼラチンカプ
セル中に入れられ、またはトローチもしくはロレゼンジ
の形体にされる。固体の担体は通常の賦形剤たとえば結
合剤、充てん剤、タブレット用滑剤、崩壊剤、湿潤剤な
どを含むことができる。錠剤は、所望ならば、通常の技
術によってフィルムコーティングすることができる。液
体担体を使用する場合、処方物はシロップ、乳液、ソフ
トゼラチンカプセル、注射用無菌ビヒクル、水性また非
水性の液体懸濁液の形体であることができ、あるいは水
または他の好適なビヒクルで使用前に再構成するための
乾燥生成物であることもできる。液体処方物は通常の添
加物たとえば懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水ビヒクル
（食用油を含む）、保存剤、ならびに芳香剤および／ま
たは着色剤を含むことができる。非経口投与のために、
ビヒクルは通常、少なくとも大部分の無菌水を含むが、
食塩溶液、グルコース溶液などを使用することもでき
る。注射用懸濁液を使用することもできるが、この場合
には通常の懸濁剤が使用される。通常の保存剤、緩衝剤
なども非経口用調剤形体に加えることができる。特に有
用なのは非経口処方物に直接に式Ｉの化合物を投与する
ことである。医薬組成物は、活性成分すなわち本発明の
式Ｉの化合物の適切量を含む所望の処方物にするに適す
る通常の技術によって製造される。たとえば、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃ
ｉｅｎｃｅｓ，ペンシルバニア州イーストンのマック・
パブリッシング・カンパニー刊行、１９８５年第１７版
参照。

【００５９】治療効果を達成するための式Ｉの化合物の
薬量は、患者の年令、体重および性別ならびに投与の態
様のような因子に依存するのみならず、所望のカリウム
チャンネル活性化用の活性度ならびに特定の疾患に使用
する特定の化合物の能力にも依存する。特定の化合物の
治療と薬量をユニット調剤形体で投与すること及びユニ
ット調剤形体が活性の相対水準を反映するよう当業者に
よって適宜調節されることも意図される。使用する特定
の薬量（および一日当りの投与回数）に関する決定は医
者の判断の範囲にあり、所望の治療効果をうるための本
発明の特定の事情に対する薬量の滴定によって変化しう
る。ここに記載したような症状に悩むヒトを含めた哺乳
動物のための式Ｉの化合物またはその医薬組成物の好適
な薬量は約０．１μｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重の活性成分の量である。非経口投与にとって、その薬
量は静脈投与について１μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。活性成分は好ましくは１日に１〜４回、
等しい薬量で投与される。然し、通常は少量の薬量を投
与し、そして薬量を治療に最適な薬量が決定されるまで
増大させる。然しながら、実際に投与する化合物の量
は、治療すべき症状、投与すべき化合物の選択、えらば
れた投与ルート、年令、体重、および個々の患者の応
答、ならびに患者の症状のひどさを含めた適切な事情に
照らして、医者によって決定されるであろう。

【００６０】次の実施例は本発明を説明するためのもの
であり、本発明の精神の範囲内で発明の多くの変更が可
能であるため、いかなる場合でも本発明を限定するもの
と解釈すべきではない。

【００６１】特有の実施態様の記載次の実施例において全ての温度は摂氏で表される。融点
はガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）毛管融点装置
で記録した。沸点は一定の圧力（ｍｍＨｇ）下で測定し
た。これらの温度は未補正である。プロトン核磁気共鳴
（¹ＨＮＭＲ）及び炭素核磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）
スペクトルをブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ３００で
記録し、フッ素核磁気共鳴（¹⁹ＦＮＭＲ）をＱＮＰプ
ローブを備えたブルッカーＡＭ３００で記録した。全て
のスペクトルを指示した溶媒で決定した。化学シフトを
内部基準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフ
ィールドのδ単位で示す。インタープロトンカップリン
グ定数をヘルツ（Ｈｚ）で示す。分裂パターンを次の如
く示す。Ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリ
プレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂ
ｒ，幅広ピーク；ｄｄ，二重のダブレット；ｂｄ，幅広
ダブレット；ｄｔ，三重のダブレット；ｂｓ，幅広シン
グレット；ｄｑ，四重のダブレット。臭化カリウムを用
いる赤外吸収スペクトルを、ポリスチレンフィルムの１
６０１ｃｍ^-1吸収に換算し且つ逆数のセンチメートル
（ｃｍ^-1）で表すパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ）７８１スペクトルメーターの４０００ｃｍ
^-1〜４００ｃｍ^-1で決定した。旋光度［α］²⁵ _Dを指定
した溶媒中でパーキン・エルマー４１偏光計で決定し
た。低分解質量スペクトル（ＭＳ）及び見かけ分子（Ｍ
Ｈ⁺）又は（Ｍ−Ｈ）^-をフィンゲン（Ｆｉｎｎｉｇｅ
ｎ）ＴＳＱ７００で決定した。元素分析は重量パーセン
トで示す。

【００６２】次の合成例１〜６は本発明による中間体の
製造及び生成物の製造の代表的な実際の方法を説明す
る。また、ここに記載される物質及び方法の適当な置換
が下記に説明される例示及び本発明の範囲に包含される
例示を作り出すであろうということは当業者にとっては
明白であるとすべきである。

【００６３】合成例１６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，
３−ジオン３−アミノベンゾトリフルオリド（８２．４ｇ、０．５
１ｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１２３ｇ、０．５６ｍｏ
ｌ）との攪拌した純粋な混合物をＣＯ₂発生が止まるま
で８０℃で２〜３時間加熱した。この混合物を冷却し、
ｔＢｕＯＨを回転蒸発させた。得られた白色固体をヘキ
サンで再結晶させ、白色針状（１１９ｇ、８９％）のＮ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノベンゾトリ
フルオリドを得た。

【００６４】ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（３３８ｍＬ、０．４４
ｍｏｌ、１．３Ｍシクロヘキサン中）を乾燥ＴＨＦ（２
００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−アミノベンゾトリフルオリ
ド（５２．２５ｇ、０．２ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）
攪拌溶液に窒素下で２０分かけて加えた。生じた黄色部
分溶液を−４５℃〜−４０℃に暖め、２時間維持した。
純粋な乾燥ジメチルオキサレート（３５．１ｇ、０．２
４ｍｏｌ）を速やかに加えた。生じたオレンジ−ブラウ
ン色の溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この溶液をエ
ーテル（２００ｍＬ）で希釈し、３ＮＨＣｌ（１５０
ｍＬ）で冷却し、次いで室温まで暖めた。有機相を分離
し、水、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ ₂ＳＯ₄）させ
た。溶媒を蒸発させ、鮮黄色オイル（８０．７ｇ）を得
た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して純粋なケトーエステル
（６１．１ｇ、８５％）を得た。ＩＲ（フィルム，ｃｍ
^-1）３３２０，１７４０，１６７０，１５４０，１３７
０，１３４０，１２５０，１１４０；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｄｓ）；ＭＳｍ／ｅ３６２（ＭＨ⁺）．

【００６５】ＴＨＦ（１Ｌ）中のこのケトーエステル
（５７ｇ、０．１５８ｍｏｌ）と３ＮＨＣｌ（２５０ｍ
ｌ）との攪拌溶液を６時間還流加熱した。この混合物を
冷却し、ＴＨＦを回転蒸発させた。得られたオレンジ色
の懸濁液を冷却した。この固体を濾過し、水で洗い、次
いで一晩空気乾燥させ、所望の６−（トリフルオロメチ
ル）イサチン（２９．６ｇ、８７％）を得た。融点１９
６〜１９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１００，１７
５０，１７１０，１３２０，１１７０，１１２５；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．０９
（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．
２６（１Ｈ，ｂｒｄｓ）；ＭＳｍ／ｅ２１６（Ｍ
Ｈ⁺）．元素分析：Ｃ₉Ｈ₄Ｆ₃ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５０．２８；Ｈ，１．９１；Ｎ，６．４
７．実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，１．８７；Ｎ，６．５
１．

【００６６】次のイサチンは類似の方法で製造された。５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，
３−ジオン：融点１８８〜１９０℃

【００６７】合成例２４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２，３−ジオン新に製造されたｔＢｕＯＣｌ（２．２ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）を無水のＣＨ₂Ｃｌ ₂（２５ｍＬ）中の３．５−ビ
ス−（トリフルオロメチル）アニリン（４．５８ｇ、２
０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却溶液（−６５℃）へ滴下した。
１０分後に、純粋なエチル（メチルチオ）アセテート
（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−
６５℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２．６８
ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温ま
で暖めた。この反応混合物を水で冷やし、有機相を分離
し、次いで回転蒸発させた。オイル状の残渣（６．３５
ｇ）をヘキサン中に溶解させ、数時間煮沸し、次いで冷
却させた。沈殿したベージュ色の固体を濾過し、ヘキサ
ンで洗い、３．６７ｇの純粋な（メチルチオ）インドロ
ン中間体を得た。

【００６８】Ｎ−クロロサクシンイミド（１．３１ｇ、
９．８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ₄（１５０ｍＬ）中の（メチ
ルチオ）インドロン（２．９５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液へ加えた。この混合物を室温で６．５時間かき
まぜた。この懸濁液を濾過し、ＣＣｌ₄で洗い、濾液を
２５〜３０℃で回転蒸発させた。残留するライト−ブラ
ウン色のオイルをＣＣｌ₄の最小量（〜５−１０ｍＬ）
中に溶解させ、アイスバス中に維持した。サクシンイミ
ドの沈殿した最後の痕跡を濾過してヘキサンで洗った。
この濾液の蒸発によりα−クロロオキシンドールのレッ
ド−ブラウン色のオイル（３．５６ｇ）を得た。このオ
イルをさらに精製することなしに次の工程で使用した。

【００６９】純粋なＢＦ₃・ＯＥｔ₂（１．１６ｍＬ、
９．４ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ−Ｈ₂Ｏ（１００ｍ
Ｌ）中のＨｇＯの攪拌懸濁液へ加えた。ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中のα−クロロオキシンドール（３．５６ｇ）の溶
液を加え、この混合物を２〜３日の間かきまぜた。この
懸濁液をセライトパドを通して濾過した。濾液を飽和塩
水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。ＴＨＦ
を蒸発させ粗製イサチンの３．２ｇを得た。このイサチ
ンをエーテルで再結晶させ、純粋な４，６−ビス−（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン（１．２７ｇ）を得た。融点２００〜２０３℃ ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）１７７８，１７４８，１２７８，１
１３８；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，
ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ２８４
（ＭＨ⁺）．

【００７０】次のイサチンを周知の文献に記載の方法で
製造した。Ｐ．Ｍ．Ｍａｇｉｎｎｉｔｙ，ｅｔａｌ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，３５７９（１９
５１）ａｎｄＣ．Ｓ．Ｍａｒｖｅｌ，ｅｔａｌ．Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｙｓｔｈｅｓｉｓＣｏｌｌ．Ｖｏ
ｌ．１，３２７−３３０．４−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，
３−ジオン：融点２１０〜２１２℃ ７−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，
３−ジオン：融点１９０〜１９２℃ ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン：融点２５８〜２６０℃

【００７１】次のイサチンを次の引用文献に記載の方法
によって製造することができる。１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン：融点
２５６〜２５９℃（分解）［Ｈ．Ｃａｓｓｅｂａｕｍ，
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９０，２８７６（１９５７）］．１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２，３−ジオン：融点
２５０〜２５５℃（分解）［Ａ．Ｅｔｉｅｎｎｅｅｔ
ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．，６，
７４３−７４８（１９５４）］．１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２，３−ジオン：融点
２５２〜２５４℃（分解）［Ｗ．Ｗｅｎｄｅｌｉｎ，ｅ
ｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４，１３８１
（１９８７）］．６−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融
点２３０〜２３５℃［Ｐ．Ｗ．Ｓａｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１６９（１９５６）］．６−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点
１９６〜１９８℃［Ｖｏｎ．Ｗ．Ｌａｎｇｅｎｂｅｃ
ｋ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍｉｅ．，
４，ＩＶ，１３６−１４６（１９５６）］．

【００７２】合成例３１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロ
キシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンの一般的
製法

【００７３】

【化１８】

【００７４】方法Ａ：ＴＨＦ中の３−メトキシアリー
ルグリニャール試薬（１〜２当量）の溶液を窒素雰囲気
下でＴＨＦ中のイサチンのナトリウム塩の攪拌冷却（−
２０℃）溶液に加えた。この混合物を室温まで暖め、イ
サチンがなくなるまで（１〜２時間）維持した。この反
応混合物をエーテルで希釈し、アイスバス中で冷やし、
次いで１ＮＨＣｌで冷却した。有機相を分離し、０．
５ＮＮａＯＨ、水及び塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ
₂ＳＯ₄）させた。この溶媒を蒸発させた後に単離した
粗製固体をＣＨ₂Ｃｌ₂でトリチュレートし、純粋な
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
シアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンを７０〜９
５％の収率で得た。

【００７５】上記生成物のメチルエーテル部分の脱メチ
ル化をＣＨ₂Ｃｌ₂中でＢＢｒ₃で実施した。無水のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂中の１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３
−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−
オンの冷却（−７８℃）攪拌溶液にＢＢｒ₃（３当量；
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ）を窒素雰囲気下で加えた。この
混合物をアイスバス中で暖め、攪拌物質がＴＬＣによっ
て消失するまで（１〜２時）維持した。この反応を飽和
ＮａＨＣＯ₃で冷却し、次いで１ＮＨＣｌで酸性にし
た。この生成物がＣＨ₂Ｃｌ₂に可溶である時、この有
機相を分離し、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ
た。もし生成物がＣＨ₂Ｃｌ₂に不溶であるならば、こ
の有機相を室温で回転蒸発させ、この水性残留物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗い、次
いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。有機相を蒸発させて
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロ
キシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
この粗製生成物をトリチュレートするか又は適当な溶媒
で再結晶して精製し、純粋生成物を８０〜９５％の収率
で得た。

【００７６】方法Ｂブロモマグネシウムフェノレートをエーテル中のフェノ
ールの１当量とエチルマグネシウムブロミドのエーテル
溶液の１当量とを０℃で反応させて製造し、次いで室温
まで暖めた。エーテル中のこのブロモマグネシウムフェ
ノレートの生じた懸濁液を２５℃で乾燥状態まで回転蒸
発させ、次いで無水のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。ＣＨ
₂Ｃｌ₂中のイサチン（１当量）の溶液をブロモマグネ
シウムフェノレート溶液に加え、この混合物をイサチン
が完全に消失（１〜２４時間）するまで室温で攪拌し
た。この反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液又は１ＮＨＣｌの
いずれかで冷却し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。こ
の粗製生成物をトリチュレートするか又は適当な溶媒の
再結晶のいずれかで精製し、純粋な１，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアリール）−２
Ｈ−インドール−２−オンを得た。

【００７７】合成例４１，３−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシアリール）−
２Ｈ−インドール−２−オンズの一般的製法

【００７８】

【化１９】

【００７９】１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−
（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（１当量）、トリエチルシラン（３当量）及びトリフ
ルオロ酢酸（３当量）の純粋な攪拌混合物を、脱酸素化
がＴＬＣ分析で完了するまで１１０〜１２０℃で１〜３
日間密封管中で加熱した。加剰のＥｔ₃ＳｉＨ及びＴＦ
Ａを回転蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％ＭｅＯＨ）に
付し、所望の脱酸素化生成物１，３−ジヒドロ−３−
（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（８０〜９０％）を得た。メチルエーテル部分の脱メ
チル化を−７８℃〜０℃でＢＢｒ₃（３当量）で実施
し、次いで合成例３に記載した如く実施して表題の生成
物を得た。合成例５１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−３−（２−メトキシ
アリール）−２Ｈ−インドール−２−オンの一般的製法

【００８０】

【化２０】

【００８１】純粋なジエチルアミノサルファトリフル
オリド（ＤＡＳＴ）を窒素雰囲気下で３−アリール−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール
−２−オンの冷却（−７８℃）攪拌溶液又は懸濁液に加
えた。得られた混合物を０℃まで暖めた。反応の進行を
ＴＬＣで追跡した。反応混合物を水で０℃に冷却した。
生成物がＣＨ₂Ｃｌ₂に可溶である時、有機相を分離
し、塩水で洗い、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。も
し生成物がＣＨ₂Ｃｌ₂に不溶又は一部可溶であるなら
ば、有機相を室温で回転蒸気させ、水性残留物ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗い、次いで
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。有機溶媒を蒸発させ３−
アリール１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オンスを得た。粗製生成物ほトリチュレー
トするか又は適当な溶媒での再結晶のいずれかで精製
し、純粋な生成物を９０〜９５％の収率で得た。

【００８２】合成例６メチル（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテー
ト純粋なＳＯ₂Ｃｌ₂（３０．５ｇ、１８ｍＬ、０．２２
５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の（メトキシ
フェニル）酢酸（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の冷却（５
℃）不完全溶液に３０分かけて滴下した。この混合物を
室温で１６時間攪拌し、次いで激しく攪拌しながら冷却
水（２．５Ｌ）に注加した。生じた白色沈殿物を室温で
２〜３時間放置し、次いで濾過し、水で洗い、次いで一
晩空気乾燥させ、（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）酢酸（１９．８ｇ、６６％）を得た。

【００８３】無水のＣＨ₃ＣＮ（６０ｍＬ）中の（５−
クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（１０ｇ、０．０
５ｍｏｌ）、無水のＫ₂ＣＯ₃（８．３ｇ、０．０６ｍ
ｏｌ）及びジメチルサルフェート（７．６ｇ、０．０６
ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を窒素雰囲気下で２時間還流加熱
した。反応混合物を冷却し、加剰のジメチルサルフェー
トをＥｔ₃Ｎ（１ｍＬ）で冷却し、次いで濾過した。濾
液を回転蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、エーテルで
抽出し、標準ＮａＨＣＯ₃、水、塩水で洗い、次いで乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。エーテルの濾過及び蒸発に
より無色のオイルを得た。このオイルを真空蒸留に付し
てメチル（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸
（１０．１ｇ、９４％）を得た。沸点９６〜９８℃／
０．５ｔｏｒｒ；ＩＲ（フィルム，ｃｍ^-1）１７４２，
１２５０，１１５０，１０２８；¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６６
（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），８．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａ
ｎｄ２．５Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｅ２１５（Ｍ
Ｈ⁺）．

【００８４】実施例１（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２０７−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４０
０，１７３０，１３２０，１２５０，１１２５，１１７
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
３．４１（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．
７３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，
ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．７Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６７
（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ５５．９５，７４．２５，１０５．２１，１１
３．５２，１１８．４５，１２２．２８，１２４．２
７，１２４．４６，１２６．８３，１２８．７０，１２
９．４７（ｑ），１３１．３１，１３６．６０，１４
３．８８，１５４．３０，１７７．２９；ＭＳｍ／ｅ
３５８（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．０９；Ｎ，３．８
３．実測値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．８
３．

【００８５】実施例２（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−インドール−２−オン氷ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）［２−ニトロ−４−（トリフルメチ
ル）フェニル］アセテート（２．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）
及び鉄粉（１．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を
１時間還流加熱した。この懸濁液を冷やし、次いで激し
く攪拌しながら冷却水（１００ｍＬ）に注加した。生成
物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、６ＮＨＣｌ
（５０ｍＬ）、水、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）させた。エーテルを蒸発させてベージュ色の固体
を得た。この固体をエーテルでトリチュレートし所望の
生成物を純白でない固体（１．６１ｇ、９５％）として
得た。融点２１０〜２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
３２００，１７１０，１３２０，１２５０，１１７０，
１１２０，１０５０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆）δ３．５７（３Ｈ，ｓ），４．９１（１
Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．７ａｎｄ０．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），
１０．７７（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，
ＤＮＳＯ−ｄ₆）δ４８．２５，５６．０７，１０５．
０５，１１３．５８，１１８．２６，１２２．４２，１
２４．１８，１２６．０３，１２７．３８，１２８．６
０（ｑ），１２８．７０，１３０．６５，１３４．３
７，１４３．５８，１５６．０９，１７６．７３；ＭＳ
ｍ／ｅ３４２（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，３．２４；Ｎ，４．０
９．実測値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，３．２５；Ｎ，４．０
７．

【００８６】実施例３（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２１０−２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３０
０，１７２５，１３２０，１２５０，１１７０，１１４
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ２．６Ｈ
ｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（２
Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
９．７２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ７４．３
７，１０５．１７，１１６．４８，１１８．３０，１２
２．３４，１２４．３２，１２５．９２，１２６．８
４，１２８．３３，１２９．１４，１２９．２６
（ｑ），１３６．８７，１４４．１１，１５２．３７，
１７７．３０；ＭＳｍ／ｅ３４４（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０
８．実測値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，２．５７；Ｎ，３．９
７．

【００８７】実施例４（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ−インドール−２−オンＢＢｒ₃の溶液を無水のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−インドール−２−オン（１．３７ｇ、４ｍｍｏｌ）の
攪拌冷却（−７８℃）溶液に加えた。この混合物を室温
まで暖めて２時間維持した。この反応液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃で冷却し、次いで１ＮＨＣｌで酸性にした。有機
相を分離し、水、塩水で洗い、次いで乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させ、純白でない固
体を得た。この固体を暖めたＣＨ₂Ｃｌ₂でトリチュレ
ートし表題化合物（１．２１ｇ、９３％）を得た。融点
２６６〜２６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３２０，
１６９０，１３１０，１２５０，１１６０，１１２５；
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．
８５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６
ａｎｄ２．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
９．８２（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４８．４
７，１０４．９４，１１６．８４，１１８．１６，１２
２．２７，１２４．２０，１２５．６１，１２６．０
６，１２８．０５，１２８．４１，１３０．７６，１３
４．７２，１４３．６９，１５４．２６，１７６．９
２．ＭＳｍ／ｅ３２８（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，２．７７；Ｎ，４．２
７．実測値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．１
６．

【００８８】実施例５（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点１５６−１５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３５
０，１７４０，１３２５，１２６０，１１６０，１１２
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ２．７Ｈｚ），７．５
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１ａｎｄ１．２Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７３（１
Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７
５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７４．３７，１０９．４
４，１１６．５２，１２０．１６，１２１．７５
（ｑ），１２２．３７，１２６．４２，１２６．７５，
１２６．９３，１２８．３７，１２９．２８，１３３．
３３，１４６．９４，１５２．３６，１７７．５６；Ｍ
Ｓｍ／ｅ３４４（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０
８．実測値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，２．４８；Ｎ，４．１
３．

【００８９】実施例６（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−インドール−２−オン融点２３２−２３５℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３４００，１７３０，１２７５；¹ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５ａｎｄ２．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１０．７１
（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ７４．７７，１０８．３１，１１６．３２，１
２１．２２，１２２．０７，１２７．５５，１２８．２
０，１２８．３９，１３０．４０，１３４．０５，１４
６．２６，１５２．２７，１７６．８９；ＭＳｍ／ｅ
３４４（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₄Ｈ₈Ｃｌ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，４８．８０；Ｈ，２．３４；Ｎ，４．０
６．実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，２．３５；Ｎ，４．０
１．

【００９０】実施例７（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２０５−２０７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２５
０，１７４５，１３４０，１２４０，１１７５，１１２
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａ
ｎｄ２．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．
７９（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮ
ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７３．４１，１
１０．１０（ｑ），１１６．３７，１２１．４３，１２
２．２７，１２５．１６，１２５．６１，１２６．８
３，１２７．５３，１２８．３０，１２９．３７，１３
４．４０，１４０．７２，１５２．３８，１７８．０
２；ＭＳｍ／ｅ３４４（ＭＨ⁺）；元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃・０．２Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，５１．８８；Ｈ，２．７３；Ｎ，４．０
３．実測値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，２．７５；Ｎ，３．９
８．

【００９１】実施例８（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２３９−２４２℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３０
０，１７２５，１３３０，１２５０，１１７０，１１４
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７６（１
Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，
ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，
ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ
７４．９３，１１３．２３，１１６．０１，１１８．２
６，１２１．６０，１２１．８４，１２５．５０
（ｑ），１２７．７７，１２７．９５，１２８．７６，
１２９．５７，１２９．７３，１４５．００，１５２．
４０，１７６．８９；ＭＳｍ／ｅ３４４（Ｍ
Ｈ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０
８．実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，２．８７；Ｎ，４．０
６．

【００９２】実施例９（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２
−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン融点１７５−１７７℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１
Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３７
８（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₉Ｆ₆ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，２．４０；Ｎ，３．７
１．実測値：Ｃ，５０．８５；Ｈ，２．３４；Ｎ，３．７
６．

【００９３】実施例１０（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点１９１−１９３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３７０
０−２５００，１７４０，１２８０，１１７０，１１３
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ
２．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１
Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
９．７４（１Ｈ，ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ
ｍ／ｅ４１２（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₈ＣｌＦ₆ＮＯ₃・０．２Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，２．０５；Ｎ，３．３
７．実測値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，２．１８；Ｎ，３．２
７．

【００９４】実施例１１（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．２
ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン中）をアルゴ
ン雰囲気下で乾燥脱気ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−３
−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｍ−インドー
ル−２−オン（３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却（−７
８℃）攪拌溶液に滴下した。生じたカリウムエノレート
の薄黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥脱気
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（ＩＳ）−（＋）−（１０−カン
ファースルホニル）オキサジリジン（２５２ｍｇ、１．
１ｍｏｌ）の溶液をこのエノレート溶液に−７８℃で５
分間かけて滴下した。反応を氷ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）
で冷却し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和
ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）溶液を加えた。有機相を分離
し、飽和ＮａＨＣＯ ₃、水、塩水で洗い、次いで乾燥さ
せた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を濾過し且つ蒸発させて粗
製生成物の０．５４ｇを得た。この粗製物をエーテルで
トリチュレートし、濾過によって不溶性の（カンファー
スルホニル）イミン副生物を除去した。濾液を蒸発させ
て副生成物によってわずかに汚染された生成物の０．３
９ｇを得た。この粗製生成物（０．３９ｇ）を煮沸ＣＨ
₂Ｃｌ₂で再トリチュレートし、純粋な所望のヒドロキ
シインダロンの２３０ｍｇを得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂による
再トリチュレート後に母液の濃縮により追加の７２ｍｇ
を得て、合計で３０２ｍｇ（８４％）の生成物を得た。
融点２４４〜２４５℃；［α］²⁵ _D−１６６．７８°
（ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３００−３
１００，１７２２，１３２０，１２５０，１１２５；¹
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４
２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．７ａｎｄ２．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｄｓ）；
ＭＳｍ／ｅ３５８（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．９
２．実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，２．９５；Ｎ，３．９
５．

【００９５】実施例１２（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンＢＢｒ₃（１．４ｍＬ、１ＭＣＨ₂Ｃｌ₂中）の溶液
を無水のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の［実施例１１で
製造した］（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
（１７０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８
℃）攪拌溶液に滴下した。得られた混合物をアイスバス
中で暖め、２時間維持した。反応を飽和ＮａＨＣＯ₃で
冷却し、次いで１ＮＨＣｌで酸性にした。濁った有機
相を分離し、回転蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に
溶解し、次いで水性相と合わせた。ＥｔＯＡｃ相を分離
し、水、塩水、で洗い、次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ
せた。濾過及び蒸発により粗製生成物の１９８ｍｇを得
た。この生成物をフラシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂
Ｃｌ₂中のシリカゲル／１０％ＭｅＯＨ）に付し、純粋
な表題化合物の１６４ｍｇ（１０％）を白色固体として
得た。融点２００〜２０１℃；［α］²⁵ _D＋２９．９０
°（ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３５４０，
３３５０，１７２５，１３２０，１１６０，１１３０；
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．
６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，
ｂｒｄｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），
７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（１
Ｈ，ｂｒｄｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ
／ｅ３４４（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０
８．実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，２．４８；Ｎ，４．０
４．

【００９６】実施例１３（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点１９８−２００℃；［α］²⁵ _D−２２．１８°（Ｃ
ＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３５４０，３３０
０，１７２５，１３２０，１１２５；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．６０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｄｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｄ
ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３４４
（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０
８．実測値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，２．５９；Ｎ，４．０
１．

【００９７】実施例１４（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点１６８−１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２０
０，１７３４，１３２０，１２６８，１１３２；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５３（３
Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ
１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ
２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ
２．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａ
ｎｄ１．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）．¹⁹ＦＮ
ＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−６３．１０（６
−ＣＦ₃），−１５９．８７（３−Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ
３６０（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣｌＦ₄ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．８０；Ｎ，３．８
９．実測値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，２．７９；Ｎ，３．８
４．

【００９８】実施例１５（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ
［ｇ］インドール−２−オン融点１７０−１７２℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５
ａｎｄ２．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２ａｎｄ２．１Ｈｚ），８．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｄ
ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３２４
［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，３．８２；Ｎ，４．２
４．実測値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，３．６０；Ｎ，３．８
９．

【００９９】実施例１６（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール
−２−オン融点２２１−２２５℃（ｄｅｃ．）；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．７８（１Ｈ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１
２−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．８
３（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／
ｅ３３６（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，６８．２９；Ｈ，４．０１；Ｎ，３．９
８．実測値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８
９．

【０１００】実施例１７（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−
２−オン融点２１１−２１５℃（ｄｅｃ．）；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．９７（１Ｈ，
ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１
０−７．１７（３Ｈ，ｓ），７．４６−７．５３（３
Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．８３（１
Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３
０８［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，４．２
７．実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，３．９９；Ｎ，３．８
８．

【０１０１】実施例１８（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ
−インドール−２−オンＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２００，１７３８，１３３
８，１２６６，１１２０，７６６，６９３；¹ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５６（３Ｈ，
ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１
１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．３Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（２
Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；¹⁹ＦＮＭＲ
（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１５６．６２（３−
Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ３６６［Ｍ−Ｈ）^-］．

【０１０２】実施例１９（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−
インドール−２−オン融点２０５−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３６０
０−３２００，１７３６，１２６６；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５５（３Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ２．５Ｈｚ），７．２
６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），
７．６６（１Ｈ，ｂｒｄｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃）δ−２８．７５（？）（３−Ｆ）；ＭＳｍ／
ｅ４１６［Ｍ−Ｈ）^-］．

【０１０３】実施例２０（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２
Ｈ−インドール−２−オン融点２７７−２７９℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３２００，１６８６；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），４．７
８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１２−７．１６（２Ｈ，
ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，
ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３４８
［（Ｍ−Ｈ） ^-］．

【０１０４】実施例２１（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２３０−２３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２３
０，１７５４，１３２２，１２１２，１１２８；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５２（３
Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．０８（１Ｈ，ｔ，８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ａｎｄ
２．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｄｓ），７．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−６１．０３（７−ＣＦ₃），−１
５９．５４（３−Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ３５８［Ｍ−
Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣｌＦ₄ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．８０；Ｎ，３．８
９．実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，２．８８；Ｎ，３．７
８．

【０１０５】実施例２２（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−
２−オン融点１５８−１６０℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．１７（１Ｈ，ｂｒｄｓ），
６．７９（１Ｈ，ｂｒｄｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２１−７．２４（３Ｈ，ｍ），
７．２９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，
ｍ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３０８
［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＮＯ₂・１．２５Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．２
２．実測値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．０
８．

【０１０６】実施例２３（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−
インドール−２−オン融点１９３−１９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２０
０，１７３２，１２７０，１２１６；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．２２（３Ｈ，ｓ），
３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ
２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｄｓ）；¹⁹ＦＮＭＲ
（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１５７．３８（３−
Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ３０４［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＦＮＯ₂：計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．５
８．実測値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．４
９．

【０１０７】実施例２４（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス−（ト
リフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２６２−２６４℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２０
０，１７５０，１３１６，１２８０，１２０２，１１４
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．
３８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７
ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７ａｎｄ２．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，
ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｄｓ）；¹⁹
ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−６０．０
０（ＣＦ₃），−６３．４０（ＣＦ₃），−１６３．４
２（３−Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ４２６［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₇Ｈ₉ＣｌＦ₇ＮＯ₂：計算値：Ｃ，４７．７４；Ｈ，２．１２；Ｎ，３．２
７．実測値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，２．１８；Ｎ，３．１
９．

【０１０８】実施例２５（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３，５−ジフルオロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン融点２０５−２０７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２０
０，１７３２，１２７２，１２１８，１１４４；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．５３（３
Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ
１．１Ｈｚ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），
６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ２．６Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｄ
ｓ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−
１１９．５３（５−Ｆ），−１５８．８１（３−Ｆ）；
ＭＳｍ／ｅ３０８［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣｌＦ₂ＮＯ₂：計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，３．２５；Ｎ，４．５
２．実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，３．４５；Ｎ，４．４
１．

【０１０９】実施例２６（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−
インドール−２−オン融点２０６−２０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２０
０，１７３８，１３００，１２６２，１２１６，１１２
６，８２０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５ａｎｄ２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｄｓ）；¹⁹ＦＮＭ
Ｒ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１５８．５５（３
−Ｆ）；ＭＳｍ／ｅ３６８［Ｍ−Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＢｒＣｌＦＮＯ₂：計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，２．７２；Ｎ，３．７
８．実測値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，２．３６；Ｎ，３．５
８．

【０１１０】実施例２７（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン融点２２１−２２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２７
８，１６８６，１３２６，１２７６；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．８１（１Ｈ，
ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．７７
−７．８４（３Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１
０．６４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ４０２［Ｍ−
Ｈ）^-］．元素分析Ｃ₂₁Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，３．３３；Ｎ，３．４
３．実測値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．６
２．

【０１１１】実施例２８（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン融点２５６−２５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３０
０，３２００，１６８０，８２０，７５０；¹ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．７５（１
Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．
７８（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮ
ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４８．０４，１
０９．０９，１１６．８７，１２１．３１，１２２．２
０，１２３．７２，１２６．６１，１２７．６４，１２
７．９９，１３０．０１，１３０．０５，１４２．７
８，１５４．４０，１７７．１７；ＭＳｍ／ｅ２６
０（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₂：計算値：Ｃ，６４．７５；Ｈ，３．８８；Ｎ，５．３
９．実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，３．９３；Ｎ，５．２
３．

【０１１２】実施例２９（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン融点２１８−２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３５
０，１７３０，１３２５，１２６０，１１５０，１１２
０；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ ₆）δ
３．４１（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ
２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１
ａｎｄ１．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７
５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５５．９７，７４．２
６，１０９．５１，１１３．６１，１２０．０６，１２
０．１１，１２１．８（ｍ，ＣＦ₃），１２４．５０，
１２６，３７，１２６．９４，１２８．７２，１３１．
３８，１３３．１０，１４６．７０，１５４．３１，１
７７．５５；ＭＳｍ／ｅ３５８（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃：計算値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．９
２．実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，３．００；Ｎ，３．９
１．

【０１１３】実施例３０（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−インドール−２−オン融点２４５−２４７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４５
０−３２００，１７１２，１２４６；¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４２（３Ｈ，
ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，
ｓ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；
¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５５．
９５，７４．６０，１１１．２５，１１２．８２，１１
３．４９，１２４．４１，１２６．２５，１２６．８
５，１２８．５９，１３１．５８，１３１．６８，１３
４．６２，１４２．３４，１５４．３２，１７７．１
２；ＭＳｍ／ｅ３７０（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＢｒＣｌＮＯ₃：計算値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，３．０１；Ｎ，３．８
０．実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，３．０３；Ｎ，３．５
８．

【０１１４】実施例３１（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン融点２３８−２４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４０
０，１６９４，１３１８；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．８３（１Ｈ，ｂｒｄｓ），
６．７０（１Ｈ，ｂｒｄｓ），６．８２（１Ｈ，
ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．７ａｎｄ２．４Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｂ
ｒｄｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｄｓ），１０．８
２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ３２８（ＭＨ⁺）．

【０１１５】実施例３２（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ
−インドール−２−オン融点２０９−２１１℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），６．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，
ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ２．７Ｈｚ），７．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，
ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ
５５．９９，７４．３４，９４．４３，１１３．４８，
１１７．５５，１２４．３６，１２５．６０，１２６．
７６，１２８．４８，１２９．９９，１３１．７５，１
３２．０６，１４４．６０，１５４．３３，１７７．２
８；ＭＳｍ／ｅ４１６（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣｌｌＮＯ₃・０．２５ＣＨ₂Ｃｌ
₂：計算値：Ｃ，４１．９３；Ｈ，２．６５；Ｎ，３．２
１．実測値：Ｃ，４１．９８；Ｈ，２．７３；Ｎ，３．１
９．

【０１１６】実施例３３（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−
２−オン融点１９９−２０３℃（ｄｅｃ．）；ＭＳｍ／ｅ３
８６（ＭＨ⁺）．元素分析Ｃ₁₄Ｈ₉ＣｌｌＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ：計算値：Ｃ，３９．０４；Ｈ，２．７１；Ｎ，３．１
４．実測値：Ｃ，３８．８２；Ｈ，２．４０；Ｎ，３．０
４．

【０１１７】実施例３４（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ
［ｆ］インドール−２−オン融点３０５−３０７℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３３５６，１７２８，１２４８；¹ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．３２（３Ｈ，
ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．
７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ
ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺．

【０１１８】実施例２５（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ
［ｆ］インドール−２−オン融点１６０−１６５℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３４００，１７０６；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ６．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４ａｎｄ１．４Ｈｚ），７．０３（１
Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４−７．６９（３Ｈ，
ｍ）；ＭＳｍ／ｅ３２４（Ｍ−Ｈ）^-．

【０１１９】実施例３６（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−
２−オン融点２５４−２５６℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ^-1）３３００，１６９０，１２５０，７４０；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．８８
（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），
７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１
Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），
９．７５（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ
ｍ／ｅ３０８（Ｍ−Ｈ）^-．

【０１２０】実施例３７（３Ｓ）−（ｔ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン実施例１４のラセミ化合物を溶離溶媒として０．７５ｍ
Ｌ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコー
ルを用いるキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）−ＯＤ分析用
ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してその
鏡像異性体に分離した。検出方法は２２０ｎｍの波長の
ダイオードアレイを備えるＨＰ１０９０ＵＶ検出器を採
用した。カラムから溶離された第一の鏡像異性体は約
８．２２分の保持時間を持ち、表題化合物の（＋）−鏡
像異性体であると決定された。分取スケールで、ラセミ
化合物の１グラムまでが基線分離によって８５ｍＬ／分
の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコールを用
いる５×５０ｃｍキラセル−ＯＤ分取ＨＰＬＣカラム上
への一回の注入で分割し得る。塩化メチレン／ヘキサン
からの鏡像異性体の再結晶化により単結晶Ｘ−線分析に
適する結晶を得た。塩素原子からの異常散乱を使用し
て、不整炭素原子での絶対配置がこの（＋）−鏡像異性
体のためにＳとして定められた。この鏡像異性体はＮＭ
Ｒ、質量スペクトル、ＴＬＣ及びＩＲに関してラセミ化
合物と同一であった。この表題化合物は融点１９８〜２
００℃及び［α］²⁵ _D＋１４９．８４°（ＭｅＯＨ）を
持つことが明らかにされた。

【０１２１】実施例３８（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン実施例１４のラセミ化合物を溶離溶媒として０．７５ｍ
Ｌ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコー
ルを用いるキラセル−ＯＤ分析用ＨＰＬＣカラム（２５
０×４．６ｍｍ）を使用してその鏡像異性体をに分離し
た。検出方法は２２０ｎｍの波長のダイオードアレイを
備えるＨＰ１０９０ＵＶ検出器を採用した。実施例３７
に記載した実験方法から、第二の鏡像異性体を約１１．
５８分の保持時間の同一のカラムから溶離し、表題化合
物の（−）−鏡像異性体であることを決定した。分取ス
ケールで、ラセミ化合物の１グラムまでが基線分離によ
って８５ｍＬ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロパ
ノールを用いる５×５０ｃｍキラセル−ＯＤ分取ＨＰＬ
Ｃカラム上への一回の注入で分割し得る。塩化メチレン
／ヘキサンからの個々の鏡像異性体の再結晶化により単
結晶Ｘ−線分析に適する結晶を得た。塩素原子からの異
常散乱を使用して、不整炭素原子での絶対配置がこの
（−）−鏡像異性体のためにＲとして定められた。その
鏡像異性体はＮＭＲ、質量スペクトル、ＴＬＣ及びＩＲ
に関してラセミ化合物と同一であった。表題化合物は融
点１９９〜２０１℃及び［α］²⁵ _D−１４９．４３°
（ＭｅＯＨ）を持つことが明らかにされた。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶＡ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶＣ０７Ｄ 209/38 Ｃ０７Ｄ 209/38 209/60 209/60 (72)発明者ニコラスエイミーンウエルアメリカ合衆国コネチカット州 06424 イーストハンプトンスパイスヒルドライブ２ (72)発明者バレンチンケイグリブコフアメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォードアィリアムズロード 142

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬
上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。【化１】ただし式中のＲは水素、ヒドロキシまたはフルオロであ
り；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に水
素、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロ
メチルフェニルであるか、あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ²と
Ｒ³またはＲ³とＲ⁴は一緒になってベンゾ縮合環を形
成し；Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり；そして
Ｒ⁶は塩素またはトリフルオロメチルである。
【請求項２】式ＩＩ【化２】をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容
しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ¹，Ｒ²，
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ¹とＲ⁴が水素であるときはＲ²またはＲ³はフェニ
ル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルフェ
ニルであり；あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³またはＲ
³とＲ⁴は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ⁵は
水素またはＣ_1-4アルキルであり；そしてＲ⁶は塩素ま
たはトリフルオロメチルである。
【請求項３】次式ＩＩＩ【化３】をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容
しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ¹，Ｒ²，
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ¹とＲ⁴が水素であるときはＲ²またはＲ³はフェニ
ル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルフェ
ニルであり；あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、または
Ｒ³とＲ⁴は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ⁵
は水素またはＣ_1-4アルキルであり；そしてＲ⁶は塩素
またはトリフルオロメチルである。
【請求項４】次式ＩＶ【化４】をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容
しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ¹，Ｒ²，
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ¹とＲ⁴が水素であるときはＲ²またはＲ³はフェニ
ル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルであ
り；あるいはＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³とＲ
⁴は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ⁵はＣ_1-4
アルキルであり；そしてＲ⁶は塩素またはトリフルオロ
メチルである。
【請求項５】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ
独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルである請求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上
許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項６】Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁴が水素であり、Ｒ²が
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルである請
求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる
塩、溶媒和物または水和物。
【請求項７】Ｒ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³と
Ｒ⁴が一緒になって縮合環を形成している請求項２の化
合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和
物または水和物。
【請求項８】Ｒ⁵が水素である請求項２の化合物、ま
たはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または
水和物。
【請求項９】Ｒ⁶が塩素である請求項２の化合物、ま
たはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または
水和物。
【請求項１０】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞ
れ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルである請求項３の化合物またはその非毒性の製薬上
許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１１】Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁴が水素であり、Ｒ²
がハロゲン、トリフルオロメチル、またはフェニルであ
る請求項３の化合物またはその非毒性の製薬上許容しう
る塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１２】Ｒ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³
とＲ⁴が一緒になってベンゾ縮合環を形成している請求
項３の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる
塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１３】Ｒ⁵が水素である請求項３の化合物ま
たはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または
水和物。
【請求項１４】Ｒ⁶が塩素である請求項３の化合物、
またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物また
は水和物。
【請求項１５】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴のそれぞ
れが独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルである請求項４の化合物、またはその非毒性の製
薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１６】Ｒ¹，Ｒ³およびＲ⁴が水素であり、
Ｒ²がハロゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルで
ある請求項４の化合物またはその非毒性の製薬上許容し
うる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１７】Ｒ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、またはＲ³
とＲ⁴が一緒になってベンゾ縮合環を形成している請求
項４の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる
塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１８】Ｒ⁵がメチルである請求項４の化合
物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物
または水和物。
【請求項１９】Ｒ⁶が塩素である請求項４の化合物、
またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物また
は水和物。
【請求項２０】次の物質すなわち、（±）−３−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ，−インドール−２−オン；（±）−３−（５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２
Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，
３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２
−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン；（±３）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２
−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６
−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２
−オン；（−）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフル
オロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（−）−
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ
−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
インドール−２−オン；（３Ｓ）−（＋）−（５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−
フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インド
ール−２−オン；（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオ
ロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−
２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；（±）−３−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−
２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェ
ニル−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ
−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−
オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ
−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
インドール−２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］インドール−２−オン；（±）−３−（５−
クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−
３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン；（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン；（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２
Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イン
ドール−２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン；（±）−５−ブロモ−３−（５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３
−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−
ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン；（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード
−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−
６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３
−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドー
ル−２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；および（±）−３
−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］−インドール−２オン；
からなる群からえらばれた請求項１の化合物。
【請求項２１】次の物質すなわち、（±）−３−（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−
２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オ
ン；（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（３
Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｒ）−
（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，
３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−
２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−
インドール−２−オン；および（±）−３−（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；からなる群か
らえらばれた請求項２０の化合物。
【請求項２２】請求項１の化合物の治療有効量を含む
ことを特徴とする大誘導カルシウム活性化カリウムチャ
ンネルの開放に応答する疾患の治療用薬剤。
【請求項２３】疾患が虚血性発作、けいれん、ぜんそ
く、尿失禁、または外傷脳傷害である請求項２２の薬
剤。
【請求項２４】疾患が脳の虚血性発作である請求項２
２の薬剤。
【請求項２５】化合物が請求項２の化合物である請求
項２２の薬剤。
【請求項２６】化合物が請求項３の化合物である請求
項２２の薬剤。
【請求項２７】化合物が請求項４の化合物である請求
項２２の薬剤。
【請求項２８】化合物が請求項２０の化合物である請
求項２２の薬剤。
【請求項２９】化合物が請求項２１の化合物である請
求項２３の薬剤。
【請求項３０】化合物が請求項２１の化合物である請
求項２４の薬剤。