JP2879910B2 - 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体 - Google Patents
新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体Info
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- JP2879910B2 JP2879910B2 JP1278756A JP27875689A JP2879910B2 JP 2879910 B2 JP2879910 B2 JP 2879910B2 JP 1278756 A JP1278756 A JP 1278756A JP 27875689 A JP27875689 A JP 27875689A JP 2879910 B2 JP2879910 B2 JP 2879910B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の
使用、新規な4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関するものであ
る。
使用、新規な4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関するものであ
る。
ベンゾピラン誘導体は既に、欧州特許明細書第0,137,
193号および西独公開特許第3,612,337号に記載されてい
る。後者は式（ａ） （式中、R1〜R5およびｍおよびｎは定義されている通り
である）の化合物を開示している。この化合物は抗炎
症、鎮痛および免疫変性作用を有している。
193号および西独公開特許第3,612,337号に記載されてい
る。後者は式（ａ） （式中、R1〜R5およびｍおよびｎは定義されている通り
である）の化合物を開示している。この化合物は抗炎
症、鎮痛および免疫変性作用を有している。
驚くべきことにはある4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体は、ガン遺伝子−コード化キナーゼ（oncogene
−encoded kinases）を阻害しそしてそれ故に腫瘍疾患
の抑制に適しているということが判つた。
ン誘導体は、ガン遺伝子−コード化キナーゼ（oncogene
−encoded kinases）を阻害しそしてそれ故に腫瘍疾患
の抑制に適しているということが判つた。
哺乳動物の細胞におけるガン遺伝子の発現は、必然的
に正常な細胞型から形質転換された細胞型への転移を伴
ないそして次にガン細胞となる。形質転換は、細胞をレ
トロウイルスで感染することによつて起る。よく知られ
ている例はラウス−肉腫ウイルスによるにわとりの感染
でありそしてそれから、これらのにわとりはガンを発症
する。悪性の形質転換の原因となるガン遺伝子は、“SR
C"（肉腫）遺伝子と称されている〔J.S.Brugge,R.L.Eri
kson:Nature269、346〜348（1977）〕。現在まで知られ
ている多くのガン遺伝子の特有の性質はキナーゼ活性を
有する蛋白の発現である。酵素はアミノ酸へのATPの末
端ホスフェート基の転移を接触する。ホスフェート基を
セリル残基またはスレオニル残基に転移する多くの他の
プロテインキナーゼとは異なつて、大部分のガン遺伝子
−コード化キナーゼは蛋白鎖のチロシル残基を燐酸化す
る。そのほかにガン遺伝子の産物、即ちＶ−mos、Ｖ−m
ilおよびＶ−rafガン遺伝子の産物は、セリン／スレオ
ニン−特異的プロテインキナーゼ活性を有することが知
られている〔K.Mlling等:Nature（London）312、558
〜561（1984）、B.Singh等:Journal of Virology60、11
49〜1152（1986）〕。
に正常な細胞型から形質転換された細胞型への転移を伴
ないそして次にガン細胞となる。形質転換は、細胞をレ
トロウイルスで感染することによつて起る。よく知られ
ている例はラウス−肉腫ウイルスによるにわとりの感染
でありそしてそれから、これらのにわとりはガンを発症
する。悪性の形質転換の原因となるガン遺伝子は、“SR
C"（肉腫）遺伝子と称されている〔J.S.Brugge,R.L.Eri
kson:Nature269、346〜348（1977）〕。現在まで知られ
ている多くのガン遺伝子の特有の性質はキナーゼ活性を
有する蛋白の発現である。酵素はアミノ酸へのATPの末
端ホスフェート基の転移を接触する。ホスフェート基を
セリル残基またはスレオニル残基に転移する多くの他の
プロテインキナーゼとは異なつて、大部分のガン遺伝子
−コード化キナーゼは蛋白鎖のチロシル残基を燐酸化す
る。そのほかにガン遺伝子の産物、即ちＶ−mos、Ｖ−m
ilおよびＶ−rafガン遺伝子の産物は、セリン／スレオ
ニン−特異的プロテインキナーゼ活性を有することが知
られている〔K.Mlling等:Nature（London）312、558
〜561（1984）、B.Singh等:Journal of Virology60、11
49〜1152（1986）〕。
チロシンキナーゼ活性は、また成長因レセプターにも
存在する。新規な知見は多くの腫瘍の成長は、上皮細胞
成長因子（EGF）、腫瘍増殖因子（TGFα）または血小板
由来増殖因子（PDGF）のような成長因子の存在に依存す
ることを示す〔A.S.Goustin,G.D.Shipley,H.L.Moses:Ca
ncer Research46、1015〜1029（1986）〕。いつたん成
長因子がそのレセプターに結合すると、成長因子レセプ
ターの固有の成分であるチロシンキナーゼが刺激され
る。
存在する。新規な知見は多くの腫瘍の成長は、上皮細胞
成長因子（EGF）、腫瘍増殖因子（TGFα）または血小板
由来増殖因子（PDGF）のような成長因子の存在に依存す
ることを示す〔A.S.Goustin,G.D.Shipley,H.L.Moses:Ca
ncer Research46、1015〜1029（1986）〕。いつたん成
長因子がそのレセプターに結合すると、成長因子レセプ
ターの固有の成分であるチロシンキナーゼが刺激され
る。
それ故に、チロシンキナーゼ阻害剤および恐らくセリ
ン／スレオニンキナーゼ阻害剤は腫瘍の成長および拡散
を阻害しそしてそれは腫瘍治療に使用することができ
る。
ン／スレオニンキナーゼ阻害剤は腫瘍の成長および拡散
を阻害しそしてそれは腫瘍治療に使用することができ
る。
従つて本発明はガン遺伝子−コード化キナーゼおよび
成長因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するための
および腫瘍疾患を抑制するための式Ｉの4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体の使用に関するものである。式
Ｉの化合物は次の通りである。
成長因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するための
および腫瘍疾患を抑制するための式Ｉの4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体の使用に関するものである。式
Ｉの化合物は次の通りである。
〔R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール−C1〜C4−アルキル、置換されたC1〜C6−アルキ
ル、C3〜C6−シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏまたはそれら
の何れかの組み合わせのような１、２または３個の異種
原子を有するC3〜C9−複素環式環、またはさもなければ
C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−
アルケニル、C2〜C6−アルキニル、多環式環を包含する
アリール、または芳香族複素環式基、置換されたアリー
ル、カルボキシルまたはアルデヒドまたはCOO−C1〜C4
−アルキル基、第１級アミノ、アルキルアミノ、アラル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミ
ノまたはジアリールアミノ基または−CH2O−C1〜C4−ア
ルキルであり、 R2は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール、ニトロ、アミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ
またはハロゲン、またはヒドロキシル、アルコキシ、−
COOH、−COO−C1〜C4−アルキル、−CHO、−CH2OHまた
は−CH2O−C1〜C4−アルキルであり、 R3は水素、C1〜C4−アルキル、置換されたC1〜C4−ア
ルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルキ
ル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノまたはジ
−C1〜C4−アルキルアミノ基、またはハロゲン、 −CHO、−CH2OH、−CH2O−C1〜C4−アルキル、 （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルお
よびアリールである）であり、 R4は、水素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルカノイルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシまたはアミノまたはC1〜C4−アル
キルアミノまたはジ−C1〜C4−アルキルアミノ基または （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキル、 またはアリールである）であり、 R5は、水素、C1〜C6−アルキシ、アリール、C1〜C4−
アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロア
ルキル−C1〜C4−アルキル、アルキルアミノ、C1〜C4−
アルカノイル、 またはアロイル（アリール基は未置換であるかまたはモ
ノ−またはポリ置換されたフェニルである）であり、 ｍは０〜３の間の整数であり、そして、 ｎは０〜２の間の整数である〕の化合物およびその薬
理学的に許容し得る酸付加塩。
リール−C1〜C4−アルキル、置換されたC1〜C6−アルキ
ル、C3〜C6−シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏまたはそれら
の何れかの組み合わせのような１、２または３個の異種
原子を有するC3〜C9−複素環式環、またはさもなければ
C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−
アルケニル、C2〜C6−アルキニル、多環式環を包含する
アリール、または芳香族複素環式基、置換されたアリー
ル、カルボキシルまたはアルデヒドまたはCOO−C1〜C4
−アルキル基、第１級アミノ、アルキルアミノ、アラル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミ
ノまたはジアリールアミノ基または−CH2O−C1〜C4−ア
ルキルであり、 R2は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール、ニトロ、アミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ
またはハロゲン、またはヒドロキシル、アルコキシ、−
COOH、−COO−C1〜C4−アルキル、−CHO、−CH2OHまた
は−CH2O−C1〜C4−アルキルであり、 R3は水素、C1〜C4−アルキル、置換されたC1〜C4−ア
ルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルキ
ル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノまたはジ
−C1〜C4−アルキルアミノ基、またはハロゲン、 −CHO、−CH2OH、−CH2O−C1〜C4−アルキル、 （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルお
よびアリールである）であり、 R4は、水素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルカノイルオキシ、C1〜C4−アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシまたはアミノまたはC1〜C4−アル
キルアミノまたはジ−C1〜C4−アルキルアミノ基または （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキル、 またはアリールである）であり、 R5は、水素、C1〜C6−アルキシ、アリール、C1〜C4−
アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロア
ルキル−C1〜C4−アルキル、アルキルアミノ、C1〜C4−
アルカノイル、 またはアロイル（アリール基は未置換であるかまたはモ
ノ−またはポリ置換されたフェニルである）であり、 ｍは０〜３の間の整数であり、そして、 ｎは０〜２の間の整数である〕の化合物およびその薬
理学的に許容し得る酸付加塩。
本発明の化合物は２個の不斉中心を有している。すな
わち、１つは窒素を含有する複素環式環がベンゾピラン
部分に融合している位置（Ｃ−４′）でありそして他は
R4−置換されたＣ原子（Ｃ−３′）であつて、これは２
対の光学的異性体が可能であることを意味する。本発明
の化合物の定義はすべての可能な立体異性体およびそれ
らの混合物を包含する。それは、特にラセミ形態および
特異的な活性を有する単離された光学的異性体を包含す
る。２個のラセミ体は、例えば分別結晶のような物理的
方法によつて分割することができる。個々の光学的異性
体は、例えば光学的に活性な酸との塩形成次いで結晶化
のような通常の方法によつてラセミ体から得ることがで
きる。
わち、１つは窒素を含有する複素環式環がベンゾピラン
部分に融合している位置（Ｃ−４′）でありそして他は
R4−置換されたＣ原子（Ｃ−３′）であつて、これは２
対の光学的異性体が可能であることを意味する。本発明
の化合物の定義はすべての可能な立体異性体およびそれ
らの混合物を包含する。それは、特にラセミ形態および
特異的な活性を有する単離された光学的異性体を包含す
る。２個のラセミ体は、例えば分別結晶のような物理的
方法によつて分割することができる。個々の光学的異性
体は、例えば光学的に活性な酸との塩形成次いで結晶化
のような通常の方法によつてラセミ体から得ることがで
きる。
R1〜R5に対して適当であるアルキル基の例は６個ま
で、好ましくは５個までの炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチル
基である。
で、好ましくは５個までの炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチル
基である。
R1〜R5に対して適当である置換されたアルキル基の例
は、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ヒドロ
キシエチルのようなヒドロキシアルキルまたはカルボキ
シエチルのようなカルボキシアルキルである。
は、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ヒドロ
キシエチルのようなヒドロキシアルキルまたはカルボキ
シエチルのようなカルボキシアルキルである。
３〜６個の炭素原子を有しそしてR1およびR5により示
されるシクロアルキル基の適当な例はシクロプロピル、
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
る。シクロプロピルメチルはシクロアルキルアルキルの
例である。
されるシクロアルキル基の適当な例はシクロプロピル、
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
る。シクロプロピルメチルはシクロアルキルアルキルの
例である。
R1およびR5により示されるアルアルキル基の例は、フ
エニル基が置換されていないかまたはハロゲン、C1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはニトロのような
置換分によつてまたはトリフルオロメチル基、アミノ基
および置換されたアミノ基によつてモノ−またはポリ置
換されているフエニルアルキル基である。
エニル基が置換されていないかまたはハロゲン、C1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはニトロのような
置換分によつてまたはトリフルオロメチル基、アミノ基
および置換されたアミノ基によつてモノ−またはポリ置
換されているフエニルアルキル基である。
R1およびR5によつて示されるアリール基の例は置換さ
れていないかまたはハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜
C4−アルコキシ、ヒドロキシル、アルボキシル、COOア
ルキル、CONH2、CONHアルキル、CON（アルキル）2、ニ
トロまたはトリフルオロメチル、アミノ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノのような置換
分によりモノ−置換またはポリ置換されているフエニル
基、ピリジルのような芳香族複素環式基およびナフチル
基のような多環式芳香族基である。
れていないかまたはハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜
C4−アルコキシ、ヒドロキシル、アルボキシル、COOア
ルキル、CONH2、CONHアルキル、CON（アルキル）2、ニ
トロまたはトリフルオロメチル、アミノ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノのような置換
分によりモノ−置換またはポリ置換されているフエニル
基、ピリジルのような芳香族複素環式基およびナフチル
基のような多環式芳香族基である。
R1およびR5により示されるアルキルアミノ基の適当な
例は、(CH2)n−NR6R7（式中、ｎは１〜３でありそしてR
6およびR7は、アルキルR1〜R5の場合において上述した
通りでありそして更にR6およびR7はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になつて１個またはそれより多くの異
種原子を有する複素環式環であることができる）であ
る。R6およびR7が結合している窒素と一緒になつてR6お
よびR7により形成される複素環式環の適当な例は、ピペ
リジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンまたはイ
ミダゾールであり、これらの基はすべて置換されていな
いかまたは１またはそれより多くの位置においてC1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはアリールによつ
てまたはヒドロキシルまたはアミノ基によつて置換され
ている。
例は、(CH2)n−NR6R7（式中、ｎは１〜３でありそしてR
6およびR7は、アルキルR1〜R5の場合において上述した
通りでありそして更にR6およびR7はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になつて１個またはそれより多くの異
種原子を有する複素環式環であることができる）であ
る。R6およびR7が結合している窒素と一緒になつてR6お
よびR7により形成される複素環式環の適当な例は、ピペ
リジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンまたはイ
ミダゾールであり、これらの基はすべて置換されていな
いかまたは１またはそれより多くの位置においてC1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはアリールによつ
てまたはヒドロキシルまたはアミノ基によつて置換され
ている。
無機酸または有機酸と本発明の化合物との塩の適当な
例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、
蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフ
マル酸塩である。
例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、
蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフ
マル酸塩である。
式Ia （式中、R1は水素またはC1〜C3−アルキル、ナフチル、
アリール、アルアルキル、置換されたアリールまたはC3
〜C9−複素環式環であり、R2は、水素またはC1〜C3−ア
ルキルでありそしてR5は、C1〜C3−アルキルまたはC3〜
C5−シクロアルキルまたはC3〜C5−シクロアルキル−C1
〜C4−アルキルである）の化合物またはその薬理学的に
許容し得る酸付加塩の使用が好ましい。
アリール、アルアルキル、置換されたアリールまたはC3
〜C9−複素環式環であり、R2は、水素またはC1〜C3−ア
ルキルでありそしてR5は、C1〜C3−アルキルまたはC3〜
C5−シクロアルキルまたはC3〜C5−シクロアルキル−C1
〜C4−アルキルである）の化合物またはその薬理学的に
許容し得る酸付加塩の使用が好ましい。
特許請求の範囲の請求項２に記載したような式Ia（式
中、R1はフエニル、チエニル、ピリジル、クロロフエニ
ル、ジクロロフエニル、メチルフエニル、アミノフエニ
ル、ブロモフエニル、ヒドロキシフエニルまたはナフチ
ルであり、R2は水素でありそしてR5はメチルである）の
化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の使用
が非常に特に好ましい。
中、R1はフエニル、チエニル、ピリジル、クロロフエニ
ル、ジクロロフエニル、メチルフエニル、アミノフエニ
ル、ブロモフエニル、ヒドロキシフエニルまたはナフチ
ルであり、R2は水素でありそしてR5はメチルである）の
化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の使用
が非常に特に好ましい。
本発明の主題の一部は、また式Ib の新規な化合物およびその薬理学的に許容し得る酸付加
塩に関するのである。
塩に関するのである。
上記式において、置換分の少なくとも１個は以下の意
義の１つを有しそしてそれぞれの場合における他の置換
分は特許請求の範囲の請求項１に定義した通りである。
義の１つを有しそしてそれぞれの場合における他の置換
分は特許請求の範囲の請求項１に定義した通りである。
R1は、C3〜C6−シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、Ｏまたはこ
れらの何れかの組み合わせのような１、２または３個の
異種原子を有するC3〜C9−複素環式環であるかまたはC3
〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルまたは多環式
環、芳香族複素環式基、置換されたアリール、アルアル
キル、第１級アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはジアリ
ールアミノ基または−CH2O−C1〜C4−アルキルであり、 R2はアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、−COOH、
−COO−C1〜C4−アルキル、−CHO、−CH2OHまたは−CH2
O−C1〜C4−アルキルであり、 R3は、カルボキシル、ハロゲン、−CHO、−CH2OH、−
CH2O−C1〜C4−アルキルまたは （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルお
よびアリールである）であり、 R4は （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルま
たはアリールである）であり、 R5はアロイル（式中アリール基はモノ−置換されたま
たはポリ置換されたフエニルである）であり、 ｍは０〜３の間の整数でありそして、 ｎは０〜２の間の整数である。
れらの何れかの組み合わせのような１、２または３個の
異種原子を有するC3〜C9−複素環式環であるかまたはC3
〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルまたは多環式
環、芳香族複素環式基、置換されたアリール、アルアル
キル、第１級アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはジアリ
ールアミノ基または−CH2O−C1〜C4−アルキルであり、 R2はアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、−COOH、
−COO−C1〜C4−アルキル、−CHO、−CH2OHまたは−CH2
O−C1〜C4−アルキルであり、 R3は、カルボキシル、ハロゲン、−CHO、−CH2OH、−
CH2O−C1〜C4−アルキルまたは （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルお
よびアリールである）であり、 R4は （式中、ＲはＨ、C1〜C6−アルキル、シクロアルキルま
たはアリールである）であり、 R5はアロイル（式中アリール基はモノ−置換されたま
たはポリ置換されたフエニルである）であり、 ｍは０〜３の間の整数でありそして、 ｎは０〜２の間の整数である。
これらの化合物は例えば欧州特許第0,157,193号また
はDE3,612,337に記載されたようにして製造することが
できる。
はDE3,612,337に記載されたようにして製造することが
できる。
本発明の好ましい化合物または本発明による使用に対
して特に適した化合物の例は次の通りである。
して特に適した化合物の例は次の通りである。
（±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−チエ
ニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−（ベンゾピラン−４−オン、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）−ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,5−ジク
ロロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,4−ジク
ロロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチ
ルフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−メチ
ルフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−アミ
ノフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ブロ
モフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ナフ
チル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
リミジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−
オンおよび （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−
オン。
ニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−（ベンゾピラン−４−オン、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−
８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ピリ
ジル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）−ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,5−ジク
ロロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,4−ジク
ロロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチ
ルフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−メチ
ルフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−アミ
ノフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ブロ
モフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ナフ
チル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
リミジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−
オンおよび （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−
オン。
本発明による他の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体または本発明による使用に特に敵した本発明の化合
物は、その物理学的データとともに第１表および第２表
に示す通りである。第１表は、式Ic に関しそして第２表は、式Id に関するものである。
導体または本発明による使用に特に敵した本発明の化合
物は、その物理学的データとともに第１表および第２表
に示す通りである。第１表は、式Ic に関しそして第２表は、式Id に関するものである。
本発明により使用することのできる若干の化合物の製
造および必要な出発物質の製造は、西独公開特許第3,61
2,337号に詳細に記載されている。この点において、該
西独公開特許を本明細書中に引用する。本発明の他の要
旨は、特許請求の範囲の請求項４記載の式の新規な化合
物の製法である。この方法においては、式II （式中、R4はヒドロキシルまたはアセトキシでありそし
てR3、R5、ｎおよびｍは、前述した通りである）の化合
物を、例えばアルカリ金属および式R1−COOアルキル
（式中R1は式Ｉにおいて定義した通りである）の酸のア
ルキルエステルと反応させて式III のジケトンを生成させそして得られた化合物を、鉱酸と
の反応により環化して式Ib（式中R1、R3、R5、ｍおよび
ｎは前述した通りであり、R4はヒドロキシルまたはアセ
トキシ基でありそしてR2は水素である）の化合物を得、
そして、もし適当である場合は式Ib（式中、R5はCH3で
ある）の化合物を、ヒドロキシル基を保護した後に、臭
化シアンと反応させそして得られた化合物を酸性または
アルカリ性条件下において反応させて式Ib（式中R5は水
素である）の化合物を得、そして、もし適当である場合
は、式Ib（式中、R5は水素である）の化合物をハライ
ド、酸クロライド、トシレートまたはエノンのような求
電子試薬と反応させて式Ib（式中、R5は置換されていな
いかまたは置換されたC1〜C6−アルキル、アリール−C1
〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC3〜C6
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルである）の化合物
を得、そして、もし適当である場合は、式Ib（式中、R2
は水素である）の化合物を第２級アミノ塩酸塩およびパ
ラホルムアルデヒドと反応させて式Ib（式中、R2はジア
ルキルアミノメチルである）の化合物を得、または、も
し適当である場合は、式Ib（式中、R2は水素である）の
化合物をニトロ化して式Ib（式中、R2はNO2である）の
化合物を得、そして、もし適当である場合は、式Ib（式
中、R2はNO2である）の化合物を水素添加して式Ib（式
中、R2はアミン基である）の化合物を得る。
造および必要な出発物質の製造は、西独公開特許第3,61
2,337号に詳細に記載されている。この点において、該
西独公開特許を本明細書中に引用する。本発明の他の要
旨は、特許請求の範囲の請求項４記載の式の新規な化合
物の製法である。この方法においては、式II （式中、R4はヒドロキシルまたはアセトキシでありそし
てR3、R5、ｎおよびｍは、前述した通りである）の化合
物を、例えばアルカリ金属および式R1−COOアルキル
（式中R1は式Ｉにおいて定義した通りである）の酸のア
ルキルエステルと反応させて式III のジケトンを生成させそして得られた化合物を、鉱酸と
の反応により環化して式Ib（式中R1、R3、R5、ｍおよび
ｎは前述した通りであり、R4はヒドロキシルまたはアセ
トキシ基でありそしてR2は水素である）の化合物を得、
そして、もし適当である場合は式Ib（式中、R5はCH3で
ある）の化合物を、ヒドロキシル基を保護した後に、臭
化シアンと反応させそして得られた化合物を酸性または
アルカリ性条件下において反応させて式Ib（式中R5は水
素である）の化合物を得、そして、もし適当である場合
は、式Ib（式中、R5は水素である）の化合物をハライ
ド、酸クロライド、トシレートまたはエノンのような求
電子試薬と反応させて式Ib（式中、R5は置換されていな
いかまたは置換されたC1〜C6−アルキル、アリール−C1
〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC3〜C6
−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルである）の化合物
を得、そして、もし適当である場合は、式Ib（式中、R2
は水素である）の化合物を第２級アミノ塩酸塩およびパ
ラホルムアルデヒドと反応させて式Ib（式中、R2はジア
ルキルアミノメチルである）の化合物を得、または、も
し適当である場合は、式Ib（式中、R2は水素である）の
化合物をニトロ化して式Ib（式中、R2はNO2である）の
化合物を得、そして、もし適当である場合は、式Ib（式
中、R2はNO2である）の化合物を水素添加して式Ib（式
中、R2はアミン基である）の化合物を得る。
個々の反応工程に対する条件は、西独公開特許第3,61
2,337号に記載されている通りである。本発明の化合物
を製造する特に好ましい方法は式IV （式中、Ｒは、−COCH3またはＨである）の化合物と式 R1−COOX （式中、Ｘは水素またはハロゲン、好ましくは水素また
はクロライドである）の化合物との反応である。このエ
ステル化は、例えば、Organikum〔Laboratory Practice
in Organic Chemistry〕、VEB、Deutscher Verlag der
Wissen schaften、15edition、Berlin、1977、Chapter
D7に記載されているような一般的な既知の条件下で行
われる。得られたエステルは不活性雰囲気中で好ましく
は非プロトン性溶剤例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で塩基例えば
水素化ナトリウムで処理する。これはジケトンを与え
る。この化合物は通常単離しない。鉱酸例えばHClと一
緒に攪拌すると、ケトンが環化するそして式Ibのベンゾ
ピラン−４−オン誘導体が形成される。この方法は広く
適用することができそして特に式Ib（式中、R1はアリー
ルおよびヘテロアリール基である）のような化合物の製
造に対して有用である。上記反応は実施例において詳細
に説明する。
2,337号に記載されている通りである。本発明の化合物
を製造する特に好ましい方法は式IV （式中、Ｒは、−COCH3またはＨである）の化合物と式 R1−COOX （式中、Ｘは水素またはハロゲン、好ましくは水素また
はクロライドである）の化合物との反応である。このエ
ステル化は、例えば、Organikum〔Laboratory Practice
in Organic Chemistry〕、VEB、Deutscher Verlag der
Wissen schaften、15edition、Berlin、1977、Chapter
D7に記載されているような一般的な既知の条件下で行
われる。得られたエステルは不活性雰囲気中で好ましく
は非プロトン性溶剤例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で塩基例えば
水素化ナトリウムで処理する。これはジケトンを与え
る。この化合物は通常単離しない。鉱酸例えばHClと一
緒に攪拌すると、ケトンが環化するそして式Ibのベンゾ
ピラン−４−オン誘導体が形成される。この方法は広く
適用することができそして特に式Ib（式中、R1はアリー
ルおよびヘテロアリール基である）のような化合物の製
造に対して有用である。上記反応は実施例において詳細
に説明する。
本発明の化合物は、薬理学的性質を有している。特に
これらの化合物は、チロシンキナーゼ、セリン／スレオ
ニンキナーゼおよび成長因子レゼプターチロシンキナー
ゼのようなガン遺伝子−コード化キナーゼを阻害しそし
てそれ故にこれらの化合物が腫瘍の成長および拡散を阻
害することおよびこれらの化合物を腫瘍の治療に使用し
得ることが期待される。
これらの化合物は、チロシンキナーゼ、セリン／スレオ
ニンキナーゼおよび成長因子レゼプターチロシンキナー
ゼのようなガン遺伝子−コード化キナーゼを阻害しそし
てそれ故にこれらの化合物が腫瘍の成長および拡散を阻
害することおよびこれらの化合物を腫瘍の治療に使用し
得ることが期待される。
それ故に、更に、本発明の他の要旨は特許請求の範囲
の請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種
の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の少
なくとも１種の酸付加塩を含有する腫瘍抑制用の薬学的
組成物、および、抗腫瘍作用を有する薬学的組成物の製
造における請求項１記載の化合物の使用に関するもので
ある。
の請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種
の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の少
なくとも１種の酸付加塩を含有する腫瘍抑制用の薬学的
組成物、および、抗腫瘍作用を有する薬学的組成物の製
造における請求項１記載の化合物の使用に関するもので
ある。
4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は、当業者に
知られている一般的な既知の方法で、本発明により使用
される。薬学的組成物においては、前述した活性物質の
有効量を、それ自体で、または好ましくは、錠剤、被覆
錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または溶液の形
態で適当な薬学的補助剤と組み合わせて使用する。活性
化合物の含有量は、約95％まで、好ましくは10〜75％の
間にある。
知られている一般的な既知の方法で、本発明により使用
される。薬学的組成物においては、前述した活性物質の
有効量を、それ自体で、または好ましくは、錠剤、被覆
錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または溶液の形
態で適当な薬学的補助剤と組み合わせて使用する。活性
化合物の含有量は、約95％まで、好ましくは10〜75％の
間にある。
当業者はその専門的知識のために、薬学的組成物の所
望の処方に対して何れの補助剤が適当であるかは理解し
ているであろう。錠剤に対する補助剤、溶剤、ゲル形成
剤、坐剤に対する基質および活性物質に対する他の賦形
剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、胞泡
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用
することができる。
望の処方に対して何れの補助剤が適当であるかは理解し
ているであろう。錠剤に対する補助剤、溶剤、ゲル形成
剤、坐剤に対する基質および活性物質に対する他の賦形
剤のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、胞泡
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用
することができる。
活性物質は、経口的、非経口的、静脈内的または直腸
的に投与することができる。静脈内投与が好ましい。経
口的投与の形態に対しては、活性物質を、賦形剤、安定
剤または不活性稀釈剤のようなこの目的に適した添加剤
と一緒に他の成分と混合することができそして慣用の方
法を使用してそれを錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルおよび水性、アルコール性または油性懸濁液または
溶液のような適当な投与形態にすることができる。使用
することのできる不活性賦形剤の例は、アラビヤゴム、
マグネシア、ラクトース、グルコースまたは澱粉特にと
うもろこし澱粉である。この点に関して、処方は乾燥し
た顆粒または湿潤顆粒として製造することができる。適
当な油性の賦形剤または溶剤の例は、植物または動物油
例えばヒマワリ油または肝油である。
的に投与することができる。静脈内投与が好ましい。経
口的投与の形態に対しては、活性物質を、賦形剤、安定
剤または不活性稀釈剤のようなこの目的に適した添加剤
と一緒に他の成分と混合することができそして慣用の方
法を使用してそれを錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルおよび水性、アルコール性または油性懸濁液または
溶液のような適当な投与形態にすることができる。使用
することのできる不活性賦形剤の例は、アラビヤゴム、
マグネシア、ラクトース、グルコースまたは澱粉特にと
うもろこし澱粉である。この点に関して、処方は乾燥し
た顆粒または湿潤顆粒として製造することができる。適
当な油性の賦形剤または溶剤の例は、植物または動物油
例えばヒマワリ油または肝油である。
皮下または静脈内投与に対しては、もし適当である場
合は可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目
的に普通である物質を使用して、活性物質の溶液、懸濁
液または乳濁液を形成する。適当な溶剤の例は、水、生
理学的食塩液またはアルコール、例えばエタノール、プ
ロパノールまたはグルセロールそしてまた糖溶液例えば
グルコース溶液またはマンニトール溶液または上述した
種々の溶剤の混合物である。
合は可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目
的に普通である物質を使用して、活性物質の溶液、懸濁
液または乳濁液を形成する。適当な溶剤の例は、水、生
理学的食塩液またはアルコール、例えばエタノール、プ
ロパノールまたはグルセロールそしてまた糖溶液例えば
グルコース溶液またはマンニトール溶液または上述した
種々の溶剤の混合物である。
投与される4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の
投与量は、広い範囲を包含する。１日に投与される投与
量は、望ましい作用に適するように選択される。好まし
くは、１人の患者当り１日について約20〜1,000mgが、
好ましくは静脈内的に投与される。もし必要ならば、よ
り高いまたはより低い１日当りの投与量を投与すること
ができるけれども、短時間に2,000mgの最高量を超える
にすぎない。
投与量は、広い範囲を包含する。１日に投与される投与
量は、望ましい作用に適するように選択される。好まし
くは、１人の患者当り１日について約20〜1,000mgが、
好ましくは静脈内的に投与される。もし必要ならば、よ
り高いまたはより低い１日当りの投与量を投与すること
ができるけれども、短時間に2,000mgの最高量を超える
にすぎない。
前述した化合物の薬理学的性質は、本発明の化合物お
よびその塩を使用して実施される以下の薬理学的試験に
よつて確認される。得られた結果は、第III表に示す通
りである。
よびその塩を使用して実施される以下の薬理学的試験に
よつて確認される。得られた結果は、第III表に示す通
りである。
試験方法 チロシンキナーゼ阻害試験 試験操作 チロシンキナーゼ活性の場合においては、出発物質
は、RPMI1640培地＋FCSの10％中で成長したラツト腫瘍
細胞系RR1022（ATCC CCL47）である。この細胞系は、RS
V（ラウス肉腫ウイルス）で形質転換されそしてチロシ
ンキナーゼ活性を有するガン遺伝子産物PP60v-srcを含
有する。
は、RPMI1640培地＋FCSの10％中で成長したラツト腫瘍
細胞系RR1022（ATCC CCL47）である。この細胞系は、RS
V（ラウス肉腫ウイルス）で形質転換されそしてチロシ
ンキナーゼ活性を有するガン遺伝子産物PP60v-srcを含
有する。
この細胞を、殆んど融合するまで成長させ、PBS（燐
酸塩−緩衝生理学的食塩液）で洗浄し、培養びんからか
きあつめそして再び２度洗浄（0.85％濃度のNaCl溶液）
し次に遠心分離（200×ｇ）する。
酸塩−緩衝生理学的食塩液）で洗浄し、培養びんからか
きあつめそして再び２度洗浄（0.85％濃度のNaCl溶液）
し次に遠心分離（200×ｇ）する。
細胞を溶解するために、１×106細胞当り緩衝液〔グ
ルセロール10％、pH7.4のトリス−HCl25mM、KC10mM、
EDTA1mM、USA、フイラデルフイアのローム・アンド・ハ
ースにより製造された表面活性剤トライトン Ｘ−1001
％、PMSF（フエニルメチルスルホニルフルオライド）2m
M、アプロチニン/mlの100カリクレン−不活性単位、ジ
チオトレイトール2mM〕100μｌを加える。４℃で５分後
に、溶解質を10,000×ｇで10分遠心分離しそして上澄液
をチロシンキナーゼ活性に対する出発物質として使用す
る。
ルセロール10％、pH7.4のトリス−HCl25mM、KC10mM、
EDTA1mM、USA、フイラデルフイアのローム・アンド・ハ
ースにより製造された表面活性剤トライトン Ｘ−1001
％、PMSF（フエニルメチルスルホニルフルオライド）2m
M、アプロチニン/mlの100カリクレン−不活性単位、ジ
チオトレイトール2mM〕100μｌを加える。４℃で５分後
に、溶解質を10,000×ｇで10分遠心分離しそして上澄液
をチロシンキナーゼ活性に対する出発物質として使用す
る。
溶解質のチロシンキナーゼ活性は、基質としてポリ
（Glu、Tyr）4:1を使用して測定する。阻害剤をHEPEA
（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸）の100mM中で細胞溶解質、基質（2mg
/ml）およびMg2+（10mM）と一緒に予備培養しそしてγ
−32P ATP（40μＭ）を加えることによつて、反応を開
始する。30℃で15分後に、基質を10％濃度のTCA（トリ
クロロ酢酸）を使用して沈澱させ、Millititer Filtrat
ion Plate（USA,Mass.のMillipore Corporation）上で
過し、洗浄し次に乾燥する。32Pの混入を液体シンチ
レーシヨンカウンターにより測定する。
（Glu、Tyr）4:1を使用して測定する。阻害剤をHEPEA
（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸）の100mM中で細胞溶解質、基質（2mg
/ml）およびMg2+（10mM）と一緒に予備培養しそしてγ
−32P ATP（40μＭ）を加えることによつて、反応を開
始する。30℃で15分後に、基質を10％濃度のTCA（トリ
クロロ酢酸）を使用して沈澱させ、Millititer Filtrat
ion Plate（USA,Mass.のMillipore Corporation）上で
過し、洗浄し次に乾燥する。32Pの混入を液体シンチ
レーシヨンカウンターにより測定する。
結果 物質を45μg/mlの最高濃度で試験しそして1:10の比に
段階的にうすめる。IC50は、初期酵素活性の50％が阻害
される濃度を示す（第III表を参照されたい）。
段階的にうすめる。IC50は、初期酵素活性の50％が阻害
される濃度を示す（第III表を参照されたい）。
３′,5′−cAMP−依存性プロテインキナーゼ阻害に対す
る試験操作 cAMP−依存性プロテインキナーゼ（Sigma）の接触量
のサブユニツト（sub−unit）をSigma（USA,MO,St.Loui
sのSigma Chemical Co.）により説明されているように
再構成する。酵素活性を、基質としてケンプチド（Sigm
a）（Ler−Arg−Arg−Ala−Ser−Leu−Gly）を使用し
て、測定する。阻害剤を、pH6.9のMOPA（４−モルホリ
ノプロパンスルホン酸）50mM中の酵素、基質（190μ
Ｍ）、Mg2+（5mM）、BSA0.25mg/mlおよびメルカプトエ
タノール3.75mMと一緒に予備培養する。反応は、γ32P
ATP（40μＭ）を加えることによつて開始する。30℃で1
5分後に、一部の量をP81イオン交換紙（２×2cm、英国
のWha tman Paper Ltd.）に移し、紙を75mM H3PO4に浸
漬し、洗浄し次に乾燥しそして32Pの混入を液体シンチ
レーシヨンカウンターによつて測定する。
る試験操作 cAMP−依存性プロテインキナーゼ（Sigma）の接触量
のサブユニツト（sub−unit）をSigma（USA,MO,St.Loui
sのSigma Chemical Co.）により説明されているように
再構成する。酵素活性を、基質としてケンプチド（Sigm
a）（Ler−Arg−Arg−Ala−Ser−Leu−Gly）を使用し
て、測定する。阻害剤を、pH6.9のMOPA（４−モルホリ
ノプロパンスルホン酸）50mM中の酵素、基質（190μ
Ｍ）、Mg2+（5mM）、BSA0.25mg/mlおよびメルカプトエ
タノール3.75mMと一緒に予備培養する。反応は、γ32P
ATP（40μＭ）を加えることによつて開始する。30℃で1
5分後に、一部の量をP81イオン交換紙（２×2cm、英国
のWha tman Paper Ltd.）に移し、紙を75mM H3PO4に浸
漬し、洗浄し次に乾燥しそして32Pの混入を液体シンチ
レーシヨンカウンターによつて測定する。
結果 結果は、45μg/mlの阻害剤濃度における初期酵素活性
の阻害％として示す（第III表を参照されたい）。
の阻害％として示す（第III表を参照されたい）。
SRC腫瘍試験 ベリプラスト（Behringwerke AG）中の単細胞懸濁液
（細胞培養菌A549または解離ヒト腫瘍キセノグラフツLX
F529から）を、15％のFCSを補給したRPMI 1640で、107
細胞/50μｌの最終細胞濃度まで稀釈（1:2）する。この
懸濁液を、内部壁をトロンビン／CaCl2溶液（40ミリモ
ルCaCl2 1ml中トロンビン500単位）で湿潤した50μｌの
ガラス毛管（直径1.5mm）中に急速に吸い上げる。
（細胞培養菌A549または解離ヒト腫瘍キセノグラフツLX
F529から）を、15％のFCSを補給したRPMI 1640で、107
細胞/50μｌの最終細胞濃度まで稀釈（1:2）する。この
懸濁液を、内部壁をトロンビン／CaCl2溶液（40ミリモ
ルCaCl2 1ml中トロンビン500単位）で湿潤した50μｌの
ガラス毛管（直径1.5mm）中に急速に吸い上げる。
細胞−フイブリン混合物の固化（室温で約５分）後、
フイブリンの固まりをガラス毛管から空気圧力によつて
ペトリー皿に除去する。フイブリンの固まりを2mmの片
（１片当り５×105細胞）に切断しそしてこれらの片
を、15％のFCSを補給したRPMI 1640中に、移植まで貯蔵
する。
フイブリンの固まりをガラス毛管から空気圧力によつて
ペトリー皿に除去する。フイブリンの固まりを2mmの片
（１片当り５×105細胞）に切断しそしてこれらの片
を、15％のFCSを補給したRPMI 1640中に、移植まで貯蔵
する。
単一のフイブリン片を裸のマウスの腎線維膜下に移し
そして次に移植した片の２つの垂直直径の接眼測微計に
より測定する（０日）。腫瘍のサイズを次式により計算
した。
そして次に移植した片の２つの垂直直径の接眼測微計に
より測定する（０日）。腫瘍のサイズを次式により計算
した。
Ｖ＝ａ×ｂ Ｖ＝腫瘍サイズ ａ＝もつとも大なる直径 ｂ＝ａに対して垂直の直径 物質を最高の許容投与量（MTD）および予備試験によ
りMTD値の2/3投与量で、２〜15日毎日静脈内的または経
口的に与えた。１群当り５匹のマウスを使用した。
りMTD値の2/3投与量で、２〜15日毎日静脈内的または経
口的に与えた。１群当り５匹のマウスを使用した。
移植後21日後に、動物を犠牲にし、腎臓を体外に出す
手術を行いそして腫瘍サイズを再び測定した。試験薬剤
の有効性を、腫瘍成長阻害から計算した。
手術を行いそして腫瘍サイズを再び測定した。試験薬剤
の有効性を、腫瘍成長阻害から計算した。
相対的な腫瘍サイズVRを、次式から計算した。
Vt＝実験の終り（21日）における腫瘍サイズ Vo＝移植の日における腫瘍／フイブリンサイズ 結局、次式により処理した群の中間の相対的腫瘍サイ
ズ（VT）は、比較対照の相当する中間の相対的腫瘍サイ
ズ（VC）に関係する。
ズ（VT）は、比較対照の相当する中間の相対的腫瘍サイ
ズ（VC）に関係する。
抗腫瘍作用の統計学的有意性（P0.05）は、ウイルコ
キソン試験を使用して計算される。
キソン試験を使用して計算される。
第IV表は、試験結果を示す。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなし
に、本発明を説明するために示すものである。
に、本発明を説明するために示すものである。
実施例１ （＋／−）−シス−5,7−ジメトキシ−２−（２−チエ
ニル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン ２−チオフエンカルボン酸（2.73g）を、０℃で、乾
燥ピリジン（30ml）中の式IV（Ｒ＝COCH3）の（±）−
シス−３−アセトキシ−１−メチル−４−（３−アセチ
ル−4,6−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）フエニルピペ
リジン（3.0g）の溶液に加えそして次にPOCl3（2.2ml）
を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。水（50
ml）を反応混合物に徐々に加えそして反応溶液を炭酸ナ
トリウムの添加によつてアルカリ性（pH8）にする。反
応混合物を酢酸エチル（３×40ml）を使用して抽出す
る。合した有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をシ
リカゲル（CHCl3中MeOH4％）上でクロマトグラフイー処
理して（±）−シス−３−アセトキシ−１−メチル−４
−（３−アセチル−4,6−ジメトキシ−２−（２−チエ
ニルオキシ）フエニル）ピペリジン2.7gを得る。融点15
3〜154℃。
ニル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン ２−チオフエンカルボン酸（2.73g）を、０℃で、乾
燥ピリジン（30ml）中の式IV（Ｒ＝COCH3）の（±）−
シス−３−アセトキシ−１−メチル−４−（３−アセチ
ル−4,6−ジメトキシ−２−ヒドロキシ）フエニルピペ
リジン（3.0g）の溶液に加えそして次にPOCl3（2.2ml）
を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。水（50
ml）を反応混合物に徐々に加えそして反応溶液を炭酸ナ
トリウムの添加によつてアルカリ性（pH8）にする。反
応混合物を酢酸エチル（３×40ml）を使用して抽出す
る。合した有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をシ
リカゲル（CHCl3中MeOH4％）上でクロマトグラフイー処
理して（±）−シス−３−アセトキシ−１−メチル−４
−（３−アセチル−4,6−ジメトキシ−２−（２−チエ
ニルオキシ）フエニル）ピペリジン2.7gを得る。融点15
3〜154℃。
この化合物を、乾燥ジオキサン（50ml）にとり、水素
化ナトリウム（５当量）を加えそして混合物を40℃で４
時間攪拌する。MeOH（10ml）を加えて過剰の水素化ナト
リウムを分解しそして乾燥HClガスを溶液のpHが明らか
に酸性になるまで導入する。反応混合物を氷冷炭酸ナト
リウム溶液の添加によつて処理しそして得られた固体生
成物を過によつて分離する。
化ナトリウム（５当量）を加えそして混合物を40℃で４
時間攪拌する。MeOH（10ml）を加えて過剰の水素化ナト
リウムを分解しそして乾燥HClガスを溶液のpHが明らか
に酸性になるまで導入する。反応混合物を氷冷炭酸ナト
リウム溶液の添加によつて処理しそして得られた固体生
成物を過によつて分離する。
更に、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、CHCl
3中のMeOH2％、NH4OH１％）によつて精製しそして
（＋）−シス−5,7−ジメトキシ−２−（２−チエニ
ル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピウラン−４−オンを得
る。収量2.50g。融点207〜208℃。
3中のMeOH2％、NH4OH１％）によつて精製しそして
（＋）−シス−5,7−ジメトキシ−２−（２−チエニ
ル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピウラン−４−オンを得
る。収量2.50g。融点207〜208℃。
実施例１と同様にして、次の化合物を製造した。
実施例２ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（フエニル）
−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例３ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−８
−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジニ
ル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例４ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−８
−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジニ
ル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例５ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例６ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例７ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例８ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例９ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例10 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例11 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例12 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,5−ジクロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例13 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,4−ジクロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例14 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチル
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例15 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチル
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例16 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−アミノ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例17 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ブロモ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例18 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ナフチ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例19 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例20 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例21 注射に適した活性物質溶液は、以下に述べる構成成分
を含有しそしてそれ自体既知の方法で、物質を相互に混
合しそして溶液を滅菌アンプルに充填することによつて
製造することができる。この注射用溶液は、１日当り１
〜２の注射単位（１注射単位＝１アンプル）の投与量で
腫瘍の治療に使用される。
−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペリジ
ニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例３ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−８
−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジニ
ル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例４ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−フエニル−８
−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジニ
ル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例５ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例６ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例７ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例８ （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例９ （−）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例10 （＋）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例11 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例12 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,5−ジクロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例13 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（2,4−ジクロ
ロフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例14 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチル
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例15 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−メチル
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例16 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−アミノ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例17 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（３−ブロモ
フエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例18 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ナフチ
ル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例19 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例20 （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシフエニル）−８−〔４−（３−ヒドロキシ−１−メ
チル）ピペリジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン 実施例21 注射に適した活性物質溶液は、以下に述べる構成成分
を含有しそしてそれ自体既知の方法で、物質を相互に混
合しそして溶液を滅菌アンプルに充填することによつて
製造することができる。この注射用溶液は、１日当り１
〜２の注射単位（１注射単位＝１アンプル）の投与量で
腫瘍の治療に使用される。
構成成分（１アンプル当り） （±）−シス−5,7−ジヒドロキシ−２−（２−チエニ
ル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 200mg 塩化ナトリウム 50mg メチルパラベン 5mg 滅 菌 水 5mg
ル）−８−〔４−（３−アセトキシ−１−メチル）ピペ
リジニル〕−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 200mg 塩化ナトリウム 50mg メチルパラベン 5mg 滅 菌 水 5mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リヒアルト・ヘルムート・ルップ ドイツ連邦共和国デー‐6240ケーニヒシ ユタイン／タウヌス．レーダーヴエーク 16アー (72)発明者 ハンス・ハーラルト・ゼトラツエク ドイツ連邦共和国デー‐3550 マルブル ク．ゾネンハング ３ (72)発明者 ゲールハルト・デイクナイテ ドイツ連邦共和国デー‐3550 マルブル ク．ツムノイエンヒープ 31 (72)発明者 イエルク・ツエツク ドイツ連邦共和国デー‐3550 マルブル ク．ヘーエンヴエーク ３ (56)参考文献 特開 昭62−242680（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/445 C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を含
有するガン遺伝子−コード化キナーゼおよび（または）
成長因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤。 上記式において、 R1は水素；C1〜C6−アルキル；ハロゲンで置換されてい
てもよいフェニル−C1〜C4−アルキル；ニトロ、ハロゲ
ン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、
カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シル、フェニルで置換されていてもよいアリール；スチ
リル；ピリジル；またはチエニルであり、 R2は水素またはC1〜C6−アルキルであり、 R3はヒドロキシルまたはC1〜C4アルコキシであり、 R4はヒドロキシルであり、 R5はC1〜C6−アルキルであり、 ｍは０〜３の整数であり、そして ｎは１である。 - 【請求項２】式Ia （式中、R1は水素；C1〜C4−アルキル；ハロゲンで置換
されていてもよいフェニル−C1〜C4−アルキル；ニト
ロ、ハロゲン、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ア
ルコキシ、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシル、フェニルで置換されていてもよいア
リール；ピリジル；またはチエニルであり、R2は水素ま
たはC1〜C3−アルキルであり、そしてR5はC1〜C3−アル
キルである）の化合物またはその薬理学的に許容し得る
酸付加塩を含有する請求項１記載の阻害剤。 - 【請求項３】式 の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩を含
有する請求項１記載の阻害剤。 - 【請求項４】請求項１記載の式Ｉの少なくとも１種の化
合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の少なく
とも１種を含有する腫瘍抑制剤。 - 【請求項５】請求項３記載の化合物またはその薬理学的
に許容し得る酸付加塩を含有する請求項４記載の腫瘍抑
制剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3836676A DE3836676A1 (de) | 1988-10-28 | 1988-10-28 | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3836676.2 | 1988-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02178225A JPH02178225A (ja) | 1990-07-11 |
| JP2879910B2 true JP2879910B2 (ja) | 1999-04-05 |
Family
ID=6366059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1278756A Expired - Lifetime JP2879910B2 (ja) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0366061B1 (ja) |
| JP (1) | JP2879910B2 (ja) |
| KR (1) | KR100194505B1 (ja) |
| AT (1) | ATE133170T1 (ja) |
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