JPH02240053A - アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は一般的な意味で新規な指環式誘導体、さらに詳
しくは新規なアミノアルコキシフェニル誘導体およびそ
の製造法に関する。

［発明の構成］ さらに、詳しくは本発明は下記一般式によって示される
新規アミノアルコキシフェニル誘導体に関する。

Ｃｙ−Ｂ−Ｐｈ−０−Ａ−Ａｍ　　　　（１）［式中、
Ｂは−ｓ−　　−ｓｏ−　　−ｓｏ２−基を示す。

Ｐｈは、式 （Ｄ） （Ｅ） の基を示す。

（ＲｌおよびＲ，は、同一または異なって、各々水素、
メチルもしくはエチル基または塩素、臭素らしくは沃素
のようなハロゲン原子を表す）Ａは、Ｃ，〜Ｃｓの直鎖
らしくは分枝状アルキレン基またはヒドロキシが所望に
よりＣ．−Ｃ，のアルキル基により置換されていてらよ
い２−ヒドロキシブロビレン基を表し、 Ａｍは基 （Ｈ） の基を示す。

｛式中、Ｒ３はアルキルまたはンクロアルキル基または
式： −Ａｌｋ−Ａｒ− ［式中、Ａｌは単結合または１から５の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝のアルキレン基，Ａｒはピリジル、
フエニル、２．３−メチレンジフエニルまたは３．４−
メチレンジオキシフェニル基または！またはそれ以上の
同一または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基から選ばれた置換分で置換された
フェニル基コ の基を示す。

Ｒ４は水素、アルキル基を示し、またはＲ３とＲ４は両
者結合して、３から６の炭素原子を有するアルキレンま
たはアルケニレン基を、および場合によりフェニル基に
より置換されまたは場合により−Ｏ−　−Ｎ＝または＝
Ｎ−Ｒ．（Ｒ．は水素、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいフエニル基を示す）が
介在してもよい３から６の炭素原子を有するアルキレン
またはアルケニレン基を示す。

Ｒ５、Ｒｓ’およびＲ，”は、同一または異なって、そ
れぞれ水素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を示す。］ｎとｍは同
一または異なって、それぞれ０，１，２または３を示す
。｝ ＣＹは式： の基の一つを示す。

（Ｌ） （Ｎ） Ｒ′はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基また
はフエニル基（場合によりｌまｒこは数四の、同一また
は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシまたはニトロ基から選ばれた置換分により置換され
ていてもよい）を示す。

Ｒ，、Ｒ．およびＲ．は同一または異なって、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、塩素や臭素のようなハロゲ
ン原子、水酸基、ペンジルオキシ基、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、スルホン
アミド、低級アルキルスルホンアミド、フェニルスルホ
ンアミド、シアノ、低級アルコキシカルボニルまたは低
級アルキルカルボニル基を示す。

ＲＩＯは水素、低級アルコキシ基、゜ハロゲン原子、水
酸基、ペンジルオキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル
アミノ、低級ジアルキルアミノ、スルホンアミド、低級
アルキルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、シ
アン、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルカ
ルボニル基を示し、一方ではＲ，とＲ，とは、および他
方ではＲ７、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，。とは、同時に水素であ
ることはなく、基（１）または（１′）はモノハロゲノ
フエニル基ではない。

Ｒｌｌは低級アルキル基、低級アルコキン基、ハロゲン
原子、水酸基、ペンジルオキシ、二１・口、アミノ、低
級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、スルホンア
ミド、（氏級アノレキルスノレホンアミド、フエニルス
ルホンアミド、シアノ、低級アルコキシカルボニルまた
は低級アルキルカルボニル基を示す。

Ｐは一〇−　　−Ｓ−および＝Ｉ’Ｊ−Ｒ．！（式中、
Ｒｌ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、ベンジ
ルまたはハロゲノベンジル基、上記で定義したと同様の
−Ａ−Ａｍ基、低吸アルキルスルホニル基または１また
は数個のハロゲン原子または低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ基で置換されてもよいフエニルスルホニル基を
示す。）から選ばれたへテロ原子またはへテロ基を示す
。

Ｒｌ！’は上記で定義＋，　＃．：と同様のーＡ−Ａ．
ｍ基、！または数個のハロゲン原子または低級アルキル
または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアルキ
ルスルホニル基を示す。）ただし、ｃｙが４位がハロゲ
ン原子または低級アルキル基で置換されたベンゾ［ｂ］
フリル基であるか、４位かハロゲン原子または低級アル
キル基で置換されたベンゾ［ｂｌチェニル基であって、
ＢがーＳＯ２−基のとき、Ｒ，は−Ａｌｋ−Ａｒ基であ
る。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を含むこの明細
占の文脈に１３いて、前述の語は下記の意味を有するも
のとする。

「アルキル」は、８個以下の炭素原子を有４−る飽和脂
肪族炭化水素残基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオベンヂル、ｎ−ヘキシル
、ｎ−へブチルまたはｎ−オクヂルがある。

「低級アルキル」は、４個以下の炭素原子を有する飽和
脂肪族炭化水素残基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ
−プ【ノビル、イソブロビル、ローブチル、イソブチル
、Ｌ−ブチルまたは１−メヂルブ口ビルがある。

「低級アルコキシＪは、上記低級アルキル基により置換
されたヒドロキシ基を表す。

「シクロアルキル」は、シクロプロビルまたはシク（７
ヘキシルのような３〜６個の炭素原子をイｆ４゛ろ脂環
式化合物を表す。

ずなわら、上記の意味を煮慮４゜ると、［くまたはＲは
、特にメチル、エチル、ｎ−ブ（ｌビル、イソブロビル
、ｎ−ブチル、イソヅチル、Ｌｃｒｔ−ブチル、！−メ
チルプロビル、ｎ−ベンヂル、ネオペンヂル、モノフル
オＶＪ−、モノクし！（Ｊ一またはモノブロモーフェニ
ル、ジフロロー、ノク（７ローまたはジブロモーフエニ
ル、モノメヂルーまたはジメチルーフェニル、モノメト
ギンーまたはジメトキシーフェニル基またはハロゲン原
子で置換されたメヂルフェニル基を示す。

Ａは、特に！．２−エチレン、１．３−プロピレン、２
−メチル−１．３−ブＩ′Ｊピレン、１　４−テトラメ
チレンまたは１．５−ペンタメチレン鎖を示す。

Ｒ３は、特にメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロ
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、！
−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ａ−
ヘプチル、ｎ一才クヂル、フェニル、ベンジル、フェネ
チル、メトキシフェニル、ジメトキシフェネチル（例え
ば３．４−ジメトキシフェネチル）、ジメチルフェネチ
ル、ジメトキシベンジルまたはビリジルエチル基または
芳香環にメヂルとメトキシ基が置換したフェネチル基を
示す。

１？＋は、特にメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソブ
ロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブヂル、
ｎ−ベンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプ
ヂルまたはｎ一才クヂル基を示す。

Ｒ，およびＲ４は結合して、特に１．４−テトラメヂレ
ン、１．５−ペンタメチレン、３−オキソー１．５−ペ
ンタメヂレン、３−アザーＬ，５−ペンタメチレン、３
−メヂルアザ−１．５−ペンタメチレン、３−フェニル
アザー１，５−ペンタメチレンまたはＲ，とＲ４はそれ
らが付着する窒素原子と共に結合した、−　Ｃ　Ｉ−１
　＝　Ｃ　Ｉ−１一Ｎ　＝　Ｃ　Ｈ　−牛Ｉこビロリジ
ニノレ、ピベリジニノレ、モノレフ十リニル、ピペリジ
ニル、４−メヂルピペラジニル、４一フェニルビベリジ
ニルまたは１１１−イミダゾリル基を示す。

ＲＳ，Ｒ６゜およびＲ，”は、特にメチルまたはメトキ
シ基または塩素原子を示す。

Ｒ７、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１。およびＲ．は、特にメヂル、
エチル、メトキシまたはエトキシ基、塩素原子、メチル
スルホンアミド、エチルスルホンアミド、メヂルアミノ
、ジメヂルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、メチルカルボニルまたはエチ
ルカルボニル基を示す。

式（１）の特別の種類のイヒ合物は、ｃｙがインドリジ
ニル基のものから構成される。

式（１）の他の種類の化合物は、ＲＩとＲ，がそれぞれ
水素の乙のにより示される。

式（１）の他の揮類の化合物は、Ｒ３が＝Ａ　ｌｋ−Ａ
ｒ基であるかまたはＲ３が水素でＲ４がｔｅｒｔ−ブチ
ルであるかまたはＲ，とＲ，がそれぞれ、ｎ−プロビル
またはｎ−ブチルの化合物により形成されが［Ｎ−メチ
ルＮ−（３．４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コブロポキンまたは［Ｎ−メチルＮ−（３．５−ジメト
キシ−β−フエネチル）アミノ］プロポキシ基である化
合物により示される。

他の有用な式（１）の化合物は、Ｒかイソプロビルまた
はシクロブ口ビル基を表す化合物である。

またこの発明は、有機または無機酸により形成された式
（１）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩類に関
する。

このタイプの有機塩類の例としては、しゅう酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、こはく酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロビオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩
、佳皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン
酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安患香酸塩、グルタ
ミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢
酸塩並びにアミノ酸により形成された塩類、例えばリジ
ンまたはヒスチジン塩を挙げることができろ。

このタイプの無機塩類の例としては、塩酸塩、次亜臭素
酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、りん酸塩および硝酸
塩を挙げることができる。

場合により、式（１）を有する化合物は、特にＡが２−
ヒドロキシプロピレン績を表す場合？こおひる不斉炭素
の存在の結果として光学異性体の形で存在し得る。

同時に、この発明は式（１）を有する化合物の全異性体
に関するものであり、これらの異性体は右旋性もしくは
左旋性形轢、または混合物形態、例えばラセミ体形懸で
あると考えられる。

この発明のアミノアルコキシフェニル誘導体は、珍しい
薬理学的特性、特にカルシウム輸送阻害特性並びに徐脈
、血圧降下および抗アドレナリン作用特性を有すること
が判った。

この観点から、この発明の好ましい化合物は、ＢがーＳ
Ｏ２−基を表す化合物である。

問題の化合物は、これらの特性故に、心臓血管系のある
種の病的症候群の処置、特に狭心症、高血圧症、不整脈
および脳循環障害の処置に非常に有用なものであり得ろ
。

同様に、本発明の化合物は、単独でまたは抗炎症剤と組
み合わせて高眼内圧を低下または調節するために使用す
ることかできる。この観点から、本発明の化合物は病的
な眼戻患、特に緑内障の処置に使用することができる。

一般に、本発明に従って５ｘｇから０　，　５　ｕの活
性成分がそれぞれの眼に投与され、１日の投与回数は処
置されるべき病気の重さによる。

制癌物質の分野では、本発明の化合物は抗瘍剤の協力作
用剤として有用である。

従って、この発明はまた、活性成分として、式（１）を
（了ケる化合物らｌ，　＜はごのアミノアル＝１キシソ
エニル誘導体の医更的に許容し得ろ塩の少なくと６１種
を医薬用賦形剤よノニは適！１′１な賦形剤と組み合わ
１」・て含む医薬ＩＩ＋よ／Ｕは獣医”ｉ”　ｌ　ｌ　
ｌ組成物に関する。

選択された投与杼路により、体重６０ｋ９の人への１１
１投与１１ｔは活ＰＩ゜成分の２から５００豹の間であ
る。

本発明の化合物は以トのように１，て得られる。

１ｂ、Ｒ．、Ｒ　．．　Ｊ’；よびＩｔ．．．が水，＋
１、低級アルキルまたは低級アル＝；キンＪ，ｑ、ハロ
ゲンｌＳｉｔ子、ペンジルオキシ、ニト（！、ノアノ、
賎級アル＝ｔギンプＪノレボニｌレよノこは低級アノレ
キノレプＪノレボニ一ノレＪ＋（を示し、Ｉｔ　＋　＋
が水素以外の」二記１也，と同じｊＪ義を（１４゛ろ場
合。

へ。１３がーＳ−１たはーｓ　ｏ　，−　４＋’；を表
し、八がアルキレン！みを表４゛場合、酸受容体の（Ｉ
’　（１：下極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド
またはアルコール、例えばヅタノール、またはケトン、
例えばメチルエチルケトン、゛ｌノ―は非極性溶媒、例
えば芳呑族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしく
はキシレン中、一般式 Ｃｙ−Ｂ’−Ｐｈ−０−ＡＸ　　　　　（２）（式中、
Ｂ゜は−Ｓ一またはーＳＯ２−基を表し、Ｃｙ１１１＋
およびＲ，は前記の意味を有し、Ａは式（１）において
定義されたアルキレン基を表し、Ｘはハロゲン原子、好
ましくは臭素または１〜４個の炭素原子を有ずるアルキ
ルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ
、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホ
ニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシもしく
はｐ一トルエンスルホニルオキシを表す） を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、一般式 Ｈ　−　Ａｍ　　　　　　　　　（３　）（式中、Ａｍ
は前記の意味を有する） を有するアミンと縮合して式（１）を脊する所望のアミ
ノアルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を形成させ
ることにより生成され得る。

一般に、この綜合は、室２１！ないし媒質の還流４．２
Ｌ度間のｌＡＬ度で行なわれ、酸受容体は例えばアルカ
リ金属炭酸塩らしくは水酸化物または過剰の式（３）の
アミンである。

この式（２）で示される化合物はＦ記のようにして得ら
れる： ａ）Ｘがハロゲンである場合、一・般式ｃｙ−＋ｓ゜−
１’）ｈ−０１１　　　　（’！）（式中、ＣＹ，　ｌ
ミ゛、１也．および！え，は」一記と同じ色味をｆｆす
る） を（ｆずる４−ヒドζＪギノフェニル誘導体を−・般式
１１ａｌ−Δ−１１ａｌ　　　　　　　（５）（式中、
Δは式（１）で定義されたアルキレン」，ｒ，を表し、
Ｉｌａｌはハ【ｌゲン原子、好ましくは臭素を表・１゜
）を有するジハロアルカンと、還流下、例えばメヂルエ
チルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中
、塩基性剤例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリ
ウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウノ
、、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ１１
らしくはカリウム、またはアルカリ金属アル＝；−レー
ト、例えばナトリウムメチレートもしくはエチレートの
存在下に縮合し、 ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスル
ホニルオキシ基を示す場合、一般式１−ｌａｌ−Ｗ （式中、］１ａ１は．１―記と同じ意味を表し、Ｗは１
〜４個の炭素原子を有ずるアルキルスルホニル基、例え
ばメタンスルホニル、または６〜１０個の炭素原子を有
するアリールスルホニル基、例えばベンゼンスルホニル
もしくはｐ一トルエンスルホニルを示す） を有するハライドを、酸受容体である溶媒、例えば、ビ
リジン中、一般式 Ｃｙ−Ｂ’−Ｐｈ−０−Δ−０１−１　　　（６）（式
中、ＣＹ，　Ｉ３’、ｎ，およびＲ，は前記の念味を有
し、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示す） 合有ずる４−ヒドロキシアルコキシ誘導体と縮合するこ
とにより、生成され得る。

式（６）を有する化合物については、適当な溶媒、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルｌ・アミド中、Ｎ．１ｔＪ１（
性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウＪ
１、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ１・
らしくはカリウノ・、アルカリ金属水素化物、例えば水
素化ナトリウノ、、ま１−はアルカリ金属アルフーレー
ト、例えばナトリウＪ１メチレートらしくはエチレート
の（７．在下に、」二記（４）の４−ヒドロキジフヱニ
ル誘導体を一般式 １１ａ１−Δ−ｏ＋＋　　　　（７） （式中、Ａは式（１）で定及されたアルキレンＪ１ζを
示し、ＩＩ　ａｌは：’Ｉ’ｌ　Ｉｉ己の，０味をイ了
十ろ）を（ｆずるハロゲン化アル＝！−ルと紺１合ずろ
ごとにより、製造され得ろ。

式（３）を有するアミンはヨー【１ツハ゜特許出願第２
１９８１３、２２７９８Ｇおよび２３５Ｉ号中に記載さ
れており、そこに記載の方法により合成することがで５
３る。

同様に、式（４）の幾らかの化合物、例えばＣｙがペン
ゾフリルまたはペンゾチェニル基を示し、これらの基は
置換されていないかあるいは４位において、ハロゲン原
子または低級アルキル基で置換されており、Ｂ′がーＳ
Ｏ，−であるものは既知化合物である。これらの化合物
は米国特許第４，１１７，１２８号に記載されていろ。

一般に、式（４）の池の化合物は、必要とする化合物に
上記した米国特許に記載された方法または以下に記載さ
れるさような標準的方法を適用して製造されうる。

ほとんどの場合、式（４）の化合物は、フリーデルーク
ラフツ反応を用いて、４位が保護されたベンゼンスルホ
ニルまたはフヱニルチオ鎖を適当な炭素環または異項環
に桔合し、ヒドロキシル基を再生するための既知の手段
によってベンゼンスルホニルまたはフェニルチオ基の４
位における酸素を脱保護することにより得られろ。以下
に、式（４）の化合物を製造するのに普通に用いられる
方法の例を記載する。

ａ）Ｃｙか式（１）またはぐ１′）の基である式（４）
の化合物 Ｂが一ＳＯｗ一基である化合物を得るためには、例えば
、コミュニケイション４月１９８４．３２３頁に記載さ
れる方法を用いることかできろ。本方法は一般式 （８）　　　　　　　　　（８゜） ［式中、Ｒ゛は上記と同意義でＲ７゜、Ｒ，′、Ｒ．お
よびＲ，。゛は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ペンジルオキシ、ニトロ、シアノ、
低級アルコキン力ルボニルまたは低級アルキルカルボニ
ル基を示す〕 のベンゼン誘導体を一般式： Ｒ２ ［式中、Ｒ，とＲ，は上記と同意義、Ｍは例えばナトリ
ウムのようなアルカリ金属で、Ｂｚはペンジル基である
。コ のスルホン酸塩誘導体と、メタンスルホン酸と無水リン
酸の存在下に反応させて一般式：６′７ ｃ式中、Ｒｌ′、Ｒｌ，Ｒｅ、Ｒ，゛、Ｒａ’、Ｒ．’
、およびＲ，。゛は上記と同意義コ の誘導体を得ることよりなる。この誘導体は、例えば水
酸化ナトリウムのような水酸化アリカリ金属のような塩
基性試薬の存在下に加水分解して式（４）の所望の化合
物とする。

ｂ）　　Ｃｙが式（Ｊ）の基である式（４）の化合物一
般的にいえば、このような化合物は、例えばＥＰ−Ａ，
第２３５、１１１号、英国特許第１．１７４．１２４号
、ベリヒテ　６０　　１６０７（１９２７）、オースト
ラリアン　ジャーナル　オプケミストリイ　２５　　１
５４９（１．９７２）、クヒミ．ゲテロトシクル．ソエ
ノン（Ｋｈｉｍ．　Ｇｅｒｅｒｏｔｓｉｋｌ．　ＳＯｅ
ｄｉｎ．）ｌ　９　７　２　　Ｎｏ．９　ｏｒ　　ｌ　
９　７６　　Ｎｏ．４　　５０６−５１０．ジャーナル
　オブアメリカン　ケミカル　ソサエテイ　８１　　１
４５６（＋９５９）またはケミカル　アブストラクト　
８４　　１７９８８８Ｃ１９７Ｇ゜）に記載された既知
の方法を適用することにより得られる。例えば、ｃｙが
２−Ｒ−インドリジン−１−イル基である式（４）の化
合物は一般式； ［式中、Ｒ，１は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、ペンジルオキシ、ニトロ、シアノ、低級
アルコキシ力ルボニルまたは低級アルキルカルボニル基
を、Ｈａｌは例えば塩素のようなハロゲン原子を示す。

］ のピリジン誘導体を一般式 ［式中、ＢｚｏＲ＋、Ｒ，、Ｂ゜およびＭは上記と同意
義コ の誘導体と反応させて、一般式 ［式中、Ｂ゛、Ｒ．，Ｒ，、Ｒｌ１’およびＢｚは上記
と同意義］ の化合物を得る。

式（１３）の化合物は、次いで一般式：？ Ｈａ　ｌ−ＣＨ２　−Ｃ−Ｒ （１４） ［式中、ＲおよびＨａｌは上記と同意義］のケトンで処
理して、一般式 Ｒ１ ［式中、Ｂ゜、Ｒｌ，Ｒ２、ｒ’？　ＩＩ゜およびＢｚ
は上記と同意ａ］ のインドリジン誘導体とする。

これら式（ｌ５）の誘導体は、次いで、木炭担持パラジ
ウムの存在下にギ酸アンモニウムと反応させて式（４）
の所望の化合物を得、この化合物は必要に応じ、例えば
、Ｒ８が３位にあり、池は水素である式（４）の化合物
を形成させるために求電子基を発生さ仕うる適当な試薬
と反応させる。

同様に、ｃｙが２−Ｒ−インドリジン−２−イル基の式
（４）の化合物は一般式 ［式中、Ｒ１１′は上記と同様、Ｌｔは例えばエチルの
ような低級アルキル基を示す。］ のインドリジン誘導体と一般式： ［式中、Ｂ゛、Ｒ，、Ｒ，およびＨａｌは上記と同意義
〕 のハライドとを、アルミニウムクロリドのようなフリー
デルークラフツ触媒の存在下に反応させて一般式： −Ｒ２ ［式中、Ｂ゜、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ　Ｉ　ｌ゜およびＲ
Ｃｔは上記と同意義］ の化合物とすることにより得られる。

式（ｌ８）の化合物は、次いで、エタンチオール／アル
ミニウムクロリド混合物の手段により脱メヂル化し、一
般式 Ｒ２ ［式中、Ｂ゜、Ｒ，　Ｉ｛，、Ｒ，およびｒ｛　Ｉ１は
上記と同意義］ の４−メ１・キシフェニル誘導体とし、これを約２００
℃に加熱１，たのち、式（４）の所望の化合物に導く。

式（１６）の化合物は、ジャーナル　オブ　ケミカル　
ソサエテイ　１９６２．２６２７−２６２９に発表され
ている既知化合物であるか、ここに記載されている方法
によって製造されうる化合物である。

（Ｃ）　　Ｃｙが式（Ｋ）または（Ｋ゛）の基である式
（４）の化合物 これらの化合物は、米国特許第４．１１．７１２８号に
記載された方法を適用することにより製造されうる。

しかしながら、これらは、又、下記の方法によっても製
造されうる。

１）Ｃｙは、Ｐが−０−　−Ｓ−または＝ＮＨである式
（Ｋ）の基を示す。

一般式： ［式中、ＲとＲｌｌ’は上記と同意義で、Ｐ゛は一〇−
　一Ｓ−または＝ＮＨを示す］ の化合物と一般式； １ｌ ｔ ［式中、Ｒ，とＲ，は上記と同億義〕 の化合物との反応による。反応はヨウ素の存在下に行な
われ、一般式 ［式中、Ｒ，Ｒ．，Ｒ２、Ｐ゛およびＲ　ｌ１　’は上
記と同！！Ｃ義コ の化合物を得、３−クロロ過安息香酸で酸化後、一般式
： Ｒ２ ［式中、Ｒ　，　Ｒ　＋、Ｒ，、Ｒ，．’およびＰ′は
上記と同！！義〕 の化合物を得る。式（２２）と（２３）の化合物は、次
いで水素化ナトリウムの存在下、２−メルカブトエタノ
ールを用いて脱メチル化され式（４）の所望の化合物を
得ろ。

２）Ｃｙは、Ｐか＝　Ｎ　−　Ｒ　）ｔ基（式中、Ｒｌ
１は水素以外である）である式（Ｋ）の基を示す。

Ｐ′か＝ＮＨである式（２２）または（２３）の化合物
を、場合により金属誘導体の形で、式Ｒ　ｌｆｆｉ−Ｈ
ａｌ［式中、Ｈａｌは上記と同意義で、例えばヨウ素、
Ｒｌ２は水素以外の上記と同意義］のハライドで処理し
、こうして得られた１位が置換された誘導体を水素化ナ
トリウムの存在下、２−メルカブトエタノールで脱メチ
ル化することにより式（４）の所望の化合物とする。

式（２０）の化合物は既知化合物で既知の方法によって
製造されうる。例えば、式（２０）のインドール誘導体
は、フランス特許第２，１１７，８７８号に記載された
方法によって得られる。

３）Ｃｙは式（Ｋ′）の基を示す。

所望の化合物に上紀２）項に記載した方法を適用するこ
とによる。

４）Ｃｙは式（Ｎ）の基を示す。

所望の化合物に上記１）項と２）項に記載した方法の一
つを適用することによる。

ｄ）　　ｃｙが式（Ｌ）の示す式（４）の化合物ＥＰ−
Ａ第１２１，１９７号に記載された方法によって、一般
式 ［式中、ＲＳＲ，，Ｒ２、Ｒ，，゜およびＢ゜は上記と
同意義コ の４−メトキシフェニル誘導体とする。

式（２６）のピラゾロビリジン誘導体は、次いで、例え
ば２００−２２０℃でビリジン塩酸塩を用いて脱メチル
化し、式（４）の所望の化合物とする。

［式中、ＲとＲ１１゛は上記と同意義］の２−Ｒ−ピラ
ゾロ［１．５−ａ］ビリジンと一般式Ｒ２ ［式中、Ｂ゛、Ｒ，およびＲ，は上記と同意義］のハラ
イドとを、アルミニウムクロリドのようなフリーデルー
クラフツ触媒の存在下、反応させて、式（２４）の幾ら
かの化合物は、米国特許第４０２８．３７０号に発表さ
れている既知物質である。これらは例えば、ジャーナル
　オブ　オーガニック　ケミストリイ　３３（１０）３
７６６−３７７０または才一ガニック　シンセシス　４
３１（１９６３）に記載されている方法を所望の化合物
に適用することにより得られる。

［式中、ＲとＲｌ＋’は上記と同意義］の２−Ｒ−イミ
ダゾロ，２−ａ］ビリノンを式（ｌ７）のハロゲンと、
アルミニウムクロリドのようなフリーデルークラフツ触
媒の存在下、反応させて、一般式： られる。

ｆ）　　ｃｙが式（Ｑ）または（Ｑ゜）の基を示す式（
４）の化合物 このようなビリジン誘導体は、一般式 ［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１１゜およびＢ“は上記と
同意義］ の化合物を得る。

式（２７）の化合物は、次いで、例えば、臭化水素酸ま
たはエタンチオール／アルミニウムクロリド混合物のよ
うな適当な試薬を用いて脱メチル化し、式（４）の所望
の化合物を得る。

２−アリールーイミダゾ［１．２−ａ］ピリジンは、ジ
ャーナル　オブ　メジンナル　ケミストリイ８　　３０
５（１９６５）で既に知られている。式（２６゜）の他
の化合物は本文献に記載された方法により、あるいは標
準的手段を用いることによって得（２８）　　または　
　　（２　８’）［式中、Ｒ゜、Ｒｌ，Ｒｔ、Ｒ？’、
Ｒ０゜、Ｒ９゜およびＲ１。゜は上記と同意義コ の４−メトキシフェニル誘導体を臭化水素酸水のような
適当な試薬で脱メチル化することにより得られ、これら
４−メトキシフエニル誘導体は一般式： （２９）　　または　　（２　９’） 口式中、ＲＳＲ？’、Ｒ，′、Ｒ，゜およびＲ１。゛は
上記と同意義］ の化合物を一般式： Ｒ１ Ｒ２ ［式中、Ｍ，Ｒ，およびＲ，は上記と同意義］のチオフ
ェノール誘導体で処理して製造される。

式（２９）と（２９’）の化合物は既知化合物で、例え
ば、日本化学雑誌８６（１０）　　１０６０−１０６　
７（１　９　６　７）［．ケミカル　アブストラクツｌ
６９　３　６ｈ（１　９　６　６）］に記載された方法
を適用する既知方法により製造されうる。

別法として、また式（１）（式中、ＢはーＳ−または−
ＳＯ２−基を表し、Ａはアルキレン基を表す）を有する
化合物、好ましくはＡがプロピレン基である化合物は、
塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウ
ム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムま
たはカリウム）、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナ
トリウム）またはアルカリ金属アルコーレー１・（例、
ナトリウムメチラートまたはエチラー］・）の存在下、
前記式（４）を有する４−ヒドロキシフエニル誘導体を
、一般弐Ｘ−Ａ−Ａｍ　　　　　　（３　１） （式中、Ｘは前記と同１！義、好ましくは塩素またはベ
ンゼンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基を表し、Ａはアルキレン基を表し、Ａ１は前
記と同意義である） を有する化合物と反応させて（ただｊ７、この反応は、
極性溶媒、例えばメチルエチルケトンまたはジメチルス
ルホキシド中、室温ないし媒質の還流温度間の温度で行
なわれろ）、式（１）を有する所望のアミノアルコキシ
フェニル誘導体の遊離塩基形態を生成させることにより
製造され得る。

式（３１）の化合物は既知化合物であるか、既知の方法
により製造されうる。

この方法は、式 ［式中、Ｂ′、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は上記と同意義でＲ
．”は、水素または上記式Ｒ　Ｉ１’の基を示す］の金
属誘導体に適用されと、Ｃｙがその式中のＰは一Ｎ　−
　Ｒ　＋　２−基（Ｒ．ｔｈは−Ａ−Ａｍ基を示す）を
示す（Ｉ《）基である式（１）のインドール誘導体、ま
たはＣｙがその式中のＲ，！゜は−Ａ−Ａｍ基を示す（
Ｋ）基である式（１）のインドール誘導体に導き得る。

Ｂ．式（１）（式中、Ｂは−ＳＯ一基を表す）を有する
化合物は、ＢがーＳ一基を表す式（１）のスルフィド［
ただし、式（１）を有するこの化合物は遊離塩基または
その塩形態である］を酸化剤で処理することにより、所
望の化合物の遊離塩基またはその塩形態が得られる。

所望の化合物が塩形態を呈している場合、塩基性剤、例
えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸→゜１・リウノ、で
処理４゛ろことにより、ｅのＭＨ塩Ｊ１（が回収さＡ１
得ろ１． ・般に、この反応は、水上ノーはぞ』機溶媒、例えばメ
チレンタｔＪリド中、適当ｔ４”酸化剤、例えば過よう
化→・トリウノ、、過マンガン酸カリウムよノーは３−
クロＣ７過安．＋Ｈ＋．香酸の／＋”住十にｉテなわれ
ろ。

使用される酸化剤によって、スルホ；）一／ド類上たは
ス／Ｖホン類の混合物を得ろことかできろ，，これらの
混合物は鹿法、例えば夕（Ｊ７１・グラフイーにより分
離され得ろ３， Ｃ．式（１）（式中、１３＋Ｊ：−Ｓ−よたはーＳＯ２
−ノ．Ｕ．アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウノ，
・、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ１・リウｌ
・乙しくはカリウｌ１、アルカリ金属水素化物、例えば
水素化ナトリウノ、また（よアルカリ金属アル＝１−レ
ート、例えばナトリウノ、メチラートらしくは」゜．チ
ラートの存在ドに橘（性溶媒、例えばメチルエチルケト
ン中、式（４）をｒ１゜４゛る４−ヒドロ；）一ノフエ
ニル誘導体をエビハロヒドリン、例えばエビクロロヒド
リンまたはエピブ〔！モヒドリンの右旋性らしくは左旋
性形態またはこれらの異性体の混合物形態、例えばラセ
ミ体と、反応さけろことにより、一般式 （式中、Ｃｙ，Ｂ’、Ｉ１　．およびｎ，はｖｊＪ記ノ
怠味をＣ丁する） を有ずろオキンラニルメトキシ誘専体が生成４′る。

次いで式（３３）を何するオキシラニルメトキシ誘導体
を、還流下、式（３）を何するアミンで処理することに
より［ただし、これは極性溶媒、例えばメヂルエヂルケ
トンまたは過剰の式（３）をｆ了するアミン中で行なわ
れろ］、式（【）（式中、Ａは２ヒドロキシプロピレン
鎖を表す）を打ずる所望の化合物のａｍ塩基形態か生成
され、所望により強塩基の存在下これを低級アルキルハ
ライドと反応さＵろと、式（１）（式中、Δは、ヒド【
！キシが低１及つ′ノレニ１−ノレ」．（（こ，Ｌり置
換されていろ２−ヒド（ｌギシプロピレン鎖を表１）を
（１４゜ろ化合物の遊Ｉｇ、１１基形態が生成され得る
。

場合により、上記式（３３）を何する化合物と平行して
副産物か形成され｛１．ｋろ、例えば４−（３ハロ＝２
−ヒドＣｌキシブ［７ボ；）一シ）ベンゼンスルホニル
誘導体である。

式（３）を有ずろアミンと反応ケろと、これらの誘導体
は、それにしかかわらず、式（１）（式中、Δは２−ヒ
ドＣ）キシブ【！ビレン鎖を表す）をｉ’ｉ’　４−ろ
所望の化合物を生成さＵろ。

１１．Ｒ．＋、Ｒ３、Ｒｌｌ、■し。またはＲｌ＋が水
酸ノ１（を示す場合 Ｒ，、Ｉ｛ｓ，　Ｒｅ、Ｉ’ＬｏまたはＲ　＋　ｌがペ
ンジルオキシ基である式（１）の化合物は、例えばアル
コールやケトンのような適当な溶媒中、ラネーニッケル
や木炭担持バラジウノ、のような適当な触媒のｒ？在下
に水素添加して、所望の式（１）の化合物を遊離塩基の
形で得られろ。

ｌｒｌ．ｒｔ．＋、Ｒｎ、Ｒ，，，ｎ．．またはＲ．が
アミノ、Ｉｔ　’ｒ、Ｒ８、１１Ｌｌ，ｎ．ｏまたはＲ
．がニトａ　；，’ｒ；である式（１）の化合物は、例
えばアルコールやケトンのように適当な溶媒中、酸化白
金のような適当な触媒の存在下に水素添加して、Ｒ，，
、Ｒ＊，ｎｏ、Ｒ＋ｏまへはＲ１ｌがアミハみを示ず所
望の式（１）の化合物を遊離塩基の形で得、本化合物は
、要４゜れば、アルカリ試薬の存在下、適当量の例えば
低級アルギルブロミドのような低級アルキルハライドと
反応さＵて、Ｒ，、Ｒ．，Ｒ．、ＩＬｏまたはＲが低級
アルギルアミノ基または低級ジアルキルアミノＪ１（を
示ｌ゜式（１）の化合物を遊離塩Ｊ，（の形で｛見られ
ろ。

ｌｌｔ、ｒｔ．、１ｊ，ｌ，Ｒ．。またはｆｔｚがアミ
ノ基てある式（１）の化合物は、例えばジクＣｌ　［７
メタンのような適当な溶媒中、例えばトリエチルアミン
のような酸受容体の存在下に、スルポニルハライト、低
級アルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニ
ルハライドと反応させて、．式（１）の所望の化合物を
遊離塩基の形で得る。

次に、こうして得られた式（１）を有する化合物の遊離
塩基形態は、適当な有機もしくは無機酸、例えばしゅう
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パモ酸、こはく酸、ヘキサミン酸
、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、酢酸
、ブロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、くえん酸、グル
コン酸、乳酸、りんご酸、桂皮酸、マンデル酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、イタコン酸、グルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはテオフィリン
酢酸またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により、
医薬的に許容し得る塩類に変換され得る。

ＰＲ−Ａ　　第２．５９４，４３８号は！−Ｃ４−アル
キルアミノーまたはアラルキルアミノーアルコキシーベ
ンゼンスルホニル）インドリジン誘導体が心臓血管系統
に活性作用を有すること、特にカルシウム移送阻害作用
とαおよびβ型の抗アドレナリン作動作用を有すること
を記載している。

本特許は、特に、５，６．７または８位の一つが八Ｃ７
ゲン原子、水酸基、低級アルキル、低級アルコキン、ト
リフロロメヂル、ニトロ、シアン、カルポキン、カルバ
モイル、低級アルコキシ力ルボニルまたはベンゼンオキ
ン基で置換されたインドリジン誘導体を包含ずる。

しかしながら、この形の化合物は一つとして、化学的ま
たは薬理学見地から特に引用されたり記載されたりして
いない。

上記式Ｉのインド口ジンー」一イル誘導体、本件では、
５，６．７または８位において置換したｌ一（４−アル
キルアミノーまたはアラルキルアミノーアルコキシ〜ベ
ンゼンスルホニノリインドリジン誘導体が、５，６．７
または８位か無置換の類似の誘導体に比べ、特にカルシ
ウム阻害と抗アドレナリン作勤作用として示される例外
的な薬理学的作用にきわめて漬れている。

同様に、アルキルアミノアルコキンベンゼンスルホニル
ーベン′ゾフランまたはペンゾチ才フエン誘導体が心臓
血管系統に活性を示すことが米国特許第４，１　１　７
，１　２８号に引用されていろ。

本特許は、５位にハロゲン原子またはアルキル基が有っ
てもなくてもよい形の誘導体に関する。

二のような５位が置換されていない誘導体は、正に知ら
れているものと考えられてはいたが、５位が置換された
類似化合物が現実に製造され、それらの薬理作用も正に
観察されていると結論づけるものは先験的に全くない。

本発明の範囲で、米国特許第４，Ｉ．Ｉ．７．１２８号
に開示された化合物に類似するが、単素環に置換分を有
するペンゾフラン誘導体が、既知の化合物、特に２−ｎ
−ブチル３−Ｅ４−Ｃ２−ノエチルアミノエトキシ）ベ
ンゼンスルホニル］ベンゾフランよりもはるかに明白な
心臓面管系統への作用、特にαおよびβ抗アドレナリン
作動作用を示すことが判明した。

シャリエにより「ブリュッセルズ・メディカル」（Ｂｒ
ｕｘｅｌｌｅｓ　Ｍｅｄｉｃａ１）、ナンバー９、１９
６９年９月、５４３−５ｉ頁に詳細に報告されているよ
うに、抗アンギナ薬剤処置は、特に抗アドレナリン作用
型心臓血管反応にきっ抗し得るべきであることか認めら
れている。このために、α一受容体をブロツクし得る薬
剤が提案された。

しかしながら、アンギナの処置に対するそのような化合
物の臨床適用は、依然として不成功の状態であった。そ
の理由は、α一受容体がアドレナリン作用系のごく部分
的な中和しか誘発仕ず、β−受容体の活性は影響を受け
ないという事実に有すると考えられる。

事実、狭心症患者において苦しい発作の間に生じる最ら
望ましくない血流力学的現象は、殆どの場合心臓性であ
るためβ一受容体と関係している。

平行して、β−アドレナリン受容体きっ抗物質である薬
剤による処置も提案された。これらの化合物は、純粋に
臨床的価値を打する乙のであり、心拍数を遅くして心臓
の働きを低下さけろことによりアンギナの発作を鎮める
。しかしながら、これに反してα一緊張（ｔｏｎｉｃｉ
ｔｙ）の発散を通して生ずる末梢動脈抵抗は低下しない
。

しかしながら、これらの薬剤処置は、基本的レベルで、
特に狭心症患者および一般的に心臓病■、者に対する有
利な作用を妨害４゛ろというき味で幾つかの血流力学的
バラメーターを変更さＵ゛る。

β一遮断薬の抗アドレナリン作用面について考えると、
頻脈および心臓収縮の力および速度の増加のみが中和さ
れ得、動脈高面圧は、β一きっ抗物質が作用しないα一
受容体の刺激をもたらすことが明らかになる。

事実、β一受容体の刺激により誘発された心臓血萱障害
はアンギナ患習にとってより危険であるが、それにも拘
わらず、依然として動脈高血圧らまた重要な役割を演ず
ることら真実である。

さらに、β一受容体のブロックは、通常患者の循環不全
の制限に活用される代償機槽の心臓機能不全に患者を導
く危険を伴う。

この反射機構は、その主要素がβ−アドレナリン作用系
の代謝経路を利用するものであり、特に、心臓収縮の力
および速度の増加をもたらす。その結果、この系が遮断
されると、心不全の，叡晋は心臓衰弱の悪化を経験する
ことになる。それ故、当然、作用が純粋で完全なβ一遮
断薬の使用は常に心臓に関する危険を伴うものと考えら
れろ。

従って、これらの薬剤が誘発し得る臨床的副作用を考え
ると、完全なα一またはβ−きっ抗特性を求めることは
望ましくないと思われる。全体としてアドレナリン作用
系の過剰刺激の特徴である心臓血管障害の除去よりも緩
和を目指す方が合理的であると思われる。

この発明の化合物は、不完全なα一およびβ−型抗アド
レナリン作用特性を呈するため、この目的に合致する。

それ故、それらはβ一遮断薬としてではなく、潜在的に
β一遮断薬に関して前述された不利点の無い、アドレナ
リン減速剤、すなわちα一およびβ−アドレナリン性反
応の部分的きっ抗物質として考えられ得ろ。

さらに、この発明の化合物において証明されたカルシウ
ム阻害成分は、それらの心臓血管作用の薬理学的スペク
トルに対する例外的な補足物質として作用する。

事実、カルシウムイオンの輸送は心臓細胞における潜在
的な作用の主要素の一つであり、従って、この輸送は電
気伝導および生じ得る障害（不整脈）において基本的役
割を演じろことか知られている。

さらに、カルシウムイオンは、平滑筋における血管収縮
程度を制御し、その結果、狭心症の発作において重大な
役割を演じる興合一収縮の結合（カップリング）に関与
していろことか知られている。

カルシウムきっ抗物質化合物は、カルシウムの動脈細胞
内における収縮プロセスへの関与を選択的に妨げること
により細胞膜レベルで作用する。

事実、現在では、カルシウム阻害剤およびβ一アドレナ
リン阻害剤を組み合わ仕ることにより与えられた臨床結
果の方が、各阻害剤を単独で使用した場合よりも優れた
結果が得られることが一層明らかになっている［ジャー
ナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーショ
ン（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．）、１９８２年、２４７、１９１
１−１９１７頁］。

さらに、カルシウム輸送に関してより重要な阻害作用を
発揮するβ一遮断薬は現時点では存在しないと思われる
。

この観点から、抗カルシウム要素並びにα−およびβ一
抗アドレナリン作用要素の両方を有するこの発明の化合
物は、単独のβ一遮断薬または単独のカルンウム阻害剤
よりも広範囲な治療適用性を示し得るため、非常に重要
である。代表例として、 ２−イソブロピル８−メチル１　−　（４　−　［３　
−（Ｎ−メチルＮ−３．５−ジメトキシ−β−フェネチ
ルアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリ
ジン（実施例７６） ２−イソプロピル８−メチル１−（４−［３−（Ｎ−メ
チルＮ−３．４−ジメトキンーβ−フェネチルアミノ）
プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン（実施
例１５） １−（４−Ｕ３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ
］ベンゼンスルホニル｝２−イソプロピル８メチルイン
ドリジン（実施例７５） ２−イソプロピル８−メチルｌ−（４−４３（−６．７
−ジメトキシ１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）プロポキシコベンゼンスルホニル｝イン
ドリジン（実施例１２）＝２−イソプロピル５−メチル
ｌ−｛１−［３（Ｎ−メチルＮ−３．４一ジメ１・キン
ーβ−フェネチルアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホ
ニル｝インドリジン（実施例７９） ２−（１−［３−（Ｎ−メチルＮ−３．４−ジメトキシ
−β−フェネチルアミノ）プロポキン］ベンゼンスルホ
ニル｝５−クロロ３−イソプロピル１一メチルインドー
ル（実施例５９） しかしながら、これらの化合物の主な価値は、それらの
抗カルシウム要素のために、冠状動脈におけるけいれん
発現により誘発される症候群（現在例えばジルチアゼム
、ベラバミルまたはニフェジピンといった化合物により
対抗（，ている）、静止状態のアンギナの処置にそれら
が使用され得るという事実に有する。

さらに本発明の化合物は、冠博出遺を明らかに増大させ
うることを示した。

この発明の化合物の心臓血管特性を測定するために行な
われた薬理試験の結果を下記に示す。

■．カルシウム阻害特性 摘出ラット大動脈におけろカリウム誘発性消極に対する
収縮応答に対するきっ抗作用を測定することにより、こ
の発明の化合物により示された膜１ノベルでのカルシウ
ム輸送阻害特性を立証した。

カリウムによる平滑筋膜の消極により後半は細胞外カル
シウムに対して透過性となり、筋肉収縮を誘発すること
が十分確立されている。

従って、カリウムによる消極に対する収縮応答の阻害の
測定、またはカリウム消極における緊張性収縮の緩和の
測定は、Ｃａ（＋＋）イオンに対する膜透過性阻害剤と
しての化合物の効力の評価を表し得る。

用いられた技術は次の通りであった。

大動脈を体重約３００ｙの雄ウィスター・ラットから摘
出し、長さ約４０ｚＲおよび幅約３ｘｚのストリップに
裁断した。

修正クレブズー重炭酸溶液（ｌ１２ミリモルのＮａＣＱ
、５ミリモルのＫＣＱ，２５ミリモルのＮａ１１ＣＯ３
、１ミリモルのＫｌｌ，ＰＯい　１．２ミリモルのＭｇ
ＳＯｉ、２　５ミリモルのＣ　ａ　Ｃ　Ｑ　２、１１５
ミリモルのグルコース、蒸留水にてｌ０００ｘ（！にす
る）を含む２５ｄ摘出器官浴（ｂａｊｈ）にこれらの断
片を入れ（酸素中５−７％の二酸化炭素気流を通す）、
３７℃に維持した。プレバラー１・をフＡース・マイク
ロセンサーに連結し、１ノコーダーで増幅後、収縮応答
を記録した。

２９の張力をプレパラートに適用した。この張力を修正
クレブズー重炭酸溶液中で６０分間維ｊ与し、次いでク
レブズー重炭酸溶液をク１ノブズーカリウム溶１（１７
ミリモルのＮａＣ（，Ｉ　０　０ミリモルのＫＣ（！、
２５ミリモルのＮ　ａＨ　Ｃ　Ｏ　３、ＩミリモルのＫ
Ｈ，ＰＯ．、Ｉ　．　２　ミＩＪ　モルノＭｇｓ　Ｏ．
、２．５ミリモルのＣ　ａ　Ｃ　Ｑ　２、１　１．５ミ
リモルのグルコース、蒸留水にてｉ０００＋ｙＱにする
）と置き換えることにより収縮を誘発した。ブレバラー
トの収縮応答が再生可能となったとき、所定虫のこの発
明の化合物を浴中に導入した。６０分後、カリウム消極
により新たなけいれんを誘発した。

次いで、被検討大動脈に関して得られた結果を、試験物
質とのインキュヘーノヨン１１クの最大収縮効果のパー
センテージと（，て表した。

例として、式（　＋．　）の化合物の遊離塩基、塩酸塩
、ンユウ酸塩またはフマル酸塩につき次の結果を得■．
抗アドレナリン作用特性 この試験の目的は、予めベントバルビタールで麻酔し、
アトロピン投与したイヌにおいて、エビネフリン誘発性
血圧上昇の増加（抗α効果）およびイソプレナリン誘発
性心拍加速（抗β効果）におけるこの発明の化合物の低
減能力を測定することである。

各イヌに対して、最初に約１３３・ＩＯ’Ｐａの再生可
能な血圧増加を誘発する用量のエピネフリン（３〜１０
μｇ／＆ｙ）および約７０拍／分の再生可能な心拍数増
加を誘発する用量のイソプレナリン（１〜２μｇ／ｋｇ
）を決定した。こうして決定された用量のエビネフリン
およびイソプレナリンを１０分毎に交互に注射し、２連
続レファレンス応答が得られた後、一定量の試験化合物
を静脈内投与した。

（抗α効果） 予め得られたレファレンス高血圧の場合（約１００１Ｒ
ｍＨｇ）と比較した試験化合物により誘発された高血圧
のパーセンテージ低減を記録した。

（抗β効果） 予め測定されたレファレンス頻脈の場合（約７０拍）と
比較した試験化合物により誘発された心拍の加速のパー
センテージ低減を記録した。

両方の例において、血圧または心拍数における低下結果
を次の要領で表現した。

＋　　　く５０％低減の場合。

＋＋　　≧５０％低減の場合。

千十十　殆ど完全な低減。

記録された結果は下記の通りであった。

Ａ，ペンゾフラン誘導体 化合物 実施例ｌ 実施例３ 実施例８ 用量（屑ｇ／ｋｙ） ３，２３ １．３１ 抗α効果 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ 抗β効果 ＋＋ ＋＋ ＋＋＋ Ｂ， インドール誘導体 化合物 実施例１０ 実施例１１ 実施例４７ 実施例１３ 実施例１４ 実施例６５ 実施例４４ 実施例６６ 実施例５５ 実施例５６ 実施例６１ 実施例６２ 実施例６４ 用量（屑＠／ｋｇ） ６．６ ０．６ ０．１２ ０．１ １．２ ０．０５ ０．０７ ０．５ 抗α効果 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋十 ＋＋＋ ＋＋＋ 十＋＋ ＋十＋ ＋＋＋ ＋＋＋ 抗β効果 ＋＋士 ＋ ＋＋ ＋＋ 千 十＋＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋十七 ＋＋ ＋＋ 十＋ ＋＋ Ｃ．イント゛リシ゛ン誘導体 １）。ピラゾロ［１．５−ａ］ピリノン誘導体化合物 実施例７５ 実施例２ 実施例７６ 実施例７９ 実施例ｌ５ 用量（ｍ９／＆９） ０．０２ ０．　０６５ ０．０１３ ０．０７ 抗α効果 ＋＋ ＋＋十 ＋＋＋ 十十＋ ＋＋ 抗β効果 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ 比較例として下記公知化合物について次の結果を得た。

化合物 Ｂ 用ｍ（肩９／ｋ９） ０．５ 抗α効果 十＋ 抗β効四 ＋＋ Ｃ ０．１ ＋＋＋ ＋十＋ 化合物　　用ｍ　（＊９／ｋ９）　　抗α効果　　抗β
効果実施例４９　　　０．２８　　　　　　　１　　　
　　＋実施例５０　　　０．１３　　　　　＋　＋　−
＋−　　　キ←＋■４毒性 本発明の化合物の毒性は治療において利用可能なしので
あることか示された。

この発明による治療用組成物は、医学または獣医学治療
における投与に適した（ＦＱの形態を？（７得る。投与
単位に関して、これは、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル
、牧剤、経［１段与月ｊ懸濁液乙（２くはシロップ、直
腸投与用坐剤または非経１コ投′テ用溶液もしくは懸濁
液の形聾をとり得ろ。

この発明の治療用組成物は、１投与単位当たり、例えば
経口投与の場合５０〜５００ｚ９の活性成分重量、直腸
投与の場合５０〜２００乃の活性成分および非経口投与
の場合５０〜１５０ａ！ｉＩのｌ占性成分を含有し得る
。

選択された投与経路により異なるが、この発明の医学ま
たは猷医学用治療組成物は、少なくとも１種の式（１）
を有する化合物またはこの化合物の非毒性付加塩を適当
な賦形剤と組み合わけることにより製造される。前記賦
形剤は、例えば、次の物質、すなわちラクトース、澱粉
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、アルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベン
ジルアルコールまたは甘味剤から選ばれろ少なくともＩ
成分を含み得る。

以下、非限定的実施例により二の発明の説明を行う。

実施例１ ２−ｎ−ブチルー３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチル
Ｎ−３．４−ジメトキンーβ−フェネチルアミノ）一ブ
〔！ボキシ］一ヘンゼンスルホニル｝−５ニトローペン
ゾフランー塩酸塩（ＳＩ１３３６３３Ａ）の合成 Ｂ）２−ｎ−ブチルー３−（４−ヒド「Ｊキンベンゼン
スルホニル）−５一二トロ−ベンゾフラン ｐ−メトキンベンゼンスルポニル−クロリド２６＠（　
０．０　１　１モル）、塩化アルミニウム１　６ｇおよ
びジタａ口エタン４０ｚ（！の混合物を２０゜Ｃて５分
間かくはんする。これをＯ℃まで冷却し、２−ｎ−ブチ
ルー５−ニトローペンゾフラン２．５９（　０．０　１
　１モル）のジクロ口エタン３ｍＱ溶液を加える。混合
物を１時間放置して温度を室ｌ晶まで上げ、塩化アルミ
ニウム１．４ｇを加え、混合物を２時間以上かくはんす
る１，さらに塩化アルミニウム４．２９を加えた後、混
合物を２０分運流オろ。

これをエチルエーテル／水／水の混合物に注加し、水で
３回洗浄する。２％水酸化ナトリウム溶液３００ｙ（ｌ
で処理し、茶色の水相をエチルエーテルで洗浄する。こ
の水相を濃塩酸で処理し、フェノール誘導体をエチルエ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムおよび獣炭
の存在下振とうし、ろ過し濃縮する。

この方法で、２−ｎ−ブチルー３−（４−ヒドロキシベ
ンゼンスルポニル）−５−二トロペンゾフラン２、８ｇ
が得られ、収率は６８％になる。

Ｕ．Ｖ．スペクトル（メタノール）：　λｍａｘ：　　
２４６ｃｒ’、２０４ｃｍ−’ ｂ）２−ｎ−ブチルー３−［　４−（　３−プロモブロ
ボキシ）一ベンゼンスルホニル］−５−ニトロペンゾフ
ラン ２−ｎ−ブチルー３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）−５−ニトローペンゾフラン１４ミリモルおよび
炭酸カリウム２０ミリモルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３０＊（ｌ溶液を１２０℃で１分間加熱する。１．
３−ジプロモプロパン２８０ミリモルを加え、この温度
で１５分間連続かくはんする。混合物を水中に注加し、
エチルエーテルで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過し濃縮する。次いでシリカカラムで酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン　４／６の混合物を用いて精製す
る。

この方法で、エチルエーテル／ペンタンの混合物から再
結晶後、２−ｎ−ブチルー３−［　４−（　３−ブロモ
プロポキシ）一ベンゼンスルホニル］−５−二トロペン
ゾフラン１０．８ミリモルが得られる。

収率：７７％ 厳点：　　１０１℃ ｃ）２−ｎ−ブチルー３−｛　４−［　３＝（　Ｎ−メ
チルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フェネチル−アミ
ノ）プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−５−二トロ
ーペンゾフランー塩酸塩 ２−ｎ−プチルー３−［　４−（　３−プロモプロポキ
シ）一ベンゼンスルホニル］−５−ニトロペンゾフラン
８ミリモル、炭酸カリウムｌＯミリモルおよびＮ−メチ
ル−３，４−ジメトキシ−フェネチルアミン８ミリモル
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍｌ７溶液の混合
物を室温で１０−１２時間かくはんする。混合物を水に
注加し、酢酸エヂル／ジクロ口メタン　２／８の混合物
で抽出する。抽出物を濃縮し、メタノールおよびアセト
ンで連続的にシリカカラムから溶出すると、目標化合物
が塩基の形で４．８ミリモル（収率：６０％）得られる
。この油状物質はトルエンに溶解し、溶液は塩酸で処理
する。

この方法で、２−ｎ−ブチルー３−（　４−［　３−（
Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フェネチル
アミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−５−
二トローペンゾフランー塩酸塩か得られる。

融点：Ｉ６２．９℃（メチルエチルケトン）実施例２ ２−イソプロピル−８−メヂルー！−｛４〜［３−（　
６．７−ジメトキシ−１，２，３．４−テトラヒド口一
Ｎ−イソキノリン−２−イル）一プロポキシ］一ベンゼ
ンスルホニル｝−インドリジンー酸性しゅう酸塩（Ｓｒ
ｔ３３８７３Ａ）の合成ａ）　　４−メトキシーベンゼ
ンスルホニル−２ーメチル−３−メチルーピリジン ２−クロ口メチル−３−メチルピリジンー塩酸塩０．０
５０モル、４−メトキシーベンゼンスルフィン酸ナトリ
ウム０．０　５　０％ルおよび炭酸水素ナトリウム０．
０７０モルのメチルトリオクチルアンモニウムクロリド
０．８１Ｆ含有トルエン２０ｗＱ溶液の混合物を８０℃
で２．５時間かくはんする。これを冷却し、水１００貢
９に注加し、酢酸エチル１２５ｉＱで３回抽出すると、
かっ色をおびたペーストが得られ、シリカカラム（溶媒
：ジクロ口メタン／酢酸エチル　５／１）で精製すると
、１７９になる。

この方法で、４−メトキシーベンゼンスルホニル−２−
メチル−３−メチルーピリジンが白色固体として得られ
、収率は８５．２％である。

純度：９８．９％ 融点：　８４−８５℃ ｂ）　２−イソプロピル−８−メヂルーｌ一（４−メト
キシーベンゼンスルホニル）一インドリジン ４−メトキシーベンゼンスルホニル−２−メチル−３−
メチルービリジンｌ　１　．６ｇ（　０．０　４　９５
モル）、炭酸カリウム７．２ｇ（　０．０　５　１モル
）およびプロモメチルーイソブロビルーケトン２１２９
（０．１２８モル）の混合物を４８時間還流かくはんす
る。溶媒と過剰のプロモケトンは減圧下除去し、残留物
を水中にとる。これをジクロ口メタンで抽出し、生成物
を単離し、ンリカカラム（溶出液：ノクロ口メタン）で
精製する。

この方法で、２−イソプロピル−８−メチルーＩ−（４
−メトキシーベンゼンスルホニル）一インドリジンｔｏ
．８９が白色固体の形で得られる。

収率：７４％ 融点＋　　１０３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）純度
：　９９％ ｃ）　　２−イソプロピル−８−メチル−１−（４一ヒ
ドロキシーベンゼンスルホニル）一インドリジン ５０％水素化ナトリウムの浦溶液１５９をＮ　，　Ｎ一
ノメチルホルムアミド２０ｍ（ｌ中に懸濁する。２ヂオ
エタノール０．０　１　２モルをこれに加え、室温で１
５分間かくはんする。２−イソプロピル−８−メチル−
１−（４−メトキノーベンゼンスルホニル）一インドリ
ジン２９（０．００５８２モル）２ｇを小分画に分（月
３０°Ｃで加熱する。４５分後、薄層ク【！マ］・グラ
フィーで、出発物質であるメトキシル化物か完全に変化
（２たことか示される。混合物を冷却し水に注加ｊ７て
得られた浦状物質をヘキサンで抽出する。水柑を酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。これをンリカ力ラムで、ノ
クロ口メタン／酢酸エヂル　８　０／２　０の混合物を
用いて溶出して精製する。

この方法で、２−イソプロピル−８−メチル１−（４−
ヒドロキシーベンゼンスルホニル）インドリジンが白色
固体の形で得られる。

収率：　１００％ 融点：　　１９１−１９３℃ 純度：９８．７２％ ｄ）　　２−イソプロピル−８−メチル−１−｛４−［
　３−（　６．７−ジメトキシ〜１，２，３．４−テト
ラヒド口一Ｎ−イソキノリン−２−イル）一プロポキシ
］一ベンゼンスルホニル｝−インドリジンー酸性しゅう
酸塩 ２−イソプロピル−８−メチルーｌ−（４−ヒドロキシ
ーベンゼンスルホニル）一インドリジン２９（６ミリモ
ル）およびＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド１０村の混合
物を５０°Ｃで０．５時間加熱する。２−（３−クロロ
プロビル）−６．７−ジメトキシ−１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリンＩ．６ｙ（６ミリモル）を加え
、８０−９０℃で３時間かくはんしながら加熱する。混
合物を冷却し水に注加し、ジクロ口メタンで抽出する。

このようにして得られた浦状物質をシリカのクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール９／１）で
精製すると、塩基の形で目標化合物から成る油状物質２
．７９か得られる。この油状物質は放置すると固化する
。この塩基をメタノールに溶解し、ｌ当ｍのシュウ酸を
加えると、約１０分後にシュウ酸塩の沈澱かできる。こ
れは加熱して再溶解し、放置して再結晶する。

この方法で、２−イソプロピル−８−メチル１−（　４
−［　３−（　６．７−ジメトキノー１．２３，４−テ
トラヒドローＮ−イソキノリン−２イル）一ブロボキン
］一ベンゼンスルホニル）　一インドリノンー酸性しゆ
う酸塩３．３５ｙか白色固体の形で得られる。

収率、８５．５％ 融点：　　１９９−２００℃ 純度：９８．２％ 実施例３ ５−アミノー３−（４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−
３　４−ジメトキンーβ−フェネチルアミノ）一ブロボ
キシ］一ベンゼンスルホニル）−２−ｎ−プチルーベン
ゾフランーノ塩酸塩（Ｓｌ１３３１３６８Ａ）の合成 塩基の形の２−ローブチル−３−［　４−［　３（Ｎ−
メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フェネヂルアミ
ノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−５−二ト
ローペンゾフランの無水エタノール８０Ｊ１７！溶液を
酸化白金０．２ｇの存在下、水素雰囲気下２時間かくは
んする。これをろ過し、蒸発乾固する。残留物を酢酸エ
チル中にとり、ジエヂルアミンで中性にしたシリカカラ
ムで、１０％メタノール含有酢酸エチルで溶出して精製
する。

目標化合物は遊離塩基の形で４．１５９（収率：８０％
）が得られろ。この塩基１．５ｇを乾燥エチルエーテル
に溶解したものをエーテル中塩化水素で処理する。生成
物をろ過し、アセトン／メタノール混合物で２回再結晶
する この方法で、５−アミノー３−（　４−［　３−（　Ｎ
メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フエネヂルアミ
ノ）一プａボキシシ］一ベンゼンスルホニル）−２−ｎ
−プチルーベンゾフランージ塩酸塩０．５５９が得られ
、収率は３３％である。

融点：　１６３℃ 実施例４ ３−（　４−［　３−（　Ｎ−メヂルーＮ−３．４−ジ
メトキシ−β−フェネチルアミノ）一ブロボキシコーベ
ンゼンスルホニル）−２−ｎ−ブチルー５一メタンース
ルホンアミドーベンゾフランー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３
３６６９Ａ）の合成 遊離塩基の形の５−アミノー３−（　４−［　３−（Ｎ
−メヂルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フェネヂルア
ミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−２−ｎ
−ブヂルおよびトリエチルアミンの乾燥ジクロ口エタン
２５ｘＱ溶液をメタンースルポニルークロリド０．８４
ｇのりクロ口エタン！ＯｍＱ溶液で滴加処理する。３時
間連続かくはんし、混合物を水で洗浄し、蒸発乾固する
。残留物をシリカカラムにかけ、２．５％メタノール含
有酢酸エチルで溶出してジエチルアミンで処理する。遊
離塩基の形の目標化合物の溶液をシュウ酸溶液で処理す
る。

この方法で、３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ
−３．４−ジメトキンーβ−フエネヂルアミノ）ープロ
ポキシコーベンゼンスルホニル）−２−ｎ一ブチルー５
−メタンースルホンアミドーベンゾフランー酸性しゅう
酸塩Ｏ．Ｓｇが得られる。

収率：　１５％ 融点：約８３℃ 実施例５ １−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジ
メトキシ−β−フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベ
ンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−６一エトキシ
ーインドリノンー酸性しゅう酸塩の合成 ａ）　　２−アセトキシメチル−５−エトキシービリジ
ン ２−メチル−５−工］・キシーピリジンーＮ一酸化物１
　８．３ｇを無水酢酸１２５村中３時間加熱還流する。

酢酸および無水酢酸は減圧下で除去し、油状残留物は減
圧蒸留する。

この方法で、２−アセトキシメチル−５−エトキシーピ
リジンか得られ、収率は７５．９％である。

沸点：　　１０５−１１０℃（７，５ｘｌＯ−”ト一ル
） ｂ）　　２−クロ口メチル−５−エトキシービリノンー
塩酸塩 ２−アセトキシメチル−５−エトキシービリジン２０９
（０．１０２モル）のエタノール８５戻クおよびＮ水酸
化ナトリウムｆ９５＊ｃ溶液を１．５時間還流する。エ
タノールを減圧下留去し、水相を酸性にして酢酸エチル
で抽出する。抽出物を水で洗浄するとカルビノール１５
９がこのように実質的に純粋に単離される。このカルビ
ノールを６０村のクロロホルムにとり、塩化チオニール
０１２モルを加え、混合物を２時間還流ケる。これを減
圧下、蕉発乾固すると粘性残留物が得られる。

これをアセトンｆｏｏｘ（にとり、室温で１０−１２時
間かくはんすると固体生成物ができる。生成物を１００
ｘＣの無水物エチルエーテルで希釈し、ろ過する。

この方法で、２−クロロメチル−５−エトキシーピリジ
ンー塩酸塩１９ｇが、かっ色をおびた白色固体の形で得
られる。

収率：８９．５％ 融点：７５℃（イソブロバノール／アセトン／エチルエ
ーテル） ｃ）　　４−ペンジルオキシーベンゼンスルホニル−２
−メチル−５−エトギシピリジン ２−クロロメチル−５−エトキシービリジンー塩酸塩２
．６９（ＩＯミリモル）、炭酸水素ナトリウム１３ミリ
モルおよび４−ペンジルオキシーベンゼンスルフィン酸
ナトリウムＩＯミリモルを溶媒かない状態でかくはんす
る。メチルトリオクチルアンモニウムークロリドを２０
滴加え、混合物を池浴上８０℃で加熱し、トルエン１０
αＱを反応混合物に加えて、流体にしてかくはんできる
ようにする。この温度で２時間後、これを水に注加し、
酢酸エチルで抽出する。このようにしてベージュ色の固
体４．４９が得られ、これをシリカのクロマトグラフィ
ーで、ジクロロエタン／酢酸エチル９０／１０の混合物
を用いて精製する。

この方法で、４−ペンジルオキシーベンゼンスルホニル
−２−メチル−５−エトキシービリジン２．６Ｌｉが得
られろ。

融点＋　　１３３ｉ：Ｌｌ℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン） ｄ）　　Ｉ−（４−ペンジルオキシーベンゼンスルホニ
ル）−２−イソプロピル−６−エトキシーインドリジン ４−ペンジルオギンーベンゼンスルポニル−２メチル−
５−エトキンビリノン１６．９５９（００４４モル）、
ブＵ７モエチルーイソブロピルーケ１・ン２２ｇ（０．
１３３モル）および炭酸カリウム７，７　５９（　０．
０　５　５モル）のメチルエチルケトン１５０ｘ＜Ｊ溶
液を２４時間加熱還流する。さらにブロモメチルーイソ
ブロボイルーケトン１１＠（１５当量）および炭酸カリ
ウム８９を加え、引き続き２４時間還流を続ける。溶媒
は蒸発させ、残留物を水中にとり、ジクロロメタンで抽
出４゛る３，抽出物は水で洗浄し、有機相を単離する。

過剰のブ〔７モケトンを減圧下除去すると、かっ色をお
びた油状物質２６９が得られろ。これを無水エーテルで
何時間もかけて粉末にし、できた固体をろ過しエチルエ
ーテルで洗浄する。

この方法で、ｌ−（４−ペンジルオキシーベンゼンスル
ホニル）−２−イソプロピル−６−エトキシーインドリ
ジンが得られ、これをアセトン／水　３／１の混合物か
ら再結品する。

収率：６９．９％ 融点：　ｌ５３℃ ｅ）Ｉ−（４−ヒドロキンベンゼンスルホニル）２−イ
ソプロピル−６−エトキシーインドリノン ｌ−（４−ペンジルオキノーベンゼンスルホニル）−２
−イソプＣｌピル−６−工１・ギノーインドリジン１　
３９、１０％の木炭上のバラジウム０９ｇおよびギ酸ア
ンモニウム１．５ｇを５０ｕｇメタノール中２時間沸騰
さＵる。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、シリカ力
ラム（溶出液．ノクロ口メタン）で精製すると０　８ｇ
の白色固体が得られ、これをメタノール／水混合物から
再結品する。

この方法で、ｌ−（４−ヒド〔１キンーベンゼンスルホ
ニル〕−２−イソプロピル−６−工１・キンインドリジ
ン０．６９が得られ、収率は６０％になる。

融点：　２２０−２２ドＣ 純度：　ｌ００％ ｆ）　　１−｛４−［３−（Ｎ−メチル〜Ｎ−３４−ジ
メトキンーβ−フェネチルーアミノ）一ブロボキシ］一
ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−６−エトキ
ンーインドリジンー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３８９０△
） この化合物は実施例２に記載された方法に準じて得られ
る。

融点：　１４６℃（酢酸エチル／メタノール／エチルエ
ーテル） 実施例６ ４−（　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキン
ーβ−フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一フェニル（
２−イソプロピル３．５−ンメトキシフェニル）一スル
ホンーしゅう酸塩（ＳＲ３３７７１へ）の合成 ａ）２−（４−ヒドロキシーベンゼンスルホニル）−１
−イソプロピル−３．４−ジメトキシベンゼン ｌ−イソプロピル−３，４−ジメトキシベンゼン２ｇ（
　０．０　１　１モル）、４−ペンジル才キシーベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム３．４ｇ（　０．０　１１モル
）、無水メタンスルホン酸４５ｘＱおよび無水リン酸４
，５ｇを５０℃で５時間かくはんする。

これを氷水に注加し、生成物をろ過しフィルター上で洗
浄する。まだ湿っている固形物質をエタノール２０ＲＱ
および３０％水酸化ナトリウム溶液５１ＩＱ．にとる。

これを６０゜Ｃで約２時間、完全に溶解するまで加熱す
る。溶液を水で希釈し、ろ過して酢酸で酸性にする。こ
れをシリカ力ラムのクロマトグラフィーでジクロ口エタ
ン／酢酸エチル　９５／５の混合物を用いて精製する。

この方法で、２−（４−ヒドロキシーベンゼンスルホニ
ル）−１−イソプロピル−３．５−ジメトキシ−ベンゼ
ン１．５ｇが得られる。

収率；４０％ ｂ）　　４−［３−（Ｎ−メチルーＮ−３　４−ジメト
キシ−β−フェネチルアミノ）一ブロボキシコフェニル
−（２−イソプロピル−３　５−ジメトキシフエニル）
一スルホンしゅう酸塩この化合物は実施例２に記載され
た方法に準じて得られる。

融点；　１０５℃（酢酸エチル／イソブロパノール） 以下の化合物は前述の方法を用いて合成された５−クロ
ロ−２−ｎ−プチルー３−｛　４−［　３（Ｎ−メヂル
ーＮ−３．４−ジメトキシ−βーフエネチルアミノ）一
プａポキシ］　−３．５〜ジブロモベンゼンスルホニル
｝−ベンゾフランー酸性しゅう酸塩（　ＳＲ３３８５　
１Ａ’）（実施例７）融点＝　１１４°Ｃ（エタノール
） ５−ブロモー２−ｎ−ブチルー３１　４−［　３（Ｎ−
メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−βーフエネチルアミ
ノ）一ブロボキンコーベンゼンスルホニル｝−ベンゾフ
ランー酸性しゅう酸塩（　Ｓｆ１３３８４４）（実施例
８）一融点：　１１４℃３−（　４−［　９−（　Ｎ−
メチル〜Ｎ’−３．４−ジメトキシ−β−フェネチルア
ミノ）一ブロボキン］一フェニルチオ｝−５−メトキン
ー２−メチル〜インドールー酸性しゅう酸塩（．ＳＲ３
３８７５Ａ）（実施例９）一融点：　１６２℃（エタノ
ール／メタノール　ｌ／Ｉ） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−　３　．４
　＝ジメトキソーβ−フェネチルアミノ）一プロポキシ
］一ベンゼンスルホニル｝　−　１　−［　３−’（　
Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フェネチル
アミノ）−プロピル］一３・−イソブロピルーインドー
ルージしゅう酸塩（　ＳＲ３３８０６Ａ）（実施例１０
）一融点：約１１５°Ｃ（イソプロパノール／酢酸エチ
ル） ３−｛　４−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ−３．４ジメ
トキシーβ−フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一ベン
ゼンスルホニル｝−１−ジメチルアミノエチル−２−イ
ソブロピルーインドールーンし、シう酸塩（　ＳＲ３３
７８８Ａ）（実施例Ｉ１）一融点：　１１４゜Ｃ（暁結
） ３−｛　４−［　３−（　Ｎ−メヂルーＮ−３．４ジメ
トキシーβ−フェネチルアミノ）一ブロボギシ］一ベン
ゼンスルホニル｝−１−ジエチルアミノエヂル−２−イ
ソプロピルーインドールージしゅう酸塩（　ＳＲ３３７
８２Ａ）（実施例１２）一融点＋ＬＩ５℃から焼結（イ
ソブロパノール／酢酸エヂル） ３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４ジメ
トキンーβ−フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベン
ゼンスルホニル｝−５−クロロー２＝イソプロピルー！
−メチルインドール（ＳＲ３３８６７）（実施例１３）
一融点：９２．７゜Ｃ２−イソプロピル−３−メチル−
１−（　４−［　３（Ｎ−３．４−ジメ１・キシーβ−
フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニ
ル｝−インドリジンー酸性しゆう酸塩（ＳＩ１３３７６
２Ａ）（実施例１４）一融点：　　１５７−１５８℃２
−イソプロピルー８−メチル−１−｛　４−［　３（Ｎ
−メチル−Ｎ−３．４−ノメトキシーβーフェネチルア
ミノ）一ブロボキシ］−ベンゼンスルホニル｝−インド
リジンー酸性しゆう酸塩（ＳＩ１３３８７１Ａ）（実施
例１５）一毀点：　　１６１℃ １−［　４−（　４−メチルベンゼンスルホニル）一フ
ェニルオキシ］　−３−（　４−メチルービベラジン−
１−イル）−２−プロバノールージ塩酸塩（　ＬＢ３　
１８０８）（実施例１６）一融点：２０６−２０８℃ ４−（３−ジメチルアミノーブロビルオキシ）−４゛　
−メヂルージメヂルスルホンー酸性しゅう酸塩（Ｌ１３
３１８０４）（実施例１７）一融点１３１−１３３℃ ４−（３−ジ−１−プロビルアミノーブロビル才キシ）
−４’　　−メチルージフエニルスルホン酸性しゅう酸
塩（ＬＢ３１８０５）（実施例１８）一融点：　９０−
９２℃ ４−（３−ジエチルアミノープロビルオキシ）一４゜　
−メヂルージフエニルスル７１；ン〜酸性しゅう酸塩（
　Ｌ，Ｂ３　１　８０Ｇ）（実施例１９）一融点１１８
−１２０℃ ４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−ブ〔７ビル才キシ）
−４゜　−メチルージフエニルスルホンー酸性しゅう酸
塩（ＬＢ３１７７０）（実施例２０）一融点：　　１１
６−１１８℃ ４−（２−ジメヂルアミノーエヂルオキン）４゜−メチ
ルージフエニルスルホンー塩酸塩（Ｌ１３３１７７１）
（実施例２１）一融点：　Ｉ４３１４５℃ ４−（２−ジエチルアミノーエチルオキシ）一４′　−
メチルジフヱニルスルホンー塩酸塩（ＬＢ３１７７２）
（実施例２２）一融点・　＋５３−１５４℃ ３−［：　４−（　４−メトキシフェニル）一ビベラジ
ンーｌ−イル］　−１−［　４−（　４−メチルーベン
ゼンスルホニル）一フエニルオキシ］一２−プロバノー
ル（　ＬＢ３　１８５３）（実施例２３）一融点：　　
１２４−１２７℃ ３−［　４−（　４−クロロフェニル）一ビベラジン−
１−イル］　−１［　４−（　４−メチルーベンゼンス
ルホニル）一フエニル才キシ］−２−プロバノールー塩
酸塩（ＬＢ３１９０２）（実施例２４）一融点：　２２
８−２２９℃ ３−［　４−（　２−クロロフエニル）　−ヒヘラ’）
ンーｌ−イル］　−１−［　４−（　４−メチルベンゼ
ンスルホニル）一フエニルオキシ］−２−プロパノール
ー塩酸塩（　ＬＢ３　１　９０３）（実施例２５）一融
点＋　２２６−２２７℃ ３−［　４−（　２−メトキシフエニル）一ビベラジン
ー１−イル］　−１−［　４−（　４−メチルーベンゼ
ンスルホニル）一フエニル才キン］−２−プロパノール
ージ塩酸塩（＋，［３３１９１６）（実施例２６）一融
点：　　１９８−２００゜Ｃｉ［　２．３−ジクロロー
４−（４−メチルーベンゼンスルホニル）一フエニルオ
キシコ−３［４−（２−メトキシフエニル）一ビベラノ
ン１−イル］一２−プロバノール（ＬＢ３２７７Ｇ）（
実施例２７）一融点＋　　１５９−１６０℃１−［２．
３−ジクロロー４−（４−メチルーベンゼンスルホニル
）一フエニルオキシ］−３Ｎ　−　ｊｅｒｔ−プチルー
アミノー２−プロバノール塩酸塩（　Ｌ［３３２８０３
）（実施例２８）一融点２２１−２２３℃ １−［４−（２−クロロフェニル）一ビベラジンー！−
イル］　−３−［　２．３−ノクロロ−４−（４−メチ
ルベンゼンスルホニル）一フエニルオキン］一２−プロ
パノール（．ＬＢ３２８０４）（実施例２９）一融点：
　　１４１−１４５℃！−［２．３−ジクロロー４−（
４−メチルーベンゼンスルポニル）一フエニルオキン］
　−３−Ｎ−イソブロピルーアミノー２−プロパノール
ー塩酸塩（　ＬＢ３２８５６）（実施例３０）一融点：
　２１２−２１３℃ １−［　２．３−ジクロロー４−（４−メトキシーベン
ゼンスルポニル）一フェニルオキシ］−３−［４−（２
−メチルフエニル）一ビベラジン−１−イル］−２−プ
ロバノール（ＬＩ３３２９５６）（実施例３１）一融点
：　　１４７−１４８゜Ｃ１−［２．３−ジクロロー４
−（４−メヂルーベンゼンスルホニル）一フェニルオキ
シ］−３−［４−（２−メチルーフェニル）一ビペラノ
ンー１−イル］−２−プロパノール（ＬＢ３２９５７）
（実施例３２）一融点＋　　１４４−１４５℃１−［２
．３−ジクロロー６−（４−メトキシーベンゼンスルホ
ニル）一フェニルオキシ］一３−［　４−（　２−メチ
ルーフェニル）一ビベラジンー」一イル］−２−プロパ
ノールー塩酸塩（ＬＢ３　２　９　８　ｆ３）．（実施
例３３）一融点：　　１９０−１９２．５℃ １−［　４−（　２−クロロフェニル）一ピベラジンー
ｌ−イルー３−［　２．３−ジクロロー４−（４−メト
キシーベンゼンスルホニル）一フェニルオキシ］一２−
プロバノール（　ＬＢ３２９８８）（実施例３４）一融
点　１５５−１５７℃ １−［２．３−ジクロロー４−（４−メトキシーベンゼ
ンスルポニル）一フェニルオキシコー３［　２−（　３
．４−ジメ１・キノフェニル）一エヂルアミノ］−２−
プロパノールー塩酸塩（ＬＩ３３２９８９）（実施例３
５）一融点：　　１６２−１７０°Ｃ １−［２．３−ジクａＩ′Ｊ−６−（４−メトキンベン
ゼンスルホニル）〜フェニル才キシ］−３−［４−（２
−メチルフエニル）一ピベラジン１−イル］−２−プロ
パノールー塩酸塩（　ＬＢ３３００７）（実施例３６）
一融点：　　１３５−１３７℃ １−［　２．３−ジクロロー６−（４−メトキシベンゼ
ンスルホニル）〜フエニルオキシ〕−３−［　４−（　
２−クロロフェニル）一ビベラジン−１−イル］一２−
プロバノールー塩酸塩（ＬＢ３２００８）（実施例３７
）一融点：　　＋４０−１４２℃ １−［　２．３−ジクロロー６−（４−メチルーベンゼ
ンスルホニル）一フェニル才キシ］−３−［４−（２−
メトキノフエニル）一ピペラジンー１−イル］一２−プ
ロパノールー酸性しゅう酸塩（　ＬＢ３３０　１　５）
（実施例３８）一融点；Ｉ８１　−１　８　３°Ｃ １−［２．３−ジクロロー４−（４−メチルベンゼンス
ルホニル）一フェニル才キシ］　’−　３　−［４−（
２−メヂルフエニル）一ビベラジン−１−イル１−２−
プロパノールー塩酸塩（ＵＢ３２０１６）（実施例３９
）一融点：　　１７Ｂ−１８００Ｃ １−［　２．５−ジクロロー４−（４−メチルーベンゼ
ンスルホニル）一フエニルオキシ］　＝３−Ｎ−イソプ
ロピルアミノー２−プロバノールー塩酸塩（　ＬＢ３３
０９７）（実施例４０）一融点：２０．９−２１．０℃ １−［　２．６−ジクロロー４−（４−メチルーベンゼ
ンスルホニル）一フェニルオキン］　−３−［４−（２
−メトキシフェニル）一ピペラノン−１−イル」一２−
プロパノールー塩酸塩（ＬＢ３３０９６）（実施例４１
）一融点：．１９３．５１９４℃ ！−［２−クロロ−４−（４−メチルーベンゼンスルポ
ニル）一フェニル才キシ］−３−Ｎ−イソプロピルアミ
ノー２−プロパノールー塩酸塩（１７Ｂ３３０９８）（
実施例４２）一融点：　２０５２０６℃ ２−Ｎ−ンクロへキシルアミノ−３−［　２．３ノクロ
ロ−＋３−（４−メトキンーベンゼンスルホニル）一フ
エニル才キシ］一２−プロパノール酸性しゅう酸塩（　
Ｌ１３３３０９４）（実施例４３）一融点：　２０！−
２　１　１’Ｃ【−メヂルー２−イソプロピル−３−（
　４−［　３一（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロポキン
コーベンゼンスルホニル−５−クロローインドールー酸
性しゅう酸塩（　ＳＲ３３８７９Ａ）（実施例４４）一
融点：　１５５°Ｃ（エタノール） ｌ−メチル−２−イソプロピル−３−（　４−［　３−
（Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−βーフェネチ
ルーアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−
６−メチルーインドールー酸性しゅう酸塩（　ＳＩ１３
３８８４Ａ）（実施例４５）一融点・　１５３℃（イソ
ブロバノール） １−メチル−２−イソプロピル−３−｛　４−［　３（
ジ−ｎ−ブチルアミノ）一プロポキシコーベンゼンスル
ホニル｝−６−メヂルーインドールー酸性しゅう酸塩（
　Ｓｎ３３９３０Ａ）（実施例４６）一触点：約８０℃
（焼結）（イソブロパノール） ■−メチル−２−イソプロピル−３−（　４−［　３−
（Ｎ−メチルーＮ−　１　．２，３．４−テトラヒドロ
ーナフト−１−イルーアミノ）．−ブロボキシコーベン
ゼンスルホニル）−５−クロローインドールー酸性しゅ
う酸塩（　ＳＲ３３９２５Ａ）（実施例４７）一触点；
約１０５℃（酢酸エチル／イソプロバノール） ３−（　４−［　３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロ
ポキシ］一ベンゼンスルポニル｝−２．７−ジメチルー
ビラゾ口−［１．５−ａ］一ビリジンー酸性１，ゆう酸
塩（　Ｓｆ１３３８８９Ａ）（実施例４８）一融点：　
１２９°Ｃ（イソブロパノール）３−（４−［３−（ジ
−ｎ−ブチルアミノ）ブロボキシ］一ベンゼンスルホニ
ル）−２．４ジメチルービラゾロー［１．５−ａ］　一
ビリジンー酸性１，ゆう酸塩（　ＳＲ３３８９５Ａ）（
実施例４９）一融点，１４８℃（エタノール）３−｛　
４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３　４ジメトキシー
β−フヱネチルアミノ）一ブロボギシ］一ベンゼンスル
ホニル｝−２−イソプロピル−７−メチルービラゾロー
［ｔ．５−ａ］　一ビリジンー酸性しゅう酸塩（　Ｓｆ
？３３８９７Ａ）（実施例５０）一拳点；　１６４℃（
エタノール）３−［　４−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ
−１２３４−テトラヒドローナフト−１−イルーアミノ
）プロポキシコーベンゼンスル−ニル）　−２．４−ジ
メチルービラゾロ−［１．５−ａ］　一ビリジンー酸性
しゅう酸塩（　Ｓｆ１３３９０２Δ）（実施例５１）一
融点：Ｉ．２１．．９℃（エタノール／ジエチルエーテ
ル） ３−Ｃ　４−［　３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一プロ
ポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−
７−メチルーピラゾロー［１．５−ａ］一ビリジンー酸
性し，〉う酸塩（実施例５２）１−（　４−［　３−（
ジ−ローブチルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスル
ホニル｝−２−イソプロピル−６−エトキンインドリジ
ン（］ｔ３３９０４）（実施例５３）一融点・　７４．
５℃（エタノール／水　２／Ｉ） ６−ペンジルオキン−２−イソプロピル−１−｛４−［
３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロボキン］一ベンゼ
ンスルホニル｝−インドリジンー塩酸塩（　Ｓｒ’ｉｎ
３３６５５Ａ）（実施例５４）一融点：　　１６８−１
６９℃（酢酸エヂル／メタノール）２−（　４−［　３
−（　Ｎ−メヂルーＮ−３．４ジメトキンーβ−フェネ
チルアミノ）一ブ〔！ボキシ］一ベンゼンスルホニル｝
−３−イソプロピル−１．７−ジメチルーインドールー
酸性し、μう酸塩（　Ｓ１１３３９３　＋Ａ）（実施例
５５）一融点！８６℃（メタノール） （５−クロロ−３−イソブロピルー！−メチルインドー
ル−２−イル）−４−４　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３
．４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ）一プロポキ
シ］一フェニルスルホキシドー酸性しゅう酸塩（　］ｔ
３３９３３Ａ）（実施例５６）一融点：約８５℃（イソ
ブロバノール）（３−イソプロピル−１．７−ジメチル
インドールー２−イル）−４−［　３−（　Ｎ−メチル
ート４３．４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ）一
プロポキシ］一フェニルスルフオキサイドー酸性しゅう
酸塩（　ＳＲ３３９３４Ａ）（実施例５７）一融点；　
ｌ６８℃（エタノール） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジ
メトキシ−β−フェネチルアミノ）一プロボキノコーベ
ンゼンスルホニル｝　−５〜クロロ−３−イソプロピル
−１−メチルーインドール　ａ）塩基（　ＳＲ３３９４
　１）（実施例５８）一融点：５０゜Ｃで焼塊になり始
める　ｂ）酸性しゅう酸塩（８１１３３９４１Ａ）（実
施例５９）一融点：　　１７８，５°Ｃ（エタノール）
　ｃ）塩酸塩（］’ｔ３３９４１Ｂ）（実施例６０）一
融点：　１３４℃（酢酸エヂル／エチルエーテル） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジ
メトキシ−β−フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一ベ
ンゼンスルホニル｝−３−イソプロピル−５−メトキシ
−１−メチルーインドールー酸性フマール酸塩（　］ｔ
３３９４９Ａ）（実施例６１）一融点：［５０．３℃（
エタノール） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４ジメ
トキシーβ−フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一ベン
ゼンスルホニル｝−３−イソプロピル−５−メトキシー
インドールー酸性化ゆう酸塩（ＳＲ３３９５８Δ）（実
施例６２）一融点：約９８’Ｃ（エチルエーテル） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジ
メトキシ−β−フェネチルアミノ）一ブロボキシコーベ
ンゼンスルホニル）−１４　３−（　ＮメチルーＮ−３
．４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ）一プロビル
］一３−イソプロピル−５−メトキシーインドール一し
ゅう酸塩（Ｓ［｛３３９５９Ａ）（実施例６３）一融点
；約９６゜Ｃ（エチルエーテル） ２−［　４−Ｃ　３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロ
ボキシ］一ベンゼンスルホニル｝−３−イソプロピル−
５−メトキシー！−メチルーインドールー酸性しゅう酸
塩（　］’ｔ３３９６５Ａ）（実施例６４）一融点＝９
３℃（イソブロバノール／エチルエーテル） ３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジ
メトキンーβ−フェネチルアミノ）一プロボキノ〕−ベ
ンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル＝１，４−ノメ
チルーインドールー酸性しゅう酸塩（．Ｓ［？３３９６
ＯＡ）（実施例６５）一融点約１１５℃（エチルエーテ
ル） ３−（　４−［　３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロ
ポギン］一ベンゼンスルポニル）−２−イソプロピル−
１，４−ノメチルーインドールー酸性しゅう酸塩（　Ｓ
ｌ１３３９７４Ａ）（実施例６６）一融点；　７２゜Ｃ
（エチルエーテル）５−ペンジルオキシ−２−｛　４−
４　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β
−フェネチルアミノ）一ブロ１！キシ］一ベンゼンスル
ホニル｝３−イソプロピルーインドールー酸性フマール
酸塩（　ＳＲ３３９８　１Ａ）（実施例６７）一融点：
９０℃で焼結し始めろ（イソブロバノール）３−イソプ
ロピル−５−メトキシー１−メチルーインドール−２−
イル）−４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ノ
メトキシーβ−フェネチルアミノ）一プロポキン］一フ
ェニルスルフオキザイドー酸性フマール酸塩（　ＳＲ３
３９８２Ａ）（実施例６８）一融点二８５゜Ｃで焼結し
始める（エタノール／エチルエーテル） ２−イソプロピル−１．４−ジメチル−３−｛４−［　
３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フ
ェネチルアミノ）一ブロボキシ］一フェニル参オ｝−イ
ンドールー酸性フマール酸塩（ＳＲ３３９８４Ａ）（実
施例６９）一融点：９０℃で焼結し始める（エチルエー
テル） ３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４ジメ
トキシーβ−フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベン
ゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１．４−ジメチ
ルーインドールー酸性フマール酸塩（　ＳＲ３３９７６
Ａ）（実施例７０）一融点約１００℃ ２−（　４−［　３−（ジ−ｎ−ブヂルアミノ）一プロ
ポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−１−メチル−３−イ
ソプロピル−５−クロローインドールー塩酸塩（　ＳＲ
３４　０４　０Ａ）（実施例７！）一融点：　１４８℃
（酢酸エヂル／エヂルエーテル）２−（　４−［　３−
（　Ｎ−メチル−Ｎ−３．４−ジメトキンーβ−フェネ
チルアミノ）一ブロボキシ］一ベンゼンスル示ニル｝−
１−メチル−３−イソプロピル−５−ヒドロキシインド
ールー酸性しゅう酸塩（　Ｓｎ３ｉ２８Ａ）（実施例７
２）融点：約１１５℃（イソブロパノール）１−｛　４
−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ−３．４−ノメトキンー
β−フェネチルアミノ）一ブロボキノ］一ベンゼンスル
ホニル｝−２−イソプロピル−５−クロローインドリジ
ンーｍＭＩ（Ｓ１３４０５９Ａ）（実施例７３）一融点
；　１３０℃（酢酸エチル） ２−イソプロピル−８−メチル−１−（　４−［　３−
（Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−βーフェネチ
ルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−イ
ンドリジンー酸性フマール酸塩（ＳＲ３３８７ｔＡ）（
実施例７４）一融点；約ｌ２０°Ｃ（エタノール） １−｛　４−［　３−（　ノーローブチルアミノ）一プ
ロポキシコーベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル
−８−メチルーインドリジン（Ｓｒｔ３３８８２Δ）（
実施例７５）一融点：．８７−８８゜Ｃ（メタノール） １−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．５ノメ
トキンーβ−フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一ベン
ゼンスルポニル）−２−イソブロピル８−メチルインド
リノン　ａ）酸性しゅろ酸塩（ＳＲ３３９１９Ａ）（実
施例７Ｇ）−ｉ触点５７℃（酢酸エチル、メタノール、
エチルエーテル冫　ｂ）酸性フマール酸塩（　ＳＩｔ３
　３　９　１　９ｒ３）（実施例７７）一融点：　　１
３９−１４ピＣ（分解）３−｛　４−［　３−（　Ｎ−
メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−β−フエネヂルアミ
ノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝　−２−エ
チル−４メチルービラゾロー［１．５−ａ］　一ビリノ
ン酸性しゅう酸塩（　Ｓｒ｛３３９２９Ａ）（実施例７
８）一融点：　　１８０．９℃（メタノール／エタノー
ル　７／３） ２−イソプロピル−５−メチル−１−（　４−［　３−
（Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−βーフェネチ
ルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルポニル｝−イ
ンドリンン　ａ）酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３９４０Ａ）
（実施例７９）一融点：　１１２−１１５℃（酢酸エチ
ル／メタノール／エチルエーテル）　　ｂ）塩酸塩（Ｓ
Ｒ３３９４０Ｂ）（実施例８０）アモルファス ３−（　４−ｒ　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ノ
メトキンーβ−フェネチルアミノ）一プロポキン］一ベ
ンゼンスルホニル｝−２−エチル−６−メチルーピラゾ
ロ［１．５−ａコービリジンー酸性しゅう酸塩（　ＳＲ
３３９５４Ａ）（実施例８１）融点：　１４０℃（イソ
プロバノール）１−｛４−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ
−３，４ジメ１・キシーβ−フェネチルアミノ）一プロ
ポキシ］一ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−
６−メチルーインドリジンー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３
９６０Ａ）（実施例８２）一七点：　１４４−１４６℃
（メチルエチルケトン） １−｛　４−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ−３．４ジメ
トキンーβ−フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベン
ゼンスルポニル｝−２−イソブロピル６−ペンンルオキ
ンーインドリジン（　ＳＩ１３４０６０Ａ）（実施例８
３）一融点：　７３−７４゜Ｃ（メタノール） １（　４−ｒ　ｌ−（　Ｎ−メチルーＮ〜３．４ジメト
キンーβ−フェネチルアミノ）一ブロボギシ］一ベンゼ
ンスルホニル）−２−フエニルー８一メヂルーインドリ
ノンー塩酸塩（８１１３４０５０Ａ）（実施例８４）一
融点：．ｌＯＯ−１４０゜Ｃの間（分解） ３−（　４−［　３−（　Ｎ−メチル−Ｎ−３．４ジメ
トキシーβ−フェネチルアミノ）一プロボキン］一ベン
ゼンスルホニル）−１．２．５４リメチルーピロールー
酸性しゅう酸塩（Ｓｒ？３３９９７Ａ）（実施例８５）
一融点．■６５゜Ｃ（イソブロバノール） ３−（　４−［　３−（ノーｎ−ブチルアミノ）ブロボ
キシ］一ベンゼンスルホニル｝−１．２．５トリメチル
ーピロールー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３４０２ＯＡ）（実
施例８６）一融点：９４℃（酢酸エチル） （　１．２．５−トリメチルーピロリル）　−４−［　
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３．４−ジメトキシ−β一フエ
ネチルアミノ）一ブロボキシコーフエニルースルホキシ
ドー酸性しゅう酸塩（．ＳＲ３４０３３Ａ）（実施例８
７）一融点：　１３５゜Ｃ（イソブロバノール） ２−（　４−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４ジメ
トキシーβ−フヱネチルアミノ）一プロポキシコーベン
ゼンスルホニル｝−４−エチル−３．５−ジメチルービ
ロールー塩酸塩（ＳＲ３４０３５Ａ）（実施例８８）一
融点：約１００℃（エチルエーテル） ５−ペンジルオキシ−２−（　４−［　３−（　Ｎ−メ
チル−Ｎ−３．４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ
）一プロポキシコーベンゼンスルホニル｝３−イソプロ
ピル−■−［　３−（　Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメ
トキシ−β−フェネチルアミノ）一ブロブー１−イル］
一インドールーフマール酸塩（　ＳＩ１３３９８３Ａ）
（実施例８９）一融点１００℃で焼結し始める ５−クＯＩ：）−２−イソプロピル−３−（　４−［　
３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）一ブロボキン］一ベンゼ
ンスルホニル｝−１−メチルインドール（Ｓ１３４０５
２Ａ）（実施例９０）一融点：　１０５℃（ヘブタン） ２−イソプロピル−８−メチル−１−［　４−（　３−
　ｔｅｒｔ−ブチルアミノーブロボキシ）一ベンゼンス
ルホニルーインドリジンー塩酸塩（実施例９１）一融点
：　　１９９−２００℃（エタノール）２−イソプロピ
ル−８−メチル−１−［４−（３−ｎ−ブヂルアミノー
プロポキシ）一ベンゼンスルホニル］一インドリジンー
塩酸塩（実施例９２）一融点：　１６５℃（イソブロパ
ノール）２−イソプロピル−８−メチル−１（　４−［
　３−（　Ｎ−３．４．５−トリメチル〜β−フェネチ
ルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝イン
ドリノンー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３４Ｑ６６Δ）（実施
例９３）一融点；２０６℃（メタノール） ２−イソプロピル−８−メチル−１−（　４−［　３−
（Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−５−メチルー
β−フェネチルアミノ）一ブロボキシコーベンゼンスル
ホニル｝−インドリジンーくえん酸塩（実施例９４）一
融点；約５０℃（イソプロバノール／エチルエーテル） １，３．５−｝リメチル−２−（　４−［　３−（　Ｎ
メチルーＮ−３．４−ノメトキシーβ−フェネチルアミ
ノ）一ブロボキシコーベンゼンスルホニル）−４−エチ
ルーピロールー塩酸塩（実施例９２−イソプロピル−８
−メヂルーｉ｛　４−［　３−（　Ｎ−３．４−ジメト
キンーβ−フェネチルアミノ）一プロポキシ］一ベンゼ
ンスルホニル｝−インドリジンー酸性フマール酸塩（実
施例９６）粘性物質 ２−イソプロピル−８−メチル−１−（　４−［　３（
Ｎ−メチルーＮ−３．４−ジメトキシ−５一メチル＝β
〜フェネチルアミノ）一ブロボキシ］一ベンゼンスルホ
ニル｝−インドリジンー酸性しゅう酸塩（実施例９７）
一融点：　　１７４−１７７゜Ｃ（酢酸エチル） 特許出顯人　サノフイ

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： 　Ｃｙ−Ｂ−Ｐｈ−Ｏ−Ａ−Ａｍ（１） のアミノアルコキシフェニル誘導体ならびにその薬理的
   に許容されうる塩 【式中、Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−基を
   示し、 Ｐｈは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｄ）（Ｅ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、同一または異なって、水素
   、メチル、エチルまたはハロゲン）の基を示し、Ａは直
   鎖または分枝の、２ないし５の炭素原子を有するアルキ
   レン基または水酸基において、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   基で置換されていてもよい２−ヒドロキシプロピレン遊
   離基を示し、 Ａｍは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｆ）（Ｇ） または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｈ） ［式中、Ｒ＿３はＣ＿１−Ｃ＿６のアルキル基またはＣ
   ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキル基または式−Ａｌｋ−Ａ
   ｒ（式中、Ａｌｋは単結合または直鎖または分枝の１な
   いし５の炭素原子を有するアルキレン基で、Ａｒはピリ
   ジル、フェニル、２，３−メチレンジオキシフェニルま
   たは３，４−メチレンジオキシフェニル基または同一ま
   たは異なって、それぞれ、ハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から選
   ばれた、１から数個の置換分により置換されたフェニル
   基）の基を示す。Ｒ＿４は水素またはＣ＿１−Ｃ＿８ア
   ルキル基を示し、またはＲ＿３とＲ＿４は両者結合して
   、３ないし６の炭素原子を有し、フェニル基で置換され
   ていてもよく、または−Ｏ−、−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｒ＿
   ６（Ｒ＿６は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３
   −Ｃ＿８シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基
   またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基）が介在してもよい
   、３ないし６の炭素原子を有するアルキレン基またはア
   ルケニレン基を示す。Ｒ＿５、Ｒ＿５′およびＲ＿５″
   は、同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン原子、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示す。ｎとｍは同一または
   異なってそれぞれ０、１、２または３を示す。） Ｃｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （Ｉ）（Ｉ′）（Ｊ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｋ）（Ｋ′） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （Ｌ）（Ｍ）（Ｎ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｑ）（Ｑ′） ｛式中、Ｒは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル基、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿８のシクロアルキル基、ベンジル基またはハロ
   ゲン原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ基またはニトロ基から選ばれた同一また
   は異なる１個から数個の置換分により置換されていても
   よいフェニル基を示し、Ｒ′はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル
   基、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル基、ベンジル基また
   はハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ基またはニトロから選ばれた、同一ま
   たは異なる１個から数個の置換分により置換されていて
   もよいフェニル基を、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は同
   一または異なって、それぞれ水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン原子、
   水酸基、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   ）アミノ、スルホンアミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   ）スルホンアミド、フェニルスルホンアミド、シアノ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル基または（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルボニル基を示す。 Ｒ＿１＿０は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）アミノ、スルホンアミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）スルホンアミド、フェニルスルホンアミド、シアノ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニルまたは（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルボニル基を示し、一方では
   Ｒ＿７とＲ＿８とは、および他方ではＲ＿７、Ｒ＿８、
   Ｒ＿９とＲ＿１＿０とは、同時に水素であることはなく
   、基（Ｉ）または（Ｉ′）はモノハロゲノフェニル基で
   はない。 Ｒ＿１＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、ハロゲン原子
   、水酸基、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）アミノ、スルホンアミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル）スルホンアミド、フェニルスルホンアミド、シアノ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニルまたは（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルボニル基を示し、Ｐは−Ｏ
   −、−Ｓ−および＝Ｎ−Ｒ＿１＿２［式中、Ｒ＿１＿２
   は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿６シ
   クロアルキル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、上
   記で規定したと同様の−Ａ−Ａｍ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）スルホニル基または１個から数個のハロゲン
   原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニルスルホ
   ニル基を示す］から選ばれたヘテロ原子またはヘテロ基
   を示し、Ｒ＿１＿２′は、上記で規定したと同様の−Ａ
   −Ａｍ基、１またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基で置
   換されていてもよいアルキルスルホニル基を示す。 ｝の基の一つを示す。 ただし、Ｃｙが４位ハロゲン原子またはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキル基で置換されたベンゾ［ｂ］フリル基であるか
   、４位がハロゲン原子またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
   で置換されたベンゾ［ｂ］チエニル基であって、Ｂが−
   ＳＯ＿２−のとき、Ｒ＿３は−Ａｌｋ−Ａｒ基である】
   。
2. （２）Ｂが−ＳＯ＿２−基である請求項（１）のアミノ
   アルコキシフェニル誘導体。
3. （３）Ｒ＿１とＲ＿２の各々が水素である請求項（１）
   または（２）のアミノアルコキシフェニル誘導体。
4. （４）Ｒがイソプロピルまたはシクロプロピル基である
   請求項（１）−（３）のアミノアルコキシフェニル誘導
   体。
5. （５）Ｒ＿５、Ｒ＿５′およびＲ＿５″が、同一または
   異なって、水素、塩基、メチルまたはメトキシ基である
   請求項（１）−（４）の誘導体。
6. （６）Ｒ＿３が−Ａｌｋ−Ａｒ基である請求項（１）−
   （５）のアミノアルコキシフェニル誘導体。
7. （７）−Ｏ−Ａ−ＮＲ＿３−Ｒ＿４鎖が（Ｎ−メチルＮ
   −３，４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ）プロポ
   キシまたは（Ｎ−メチルＮ−３，５−ジメトキシ−β−
   フェネチルアミノ）プロポキシ基である請求項（１）−
   （６）のアミノアルコキシフェニル誘導体。
8. （８）Ｒｈが（Ｄ）基である請求項（１）−（７）のア
   ミノアルコキシフェニル誘導体。
9. （９）Ｃｙが（Ｊ）基である請求項（１）−（７）のア
   ミノアルコキシフェニル誘導体。
10. （１０）Ｃｙが（Ｋ）または（Ｋ′）基である請求項（
    １）−（７）のアルキルアミノフェニル誘導体。
11. （１１）Ｃｙが（Ｌ）基である請求項（１）−（７）の
    アミノアルキルフェニル誘導体。
12. （１２）薬理的に許容されうる塩が、シュウ酸塩、塩酸
    塩またはフマル酸塩である請求項（１）−（１１）のア
    ルキルアミノフェニル誘導体。
13. （１３）下記の化合物から選択される請求項（１）のア
    ミノアルコキシフェニル誘導体。 ２−イソプロピル８−メチル１−｛４−［３−（Ｎ−メ
    チルＮ−３，５−ジメトキシ−β−フェネチル−アミノ
    ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン ２−イソプロピル８−メチル１−｛４−［３−（Ｎ−メ
    チルＮ−３，４−ジメトキシ−β−フェネチル−アミノ
    ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン １−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ
    ］ベンゼンスルホニル｝２−イソプロピル８−メチルイ
    ンドリジン ２−イソプロピル８−メチル１−｛４−［３−（６，７
    −ジメトキシ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝イン
    ドリジン ２−イソプロピル５−メチル１−｛４−［３−（Ｎ−メ
    チルＮ−３，４−ジメトキシ−β−フェネチルアミノ）
    プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン ２−｛４−［３−（Ｎ−メチルＮ−３，４−ジメトキシ
    −β−フェネチルアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホ
    ニル｝５−クロロ３−イソプロピル１−メチルインドー
    ルおよびそれらの薬理的に許容される塩。
14. （１４）極性または非極性溶媒中、酸受容体の存在下、
    室温から還流温度の間の温度で、一般式：Ｃｙ−Ｂ′−
    Ｐｈ−Ｏ−Ａ−Ｘ（２） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基、ＣｙとＰ
    ｈは請求項（１）におけると同意義、Ａは上記と同意義
    でＸはハロゲン原子または１から４の炭素原子を有する
    アルキルスルホニルオキシ基または６から１０の炭素原
    子を有するアリールスルホニルオキシ基を示す］の４−
    アルコキシフェニル誘導体と一般式： Ｈ−Ａｍ（３） ［式中、Ａｍは請求項１におけると同意義］のアミンと
    を縮合させて、所望の誘導体とし、必要に応じ、有機ま
    たは無機の酸と反応させて該誘導体の薬理的に許容され
    うる塩とすることよりなる請求項（１）の式（ I ）に
    おいてＡがアルキレン基を示しＢが−Ｓ−または−ＳＯ
    ＿２−基を示すアミノアルコキシフェニル誘導体の製造
    法。
15. （１５）塩基性剤の存在下、一般式： Ｃｙ−Ｂ′−Ｐｈ−ＯＨ（４） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基でＣｙとＰ
    ｈは請求項（１）におけると同意義である。］の４−ヒ
    ドロキシフェニル誘導体と、一般式：Ｘ−Ａ−Ａｍ（３
    １） ［式中、Ｘはハロゲン原子または１から４の炭素原子を
    有するアルキルスルホキシ基または６から１０の炭素原
    子を有するアリールスルホキシ基、Ａはアルキレン基で
    Ａｍは請求項（１）におけると同意義である。］ の化合物とを反応させ、反応を適当な溶媒中、還流下に
    行ない所望の誘導体とし、要すれば、適当な有機または
    無機の酸と反応させて、薬理的に許容されうる塩を形成
    させることによる請求項（１）の式（ I ）においてＢ
    が−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基であるアミノアルコキシ
    フェニル誘導体の製造法。
16. （１６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（３３） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基でＣｙとＰ
    ｈは請求項（１）におけると同意義である。］のオキシ
    ラニルメトキシ誘導体を、極性溶媒中、還流下に過剰の
    一般式： Ｈ−Ａｍ（３） ［式中、Ａｍは請求項（１）におけると同意義である。 ］ のアミンで処理し、所望の誘導体をＡが２−ヒドロキシ
    プロピレン基である遊離塩基の形で得、このアミノアル
    コキシフェニル誘導体を強塩基の存在下、１から４の炭
    素原子を有するアルキルハライドと反応させて、Ａがそ
    の水酸基において１から４の炭素原子のアルキル基で置
    換された２−ヒドロキシプロピレン基である、所望の誘
    導体を遊離塩基の形で得、こうして得られたアミノアル
    コキシフェニル誘導体を、要すれば、有機または無機の
    酸と反応させて薬理的に許容されうる塩とすることによ
    る、Ａが場合により置換されていてもよい２−ヒドロキ
    シプロピレン基であり、Ｂが−Ｓ−または−ＳＯ＿２−
    基である式（ I ）のアミノアルコキシフェニル誘導体
    の製造法。
17. （１７）一般式： Ｃｙ−Ｓ−Ｐｈ−Ｏ−Ａ−Ａｍ（１） ［式中、Ｃｙ、Ｐｈ、ＡｍおよびＡｍは請求項（１）に
    おけると同意義であり、本スルフィドは遊離塩基または
    塩である。］ のスルフィドを酸化剤で処理し、遊離塩基または塩の形
    で所望の誘導体とし、これを塩基性試薬で処理して遊離
    塩基の形で所望の誘導体を得、こうして得られた遊離塩
    基を要すれば有機または無機の酸と反応させてこの誘導
    体の薬理的に許容されうる塩とする、請求項（１）の式
    （１）においてＢが−ＳＯ−基であるアミノアルコキシ
    フェニル誘導体の製造法。
18. （１８）酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸
    カリウムまたは３−クロロ過安息香酸である請求項（１
    ７）の製造法。
19. （１９）Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０またはＲ
    ＿１＿１がベンジルオキシ基である請求項（１）の式（
    １）の化合物を、適当な溶媒中、触媒の存在下に水素化
    分解して所望の誘導体を得、要すれば、適当な有機また
    は無機の酸と反応させて薬理的に許容されうる塩とする
    、請求項（１）の式（１）においてＲ＿７、Ｒ＿８、Ｒ
    ＿９、Ｒ＿１＿０またはＲ＿１＿１が水酸基であるアミ
    ノアルコキシフェニル誘導体の製造法。
20. （２０）Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０またはＲ
    ＿１＿１がニトロ基である請求項（１）の式（１）の化
    合物を適当な溶媒中、触媒の存在下に水素添加し、Ｒ＿
    ７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０またはＲ＿１＿１がア
    ミノ基である所望の化合物を遊離塩基の形で得、アミノ
    アルコキシフェニル誘導体をアルカリ剤の存在下、適当
    量の１から４の炭素原子を有するアルキルハライドと反
    応させて、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０または
    Ｒ＿１＿１が（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノまたは
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４ジアルキル）アミノ基である所望の誘
    導体を遊離塩基の形で得る、請求項（１）の式（１）に
    おいてＲ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０またはＲ＿
    １＿１が低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミ
    ノ基であるアミノアルコキシフェニル誘導体の製造法。
21. （２１）活性成分として請求項（１）から（１３）の一
    項のアミノアルコキシフェニル誘導体の少なくとも一つ
    を、薬理的媒体また適当な賦形剤と組合せて含有する医
    薬または動物薬組成物。
22. （２２）５０ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含む心臓
    血管系統の病理学的症候群処理用の請求項（２１）の医
    薬または動物薬組成物。
23. （２３）心臓血管系統の病理学的症候群の処理を意図し
    た医薬の製造のための、請求項（１）から（１３）の一
    項の少なくとも一つのアミノアルコキシフニル誘導体の
    使用。
24. （２４）眼科疾病の処理を意図した医薬の製造のための
    、請求項（１）から（１３）の一項の少なくとも一つの
    アミノアルコキシフェニル誘導体の使用。