KR100447380B1 - 도파민작용활성을갖는인돌테트랄린 - Google Patents

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KR100447380B1 KR1019950704066A KR19950704066A KR100447380B1 KR 100447380 B1 KR100447380 B1 KR 100447380B1 KR 1019950704066 A KR1019950704066 A KR 1019950704066A KR 19950704066 A KR19950704066 A KR 19950704066A KR 100447380 B1 KR100447380 B1 KR 100447380B1
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벵트로니 안데르쏭
페르아르비트에밀 카를쏭
라르스올로프 한쏭
클라스아케 조네쏭
닐스페터 스트예른로프
크옐안데르스이반 스벤쏭
로쓰니콜라스 워터스
수잔알. 하드스마-스벤슨
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Z 는 R3 이고 X 및 Y 는 (a)를 형성하거나, 또는
X 는 R3 이고 Y 및 Z 는(a), (b) 또는 (c)를 형성하고:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -CH2-C3-7 사이클로알킬, 페닐(임의로 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환됨), -티오페닐(임의로 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환됨), 또는 C1-6 알킬 페닐이고;
R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R4 는 원자가 결합, CH2 또는 산소이고;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 황, -S-C1-6 알킬, 할로겐, CON(R3)2, -COCF3, -CO-C1-6 알킬, -CO 페닐, 산소, -CHO, CN 이나, 단 Y 및 Z 가 (b)를 형성하고, R1 및 R2 가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3 가 수소일때, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 한다.
상기 화합물 및 그의 유도체는 과프로락틴혈증, 유즙분비과다증, 생리불순, 성기능부전, 파킨슨증, 당뇨병, 선단비대증, 고혈압, 및 기타 도파민-수용체 자극에 상응하는 중추 신경계 질환의 치료에 유용한, 포유동물의 도파민-수용체 자극 활성을 나타낸다.

Description

도파민작용 활성을 갖는 인돌테트랄린
본 발명은 신규한 6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤즈(e)인돌아민 유도체, 그의 치료학적으로 허용가능한 산 부가염, 그의 제조 방법 및 이에 사용된 중간체, 상기 유도체의 사용 방법 및 상기 유도체의 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 유도체는 포유동물에서 도파민-수용체 자극 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 유도체는 과프로락틴혈증, 유즙분비과다증, 생리불순, 성기능부전, 정신분열증, 파킨슨증, 당뇨병, 선단비대증, 고혈압, 및 기타 도파민-수용체 자극에 상응하는 중추 신경계 질환의 치료에 유용할수 있다.
다수의 6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤즈(e)인돌아민 유도체가 예를들어 문헌[L. B. Shagalov et al., Chem. Abstr. 91, 56747 v(1979)(Khim. Geterotsikl. Soedin., (3), 360(1979)); L. B. Shagalov et al., Chem. Abstr. 89, 146703 r(1978)(Khim. Geterotsikl. Soedin., (5), 634(1978)); Derwent Publications Ltd., Farmdoc 46000U(1973년 7월 30일자로 공개된 네덜란드 특허 제 7,300,871 호); 및 Derwent Publications Ltd., Farmdoc 24087B(1979년 3월 22일자로 공개된 독일공개공보 제 2,740,836 호]에 공지되고 개시되어 있다. 상기 보고된 화합물들은 인돌 고리 구조의 다양한 배치뿐만 아니라 본 발명 화합물의 특징인 인돌 고리 시스템상의 특정 치환체를 갖지 않는다. 엔.제이. 배치(N.J. Bach) 및 이.씨. 콘펠드(E.C. Kornfeld)의 1978년 8월 29일자 미합중국 특허 제 4,110,339 호에는 도파민 작용물질인 트리사이클릭 테트라하이드로-2H-벤조(c)피롤이 개시되어 있다. 상기 화합물은 과축합된 트리사이클릭 고리 시스템을 가짐으로써 본 발명의 화합물과 매우 쉽게 구별된다.
유럽 특허 제 0055043-B1 호에는 6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤즈(e)인돌 화합물(또한 미합중국 특허 제 4,510,157 및 4,470,990 호를 참조하시오)이 개시되어 있으나; 이들은 본 발명의 인돌 및/또는 3급 아민 치환체를 갖지 않는다. 상기 인돌 고리의 또다른 배치는 상기 참고문헌에 개시되어 있지 않다.
발명의 개요
하나의 태양으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Z 는 R3 이고 X 및 Y 는 (a)를 형성하거나, 또는
X 는 R3 이고 Y 및 Z 는 (a), (b) 또는 (c)를 형성하고:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, -CH2-C3-7 사이클로알킬, 페닐(임의로 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환됨), -티오페닐(임의로 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환됨), 또는 C1-6 알킬 페닐이고;
R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R4 는 원자가 결합, CH2 또는 산소이고;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 황, -S-C1-6 알킬, 할로겐, CON(R3)2, -COCF3, -CO-C1-6 알킬, -CO 페닐, 산소, -CHO, CN 이나, 단 Y 및 Z 가 (b)를 형성하고, R1 및 R2 가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3 가 수소일때, R5 및 R6 중 하나 이상은 수소 또는 산소이외의 것이어야 한다.
상기 화합물 및 그의 유도체들은 포유동물에서 우세하게 도파민-수용체 자극 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 화합물은 치료학적 유효량의 일반식(I) 화합물을 투여함으로써 도파민에 의해 발생된 중추 신경계 질환을 앓고 있는 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공한다.
일반식(I)에서, 각종 탄화수소 함유 잔기중의 탄소 함량은 상기 잔기의 최소 및 최대 탄소원자수를 지시하는 첨자로 나타낸다. 즉 Ci-Cj 는 "j" 내지 "j" 개의 정수로 존재하는 탄소원자수를 의미한다. 따라서, C1-C6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지된 알킬을 지칭하며, 그의 이성체들, 예를들어 메틸, 프로필, 에틸 및 이소프로필을 포함한다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 알킬, 예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 본 발명 화합물의 투여에 유용한 염 또는 유용한 형태를 의미하며, 상기 화합물을 생체내 또는 생체외에서 얻을수 있고, 여기에는 칼륨, 나트륨, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말리에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트등이 포함된다. 이들 염은 수화된 형태일수도 있다.
약학 조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 약학적으로 허응가능한 담체와 함께 혼합함으로써 제공된다.
정확한 투여 용량 및 투여 횟수는 치료하려는 특정 질환, 상기 치료하려는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태에 따라 다르며, 개인에 따른 기타의 투약법은 당해분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 완충제와 함께, 진단된 생리학적 상태에 대해 중추 신경계 질환을 완화시키는 치료학적 또는 약리학적 유효량으로 투여할수 있다. 상기 화합물을 인간 또는 다른 척추동물에게 정맥내, 근육내, 국소, 경피, 예를들어 피부 패치, 구강 또는 경구투여할수 있다.
단위 투여형, 예를들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 경구 액제 또는 현탁제, 적합한 양의 상기 화합물을 함유하는 수중 유적형 또는 유중 수적형 유화액, 좌제 및 유체 현탁액 또는 액제 형태의 본 발명의 조성물을 인간 및 다른 척추동물에게 투여하기 위해 제공할수 있다.
경구 투여를 위해서, 고체 또는 액체 단위 투여형을 제조할수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 상기 화합물을 약학 담체 또는 희석제로서 통상적인 성분들, 예를들어 활석, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 황산 칼슘, 전분, 락토오즈, 아라비아 고무, 메틸셀룰로즈, 및 기능상 유사한 물질들과 혼합할수 있다. 캡슐은 상기 화합물을 불활성 약학 희석제와 혼합하고, 상기 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조한다. 연질 젤라틴 캡슐은 상기 화합물 및 허용가능한 식물성 오일, 경유 액체 바셀린 또는 다른 불활성 오일의 슬러리를 기계적으로 캡슐화하여 제조한다.
경구 투여를 위한 액체 단위 투여형, 예를들어 시럽, 엘릭서 및 현탁제를 제조할수 있다. 상기 투여형을 당, 방향족 풍미제 및 보존제와 함께 수성 비히클에 용해시켜 시럽을 제조할수 있다. 현탁제는 현탁 보조제, 예를들어 아라비아 고무, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈등과 함께 수성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 액체 단위 투여형을 상기 화합물 및 멸균 비히클을 사용하여 제조할수 있다. 액제의 제조시, 상기 화합물을 주입용 물에 용해시키고 필터 멸균시킨 후에, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉시킬수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조약들을 상기 비히클에 용해시킬수 있다. 상기 조성물을 바이알에 충전시키고 진공하에서 물을 제거시킨 후에 냉동시킬수 있다. 이어서 바이알중의 동결건조된 분말을 밀봉시키고 사용전에 재조성할수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 도파민 수용체 자극이 필요한 포유동물에게 도파민 수용체 자극 유효량의 일반식(I) 화합물 또는 그의 치료학적으로 허용가능한 산 부가염을 투여함으로써 상기 포유동물의 도파민 수용체를 자극한다. 본 발명의 화합물은 파킨슨증 및 관련 질환의 치료에 통상적으로 사용되는 유효량의 약제, 특히 브로모크립틴, 레르고트릴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파의 배합물, L-프롤릴-L-류실글리신아미드 및 L-프로필-N-메틸-D-류실글리신아미드중에서 선택된 약제와 함께 유리하게 사용된다.
본 발명의 화합물을 하기 개시하고 적합한 차트로 개략한 방법들중 하나에 의해 수득할수 있다. 명확성을 위해, 숫자 차트 1 내지 3은 예시된 최종 생성물을 생성시키는 최종 단계들을 도시하지만, 알파벳 차트는 상기 최종 단계에 사용되는 목적하는 출발 물질에 대한 경로를 개시한다.
실시예 1
7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-2,3-디온(2a, 차트 1)(R1R2 n-프로필: R3 수소; R4 CH2; YZ(a): R5R6 O)
물 445㎖중의 5-아미노-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌 디하이드로클로라이드(1a, 차트 1, 제법은 문헌 [Stjernlof et al., Eur. J. Med. Chem. 1993]를 참조하시오)(35g, 0.11mol), 클로랄 하이드레이트(19.4g, 0.12mol), 하이드록실아민 하이드로-클로라이드(23.6g, 0.34mol) 및 황산 나트륨(119.4g, 0.84mol) 용액을 1시간동안 불활성 대기하에서 환류시켰다. 냉각시킨후에, 희석된 암모니아를 가하여 염기화시켰다. 상기 수용액을 3회 추출하였다(에틸 아세테이트). 합한 유기 추출물을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 옥심 30g을 수득하고, 이를 냉장보관하고 냉동된 90% 냉황산(510ㅊ)에 용해시켰다. 생성 용액을 불활성 대기하에서 0.5시간동안 주변온도에서 교반하고 이어서 80℃에서 0.5시간동안 가열하였다. 상기 용액을 1시간내에 주변 온도에 도달시키고 이어서 분쇄된 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트 및 희석된 암모니아(pH 8-9 까지)를 가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 수성 상을 4회 추출(에틸 아세테이트)하고 합한 유기상들을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 증발시켜 적색을 띤 오일 23.5g(71%)을 수득하였으며, 상기 생성물은 추가의 합성을 위해 충분히 순수하였다. 분석 및 생물학적 목적으로, 보다 소량의 상기 물질을 실리카(아세톤/메탄올, 20:1)상에서 크로마토그래피시켜 오렌지색 교체(융점 173-177℃)를 수득하였다.
실시예 2
디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-7-일)아민(3a, 차트 1)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ(a); R5R6 H)
무수 디에틸 에테르(100㎖)중의 7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-2,3-디온(2a, 차트 1)(22.0g, 73.2mmol)의 용액을 무수 디에틸 에테르(600㎖)중의 리튬알루미늄 하이드라이드(9.0g, 237mmol) 현탁액에 적가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 물(9.0㎖), 15% 수산화 나트륨(9㎖) 및 물(27㎖)을 연속적으로 가하였다. 상기 혼합물을 20분간 교반한 후에 무기 물질을 여과하였다. 상기 용액을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과하고 증발시켜 청색 오일 17g을 수득하고, 상기 생성물을 실리카(아세톤/메탄올, 20:1)상에서 정제시켜 순수한 물질 7.4g(37%)을 수득하였다. 분석 및 생물학적 목적으로, 푸마레이트 염(1/2 fum)을 제조하고 이를 에탄올/디에틸 에테르로 부터 재결정시켰다(융점 201-205℃).
실시예 3
7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-3-카브알데히드(4a, 차트 1)(R1 n-프로필; R2 부틸; R3 수소; R4 CH2; YZ(a); R5 CHO; R6 H)
디메틸 포름아미드(10㎖)중의 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-7-일)아민(3a, 차트 1)(0.90g, 3.33mmol) 용액을 불활성 대기하에서 인 옥시클로라이드(1.2㎖, 0.73g, 4.8mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 용액을 10분간 교반하고, 이어서 50℃로 가열하였다. 3시간동안 교반한 후에, 상기 용액을 주변 온도에 도달시키고, 밤새 교반하고, 이어서 얼음에 부었다. 염기화시킨 후에, 상기 혼합물을 10분간 80℃로 가열하고 이어서 냉각시켰다. 3회 추출(디클로로메탄)한후에, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 99% 에탄올로 수회 증발시켜 상기 물질 0.82g(82%)을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 컬럼(디클로로메탄/메탄올, 3:1)상에서 추가로 정제시켜 오일로서 순수한 물질 0.53g(53%)을 수득하였다.
실시예 4
7-디-n-프로필아미노-1,3,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-벤조[g]인돌-2-온(5a, 차트 1)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ(a); R5 H; R6 O)
아세트산(100㎖)중의 피리디늄퍼브로마이드 하이드로브로마이드(560mg, 1.83mmol) 용액을 빙상에서 냉각시키면서 수성 아세트산(90%)중의 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-7-일)아민(3a, 차트 1)(400mg, 1.48mmol)용액에 가하였다. 이어서 상기 온도를 80℃로 서서히 상승시켰다. 반응의 진행에 따라 GC를 수행하였다. 반응이 완료(3시간)되면, 상기 용액을 냉각시키고 수성 잔사로 증발시키고, 상기를 염기화(10% 탄산 나트륨)시켰다. 상기 현탁액을 3회(에틸 아세테이트) 추출하였다. 유기 상들의 배합물을 물로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사 390mg(89%)을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 컬럼에 가하고, 용리(메탄올)시켜 순수한 물질 170mg을 수득하고, 생물학적 시험전에 1/2 당량의 푸마르산으로 처리하고 메탄올로 부터 재결정시켰다(융점 136-139℃).
실시예 5
디-n-프로필-(1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[a]나프틸렌-7-일)아민(3b, 차트 1)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 O: YZ(a); R5R6 H)
단계 A: N-(8-아미노크로만-3-일)-N-프로필프로피온아미드(18a, 차트 A)
니트로메탄(150㎖)중의 (크로만-3-일)-N-프로필프로피온아미드(5.5g, 22.3mmol)의 빙-냉 용액에 "질화 산"(질산 6.2 부피%, 황산 80.6 부피%, 물 13.2 부피%)(13㎖)의 혼합물을 가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기와 동일한 조성의 "질화 산" 4㎖을 추가로 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 수회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조(황산 마그네슘)시키고 용매를 증발시켜 6-니트로-3-(N-프로피오닐-N-n-프로필아미노)크로만(17b, 차트 A) 및 8-니트로-3-(N-프로피오닐-N-n-프로필아미노)크로만(17a, 차트 A)의 혼합물 4.55g(70%)을 수득하였다. 상기 조 혼합물을 무수 에탄올(300㎖)에 용해시키고 Pd/C 를 사용하여 파르 장치에서 2.5시간동안 수소화시켰다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 N-(6-아미노- 및 N-(8-아미노-크로만-3-일 )-N-프로필프로피온아미드(각각 18b 및 18a)의 혼합물을 수득하였다. 상기 위치이성체들을 먼저 에테르로 용출시키고 이어서 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 분리시켜 18a 1.1g(17%)을 수득하였다.
단계 B: N,N-디프로필-크로만-3,8-디아민(1b, 차트 A 및 1)
무수 테트라하이드로푸란중의 N-(8-아미노-크로만-3-일)-N-프로필프로피온아미드(18a, 차트 A)(1.1g, 3.77mmol) 용액에 리튬알루미늄 클로라이드(600mg, 15.8mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 과잉의 하이드라이드를 물(0.6㎖), 15% 수산화 나트륨(0.6㎖) 및 물(1.2㎖)을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 오일로서 2 911mg(98%)을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올중의 염산 포화용액을 사용하여 디하이드로클로라이드로 전환시켜 디-HCl 염으로서 목적하는 화합물 1.2g을 수득하였다.
단계 C: 디-n-프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[a]나프틸렌-2,3-디온(2b, 차트 1)
상기 화합물을 탈이온수(24㎖)중의 N,N-디프로필-크로만-3,8-디아민 디하이드로클로라이드(1b, 차트 A 및 1)(1.2g, 3.74mmol)로 부터 클로랄 하이드레이트(677mg, 4.10mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(920mg, 13.23mmol) 및 무수 황산 나트륨(4.4g)으로 처리하여 화합물 2a와 유사한 방식으로 제조하였다. 통상적인 후처리 및 추출(디클로로메탄)후에, 유기층을 건조시키고 증발시켜 상응하는 옥심(1.04g, 3.26mmol)을 수득하고, 이를 화합물 2a에 대해서 개시한 바와 같이 90% 빙냉 황산(165㎖)으로 처리하였다. 통상적인 후처리후, 목적하는 화합물 380mg(34%)을 적색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D : 디-n-프로필-(1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[a]나프틸렌-7-일)아민(3, 차트 1)
무수 에테르(50㎖)중의 디 -n-프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[a]나프틸렌-2,3-디온(2b, 차트 1)(380mg, 1.26mmol) 용액에 리튬알루미늄 하이드라이드(500mg, 13.1mmol)를 나누어 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응을 물(0.5㎖), 15% 수산화 나트륨(0.5㎖) 및 물(1.5㎖)을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 오일로서 조물질 5 197mg을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 화합물 45mg(14%)을 수득하였다. 상기 아민을 99% 에탄올에 용해시킨 푸마르산 10mg을 사용하여 그의 중성 푸마레이트로 전환시켜 22mg(0.5 푸마레이트)을 수득하였다. 융점 163-165℃(0.5 푸마레이트).
실시예 6
6-디-n-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(8, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; XY 인돌; R5R6 O)
상기 화합물을 화합물 2a(차트 1)와 유사한 방식으로 7-아미노-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌(6, 차트 2)으로부터 제조하였다. 상기 중간체 화합물은 문헌[Stjernlof et al., Eur. J. Med. Chem. 1993(공개 허용됨)]에 따라 제조하였다.
실시예 7
디-n-프로필-(5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)아민(11a, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; XY 인돌; R5R6 H)
단계 A: 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2: YZ (b); R5R6 H)
상기 화합물(EPA 0055043에 개시됨)을 상기 혼합물(7a 및 8a, 차트 2)로 부터 화합물 3a(차트 1)와 동일한 방식으로 합성하여 9a 및 11a(차트 2)의 이성체성 혼합물을 수득하였다. 상기 화합물은 하기 실시예 9의 제조를 나타내기 위해서 나타낸다. 실리카(디클로로메탄/메탄올, 19:1)상에서 정제시켜 순수한 이성체(융점 112-114℃)를 수득하였다.
단계 B: 표제 화합물을 상기 단계로 부터 두번째 이성체로서 수득하였다.
실시예 8
7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10a, 차트 2)(R1R2 n-프로필, R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5 H; R6 CHO)
상기 물질을 디 -n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9a, 차트 2)로 부터 화합물 4a(차트 1)에 대해 개시한 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 9
6-디-n-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-3-카브알데히드(12a, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; XY 인돌; R5 CHO; R6 H)
상기 물질을 7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10a, 차트 2)로 부터 화합물 4a(차트 1)에 대해 개시한 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 10
7-디-n-프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카보니트릴(10b, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; XY (b); R5 H; R6 CN)
아세토니트릴 (5㎖)중의 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9a, 차트 2)(180mg, 0.67mmol)의 빙냉 용액에 10분에 걸쳐 아세토니트릴(1㎖)중의 클로로설포닐 이소시아네이트(60㎖, 0.68mmol) 용액을 적가하였다. 1시간동안 교반한후에, 디메틸 포름아미드(100㎖)를 가하고 반응물을 추가로 2시간동안 교반하였다. 물을 가하고 추출(디클로로메탄)한 후에 합한 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물 170mg(86%)을 수득하였다. 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트/메탄올)상에서 정제시켜 순수한 물질 45mg(23%)을 수득하였다.
실시예 11
7-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7b:2, 차트 2)(R1 n-프로필; R2 에틸 페닐; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5R6 O) 및 6-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-5,6,7,8-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(8b:2, 차트 2)(R1 n-프로필; R2' 에틸 페닐, R3 수소, R4 CH2; XY 인돌; R5R6 O)
단계 A: [4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-페닐]-아세트산(19, 차트 B)
프탈산 무수물(15.1g, 102mmol) 및 4-아미노 페닐 아세트산(15.2g, 102mmol)을 아세트산에 용해시키고 1시간동안 가열환류시켰다. 빙욕상에서 냉각시, 생성물이 결정화되었다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 회색 고체로서 24.1g(86%)이었다.
단계 B: [4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-페닐]-아세틸클로라이드(20, 차트 B)
디클로로메탄(300㎖)중의 [4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-페닐]아세트산(19, 차트 B)(24.0g, 85.4mmol) 슬러리를 염화티오닐(12.4㎖, 170mmol)로 처리하였다. 환류 온도에서 3.5시간동안 가열한 후에, 용매 및 과잉 시약을 증발에 의해 제거하여 충분하게 순수한 생성물(25.4g, 99%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-이소인돌-1,3-디온(21, 차트 B)
디클로로메탄(380㎖)중의 [4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-페닐]아세틸 클로라이드(20, 차트 B)(25.4g, 85.4mmol) 슬러리를 빙욕상에서 냉각시켰다. 교반된 슬러리에 염화 알루미늄(23.7g, 178mmol)을 가하고 에텐 기체를 상기 혼합물에 5시간동안 발포시켰다. 이어서 반응 플라스크의 내용물을 물(100㎖), 분쇄 얼음(100g) 및 고체 탄산 나트륨(20g)의 혼합물에 부었다. 아세트산(50㎖)을 가하고 디클로로메탄상을 분리시켰다. 수성층을 동일한 용매로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에, 용매를 제거하고 회색 고체 23.7g(95%)을 수득하였다. 순도는 ＞97%(GC)이었다.
단계 D: 2-[6-(1R-페닐-에틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일]-이소인돌-1,3-디온(22, 차트 B)
1,2-디클로로에탄(350㎖)중의 2-(6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)이소인돌-1,3-디온(21, 차트 B)(19.8g, 68mmol) 및 R-(+)-a-메틸 벤질 아민(8.50g, 70mmol)의 교반된 용액을 아세트산(5㎖)으로 처리하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(16.0g, 75mmol)를 나누어 적가하였다. 주변온도에서 6시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨으로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 1,2-디클로로에탄 및 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사에 에탄올(200㎖)에 이어서 HCl 포화 에탄올을 가하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 HCl 염 20.0g을 수득하였다. 추가로 1,8g을 모액으로부터 회수하여 총 21.8g을 수득하였다(화합물 22(차트 B)의 디아스테레오머로 화합물 9a:1와 9a:2(차트 2)를 합성한다).
디아스테레오머의 혼합물로서 74%. 하기 GC/MS 데이타는 유리 염기의 디아스테레오머 혼합물의 분석에 관한 것이다. 보다 짧게 머무르는 디아스테레오머의 MS(EI): m/e 396(M+, 4), 105(100), 288(31), 79(24), 77(23), 130(22), 392(22), 277(18) (보다 오래 머무르는 디아스테레오머): 396(M+, 2), 105(100), 288(32), 392(22), 77(22), 76(20), 104(20), 130(19).
단계 E: N-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-N-(1R-페닐-에틸)-프로피온아미드(23:1 및 23:2, 차트 B)
디클로로메탄(250㎖)중의 2-[6-(1R-페닐-에틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드(22, 차트 B)(17.3g, 40mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(11.7㎖, 84mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(4.90㎖, 56mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하고 이어서 10% 탄산 나트륨(75㎖)을 가하여 급냉시킨 후에 0.5시간동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄층을 분리시키고, 10% 인산 이수소 나트륨, 물로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색을 띤 포움으로서 생성물 17.1g(95%)을 수득하였다. 이어서 디아스테레오머성 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산(30/70)으로 용출시키면서 예비 HPLC 컬럼(직선 단계 SiO2)을 사용하여 분리시켰다. 첫번째 용출된 이성체(22:1)의 수율은 7.28g이었고, 나중에 용출된 이성체(22:2)는 7.85g이었으며, 이들 모두는 황색을 띤 포움이었다. 분석 HPLC 컬럼상에서 측정한 이들 물질의 이성체성 순도는 각각 99% 및 98%이었다(디아스테레오머 23:1로 화합물 9a:1(차트 2)을 합성하고, 23:2로 화합물 9a:2(차트 2)를 합성한다).
단계 F: N-(6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-N-(1R-페닐-에틸)프로피온아미드(24:2, 차트 B)
N-[6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-N-(1R-페닐-에틸)-프로피온아미드(23:2, 차트 B)(7.0g, 15.5mmol) 용액을 에탄올 300㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 히드라진 하이드레이트(0.85㎖, 17mmol)로 처리하고 50℃로 1시간 동안 가열하였다. .이어서 용매 및 과잉의 시약을 진공하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 1% 염산(200㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 염기화(탄산 나트륨)시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추가의 물질을 디클로로메탄의 추출에 의해 셀라이트로 부터 회수하였다. 상기 나중의 추출물을 탄산 나트륨 용액으로 세척하고 먼저의 추출물과 합하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 갈색을 띤 오일로서 5.39g(106%)을 수득하고, 이는 GC에 의해 ＞96% 순수하였다(디아스테레오머(24:2)로 화합물 9a:2(차트 2)를 합성한다).
단계 G: N-(6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-N-(1R-페닐-에틸)-프로피온아미드(24:1, 차트 B)
상기 화합물을 상기 24:2에 대해 개시된 바와 같이 23:1로 부터 제조하였다(디아스테레오머 24:1로 화합물 9a:1(차트 2)를 합성한다).
단계 H: N-2-(1R-페닐-에틸)-N-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6b:2, 차트 B 및 2)
무수 테트라하이드로푸란(THF)(300㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.5g, 66mmol)의 교반된 슬러리에 THF(100㎖)중의 N-(6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-N-(1R-페닐-에틸)-프로피온아미드(24:2, 차트 B)(5.0g, 15.5mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하고 이어서 물(2.5㎖), 15% 수산화 나트름(2.5㎖) 및 물(15㎖)을 연속적으로 가하여 급냉시켰다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하여 갈색을 띤 오일 4.96g(104%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 1: N-2-(1R-페닐-에틸)-N-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6b:1, 차트 B 및 2)
상기 화합물을 상기 6b:2에 대해 개시한 바와 같이 23:1로 부터 제조하였다.
단계 J: 7-[(1R-페닐 -에틸)-프로필-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7b:2, 차트 2) 및 6-[(1R-페닐-에틸)-프로필 -아미노]-5,6,7,8-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(8b:2, 차트 2)
디하이드로클로라이드로서 N-2-(1R-페닐-에틸)-N-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6b:2, 차트 B 및 2)(6.13g, 16.1mmol), 클로랄 하이드레이트(2.92g, 17.7mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.54g, 50.9mmol) 및 무수 황산 나트륨(17.99g)의 혼합물을 질소 대기하에 물(67㎖)중에서 1시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 10% 수산화 암모늄 용액(110㎖)으로 염기성으로 만들었다. 이어서 수성층을 수회 분취량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고 생성된 갈색 오일(5.5g)을 90% 빙냉 황산(100㎖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 80℃로 서서히 가온시키고 이를 0.5시간동안 유지시켰다. 이어서 열을 제거하고 교반을 실온에서 1시간동안 속행하였다. 이어서 반응 플라스크중의 내용물을 얼음(1000g)에 붓고, pH를 농 수산화 암모늄으로 8 내지 9로 조절한 다음 상기 염기성 수용액을 수회 분취량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 적색 오일 3.80g(65%)을 수득하였다. 상기 조 물질의 1H NMR 분석으로 상기 위치 이성체성 조성물(7b:2) 내지 (8b:2)이 대략적으로 4:1임이 밝혀졌다. 상기 물질을 이성체들을 분리시키려는 시도없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 11의 입체이성체
7-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7b:1, 차트 2) 및 6-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-5,6,7,8-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(8b:1, 차트 2)
표제 화합물들의 혼합물의 합성을 상기 공정 6b:1에 따라 수행하여 유사한 비율의 위치이성체들의 혼합물을 수득하였다.
실시예 12
(1R-페닐-에틸)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-아민(9b:2, 차트 2)(R1 n-프로필; R2 에틸 페닐; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5R6 H)
무수 디에틸 에테르(200㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.0g, 79mmol)의 교반된 현탁액에 1:1 테트라하이드로푸란/디에틸 에테르 혼합물(100㎖)중의 7-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7b:2, 차트 2) 및 6-[(1R-페닐-에틸)-프로필아미노]-5,6,7,8-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(8b:2, 차트 2)의 4:1 혼합물 용액을 적가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 주변온도에서 2시간동안 교반을 속행하였다. 6b:2(차트 B 및 2)에 대해 개시된 후처리를 수행하여 청색 오일 3.2g을 수득하고, 이를 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 오일로서 순수한 표제 화합물의 수율은 0.66g(출발 물질중의 (7b:2) 함량을 기준으로 24%) 이었다.
실시예 12의 입체이성체
(1R-페닐-에틸)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-아민(9b:2, 차트 2)
상기 9b:2의 제조에 대해 개시된 바와 같이 7b:1 및 8b:1의 혼합물을 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
(+)-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10a:2, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5 H; R6 CHO)
단계 A: (+)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-아민(9e:2, 차트 2)(본 발명의 화합물은 아님, R1 H; R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5R6 H)
에탄올중의 (1R-페닐-에틸)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9b:2, 차트 2)(0.60g, 1.8mmol)의 교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐 0.4g 및 포름산 암모늄 1.0g을 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 1.5시간동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고 잔사에 10% 탄산 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.39g(89%)을 수득하였다. 상기 공정은 실시예 17에 대한 경로를 제공하기 위해 나타내었다.
단계 A의 입체이성체: (-)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-아민(9e:1, 차트 2)
상기 화합물을 상기 9e:2 및 9b:1 에 대해 개시한 바와 같이 제조하였다.
단계 B: (+)-디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[e]인돌-7-일)아민(9a:2, 차트 2)(본 발명의 화합물은 아님, R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5R6 H)
1,2-디클로로에탄(20㎖)중의 (+)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9e:2, 차트 2)(0.35g, 1.53mmol)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.39g, 1.83mmol), 프로피온알데히드(0.20㎖, 2.8mmol) 및 2방울의 아세트산을 가하였다. 상기 용액을 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 상기 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고 염기화시켰다(10% 수산화 나트륨). 유리된 아민을 수회 분취량의 디에틸 에테르로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 회색 고체 0.35g(85%)을 수득하였다.
단계 B의 입체이성체: (-)-디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[e]인돌-7-일)아민(9a:1, 차트 2)
상기 화합물을 상기 9a:2에 대해 개시한 바와 같이 9e:1로부터 제조하였다.
단계 C: (+)-7-디프로필 아미노-6,7,8,9-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데 히드(10a:2, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ (b); R5 H; R6 CHO)
상기 화합물을 화합물 4a(차트 1)에 대해 주어진 공정에 따라 9a:2로 부터 합성하였다.
실시예 14
시스-7-디프로필아미노-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(R1R2 n-프로필; R3 CH3; R4 CH2; YZ (b); R5R6 O) 및 시스-6-디프로필 아미 노-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(7d 및 8d, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 CH3; R4 CH2; X1Y 인돌; R5R6 O)
단계 A: 4-브로모-페닐 아세트산 클로라이드(25, 차트 C)
디클로로메탄(250㎖)중의 4-브로모-페닐 아세트산(25g, 116mmol)의 교반된 용액에 염화 티오닐(13㎖, 170mmol)을 가하였다. 혼합물을 24시간동안 가열환류시키고, 이어서 용매 및 과잉의 시약을 제거하였다. 잔사를 감압하에서 증류(110℃/2mmHg)시켜 표제 화합물 19.8g(73%)을 수득하였다.
단계 B: 6-브로모-3,4-디하이드로-2(1H)-나프틸레논(26, 차트 C)
디클로로메탄중의 4-브로모-페닐 아세트산 클로라이드(25, 차트 C)(19.8g, 85mmol) 용액을 빙욕상에서 냉각시켰다. 이어서 교반된 용액을 에텐 기체로 포화시키고 삼염화 알루미늄(22.0g, 165mmol)을 나누어 가하였다. 에텐을 5시간동안 계속 발포시켰다. 이어서 혼합물을 10% 빙 염산 혼합물에 붓고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 헥산으로 추출하고 고체를 여과하였다. 헥산을 찬곳에 두어 두번째 고체 수확물을 침전시켰다. 충분히 순수한(GC에 의해 ＞96%) 생성물의 수율은 회색 고체로서 11.0g(58%)이었다.
단계 C: 6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프틸렌-2-온(27, 차트 C)
벤젠(75㎖)중의 6-브로모-3,4-디하이드로-2(1H)-나프틸레논(26, 차트 C)(3.83g, 17.0mmol) 및 피롤리딘(2.2㎖, 26mmol) 용액을 2시간동안 가열환류시켰다(엔아민의 형성은 GC에 의해 완료된 것으로 판단되었다). 상기 벤젠 및 과잉의 피롤리딘을 제거하고 잔사를 디옥산(25㎖)에 재용해시켰다. 이어서 디옥산 용액에 메틸 요오다이드(8.9㎖, 128mmol)를 가하고 혼합물을 18시간동안 가열환류시켰다. 이어서 상기 혼합물에 5% 아세트산(25㎖)을 가하고 가열을 4시간동안 속행한 후에, 용매를 진공(1mmHg)하에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 상기 용액에 소량의 (2,6-디 3급 부틸-4-메틸 페놀[BHT])을 가하여 자동산화를 방지하였다. 용매를 증발시켜 GC 분석에 의해 85% 순수한 오일 4.1g(100%)을 수득하고, 나머지는 미반응된 출발 물질이었다. 상기를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: 시스-(6-브로모-1-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-프로필아민(28, 차트 C)
테트라하이드로푸란(THF)(50㎖)중의 6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프틸렌-2-온(27, 차트 C)(4.1g, 17mmol), 프로필아민(1.5㎖, 18mmol) 및 BHT 0.5g의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.5g, 21mmol)를 나누어 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 대기 산소로 부터 철저히 보호하였다. 이어서 10% 염산(50㎖)을 가하고 대부분의 THF는 제거하였다. 나머지 수성층을 디에틸 아테르로 세척하고, 염기화시키고 에테르로 추출하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시켜 오일 2.4g을 수득하고, 이를 실리카 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 무색 오일로서 1.56g(출발물질중의 (27)의 함량을 기준으로 38%)이었다.
단계 E: 시스-(6-브로모-1-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-디프로필아민(29, 차트 C)
테트라하이드로푸란(THF)중의 시스-(6-브로모-1-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)프로필아민(28, 차트 C)11.56g, 5.55mmol), 프로피온알데히드(0.78g, 13mmol) 및 BHT 0.20g의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0g, 14mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔사를 10% 염산(50㎖)에 용해시키고, 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 15% 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들었다. 디에틸 에테르로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 무색 오일로서 생성물 1.55g(91%)을 수득하였다. GC 에 의해 측정된 순도는 >98%이었고, 나머지는 BHT이었다.
단계 F: 시스-6-디프로필아미노-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-카복실산 메틸 에스테르(30, 차트 C)
디메틸 설폭사이드(DMSO)(15㎖)중의 시스-(6-브로모-1-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)디프로필아민(29, 차트 C)(1.55g, 4.78mmol), 트리에틸아민(1.06g, 10.5mmol) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물을 주변온도에서 20분간 교반하였다. 이어서 팔라듐 아세테이트(0.107g, 0.48mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.196g, 0.478mmol)을 가하고 일산화 탄소(CO)를 상기 용액에 통과시켰다. 혼합물을 CO 대기하에서 유지시키고 80℃에서 2시간동안 가열하고, 이때 트리에틸아민(1.06g, 10.5mmol) 및 메탄올(5㎖)을 더 가하였다. 6.5시간후에, 반응이 완결된것으로 판단되면 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DMSO를 진공하에서 증발시켜 제거하고 잔사를 10% 탄산 나트륨으로 처리하였다. 수성층을 수회 분취량의 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 황색 오일로서 1.24g(86%)을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 G: 시스-5-메틸-N,N-디프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6d, 차트 C 및 2)
디클로로메탄(60㎖)중의 시스-6-디프로필아미노-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-카복실산 메틸 에스테르(30, 차트 C)(1.20g, 3.96mmol)의 교반된 용액에 농황산(25㎖)을 가하고, 이어서 나트륨 아지드(3.50g, 53.8mmol)(포움형성 주의)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 냉각후에 혼합물을 15% 수산화 나트륨으로 염기화시키고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 담갈색 오일로서 1.02g(99%)을 수득하였다. GC 분석에 따른 순도는 ＞95%이었다.
단계 H: 시스-7-디프로필아미노-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온 및 시스-6-디프로필아미노-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(7d 및 8d, 차트 2)
상기 화합물들의 위치이성체성 혼합물을 7b:2 및 8b:2의 혼합물에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 여기서 1H NMR에 의해 측정시 7d 내지 8d의 조성은 대략 6:1이었다. 상기 혼합물을 상기 위치 이성체들을 분리시키려는 어떠한 시도도 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 15
시스-(6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-디프로필아민(9d, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 CH3; R4 CH2; YZ (b); R5R6 H) 및 시스-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)-디프로필아민(R1R2 n-프로필; R3 CH3; R4 CH2; XY 인돌; R5R6 H)
상기 생성물을 (9b:2)에 대해 개시한 바와 동일한 공정을 사용하여 제조하였다. 시스-7-디프로필아미노-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온 및 시스-6-디프로필아미노-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-2,3-디온(7d 및 8d, 차트 2)(1.1g, 35mmol)의 6:1 혼합물을 사용하여 얻은 조생성물을 크로마토그래피시킨 후에 순수한 표제 화합물 0.25g을 수득하였다.
상기 크로마토그래피로 부터의 잔류 분획은 시스-(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)디프로필아민(11d, 차트 2)을 함유하였다.
실시예 16
시스-7-디프로필아미노-6-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10d, 차트 2)(R1R2 n-프로필; R3 CH3; R4 CH2; YZ (b); R5 H; R6 CHO)
상기 화합물을 (4a, 차트 1)에 대해 개시한 공정에 따라 제조하였다.
실시예 17
디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로나프토[1,2-b]푸란-7-일)아민(15a, 차트 3)(R1R2 n-프로필; R3 수소; R4 CH2; YZ (c); R5R6 H)
단계 A: 6-디-n-프로필아이노-5,6,7,8-테트라하이드로나프틸렌-1-올(13a, 차트 3)
상기 화합물을 문헌[Hacksell et al., J. Med, Chem. 22:1469(1979)]에 따라 제조하였다.
단계 B: [5-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-디프로필-1-아민(14a, 차트 3)
아세토니트릴(20㎖)중의 6-디-n-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프틸렌-1-올(13a, 차트 3)(128mg, 0.52mmol) 용액을 수소화 나트륨(오일중의 55%)(50mg, 1.12mmol)으로 처리하였다. 아세토니트릴(5㎖)중의 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(112mg, 0.57mmol) 용액을 가하고 혼합물을 3일간 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물/에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2회 더 추출한 후에, 합한 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 오일로서 원료의 잔사(210mg, 110%)를 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로나프토[1,2-b]푸란-7-일)아민(15a, 차트 3)
디클로로메탄(20㎖)중의 [5-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-디프로필-1-아민(14a, 차트 3)(210mg, 0.57mmol) 용액을 1.2당량의 아세트산에 이어서 삼불화붕소 에테레이트(330mg, 2.4mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고 이어서 용매를 증발시켰다. 물을 가하고 생성된 현탁액을 염기화(5M 수산화 나트륨)시켰다. 추출(에틸 아세테이트 3회)한 후에, 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물(160mg, 100%)을 수득하고, 이를 실리카(디클로로메탄/메탄올, 19:1)상에서 정제하여 무색 오일로서 순수한 화합물 25mg(16%)을 수득하였다.
실시예 18
S-(-)-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10a:1, 차트 2)
상기 화합물을 화합물 4a(차트 1)에 대해 제공된 공정에 따라 9a:1로 부터 합성하였다.
실시예 19
디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로나프토[2,1-b]푸란-7-일)아민(15b, 차트 3) 및 디-n-프로필-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]푸란-6-일)아민(15c, 차트 3)
단계 A: [6-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-디프로필-1-아민(14b, 차트 3)
수소화 나트륨(244mg, 오일중 55-60%, 5.8mmol)을 헥산으로 2회 세척하고 이어서 아세토니트릴(20㎖)중에 슬러리화시켰다. 디프로필-(6-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일)아민(1.26mg, 5.1mmol)을 가하고, 이어서 2-브로모-아세트알데히드 디에틸아세탈(1.1g, 5.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 2일간 환류시키고, 증발시키고 물/에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고 여과하고 증발시켜 목적 화합물 1.86g(100%)을 수득하였다.
단계 B: 디-n-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로나프토[2,1-b]푸란-7-일)아민(15b, 차트 3) 및 디-n-프로필-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-b]푸란-6-일)아민(15c, 차트 3)
디클로로메탄(100㎖)중의 [6-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-일]-디프로필-1-아민(14b, 차트 3)(1.86g, 5.1mmol) 및 아세트산(250㎕) 용액에 삼불화붕소 에테레이트(2.91g, 2.51㎖, 20.4mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다.
수산화 나트륨(5M) 및 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 진탕시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사 1.4g을 수득하고, 이를 실리카상에서 더욱 정제시켜 상기 두 이성체 220mg(16%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 271(M, 28), 171(100), 242(79), 128(19).
실시예 20
시스-(6S-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프토[1,2-b]푸란-7R-일]디프로필 아민(15d, 차트 3)
단계 A: 시스-[5-(2,2-디에톡시-에톡시)-1S-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2R-일]-디프로필-아민(14c, 차트 3)
상기 화합물을 14a에 대해 개시된 바와 같이, 시스-(+)-(5-하이드록시-1S-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2R-일)디프로필아민(450mg, 1.72mmol; 제법은 문헌[Johansson et al., J. Med, Chem. 1987, 30, 602-611]을 참조하시오)으로 부터 제조하였다. 상기 잔사(700mg)를 추가의 정제없이 사용하였다; MS m/z(상대 강도, 70eV) 377(M+, 34), 348.5(100), 232(80), 185(23), 159(51).
단계 B: 시스-(6S-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-나프토[1,2-b]푸란-7R-일)-디프로필 아민(15d, 차트 3)
상기 화합물을 15a 에 대해 개시된 바와 같이, 시스-[5-(2,2-디에톡시-에톡시)-1S-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2R-일]-디프로필-아민(648mg, 1.72mmol)으로 부터 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 16d 65.8mg(13.4%)을 수득하였다.
실시예 21
(7,8-디하이드로-6H-1-옥사-as-인다센-7-일)디프로필아민(15e, 차트 3)
단계 A: [4-(2,2-디에톡시-에톡시)-인단-2-일]-디프로필아민(14d, 차트 3)
상기 화합물을 14a에 대해 개시된 바와 같이, (4-하이드록시-인단-2-일)-디프로필아민(220mg, 1.05mmol)으로 부터 제조하였다. 잔사(340mg)를 임의의 추가의 정제없이 사용하였다; MS m/z(상대 강도, 70eV) 349.5(M+, 6), 321(22), 320(100), 103(10.5), 72(10).
단계 B: (7,8-디하이드로-6H-1-옥사-as-인다센-7-일)-디프로필아민(15e, 차트 3)
상기 화합물을 15a 에 대해 개시된 바와 같이, [4-(2,2-디에톡시-에톡시)-인단-2-일]-디프로필아민(340mg)으로 부터 제조하였다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 257(M+, 14), 228(100), 204(21), 157(49), 128(19.6).
실시예 22
(7,8-디하이드로-6H-3-옥사-as-인다센-7-일)디프로필아민(15f, 차트 3) 및 (6,7-디하이드로-5H-1-옥사-s-인다센-6-일)디프로필아민(15g, 차트 3)
단계 A: [5-(2,2-디에톡시-에톡시)-인단-2-일]-디프로필아민(14e, 차트 3)
상기 화합물을 14a에 대해 개시된 바와 같이, (5-하이드록시-인단-2-일)-디프로필아민(220mg, 1.05mmol)으로 부터 제조하였다. 잔사(330mg)를 임의의 추가의 정제없이 사용하였다; MS m/z(상대 강도, 70eV) 349.5(M+, 6.8), 321(22), 320(100), 133(28), 103(10.8), 61(8.8).
단계 B: (7,8-디하이드로-6H-3-옥사-as-인다센-7-일)-디프로필아민(15f, 차트 3) 및 (6,7-디하이드로-5H-1-옥사-s-인다센-6-일)-디프로필아민(15g, 차트 3)
상기 화합물을 15a 에 대해 개시된 바와 같이, [5-(2,2-디에톡시-에톡시)-인단-2-일]-디프로필아민(340mg)으로 부터 제조하였다. 상기 두 위치이성체의 혼합물을 GC/MS에 따라 1:3의 관계로 수득하였다. 조반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 9/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 혼합물 11mg(13.4%)을 수득하였다; MS m/z(상대 강도, 70eV) 257(M+, 9.2), 228(100), 157(53), 129(19), 128(18.6).
실시예 23
7-디프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[α]나프틸렌-3-카브알데히드(4b, 차트 1)
0℃에서 무수 N,N-디메틸 포름아미드(6.5㎖)에 인 옥시클로라이드(0.24㎖, 2.64mmol)를 가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 10분간 교반하였다. 그후에, 무수 디메틸포름아미드(6.5㎖)중에 용해된 디-프로필-(1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[α]나프틸렌-7-일)아민(144mg, 52.9mmol)을 가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분간 교반하고, 추가로 30분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 오일 욕에 넣고 50℃에서 2시간동안 질소하에서 교반하였다. 상기 용액이 실온에 도달하였다. 수성 수산화 나트륨을 가하고(30㎖, 5%) 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 추가량의 물(25㎖)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상들을 분리시키고 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(30:1)을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 7-디-프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1-아자사이클로펜타[α]나프틸렌-3-카브알데히드 60mg(38%)을 수득하였다:
실시예 24
(±)-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[3]인돌-7-일)아민(9e:1, 차트 2)
상기 화합물을 광학 활성 대응물에 대해 상술한 바와 동일한 반응 순서를 사용하여, 2-[6-(1-페닐-에틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일]이소인돌-1,3-디온(8.69g, 21.9mmol)의 디아스테레오머성 혼합물로 부터 제조하였다. 표제 화합물의 수율은 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시킨 후예, 1.11g이었다:
실시예 25
메틸-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9f, 차트 2)
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[3]인돌-7-일)아민(125mg, 0.54mmol) 및 포름알데히드(0.5㎖, 수중 37%) 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(220mg, 1.03mmol)를 가하였다. 실온에서 0.5시간동안 교반한후에, 물 및 디에틸에테르를 가하고, 이어서 3M 수산화 나트륨을 가하여 수성상을 염기성으로 만들었다. 진탕 및 분리후에, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고 여과하고 증발시켜 오일로서 순수한 생성물 108mg(83%)을 수득하였다:
실시예 26
메틸-(1-메틸설파닐-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)프로필아민(10e, 차트 2)
염화 설푸릴(14.0㎕, 14.5mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(3㎖)중의 디메틸 디설파이드(12.4㎕, 20.8mg, 0.15mmol) 용액에 0℃에서 가하였다. 15분간 교반한 후에, 상기 용액을 디클로로메탄(10㎖)중의 메틸-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[3]인돌-7-일)아민의 빙냉 용액에 가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물에 이어서 3M 수산화 나트륨을 가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사 55mg(86%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 288(M+, 100), 216(94), 259(58), 207(58), 174(37).
실시예 27
프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)아민(9g, 차트 2)
단계 A: N-프로필-N-(5,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
디클로로메탄(15㎖)중의 프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-아민(99mg, 0.43mmol), 트리에틸 아민(200㎕) 및 티오펜-2-아세틸클로라이드(94㎕, 121mg, 0.75mmol)를 2일간 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 진탕시켰다. 유기상을 세척(10% 탄산 나트륨)하고, 건조(황산 마그네슘)시키고 여과하고 증발시켰다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 169(M+-N-프로필-2-티오펜아세트아미드, 100), 143(8),154(7), 97(6), 207(1).
단계 B: 프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)아민(9g, 차트 2)
상기 물질을 디에틸 에테르(50㎖)중에 슬러리화시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(110mg, 2.9mmol)를 나누어 가하였다. 이어서 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 생성물은 상기 아미드와 대조적으로 디에틸 에테르에 완전히 가용성이었다. 물(110㎕)에 이어서 15% 수산화 나트륨(110㎕) 및 물(330㎕)을 가하였다. 30분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 생성된 에테르성 용액을 증발시켜 오일로서 생성물 135mg(99%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 241(M+-티오펜메틸렌, 68), 170(100), 154(11).
실시예 28
7-[프로필-(2-티오펜-2-일-에틸)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-카브알데히드(10f, 차트 2)
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-(2-티오펜-2-일-에틸)아민 (9g, 차트 2)(94mg, 0.28mmol)의 냉각(-5℃)된 용액을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 인옥시클로라이드의 냉각(-5℃)된 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 15% 수산화 나트륨을 가하고 혼합물을 50℃에서 15분간 가열하고 이어서 냉각시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 목적하는 물질의 잔사 84mg(82%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV)269(M +-티오펜메틸렌, 100), 198(77), 170(23), 270(20), 155(11).
실시예 29
사이클로부틸메틸-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9h, 차트 2)
단계 A: 사이클로부탄카복실산 프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아미드
디클로로메탄중의 프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(100mg, 0.44mmol), 트리에틸 아민 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(60mg, 50mmol) 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 진탕시켰다. 유기상을 세척(10% 탄산 나트륨)하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 134mg(100%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 310(M+, ＜1), 169(100), 55(10), 143(8).
단계 B: 사이클로부틸메틸-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(9h, 차트 2)
사이클로부탄카복실산 프로필 -6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아미드(134mg, 0.44mmol)를 디에틸 에테르(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(100mg, 2.6mmol)를 나누어 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 생성물은 상기 아미드와 대조적으로 디에틸 에테르에 완전히 용해되었다. 물(100㎕)에 이어서 15% 수산화 나트륨(100㎕) 및 물(300㎕)을 가하였다. 15분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 생성된 에테르성 용액을 증발시켜 오일로서 생성물 108mg(83%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV)296(M+, 43), 170(100), 241(50), 267(36), 143(28).
실시예 30
(1-클로로-6,7,8,9-테트라하이 드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)사이클로부틸메틸-프로필아민(10g, 차트 2)
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 사이클로부틸메틸-프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(48mg, 0.16mmol) 및 N-클로로숙신이미드(35mg, 0.26mmol) 용액을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은후에, 추출(디에틸 에테르)시키고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 목적 화합물 43mg(80%)을 수득하였다: MSm/z(상대 강도, 70eV) 330(M+, 36), 330(M++2, 12), 204(100), 275(65), 169(40), 301(39).
실시예 31
디프로필아미노-1,3,6,7,8,9-헥사하이드로-벤조[e]인돌-2-온(10h, 차트 2)
아세트산(50㎖)중의 디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(200mg, 0.74mmol), 물(5㎕) 용액을 아세트산(100㎖)중의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(310mg, 0.91mmol) 용액에 적가하였다. 상기 용액을 가열하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용액을 수성 잔사로 증발시키고, 이를 염기화(10% 탄산 나트륨)시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 상기 물질 210mg(100%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV+) 286(M+, 25), 186(100), 257(81), 207(11).
실시예 32
1-(7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-일 )-2,2,2-트리플루오로-에타논(10i, 차트 2)
디메틸 포름아미드(5㎖)중의 디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(150mg, 0.56mmol)의 빙냉 용액에 불활성 대기하에서 트리플루오로아세트산 무수물(300㎕, 447mg, 2.12mmol)을 가하고 이어서 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 가하고 수용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 염기화(5% 수산화 나트륨)시킨 후에, 상기 수용액을 디에틸 에테르로 2회 추출하고 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 용리제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에 정제시켰다. 순수한 분획들을 모으고 증발시켜 순수한 물질 130mg(63%)을 수득하였다.
실시예 33
1-(7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-일)프로판-1-온(10j, 차트 2)
N,N-디메틸프로피온아미드(250㎕)중의 디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(70mg, 0.26mmol) 및 인 옥시클로라이드(48㎕, 80mg, 0.52mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 5M 수산화 나트륨을 가하고 혼합물을 다시 0.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 여기에 99% 에탄올을 가하였다. 이어서 상기를 증발건조시켰다.
최종 공정을 몇번 더 반복하여 생성물의 잔사 86mg(100%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 326(M+, 57), 297(100), 226(92), 170(42), 196(22).
실시예 34
1-(7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1-일 )에타논(10k, 차트 2)
N,N-디메틸아세트아미드(2OO㎕)중의 디프로필 -(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(55mg, 0.20mmol) 및 인 옥시클로라이드(130㎕, 213mg, 1.39mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 5M 수산화 나트륨을 가하고 혼합물을 다시 0.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 여기에 99% 에탄올을 가하였다. 이어서 상기를 증발건조시켰다. 최종 공정을 몇번 더 반복하여 생성물 잔사 56mg(89%)을 수득하고, 이를 용리제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 추가로 정제시켜 고체로서 순수한 물질을 수득하였다: 융점 196-197℃(유리 염기):
실시예 35
6-디프로필아미노-1,3,5,6,7,8-헥사하이드로-벤조[f]인돌-2-온(12b, 차트 2)
아세트산(10㎖)중의 디-n-프로필-(5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)아민(30mg, 0.11mmol), 물(1㎖) 용액에 아세트산중의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(40mg, 0.12mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용액을 수성 잔사로 증발시키고, 상기를 염기화(3M 수산화 나트륨)시켰다. 추출(에틸 아세테이트)시키고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 목적 화합물 26mg(83%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 286(M+, 32), 186(100), 257(74), 158(12).
실시예 36
1-(6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-3-일)-프로판-1-온(12c, 차트 2)
디메틸프로피온아미드(200㎕)중의 디프로필-(6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)아민(60mg, 0.22mmol) 및 인 옥시클로라이드(41㎕, 68mg, 0.44mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다.
냉각시킨 후에, 5M 수산화 나트륨(7㎖)을 가하고 혼합물을 다시 15분동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 여기에 99% 에탄올을 가하였다. 이어서 상기를 증발건조시켰다. 최종 공정을 몇번 더 반복하여 생성물의 잔사 55mg(77%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 326(M+, 43), 226(100), 297(92), 170(25).
실시예 37
9-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-1,2-디온(8e, 차트 2) 및 4-브로모-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7s, 차트 2)
단계 A: N-(6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)아세트아미드
디클로로메탄(5㎖)중의 N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(226mg, 0.92mmol)의 찬 교반 용액(∼0℃)에 염화 아세틸(100㎕, 1.37mmol)을 가하고, 이어서 트리에틸 아민(220㎕, 1.57mmol)을 가하였다. 이어서 혼합물을 주변온도에 이르게 하고, 추가로 30분간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 묽은 염산(10㎖)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(2x10㎖)로 세척하고 이어서 15% 수산화 나트륨 용액으로 염기화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하여 담황색 고체(220mg, 83%)를 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 288(M+, 37), 259(100), 188(72), 146(44), 144(16), 126(14).
단계 B: 5-브로모-N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6e, 차트 2) 및 7-브로모-N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민(6f, 차트 2)
아세트산(10㎖)중의 N-(6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)아세트아미드(450mg, 1.56mmol)의 교반된 용액을 90℃로 가열하였다. 이어서 순수한 브롬(1.1g, 6.88mmol)을 한번에 가하였다. 상기 첨가후에 교반을 2분간 유지하고 이어서 혼합물을 냉각시켰다. 중황산 나트륨 포화 수용액을 가하고(10㎖), 이어서 5M 수산화나트륨(50㎖)을 가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 중간체 N-(3-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)아세트아미드 및 N-(1-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)아세트아미드의 4:1 혼합물(500mg)을 오일로서 수득하였다. 상기 브로모 아세트아미드 혼합물을 6M 염산에 용해시키고 1시간동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 후에, 산성 용액을 5M 수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 상기 용액을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 짙은색 오일은 4:1 비율의 상기 7- 및 5-브로모 아닐린의 이성체성 혼합물로 이루어졌다(370mg, 73%), 상기 이성체들을 분리시키기 위한 모든 시도는 실패하였으며 상기 혼합물을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다:
단계 C: 9-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-1,2-디온(ie, 차트 2) 및 4-브로모-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(7e, 차트 2)
7-브로모-N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민 및 5-브로모-N,N-디프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌-2,6-디아민의 4:1 혼합물(4.0g, 12.3mmol)을 에탄올성 염산으로 처리하고 이어서 용매를 증발시켜 그의 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 생성된 염을 물(51㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 클로랄 하이드레이트(2.23g, 13.5mmol), 하이드록실 암모늄 클로라이드(2.71g, 39mmol) 및 무수 황산 나트륨(13.7g)을 가하였다. 이어서 혼합물을 1시간동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 후에 수산화 암모늄(72㎖, 3.2%)을 가하고 수성층을 수회 분취량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 N-(1-브로모-6-디프로필아미 노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-2-하이드록시이미노-아세트아미드 및 N-(3-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)-2-하이드록시이미노-아세트아미드의 혼합물 4.0g을 짙은색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 황산(61㎖) 및 물(6㎖)의 빙냉 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 주변온도에서 30분간 교반하고 이어서 추가로 30분간 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음물 혼합물(750㎖)에 붓고 pH=9일때까지 농 수산화 암모늄으로 처리하였다. 수성층을 수회 분취량의 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 9-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-1,2-디온 및 4-브로모-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온의 혼합물 3.5g(75%)을 적색 오일로서 수득하였다.
실시예 38
(9-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)-디프로필아민(11b, 차트 2) 및 4-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일-디프로필아민(9i, 차트 2)
9-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-1,2-디온 및 4-브로모-7-디프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-1,2-디온(3.5g, 9.3mmol) 혼합물의 디에틸 에테르 용액(50㎖)을 무수 디에틸 에테르(100㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.0g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 교반을 주변온도에서 2시간동안 속행하였다. 이어서 물(3.0㎖), 15% 수산화 나트륨(3.0㎖) 및 물(9.0㎖)을 연속적으로 가하여 반응을 급냉시켰다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에서 증발에 의해 제거하여 청색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 순수한 (9-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)-디프로필아민 400mg을 수득하였다. 잔류 분획들을 농축시키고 예비 HPLC 시스템상에서 크로마토그래피시켜 소량의 순수한 (4-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-벤조[e]인돌-7-일)-디프로필아민을 수득하였다.
실시예 39
9-브로모-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-3-카브알데히드(12d, 차트 2)
N,N-디메틸 포름아미드(3㎖)중의 (9-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[f]인돌-6-일)-디프로필아민(50mg, 0.14mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중의 인 옥시 클로라이드(26㎕, 0.28mmol)(상기는 사용 20분전에 제조하였다)의 냉각된 용액을 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 30분간 교반하고, 이어서 50℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 가열하고 교반하면서 1M 수산화 나트름 용액(5㎖)으로 처리하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용액을 물(25㎖)로 희석하고 수회 분취량의 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼상에서 용리제로서 메탄올을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 이어서 상기를 용리제로서 디에틸 에테르로 반복하였다. 순수한 표제 화합물의 수율은 50mg(95%)이었다:
실시예 40
6-디프로필-아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온(8f, 차트 2) 및 7-디프로필-아미노-3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-1,2-디온(7f, 차트 2)
단계 A: 인단-2-일-프로필-아민(31, 차트 D)
2-인다논(11.0g, 92mmol), 프로필 아민(12㎖, 146mmol), 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(35.0g, 165mmol) 및 아세트산(5㎖)의 테트라하이드로푸란(150㎖) 용액을 주변온도에서 1시간동안 교반하였다. 상기 용액을 2시간동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 농 염산(40㎖)에 용해시켰다. 산성 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 이어서 염기화(10M 수산화 나트륨)시켰다. 수성층을 에테르로 추출하고, 무수 탄산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하여 황색 오일(75%)로서 표제 화합물 10.9g을 수득하였다.
단계 B: N-인단-2-일-N-프로필-프로피온아미드(32, 차트 2)
프로피온산 클로라이드(2㎖, 2.1g, 23mmol)를 디클로로메탄(50㎖)중의 인단-2-일-프로필아민(4.0g, 23mmol) 및 트리에틸 아민 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수성 탄산 나트륨(10%)을 가하고 혼합물을 진탕시켰다. 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 오일로서 표제 화합물 4.5g (85%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 231(M+, 2), 116(100), 146(8).
단계 C: N-(5-니트로-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(34, 차트 D) 및 N-(4-니트로-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(33, 차트 D)
니트로메탄중의 N-인단-2-일-N-프로필-프로피온아미드(4.5g, 19.4mmol)의 빙냉 용액에 "질화 산"(20.2㎖, 선행 질화를 참조하시오)을 가하였다. 이어서 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하였다. 빙수를 가하고 혼합물을 3회(디에틸 에테르) 추출하였다. 합한 유기상들을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 2개의 위치이성체를 함유하는 잔사(5.34g, 99%)를 수득하였다. 상기 물질을 이성체의 분리없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 D: N-(5-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(36, 차트 D) 및 N-(4-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(35, 차트 D)
N-(4- 및 5-니트로-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(5.3g, 19.3mmol) 암모늄 포르메이트(33g)의 용액에 불활성 대기하에서 Pd/C(1.3g)를 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하고 이어서 셀라이트-패드를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고 물/디에틸 에테르에 재용해시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 합한 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 2개의 이성체를 함유하는 잔사 3.6g(76%)을 수득하였다. 상기 이성체들을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 실리카상에서 분리시켜 N-(5-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드 3.0g 및 N-(4-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드 0.5g을 수득하였다:
단계 E: N,N-디프로필-인단-2,5-디아민(6g, 차트 D, 차트 2)
무수 디에틸 에테르(50㎖)중의 N-(5-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(2.6g, 10.5mmol) 용액을 주변온도에서 디에틸 에테르(150㎖)중의 리튬알루미늄 하이드라이드(1.0g, 26mmol)의 슬러리에 가하였다. 1.5시간동안 교반한 후에, 물(1.0㎖)에 이어서 15% 수산화 나트륨(1.0㎖) 및 물(3.0㎖)을 가하였다. 10분간 교반한 후에, 무기물질을 여과하고 생성 용액을 증발시켜 오일로서 목적 생성물 2.2g(90%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 232(M+, 18), 132(100), 203(95), 117(12).
단계 F: 6-디프로필-아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온(8f, 차트 2) 및 7-디프로필-아미노-3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-1,2-디온(7f, 차트 2)
N,N-디프로필-인단-2,5-디아민을 그의 HCl-염(2.78g, 9.5mmol)으로 전환시키고 이어서 물(39㎖)에 용해시켰다. 클로랄하이드레이트(1.72g, 10.3mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.08g, 30mmol) 및 무수 황산 나트륨(10.5g)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다.
냉각시킨 후에, 묽은 암모니아를 염기화를 위해서 가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 물질을 냉각시키고 상기에 냉각된 "습윤 황산"(물/농 황산 1:9, 65㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 주변온도에서 0.5시간동안 교반하고 이어서 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 농 수성 암모니아를 사용하여 염기화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 생성 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 이성체성 혼합물 2.47g(93%)을 수득하였다.
실시예 41
디프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11e, 차트 2) 및 디프로필-(3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-7-일)아민(9j, 차트 2)
6-디프로필-아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온 및 7-디프로필-아미노-3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-1,2-디온(1.38g, 4.8mmol)의 이성체성 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(100㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0g, 26.4mmol)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반하였다. 물(1.0㎖)에 이어서 15% 수산화 나트륨(1.0㎖) 및 물(3.0㎖)을 조심스럽게 가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 유기 용액을 증발시켜 2개의 위치이성체를 함유하는 잔사(1.17g, 95%)를 수득하였다. 상기 물질을 디이소프로필 에테르/에탄올(96:4)로 용출시키고 실리카 컬럼 크로마토그래피시켰다. 디프로필-(3,6,7,8-테트라하이드로-3-아자-as-인다센-7-일)아민(118mg)을 먼저 수거하고, 이어서 혼합된 분획(176mg) 및 디프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(535mg)을 수거하여 총 829mg(67%)을 회수하였다.
실시예 42
6-디프로필아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-카브알데히드(12e, 차트 2)
디메틸 포름아미드(5㎖)중의 디프로핀-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(100mg, 0.39mmol) 용액을 디메틸 포름아미드(5㎖)중의 인 옥시클로라이드(200㎕, 329mg, 2.14mmol) 용액에 -5℃에서 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하고, 얼음에 붓고, 5M 수산화 나트륨으로 처리하고 다시 20분간 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사 70mg을 수득하고,이를 용리제로서 메탄올을 사용하여 실리카상에서 정제시켜 오일로서 순수한 화합물 33mg(30%)을 수득하였다.
실시예 43
1-(6-디프로필아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-일)프로판-1-온(12f, 차트 2)
N,N-디메틸프로피온아미드(200㎕)중의 디프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(53mg, 0.21mmol) 용액을 인 옥시클로라이드(41㎕, 66mg, 0.44mmol)로 처리하고, 그 후에 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 3M 수산화 나트륨(7㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 다시 80℃에서 15분간 가열하고 이어서 냉각시켰다. 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 99% 에탄올에 반복적으로 재용해시키고 잔사가 65mg(99%)항량의 목적 화합물을 나타낼때까지 증발시켰다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 326(M+, 42), 226(100), 207(43), 170(25), 196(20).
실시예 44
(6-디프로필아미노-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-일)페닐메타논(12g, 차트 2)
N,N-디메틸벤즈아미드(36mg, 0.24mmol)중의 디프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(31mg, 0.12mmol) 및인 옥시클로라이드(14㎕, 23mg, 0.l5mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에 3M 수산화 나트륨(4㎖)을 가하고 생성 혼합물을 85℃에서 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 46mg(100%)의 목적 화합물을 수득하였다: MS m/s(상대 강도, 70eV) 360(M+, 12), 331(100), 105(38), 260(31).
실시예 45
7-디프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2,3-디온(2c, 차트 1)
단계 A: N,N-디프로필-인단-2,4-디아민(1a, 차트 1, 차트 D)
무수 디에틸 에테르(10㎖)중의 N-(4-아미노-인단-2-일)-N-프로필프로피온아미드(0.5g, 2.0mmol) 용액을 디메틸 에테르(50㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.2g, 5.4mmol)의 슬러리에 주변온도에서 가하였다. 1.5시간동안 교반한 후에, 물(0.2㎖)에 이어서 15% 수산화 나트륨(0.2㎖) 및 물(0.6㎖)을 가하였다. 10분간 교반한 후에, 무기물질을 여과하고 생성 용액을 증발시켜 오일로서 목적 생성물 0.42g(90%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 232(M+, 14), 203(100), 132(80), 72(17).
단계 B: 7-디프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2,3-디온(2c, 차트 1)
N,N-디프로필-인단-2,4-디아민을 그의 HCl-염(0.52g, 1.72mmol)으로 전환시키고 이어서 물(7㎖)에 용해시켰다. 클로랄하이드레이트(312mg, 1.88mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(378mg, 5.4mmol) 및 무수 황산 나트륨(1.19g)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 묽은 암모니아를 염기화를 위해서 가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 물질을 냉각시키고 상기에 냉각된 "습윤 황산"(물/농 황산 1:9, 12㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 주변온도에서 0.5시간동안 교반하고 이어서 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 농 수성 암모니아를 사용하여 염기화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 생성 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 0.43g(83%)을 수득하였다.
실시예 46
디프로필-(1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-7-일)아민(3c, 차트 1)
무수 디에틸 에테르(20㎖)에 7-디프로필아미노-1,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-2,3-디온(0.42mg, 1.46mmol)을 용해시키고 무수 디에틸 에테르(50㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(300mg, 7.9mmol)의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 물(300㎕)에 이어서 15% 수산화 나트륨(300㎕) 및 물(900㎕)을 가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 유기 용액을 증발시켜 잔사 380mg을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르/에탄올(96:4)을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켜 순수한 물질 175mg(47%)을 수득하였다. 푸마르산 염을 제조하고 에탄올로 부터 재결정하였다: 융점 178-183℃(푸마레이트);
실시예 47
벤질-프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11f, 차트 2) 및 벤질-프로필-(3,6,7,8-테트라하이드로-3-아자-as-인다센-7-일)아민(9k, 차트 2)
단계 A: N-인단-2-일-N-프로필-벤즈아미드(39, 차트 D)
디클로로 메탄(200㎖)중의 인단-2-일-프로필-아민(20.0g, 114mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(17.4㎖, 125mmol)을 가하였다. 이어서 상기 용액에 염화 벤조일(17.6g, 125mmol)을 가하고, 이어서 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 물은 염산(50㎖, 10% HCl)을 가하여 최종적으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 짙은색 오일로서 표제 화합물 31.5g(99%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 279(M+, 4), 116(100), 164(89), 105(83), 77(52), 115(20), 117(15), 165(11).
단계 B: N-(5-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드(40, 차트 D) 및 N-(4-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드(41, 차트 D) 니트로메탄(250㎖)중의 N-인단-2-일-N-프로필-벤즈아미드(16.5g, 59mmol)의 빙냉 용액에 "질화 산"(80㎖; 6.6% 질산, 80.3% 황산 및 13.1% 물)을 서서히 적가하였다. 생성 혼합물을 4시간동안 교반하고 빙수에 부었다. 혼합물을 진탕시키고 유기 용액을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 2개의 이성체, N-(5-니트로-인단-2-일 )-N-프로필벤즈아미드 및 N-(4-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드를 5:1로 함유하는 혼합물 17.6g(92%)을 수득하였다.
(40, 차트 D) MS m/s(상대 강도, 70eV) 324(M+, 17), 105(100), 77(47), 164(43), 134(29).
(41, 차트 D) MS m/z(상대 강도, 70eV) 324(M+, 5), 105(100), 307(49), 77(47), 134(31), 164(23).
단계 C: N-(5-아미노-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드(42, 차트 D) 및 N-(4-아미노-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드(43, 차트 D)
N-(5-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드 및 N-(4-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드를 함유하는 이성체성 혼합물(17.3g, 53mmol)을 에탄올(300㎖)중의 포름산 암모늄(30g, 470mmol)과 혼합하였다. 불활성 대기하에서 2.5g의 Pd/C를 가하고 반응 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하고 이어서 셀라이트-패드를 통해 여과하였다. 상기 용액을 증발시키고 디에틸 에테르/물에 재용해시키고, 진탕시키고 수성 상을 2회 더 추출하였다. 합한 유기상들을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 증발시켜 2개의 이성체를 함유하는 잔사 15g을 수득하였다. 상기 물질을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 대충 정제시켜 상기 2개의 이성체 9.1g(58%)을 수득하였다. 상기 물질중 4.3g을 용리제로서 디에틸 에테르/헥산(3:1)을 사용하여 실리카중에서 추가로 크로마토그래피시켜, N-(5-니트로-인단-2-일)-N-프로필벤즈아미드 3.1g 및 상기 두 이성체의 혼합물 1.3g을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 294(M+, 0.1), 131(100), 71(18), 105(16).
단계 D: N-벤질-N-프로필-인단-2,5-디아민(63, 차트 2, 차트 D)
디에틸 에테르(50㎖)중의 N-(5-아미노-인단-2-일)-N-프로필 벤즈아미드(3.0g, 10.2mmol) 용액을 디에틸 에테르(60㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.4g, 36.9mmol)의 슬러리에 가하였다. 밤새 교반한 후에, 물(0.14㎖), 15% 수산화 나트륨(1.4㎖) 및 물(4.2㎖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 0.5시간동안 교반하고 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 후속적인 증발로 목적 물질 2.60g(91%)을 수득하였다:
단계 E: 6-(벤질-프로필-아미노)-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온)(8g, 차트 2) 및 7-(벤질-프로필-아미노)-(3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-1,2-디온)(7g, 차트 2)
N-벤질-N-프로필-인단-2,5-디아민 하이드로클로라이드(3.5g, 9.9mmol), 클로랄 하이드레이트(1.8g, 11mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.2g, 32mmol) 및 무수 황산 나트륨(11g)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 혼합물을 묽은 암모니아를 사용하여 염기화시켰다. 생성 혼합물을 추출(에틸 아세테이트)하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 잔사 3.9g을 수득하였다. 상기 물질을 냉각시키고 농 황산(63㎖)중의 물(7㎖)의 냉각된 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 45분간 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙상에 붓고 농 암모니아 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 추출(에틸 아세테이트)시키고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 목적하는 위치이성체 3.17g(96%)을 수득하였다.
단계 F: 무수 디에틸 에테르(50㎖)중의 6-(벤질-프로필-아미노)-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-2,3-디온 및 7-(벤질-프로필-아미노)-3,6,7,8-테트라하이드로-1-아자-as-인다센-1,2-디온(3.17g, 9.5mmol)의 이성체성 혼합물을 20분에 걸쳐 무수 디에틸 에테르(150㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 슬러리에 적가하고 밤새 주변온도에서 교반하였다. 물(2㎖)에 이어서 15% 수산화 나트륨(2㎖) 및 물(6㎖)을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 유기 용액을 증발시켜 잔사 2.75g을 수득하였다. 상기 물질을 헥산 분획/디에틸 에테르(3:1)로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피시켰다. 순수한 벤질-프로필-(3,6,7,8-테트라하이드로-3-아자-as-인다센-7-일)아민(250mg)에 이어서 혼합된 분획(110mg) 및 벤질-프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(920mg)을 오일로서 수거하여 총 1.28g(44%)을 수득하였다:
실시예 48
프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)-아민(11g, 차트 2)
에탄올(50㎖)중의 벤질-프로필-(3,6,7,8-테트라하이드로-3-아자-as-인다센-7-일)아민(9k, 차트 2)(0.87g, 2.86mmol)의 용액에 Pd/C(0.5g, 불활성 대기) 및 포름산 암모늄(1.5g, 24mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고, 냉각시키고 셀라이트 패드에 여과시켰다. 유기 용액을 증발시키고 잔사를 물에 용해시키고 염기화(10% 탄산 나트륨)시켰다. 디에틸 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 0.45g(74%)을 수득하였다.
실시예 49
사이클로프로필메틸-프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11h, 차트 2)
단계 A: 사이클로프로판카복실산 프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아미드
디클로로메탄(5㎖)중의 프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11g, 차트 2)(75mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.1㎖), 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(40㎕,46mg, 0.44mmol)를 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 탄산 나트륨을 가하여 급냉시키고 혼합물을 교반하였다. 유기상을 묽은 염산을 사용하여 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고 농축시켜 목적 화합물 100mg(100%)을 수득하였다.
단계 B: 무수 디에틸 에테르중의 사이클로프로필메틸 프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아미드(100mg, 0.35mmol)를 소량씩 나누어 리튬 알루미늄 하이드라이드(90mg, 2.37mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 물(90㎕), 15% 수산화 나트륨(90㎕) 및 물(270㎕)을 연속적으로 가하여 급냉시켰다. 15분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 78mg(83%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 268(M+, 30), 239(100), 156(42), 155(23), 210(20), 192(9).
실시예 50
1-[6-(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-일]-프로판-1-온(12h, 차트 2)
N,N-디메틸 프로피온아미드(200㎕)중의 사이클로프로필메틸-프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-a-아자-s-인다센-6-일)아민(11h, 차트 2)(62mg, 0.23mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드(40㎕, 66mg, 0.43mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 이어서 15% 수산화 나트륨(7㎖)을 가하고 혼합물을 추가로 15분간 가열하였다. 냉각시킨 후에, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘)시키고, 농축시켜 목적하는 물질 74mg(100%)을 수득하였다.
MS m/z(상대 강도, 70eV) 324(M+, 20), 295(100), 212(24), 253(16), 182(15), 154(9).
실시예 51
사이클로프로필메틸-프로필-(3-프로필-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(12i, 차트 2)
무수 디에틸 에테르(4㎖)중의 1-[6-(사이클로프로필메틸 프로필-아미노)-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-일]프로판-1-온(12h, 차트 2)(58mg, 0.18mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(40mg, 1.06mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 물(40㎕),15% 수산화 나트륨(40㎕) 및 물(120㎕)을 연속적으로 가하여 급냉시켰다. 15분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물의 잔사 28mg(50%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 310(M+, 27), 281(100), 198(33), 168(219), 252(15), 155(8).
실시예 52
[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-프로필]-(1,5,6,7-테트라하이드로-아자-s-인다센-6-일)아민(11i, 차트 2)
디클로로메탄(5㎖)중의 프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11g, 차트 2)(90mg, 0.42mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.1㎖)을 가하고, 이어서 4-플루오로-페닐-아세틸 클로라이드(75mg, 0.43mmol)를 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 탄산 나트륨을 가하여 급냉시키고 혼합물을 교반하였다. 유기상을 물은 염산으로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 농축시켜 목적 화합물 140mg(96%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 348(M+, 0.2), 155(100), 109(8), 129(3).
단계 B: [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-프로필]-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11i, 차트 2)
무수 디에틸 에테르(4㎖)중의 2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아세트아미드(140mg, 0.40mmol)의 교반된 용액이 리튬 알루미늄 하이드라이드(150mg, 3.95mmol)을 조금씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 물(150㎕), 15% 수산화 나트륨(150㎕) 및 물(450㎕)을 연속적으로 가하여 급냉시켰다. 15분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 108mg(81%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 334(M+, 2), 227(100), 156(58), 228(17), 155(16), 129(13).
실시예 53
N,N-디에틸-2-(6-{[2-(4-플루오로-페닐)에틸]프로필아미노}-1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-3-일)-2-옥소-아세트아미드(12j, 차트 2)
무수 디에틸 에테르(1㎖)중의 [2-(4-플루오로-페닐)에틸]프로필-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-아자-s-인다센-6-일)아민(11i, 차트 2)(100mg, 0.30mmol)의 빙냉 용액을 염화 옥살릴(76㎕, 110mg, 0.87mmol)로 처리하였다. 침전물이 형성되고 디에틸 에테르(1㎖)를 더 가하여 교반을 촉진시키고, 이를 0.5시간동안 속행하였다. 이어서 무수 디에틸 에테르(0.5㎖)중의 디에틸 아민(300㎕, 218mg, 3.0mmol) 용액을 가하였다. 주변온도에서 교반을 2시간동안 속행하였다. 최종적으로 포화된 탄산 수소 나트륨을 가하고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발시켜 주로 표제 화합물로 이루어진 조 물질 잔사(67mg)를 수득하였다.
MS m/z(상대 강도, 70eV) 461(M+, 2), 354(100), 283(28), 182(26), 355(25), 154(13), 72(10).
제조예 1
트랜스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(54, 차트 E)
단계 A: 트랜스-트리플루오로-메탄설폰산-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일 에스테르(44, 차트 E)
디클로로메탄 300㎖중의 트랜스-7-하이드록시-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린(3.3g, 13.47mmol, 제조는 문헌[ et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 925-931]을 참조하시오), 트리에틸 아민(2.04g, 20.0mmol) 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 이어서 디클로로메탄 30㎖중의 트리플산 무수물(5.7g, 20.2mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 이어서 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 급냉시키고, 유기층을 분리시키고 냉 5% HCl-용액 2분취량으로 세척하였다. 유기물 부분을 염수로 세척 및 건조(황산 마그네슘)시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 메탄올:디클로로메탄(1:19(v/v))을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 44를 함유하는 수거 분획으로 부터 용매를 증발시켜 옅은색 오일 4.87g(85%)을 수득하였다.
MS m/z(상대 강도, 70eV) 425(M+, 42), 292(78), 264(21), 91(100).
단계 B: 트랜스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르(46, 차트 E)
디메틸 설폭사이드(25㎖)중의 트랜스-트리플루오로-메탄설폰산-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일 에스테르(3.1g, 7.3mmol), 트리에틸 아민(2㎖, 14.6mmol), 에탄올(12.3㎖, 0.28mmol), 팔라듐 아세테이트(50mg, 0.22mmol), 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판(90mg, 0.22mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 또는 모든 입자들이 용해될때까지 실온에서 교반하였다(Dolle et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 904-905). CO(g) 스트림을 상기 용액에 4 내지 5분간 통과시킨 후 반응 용기를 약간 과압의 일산화 탄소(g)(1 대기압)하에 두었다. 온도를 70℃(오일욕)로 증가시켰다. 6시간 후에 GC 분석은 출발 트리플레이트가 완전히 없어진 것으로 나타났고 이는 주 생성물로서 트랜스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카복실산 메틸에스테르인 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(200㎖)을 가하고 수용액을 5회 분취량의 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상들을 중화될때까지 물로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 메탄올:디클로로메탄(1:19(v/v))을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 46을 함유하는 수거된 분획으로 부터 용매를 증발시켜 1.9g(78%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 335(M+, 100), 258(20), 244(23), 91(50).
단계 C: 트랜스-(4-벤질 -1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)메탄올(48, 차트 E)
무수 디에틸 에테르 50㎖중의 트랜스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르(1.9g, 5.67mmol)용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5g, 39.5mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 반응을 물(1㎖), 15% 수산화 나트륨 용액(1㎖) 및 최종적으로 물(3㎖)을 가하여 종결시켰다. 생성 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 용리제로서 메탄올:디클로로메탄(1:19(v/v))을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 48을 함유하는 수거 분획으로 부터 용매를 증발시켜 오일로서 1.5g(86%)을 수득하였다.
MS m/z(상대 강도, 70eV) 307(M+, 100), 230(10), 158(15), 91(47).
단계 D: 트랜스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카브알데히드(50, 차트 E)
디클로로메탄 80㎖중의 트랜스-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)메탄올(1.5g, 4.88mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(1.5g, 7.44mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 냉 10% 탄산 나트륨 용액(50㎖)을 가하여 급냉시키고, 층들을 분리시키고 수상을 2회 분취량의 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조(황산 마그네슘)시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 용리제로서 메탄올:디클로로메탄(1.19(v/v))을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 50을 함유하는 수거 분획으로 부터 용매를 증발시켜 오일로서 1.2g(80%)을 수득하였다.
MS m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 100), 314(16), 159(20), 129(17), 91(61).
단계 E: 트랜스-2-아지도메틸-3-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르(52, 차트 E)
트랜스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카브알데히드(1.4g, 4.59mmol), 에틸 아지도아세테이트(2.7g, 20.9mmol), 디에틸 에테르(10㎖) 및 메탄올(30㎖)을 -5℃로 냉각시켰다(Henn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1984, 2189-2196). 나트륨 메톡사이드(3.89㎖, 18.4mmol, 메탄올중의 25% w/w 용액)를 서서히 가하였다. 반응물을 주변온도에 도달하게 하고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 염화 암모늄을 가하였다. 반응물을 에테르와 10% 수성 탄산 나트륨사이에 고속 분배시켰다. 에테르성 층을 물 및 염수로 세척하고 생성된 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다(1.85g, 100%).
단계 F: 트랜스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(54, 차트 E)
트랜스-2-아지도메틸-3-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르(1.85g) 및 톨루엔(30㎖)을 2시간동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고 용매를 증발건조시켰다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트, 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 순수한 54 0.8g(46%)을 오일로서 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 374(M+, 100), 342(9), 224(8), 159(7), 91(13).
제조예 2
시스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(55, 차트 E)
단계 A: 시스-트리플루오로-메탄설폰산-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일 에스테르(45, 차트 E)
상기 화합물을 시스-7-하이드록시-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린(6.45g, 22mmol, 제조는 문헌[Wikstrom et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 925-931]을 참조하시오)으로 부터 44에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 19/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 45 7.8g(83%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 425(M+, 18), 292(91), 264(13), 91(100).
단계 B: 시스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르(47, 차트 E)
상기 화합물을 시스-트리플루오로메탄설폰산-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일 에스테르(3.7g, 8.7mmol)로 부터 46에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 19/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 47 2.0g(69%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 324(M+, 100), 258(20), 244(23), 91(79).
단계 C: 시스-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)메탄올(49, 차트 E)
상기 화합물을 시스-4-벤질 -1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스테르(1.75g, 5.22mmol)로 부터 48에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 19/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 49 1.4g(88%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 307(M+, 100), 230(14), 158(12), 91(47).
단계 D: 시스-4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카브알데히드(51, 차트 E)
상기 화합물을 시스-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)메탄올(1.6g, 5.21mmol)로 부터 50에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 19/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 51 1.45g(92%)을 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 100), 214(18), 159(19), 129(17), 91(58).
단계 E: 시스-2-아지토메틸-3-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)아크릴산 메틸 에스테르(53, 차트 E)
상기 화합물을 시스-4-벤질 -1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-카브알데히드(1.2g, 3.93mmol)로 부터 52에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 상기 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다(1.56g, 99%).
단계 F: 시스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(55, 차트 E)
상기 화합물을 시스-2-아지도메틸-3-(4-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)아크릴산 메틸 에스테르(1.56g)로 부터 54에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 상기 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다(1.35g, 91%): MS m/z(상대 강도, 70eV) 374(M+, 100), 342(14), 224(8), 159(6), 91(13).
제조예 3
트랜스-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(56, 차트 E)
메탄올(15㎖, +톨루엔 몇방울)중의 트랜스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(0.8g, 2.13mmol) 용액에 Ar 대기하에서 포름산 암모늄(0.84g, 8.52mmol) 및 Pd/C(125mg)를 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 환류시키고 이어서 셀라이트 패드에 여과시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(50㎖)에 재용해시켰다. 유기 혼합물을 10% 탄산 나트륨 수용액으로 수회 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 증발건조시켰다(630mg). 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 284(M+, 100), 283(21), 252(15), 241(30), 209(18).
제조예 4
시스-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(57, 차트 E)
상기 화합물을 시스-4-벤질-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(0.8g)로 부터 56에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다. 상기 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 284(M+, 100), 241(28), 227(36), 207(43), 195(31).
제조예 5
트랜스-4-프로필-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(58, 차트 E)
트랜스-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(0.63g), 프로피온알데히드(0.28㎖) 및 아세트산(0.2㎖)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시켰다. 혼합물에, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.74g)를 한번에 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 증발건조시키고, 디클로로메탄(50㎖)에 재용해시키고 10% 탄산 나트륨 수용액으로 수회 세척하였다. 유기상을 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 12/1(v/v))에 의해 정제시켜 오일로서 순수한 58 0.5g(69%, 54를 기준으로)을 수득하였다.
제조예 6
시스-4-프로필-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(59, 차트 E)
상기 화합물을 시스-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르로 부터 58에 대해 개시된 바와 같이 제조하였다(0.47g):
MS m/z(상대 강도, 70eV) 326(M+, 33), 298(22), 297(100), 265(14), 133(10), 84(19).
제조예 7
트랜스-4-프로필-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌(60, 차트 E)
메탄올(3㎖)중의 트랜스-4-프로필-2,3,4,5,6,7,10,17-옥타하이드로-1H-4,17-디아자사이클로펜타[a]페난트렌-16-카복실산 메틸 에스테르(180mg, 0.55mmol) 용액에 3N 수산화 나트륨(2㎖)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 이어서 10% 염산 수용액으로 산성화(pH=2)시켰다. 용매를 제거하고 무수 에탄올과 진공하에서 공비증류시켰다. 나머지 잔사를 피리딘(5㎖)에 재용해시키고 2시간동안 환류시키고 이어서 냉각시켰다. 용액을 증발시켜 표제 화합물 및 상응하는 카복실산을 함유하는 잔사(150mg)를 수득하였다: MS m/z(상대 강도, 70eV) 268(M+, 42), 240(19.7), 239(100), 168(11), 84(32).
표 1. 혈압강하제-예비처리된 래트에서의 3,4-디하이드록시페닐알라닌(DOPA) 및 5-하이드록시트립토판(5-HTP) 축적에 대한 효과, 및 예비처리되지 않은 래트에서의 대뇌 도파민(D2, 스피페론) 및 세로토닌(5-HT1A, 8-OH-DPAT) 수용체 부위에 대한 생체외 친화성 데이타
* 표지된 리간드로서 D2-CHO 세포 및 라클로프라이드를 사용한 결합 실험 데이타.
I = 불활성; 최고의 투여량(괄호안에 나타냄)에서 유의한 효과 없음.
P = 부분적 감소; 최고의 투여량(괄호안에 나타냄)에서 최대의 감소에 도달하지 못함.
%=대조군에 대한 감소율.
NT = 시험 안됨.
래트들을 혈압강하제(5mg/kg, 피하 투여)로 실험 18시간전에 예비처리하였다. 시험 약물을 투여한 직후, 운동 활성을 광전지 운동성 상자에서 측정하였다. 상기 래트들에게 데카복실라제 억제제 NSD 1015(100mg/kg, 피하 투여)를 주입하고 30분 후에 죽였다. 선조체, 대뇌 변연계 및 뇌피질부의 DOPA 축적 및 대뇌 변연계 전뇌의 5-HTP의 축적을 각각 도파민(DA) 및 5-하이드록시트립타민(5-HT) 합성률의 척도로서 간주하였다. 피질부의 DOPA의 축적은 노르아드레날린(NA) 합성률의 척도로서 간주하였다. DA 수용체 작용물질은 피이드백 기작의 활성화를 통한 DOPA 축적을 감소시키는 반면, DA 수용체 길항물질은 혈압강하제-예비처리된 동물에서 불활성인 것으로 알려져 있다. 동일한 이론이 5-HT 수용체 작용물질 및 길항물질에 대해 적용된다. 투여량-반응 곡선을 각 화합물에 대해 작성하고(4-5 투여량 수준, n=4) 50% 최대 감소량(ED50)을 계산하였다.
선조체에서의 DOPA의 최대 감소량은 대뇌 변연계 부분의 5-HTP의 감소량에 대해 80% 및 50%인 것으로 밝혀졌다.
차트에 대한 기설명
차 트 1
차 트 2
차 트 3

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    Z 는 R3 이고 X 및 Y 는 (a)를 형성하거나, 또는
    X 는 R3 이고 Y 및 Z 는 (a), (b) 또는 (c)를 형성하고:
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬;
    -CH2-C3-7 사이클로알킬; 페닐; 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환된 페닐; -티오페닐; 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환된 티오페닐; 및 C1-6 알킬 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 원자가 결합, CH2 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 황, -S-C1-6 알킬, 할로겐, CON(R3)2, -COCF3, -CO-C1-6 알킬, -CO 페닐, 산소, -CHO 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 Y 및 Z 가 (b)를 형성하고, R1 및 R2 가 수소 또는 C1-6 알킬이고, R3 이 수소일때, R5 및 R6 중 하나 이상은 수소 또는 산소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 수소인
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6 이 산소인
    화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X 가 수소이고, Y 및 Z 가 (a)를 형성하는
    화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5 및 R6 이 모두 수소 또는 산소인
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4 가 CH2 인
    화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4 가 산소인
    화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X 가 수소이고, Y 및 Z 가 (a)를 형성하는
    화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y 및 Z 가 (b)를 형성하는 경우,
    R4 가 산소인
    화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물의 도파민-수용체 활성을 자극하는 약제의 제조에 사용되는
    화합물.
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