DE69318725T2

DE69318725T2 - Quinuclidinderivate als squalene synthese inhibitoren

Info

Publication number: DE69318725T2
Application number: DE69318725T
Authority: DE
Inventors: George Robert Brown
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1998-09-17
Anticipated expiration: 2013-12-22
Also published as: DE69318725D1; JPH08504802A; ATE166352T1; AU5708794A; GB9226577D0; EP0674636A1; WO1994014804A1; EP0674636B1

Description

Diese Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, die zur Inhibierung der Squalensynthase verwendbar sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Anwendung solcher heterocyclischer Derivate bei der Behandlung von Krankheiten und medizinischen Zuständen, bei denen die Inhibierung der Squalensynthase wunschenswert ist, beispielsweise bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen wie Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
Von mehreren verschiedenen Verbindungsklassen wurde berichtet, daß sie die Fähigkeit haben, die Cholesterinspiegel im Blutplasma zu senken. Beispielsweise wurde berichtet, daß Mittel, die das Enzym HMG CoA- Reduktase, das für die Cholesterin-produktion essentiell ist, inhibieren, die Spiegel von Serumcholesterin herabsetzen. Ein Beispiel aus dieser Verbindungsklasse ist der als Lovastatin bekannte HMG CoA-Reduktase- Inhibitor, der in US-Patent Nr. 4 231 938 offenbart ist. Andere Mittel, die das Serumcholesterin senken sollen, schließen solche ein, die durch Komplexierung mit Gallensäuren im Darmsystem wirken und daher "Gallensäurefänger" genannt werden. Man nimmt an, daß viele solcher Mittel durch das Einfangen von Gallensäuren im Darmtrakt wirken. Dies führt zu einer Verringerung der Konzentrationen der im enterohepatischen System zirkulierenden Gallensäurenkonzentrationen und fördert die Ersetzung von Gallensäuren durch Synthese in der Leber aus Cholesterin, was zu einer Anregung des hepatischen LDL-Rezeptors und daher zu einer Verringerung der Cholesterinspiegel im Blutkreislauf führt.
Squalensynthase (im Stand der Technik auch als Squalensynthetase bezeichnet) ist ein mikrosomales Enzym, das den ersten zwingenden Schritt der Cholesterinbiosynthese katalysiert. Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat (FPP) werden in Gegenwart der reduzierten Form von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) zur Bildung von Squalen kondensiert. Die Inhibierung dieses zwingenden Schritts zu Cholesterin sollte biosynthetische Wege zu Ubichinon, Dolichol und Isopentenyl t-RNA ungehindert lassen. Erhöhte Choleterinspiegel sind bekannterweise einer der Hauptrisikofaktoren für ischämische kardiovaskuläre Krankheiten. Somit sollte ein Mittel, das die Squalensynthase inhibiert, nützlich bei der Behandlung von Krankheiten und medizinischen Zuständen sein, bei denen eine Verringerung der Cholesterinspiegel vorteilhaft ist, z.B. bei der Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
Bisher hat sich das Design von Squalensynthase-Inhibitoren auf die Herstellung von Analoga des Substrats Farnesylpyrophosphat (FPP) konzentriert und damit auf Verbindungen, die Phosphor-Gruppen enthalten. Beispielsweise wird die Herstellung von Phosphor enthaltenden Squalensynthase-Inhibitoren in der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 409 181 reportiert, und die Herstellung von Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonaten als Inhibitoren der Squalensynthase wird von Biller et al. J. Med. Chem., 1988, 31, 1869 berichtet. Vor kurzem wurde von bestimmten Chinudidin-Derivaten (WO 92/15579 und US 5 135 935) berichtet, daß sie die Squalensynthase inhibieren.
Die internationale Patentanmeldung WO 92/15579, die am 17. September 1992 veröffentlicht wurde, betrifft polycyclische Verbindungen mit zwei mono- und/oder bicyclischen Ringen und einer basischen tertiären Amine- Gruppe als Inhibitoren der Squalensynthetase. Verbindungen, in denen die tertiäre Amino-Gruppe eine Chinudidin-Einheit ist, sind offenbart.
Chinudidin-Derivate mit dem Substituenten -Ar¹-X-Ar², worin Ar¹ und Ar² gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppen sind und X eine Gruppe wie z.B. -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -CC-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;O- und -NHCO- ist, sind in der internationalen Patentanmeldung WO 93/21183 (veröffentlicht am 28. Oktober 1993) erwähnt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte heterocyclische Derivate Inhibitoren der Sonalensynthase sind und daher bei der Behandlung von Krankheiten und medizinischen Zuständen, bei denen eine Inbibierung der Soualensynthase vorteilhaft sind, verwendbar sind.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I (die Formel wird zusammen mit den anderen hier erwähnten chemischen Formeln nachstehend abgebildet) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, worin:
R¹ Hydroxy ist;
R² Wasserstoff ist;
X ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH=N-, -N=CH-, -O-, -NH-, -CO-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S- (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome tragen kann);
Ar¹ eine Phenylen-Einheit ist;
Ar² eine heterocyclische Einheit ist;
und worin eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino,N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N- [(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyllcarbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkanoylamino, Ureido, N'- (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkanoyl und Oxim- Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Es versteht sich, daß wenn die Verbindungen mit der Formel I ein chirales Zentrum (oder Zentren) enthalten, die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch aktiver oder racemischer Form existieren und isoliert werden können. Die Erfindung schließt beliebige optisch aktive oder racemische Formen einer Verbindung der Formel I, die den vorteilhaften pharmakologischen Effekt der Inhibierung der Squalensynthase haben, ein. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch Standardtechniken der organischen Chemie, die wohlbekannt sind, beispielsweise durch Auflösung einer racemischen Form, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch asymmetrische Synthese ausgeführt werden.
Es versteht sich auch, daß soweit bestimmte Verbindungen der Formel I das Phänomen der Tautomerie aufweisen können, beispielsweise in einer Verbindung der Formel I, worin Ar² einen Hydroxy-Substituenten trägt, die vorliegende Erfindung jede beliebige tautomere Form einer Verbindung der Formel I einschließt, die den vorteilhaften pharmakologischen Effekt der Inbibierung der Squalensynthase besitzt.
Es versteht sich auch, daß einige Verbindungen der Formel I als geometrische Isomere auftreten können und daß in solchen Fällen die vorliegende Erfindung jedes solches Isomere einschließen wird, das den vorteilhaften pharmakologischen Effekt der Inhibierung der Squalensynthase besitzt.
Es versteht sich auch, daß allgemeine Begriffe wie z.B. "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen wie z.B. Butyl und tert- Butyl einschließen. Wenn jedoch ein spezifischer Begriff wie "Butyl" verwendet wird, ist dieser spezifisch für die geradkettige oder "normale" Butyl-Gruppe, und auf verzweigte Isomere wie z.B. "t-Butyl" wird speziell, wo beabsichtigt, Bezug genommen.
Ar², die heterocyclische Einheit, umfaßt monocyclische aromatische Heterocyclen, die (neben Kohlenstoffatomen) 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten; bicyclische aromatische Heterocyclen mit etwa 8 bis 10 Ringatomen und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und insbesondere Benzo-Derivate der erwähnten monocyclischen aromatischen Heterocyclen; sowie bicyclische Heterocyclen, die aus einem nicht-aromatischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der (neben Kohlenstoffatomen) 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der mit einem Benzolring anelliert ist, bestehen.
Es versteht sich, daß die heterocyclische Einheit mit -XAr¹- durch jedes beliebige verfügbare Ringatom verbunden sein kann. Daher versteht sich, daß die heterocyclische Einheit im allgemeinen mit -XAr¹- durch ein _Ringkohlenstoffatom verbunden ist. Insbesondere versteht sich, daß für einige Werte von X die Stabilität der Gruppe -Ar¹-X-Ar² bedeutet, daß es im allgemeinen bevorzugt ist, daß Ar² mit -XAR¹ über ein Ringkohlenstoffatom an Ar² verbunden ist anstatt über ein Ringstickstoffatom. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß Ar² mit -KAR¹ durch ein Ringkohlenstoffatom an Ar² verbunden ist.
Geeignete Werte für Ar² werden daher beispielsweise einen aromatischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, und einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der mit einem Benzolring kondensiert ist, einschließen.
Geeignete Werte für Ar¹, die Phenylen-Einheit, schließen 1,2- Phenylen, 1,3-Phenylen und 1,4-Phenylen ein.
Ein besonderer Wert für einen optionalen Substituenten, der an Ar¹ oder Ar² vorliegen kann, ist beispielsweise:
für Alkyl: (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek-Butyl;
für Alkenyl: (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl wie Allyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl oder 2-Methyl-2-propenyl;
für Alkinyl: (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl Prop-2-inyl oder But-2-inyl;
für Alkoxy: (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy;
für Alkylamino: (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino wie Methylamine, Ethylamino, Propylamine oder Butylamino;
für Dialkylamino: Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino wie Dimethylamine, Diethylamino, Methylpropylamino oder Dipropylamine;
für Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl oder N-Propylcarbamoyl;
für Dialkylcarbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl;
für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl;
für Alkylthio: Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio;
für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl oder butylsulfinyl;
für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Butylsulfonyl;
für Halogene: Fluor, Chlor, Brom oder Jod;
für Halogenalkyl: Halogenalkyl, enthaltend 2 oder 3 Halo-Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod und eine Alkyl-Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sek-Butyl (insbesondere Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl);
für Alkanoyl: Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl; für O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl- Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und ether von Alkanoyl- Butylester dieser Oxime; oximen:
für Alkylureido: N'-Methylureido, N'-Ethylureido, N'-Propylureido, N'-Isopropylureido und N'-Butylureido; und
für Alkanoylamino: Formamido, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Butyramido oder Isobutyramido.
Ein besonderer Wert für Ar¹ ist beispielsweise eine 1,3-Phenylenoder eine 1,4-Phenylen-Einheit, insbesondere eine 1,4-Phenylen-Einheit.
Besondere Werte für Ar² schließen beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Benzfuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolyl (wie z.B. 1,3-Benzodioxolyl), Benzodioxanyl (wie z.B. 1,4-Benzodioxanyl) und Benzodihydrofuranyl ein.
In einer Ausführungsform ist X beispielsweise -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH2S- oder -SCH&sub2;- (wobei das Schwefelatom in den letzteren beiden Gruppen gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome tragen kann);
In einer weiteren Ausführungsform ist X z.B. -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-,
-C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -O-, -NH-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- oder -S- (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Sauerstoffatome tragen kann).
In noch einer weiteren Ausführungsform ist X beispielsweise -O-, -CO-, -S-, -S(O)-, -S(O)&sub2;-, -NH- oder -CH&sub2;-.
In einer weiteren Ausführungsform ist X beispielsweise -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH- oder -C C-.
In einer besonderen Ausführungsform können eine oder zwei Ar¹- und Ar²-Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogeno, Hydroxy, Nitro, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxime, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino und Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, enthalten.
Im allgemeinen ist bevorzugt, daß Ar¹ gegebenenfalls unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten ist, die unabhängig aus den oben erwähnten ausgewählt werden; und daß Ar² gegebenenfalls unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten aus den oben erwähnten substituiert ist.
Im allgemeinen ist es z.B. bevorzugt, daß Ar¹ eine 1,4-Phenylen- Einheit ist.
Im allgemeinen ist es z.B. bevorzugt, daß Ar² aus einer Pyrrolyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl- und einer 1,3-Benzodioxolyl-Einheit ausgewählt wird.
Werte für Ar², die von Interesse sind, schließen z.B. Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolyl (wie 1,3-Benzodioxolyl), Benzodioxanyl (wie z.B. 1,4-Benzodioxanyl) und Benzodihydrofuranyl ein, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthalten können, welche unabhängig ausgewahlt werden aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Oxim-Derivaten der letzten vier Gruppen und O-Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylethern dieser Oxime, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.
Werte für Ar¹, die von Interesse sind, schließen beispielsweise eine unsubstituierte 1,4-Phenylen-Einheit und eine 1,4-Phenylen-Einheit mit einem oder zwei Substituenten ein, die unabhängig aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Oxim-Derivaten der letzteren vier Gruppen und O-Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylethern dieser Oxime, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt werden.
Weitere Werte für Ar² schließen beispielsweise 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3yl, 3-Chinolyl, 2-Chinolyl, 2-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1-Isochinolyl, 3- Isochinolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Indolyl und 3-Indolyl ein, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthalten können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Oxim-Derivaten der letzteren vier Gruppen und O-Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylethern dieser Oxime, Acetamido, Propionamide, Isopropionamido, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.
Spezielle Werte für X schließen beispielsweise -CH=CH-, -CH&sub2;O- und -O- ein
Spezielle Werte für Ar¹ schließen beispielsweise eine 1,4-Phenylen- Einheit ein.
Spezielle Werte für Ar² schließen z.B. N-Methylpyrrol-2-yl, 2- Thienyl, 2-Pyridyl, 2-Chinolyl und 1,3-Benzodioxol-5-yl ein.
In einer speziellen Ausführungsform ist Ar¹ eine unsubstituierte 1,4- Phenylen-Einheit und Ar² ist eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische. Einheit (wie zuvor definiert).
In einer besonderen erf indungsgemäßen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, worin R¹ Hydroxy ist; R² Wasserstoff ist; X aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH=N-, -N=CH-, -O-, -NH-, -CO-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S- ausgewählt wird (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Sauerstoffatome tragen kann);
Ar¹ eine 1,4-Phenylen-Einheit ist, Ar² eine heterocyclische Einheit ist; und worin eine oder beide der Ar¹- und Ar²-Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N- [(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkanoyl und Oxim- Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die oben angegebenen geeigneten Werte.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, worin:
R¹ Hydroxy ist;
R² Wasserstoff ist; oder
x ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH&sub2;S- und -SCH&sub2;- (wobei das Schwefelatom in den letzteren beiden Gruppen gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome tragen kann); Ar¹ eine 1,4-Phenylen-Einbeit ist; Ar² eine heterocyclische Einheit ist; und worin eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di[ (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N-[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim- Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezielle Werte sind die oben angegebenen jeweiligen Werte.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I (die Formel wird zusammen mit den hier erwähnten anderen chemischen Formeln nachstehend angegeben) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, in der:
R¹ Hydroxy ist;
R² Wasserstoff ist;
X ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH&sub2;-, -CO-, -O-, -NH-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;und -S- (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Sauerstoffatom tragen kann); Ar¹ eine 1,4-Phenylen- Einheit ist; Ar² eine heterocyclische Einheit ist; und worin eine oder beide der Ar¹- und Ar²-Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)- Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di-[(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N-[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfonyl, Halogeno- (C&sub1;&submin;&sub6;) -alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkanoylamino, Ureido, N'- (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die oben angegebenen jeweiligen Werte.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I (die Formel wird zusammen mit den anderen hier gebrauchten chemischen Formeln nachstehend angegeben) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, worin:
R¹ Hydroxy ist;
R² Wasserstoff ist;
X ausgewählt wird aus -O-, -S-, -NH- oder -CH&sub2;-; Ar¹ eine 1,4- Phenylen-Einheit ist; Ar² eine heterocyclische Einheit ist; und worin eine oder beide der Ar¹- und Ar²-Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di- [(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N-[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die jeweiligen oben angegebenen Werte.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I (die Formel wird zusammen mit den hier erwähnten anderen chemischen Formeln nachstehend angegeben) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung gestellt, worin:
R¹ Hydroxy ist; R² Wasserstoff ist;
X ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH=N-, -N=CH-, -CO-, -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S- (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten kann); Ar¹ eine Phenylen-Einheit ist; Ar² eine heterocyclische Einheit ist; und worin eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N-[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino, Ureido, -(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die oben angegebenen jeweiligen Werte.
In einer Ausführungsform von besonderem Interesse ist R¹ Hydroxy, R² ist Wasserstoff, X wird ausgewählt aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CO-, -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S- (wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Sauerstoffatome tragen kann); Ar¹ ist eine 1,4- Phenylen-Einheit; Ar² ist eine 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Einheit mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; und wobei eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N- [(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim- Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die jeweiligen oben angegebenen Werte.
In einer speziellen Ausführungsform ist R¹ Hydroxy; R² ist Wasserstoff; X wird ausgewählt aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CO-, -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S-; Ar¹ ist eine 1,4-Phenylen-Einbeit; Ar² ist Pyridyl; und eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N-[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkylsulfonyl, Halogeno- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.
Besondere, bevorzugte und spezifische Werte sind die jeweiligen oben angegebenen Werte.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die von besonderem Interesse sind, schließen die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verbindungen (und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze) ein und werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung, wie sie in Beispiel 2, 3 oder 5 beschrieben sind.
Ein geeignetes erfindungsgemäßes pharmazeutisch akzeptables Salz umfaßt ein Säureadditionssalz, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure, die ein pharmazeutisch akzeptables Anion bereitstellt, ableitet. Somit schließen Salze der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Essigsäure ein. Darüber hinaus schließen geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze [wenn die Verbindung der Formel I hinreichend azide ist, beispielsweise wenn die Verbindung der Formel I einen sauren Substituenten wie Carboxy trägt] Salze ein, die mit einer Base, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation liefert, gebildet werden. Geeignete Basen schließen ein Alkalimetallsalz (wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie z.B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, wie z.B. ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin oder Morpholin ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Standardverfahren der organischen Chemie, die bereits als anwendbar für die Herstellung von strukturanalogen Verbindungen bekannt sind, erhalten werden. Solche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon werden als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden bevorzugten Verfahren erläutert, in denen die verschiedenen allgemeinen Gruppen, z.B. R¹, R², Ar¹ und Ar² die zuvor definierten Bedeutungen haben und in denen Ar¹ und Ar² unsubstituiert oder wie zuvor definiert substituiert sein können.
(a) Für Verbindungen, in denen R¹ Hydroxy und R² Wasserstoff ist, Umsetzung eines metallorganischen Derivats der Formel III, worin M ein Metallatom oder ein Derivat davon ist, mit Chinuclidin-3-on.
Geeignete Werte für M schließen z.B. Magnesium und Lithium ein. Im Fall, daß M Magnesium ist, liegt es vorteilhaft in Form eines Derivats der Formel -MgX vor, worin X ein Halogenatom wie Jod oder Brom ist, so daß die metallorganische Verbindung der Formel III in einer Form vorliegt, die als Grignard-Reagens bekannt ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie trockenem Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Kühlung ausgeführt. Beispielsweise kann die Reaktion bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt werden.
In Fällen, in denen X -COCH&sub2;- oder -CH&sub2;CO- ist, kann die Carbonyl- Gruppe beispielsweise als Ketal während der Reaktion der Verbindung der Formel III mit Chinuclidin-3-on geschützt werden. Die Schutzgruppe kann dann nach fachbekannten Methoden entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel III können aus einer Verbindung der Formel lila hergestellt werden, worin "Hal" ein Halogenatom wie Jod oder Brom ist. Die Verbindung mit der Formel IIIa kann direkt mit dem Metall M umgesetzt werden. So kann im Fall von Magnesium das Grignard-Reagens der Formel III durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel IIIa, worin "Hal" Brom oder Jod ist, mit Magnesiumspänen in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether hergestellt werden, wie im Stand der Technik bekannt ist. Wenn M Lithium ist, kann die Verbindung der Formel III durch Reaktion der Verbindung der Formel IIIa mit Lithium in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder durch Reaktion mit einem Alkyllithium-Derivat wie sek- Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran hergestellt werden, wie im Stand der Technik bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel lila sind allgemein erhältlich oder lassen sich nach wohlbekannten Verfahren des Standes der Technik leicht herstellen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel Ar²-X-Ar¹-hal, worin X -OCH&sub2;- ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ar¹-OH mit einer Verbindung der Formel hal-Ar²-CH&sub2;-hal ("hal" ist ein Halogen wie Brom) in Gegenwart einer Base herstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung von Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Methylethylketon, vorzugsweise unter Erwärmung auf etwa 80ºC ein. Verbindungen der Formel IIIa, worin X -SCH&sub2;- ist, lassen sich auf analoge Weise herstellen. So können Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -SCH&sub2;- ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ar¹-SH mit einer Verbindung der Formel hal-Ar²-CH&sub2;-hal ("hal" ist Halogen wie z.B. Brom) in Gegenwart einer Base wie Natriumnydrid und einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid herstellen. Verbindungen der Formel IIIa, worin X -CH&sub2;O- und -CH&sub2;S- ist, können auf analoge Weise, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ar¹-CH&sub2;-hal mit einer Verbindung der Formel hal-Ar²-OH bzw. hal-Ar²-SH hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -CH&sub2;NH- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-CHO (hal ist Halogen wie z.B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-NH&sub2; und anschließende Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol hergestellt werden. Ähnlich können Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -NHCH&sub2;- ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-NH&sub2; mit einer Verbindung der Formel Ar²-CHO und anschließende Reduktion hergestellt werden.
Verbindungen der Formel lila, indenen X -CH=CH- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-CHO (hal ist ein Halogen wie z B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-CH&sub2;-P&spplus;pH&sub3;Cl&supmin; unter Verwendung von Bedingungen, die den Fachleuten zur Ausführung von Wittig- Reaktionen bekannt sind, wie z.B. in Gegenwart von Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und unter Kühlung hergestellt werden. Ähnlich können sie durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel Ar¹-CH&sub2;-P+pH&sub3;Cl&supmin; mit einer Verbindung der Formel Ar²-CHO hergestellt werden.
Verbindungen der Formel lila, in denen X -CH&sub2;CO- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-CH&sub2;COCl mit einer Verbindung der Formel Ar² unter Friedei-Crafts-Bedingungen (Z.B. AlCl&sub3;) hergestellt werden. Die Carbonyl-Gruppe kann dann durch Reaktion mit einem Alkohol wie z B. (MeO)&sub3;H geschützt werden. Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -COCH&sub2;- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-hal (hal ist Halogen wie z.B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-CH&sub2;CN in Gegenwart von Butyllithium und einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hergestellt werden. Die Carbonyl-Gruppe kann dann durch Reaktion mit einem Alkoholgeschützt werden.
Verbindungen der Formel lila, in denen X -C=-C- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-hal (hal ist ein Halogen wie z.B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-C CH in Gegenwart von Cul oder Pd(pH&sub3;P)&sub2;Cl&sub2;, Et&sub3;N und einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel lila, in denen X -CH&sub2;CH&sub2;- ist, können beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der Formel lila, in der X -C C- oder oder -CH=CH- ist (z.B. katalytische Hydrierung), hergestellt werden.
Verbindungen mit der Formel IIIa, in denen X -O- oder -S- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-XH (hal ist ein Halogen wie z.B. Brom, X ist -O- oder -S-) mit einer Verbindung der Formel Ar²-Z (Z ist eine Acgangsgruppe wie Brom, Tosyl oder Triflat) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden. Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -NH- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ar²-Z (Z ist eine Abgangsgruppe wie z.B. Bromo, Tosyl oder Triflat) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und 2,2-Dichlorbenzol unter Erwärmung (z.B. 50ºC bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung) hergestellt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel hal-Ar¹-NHCOCF&sub3; (hal ist Halogen wie z.B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-Z (Z ist eine Abgangsgruppe wie Bromo, Tosyl oder Triflat) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und in einem Losungsmittel wie Dimethylformamid, gefolgt von Behandlung mit Natriumcarbonat-Lösung umgesetzt werden. Verbindungen der Formel IIIa, in denen X -CH&sub2;- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel hal-Ar¹-hal (hal ist Halogen wie z.B. Brom) mit einer Verbindung der Formel Ar²-CHO in Gegenwart von Butyllithium und einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter Kühlung (z.B. bei einer Temperatur von -70ºC bis OºC) zur Bildung einer Verbindung der Formel IIIa, worin X -CH(OH)- ist, die mit Et&sub3;SiH und Trifluoressigsäure behandelt werden kann, so daß die Verbindung, in der X -CH&sub2;- ist entsteht, oder durch Oxidation mit beispielsweise Mangandioxid zur Bildung einer Verbindung, in der X -CO- ist, hergestellt werden.
(b) Für Verbindungen der Formel I, in denen X -CH=CH- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, in der Y -CHO ist, mit einer Verbindung der V, worin W ein Halogenatom (wie z.B. Chlor) ist, in Gegenwart einer Base.
Geeignete Basen schließen Alkoxiede wie Kalium-t-butoxid ein und die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter Kühlung unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel V können durch Reaktion des geeigneten Benzylhalogenids mit Triphenylphosphin hergestellt werden.
(c) Für Verbindungen der Formel I, in denen X -C C- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI, worin M ein Metallatom ist.
Geeignete Abgangsgruppen schließen beispielsweise Halogen wie Brom, Chlor oder Jod ein.
Ein geeignetes Metallatom ist Lithium, und die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Kühlung ausgeführt. Die Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzung des Metalls mit der geeigneten Phenylacetylen- Verbindung hergestellt werden.
(d) Für Verbindungen der Formel I, in denen X -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, worin Y -OH, -NH&sub2; oder -SH ist, mit einer Verbindung der Formel VII, worin Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base.
Geeignete Werte für Z schließen Halogen wie z.B. Chlor, Brom oder Jod ein, während geeignete Basen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Erdalkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat und Metallhydride wie Natriumhydrid einschließen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Methylethylketon oder Dimethylformamid ausgeführt.
(e) Für Verbindungen der Formel I, worin X -CH&sub2;O-, -CH&sub2;NH- oder -CH&sub2;S- ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV, worin Y -CH&sub2;OH, -CH&sub2;NH&sub2; oder -CH&sub2;SH ist, mit einer Verbindung der Formel VIII, worin Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base.
Geeignete Werte für Z schließen beispielsweise Halogen wie Chlor oder Brom, Trifluormethansulfonyloxy, Methansulfonyloxy und Toluolmethansulfonyloxy ein. Geeignete Basen schließen z.B. Natriumhydrid oder Alkoxide wie Natriumbutoxid ein. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid ausgeführt.
Die Verbindungen mit der Formel IV können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel Y-Ar¹-M, worin M ein Metallatom oder ein Derivat wie Lithium oder -MgBr bedeutet, mit Chinuclidin-3-on hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran ausgeführt, und die Verbindung der Formel Y-Ar¹-M kann durch Reaktion der entsprechenden Brom-Verbindung der Formel Y-Ar¹-Br mit dem Metall hergestellt werden. Wenn die Gruppe Y eine -OH- oder -CH&sub2;OH-Gruppe ist, wird sie im allgemeinen während der Reaktion als z.B. ein Silyl-Derivat geschützt; während, wenn Y-CHO ist, es im allgemeinen als Acetal geschützt wird.
(f) Für Verbindungen der Formel I, worin X -S-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;Sist und das Schwefelatom ein oder zwei Sauerstoffatome trägt, Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X -S-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;Sist.
Die Verbindungen der Formel I, worin X -SCH&sub2;- ist, können zu Verbindungen, in denen das Schwefelatom ein Sauerstoffatom trägt (d.h. zu einem "Sulfoxid"), z.B. mittels einer geeigneten Menge Natriumperjodat oxidiert werden. Die Weiteroxidation zu einer Verbindung, in der das Schwefelatom zwei Sauerstoffatome trägt (d.h. ein "Sulfon") kann unter Verwendung einer Persäure wie Peressigsäure oder Wasserstoffperoxid ausgeführt werden. Die Oxidation von Schwefel-Verbindungen zu den entsprechenden Sulfoxiden und Sulfonen ist auf dem Gebiet der Chemie wohlbekannt. Verbindungen der Formel I, in denen X -CH&sub2;S- ist, können zu den entsprechenden Sulfoxiden oder Sulfonen auf die gleiche Weise oxidiert werden.
In einigen Fällen kann die Oxidation von Verbindungen der Formel I zur Bildung eines Sulfons von einer gewissen Oxidation des Stickstoffatoms im Chinudidinring zum N-Oxid begleitet werden. In solchen Fällen kann die Chinuclidin-N-oxid-Einheit zu einer Chinudidin-Einheit zurückreduziert werden, ohne daß die Sulfon-Einheit betroffen wird, indem man bekannte Reduktionsmittel wie z.B. Schwefeldioxid verwendet.
Es versteht sich, daß Verbindungen der Formel I auch durch Bildung der Bindung (X) zwischen Ar¹ und Ar² nach der Kupplung von Ar¹ an die Chinudidin-Einheit hergestellt werden können. Solche Methoden sind analog zu den oben beschriebenen.
Es versteht sich, daß in einigen der hier erwähnten Reaktionen es notwendig/wünschenswert sein kann, etwaige empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Fälle, in denen ein Schutz notwendig oder wünschenswert ist, und geeignete Verfahren zum Schutz sind den Fachleuten bekannt. So kann es, wenn Reaktanden Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, vorteilhaft sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Reaktionen zu schützen. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy schließen z.B. Silyl-Gruppen wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydrppyranyl und Ester-Gruppen wie z.B. einen Methyl- oder Ethylester ein; und für Amino-Gruppen schließen sie Benzyloxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl ein. Carboxy-Gruppen können in reduzierter Form wie z.B. in Form des entsprechend geschützten Alkohols, der anschließend zur Carboxy-Gruppe oxidiert werden kann, geschützt werden. Die Schutzgruppen können in einem vorteilhaften Stadium in der Synthese durch herkömmliche Techniken, die auf dem Gebiet der Chemie wohlbekannt sind, entfernt werden.
Es versteht sich auch, daß das bevorzugte Verfahren zur Herstellung einer speziellen Verbindung der Formel I von der Natur der verschiedenen Gruppen abhängen wird. Ahnlich wird die bevorzugte Auswahl des Reagens von der Natur der verschiedenen vorliegenden Radikale abhängen. Wenn man beispielsweise eine spezielle Verbindung reduzieren möchte, wird das Reduktionsmittel im allgemeinen so ausgewählt, daß es nicht mit anderen vorliegenden Gruppen interferiert.
Es versteht sich auch, daß bestimmte der verschiedenen optionalen Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen durch aromatische Standard-Substitutionsreaktionen eingeführt werden können oder durch herkömmliche Modifikationen von funktionellen Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Prozessen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt dieser Erfindung gehören. Solche Reaktionen und Modifikationen schließen z.B. die Einführung eines Substituenten mittels einer aromatischen Substitutionsreaktion, eine Reduktion der Substituenten, eine Substituenten-Alkylierung und eine Substituenten-Oxidation ein. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind auf dem Gebiet der Chemie wohlbekannt. Besondere Beispiele von aromatischen Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitro-Gruppe mittels konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acyl-Gruppe mittels beispielsweise eines Acylhalogenids und einer Lewis-Säure (wie z.B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; die Einführung einer Alkyl-Gruppe mittels eines Alkylhalogenids und einer Lewis-Säure (wie z.B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; und die Einführung einer Halogeno-Gruppe ein. Besondere Beispiele von Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitre-Gruppe zu einer Amino-Gruppe durch beispielsweise katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erwärmen; Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, kann es beispielsweise durch Reaktion dieser Verbindung mit der geeigneten Säure (die ein physiologisch akzeptables Anion liefert) oder mit der geeigneten Base (die ein physiologisch akzeptables Kation liefert) oder durch ein beliebiges anderes herkömmliches Salzbildungsverfahren erhalten werden.
Wie zuvor erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I (und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze) Inhibitoren des Enzyms Squalensynthase. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindung die Cholesterinbiosynthese durch Inhibierung der de novo Squalen-Produktion hemmen.
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer oder mehreren der folgenden Techniken gezeigt werden.

(a) Inhibierung der Squalensynthase

In diesem Test wird die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung der Bildung von Squalen aus einem radioaktiven Substrat (trituertes Farnesylpyrophosphat) beurteilt.
Die Testverbindung wird bei einer Konzentration von 25 umol in 200 ul einer gepufferten Lösung mit Kaliumphosphat (50 mM), MgCl&sub2; (4,95 mM), KF (9,9 mM), NADPH (0,9 mM) und mikrosomalem Rattenleberprotein (20 ug) inkubiert. Rattenlebermikrosomen werden nach dem Verfahren gemäß der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 324 421 hergestellt und in flüssigem Stickstoff vor dem Test aufbewahrt. Die Testgefäße werden während der Inkubation bei 37ºC gehalten.
Die Reaktion wird durch die Zugabe des Substrats (1-[³H]-Farnesylpyrophosphat) auf eine Endkonzentration von 20 uM gestartet und nach 15 min Reaktionszeit durch die Zugabe von 50 ul 4 % KOH gestoppt. Die Reaktionsprodukte werden vom unumgesetzten Substrat nach dem Aufbringen auf eine C-18-Octadecyl-lccbond-Säule (Analytichem Int product Nr. 617101) getrennt. Eine wäßrige Fraktion wird mit 250 ul 0,1 M KOH eluiert. Squalen wird dann mit 1,0 ml 10 % Ethylacetat in Hexan eluiert und die Radioaktivität bestimmt. Der Unterschied der Radioaktivitäten in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindung wird zur Bestimmung des Inhibierungsgrads verwendet. Falls die Testverbindung mehr als etwa 70 % bei 25 mikromolarer Konzentration inhibiert, wird sie im allgemeinen bei 25 und 2,5 mikromolarer Konzentration erneut getestet. Die IC&sub5;&sub0; (Konzentration, die zu einer 50%igen Inhibierung der Squalen-Produktion führt) der Testverbindung kann durch Testen der Verbindung bei verschiedenen, z.B. 5, Konzentrationen, die aus den zwei Konzentrationsergebnissen vorherbestimmt werden, ermittelt werden. Die IC&sub5;&sub0; kann dann aus einem Plot der prozentualen Inhibierung gegen die Konzentration der Testverbindung bestimmt werden.
Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I eine signifikante Inhibierung im obigen Test bei einer Konzentration im Bereich von etwa 0,001 bis 25 uM.
Als Beispiel für die inhibitorischen Eigenschaften von Verbindungen der Formel I auf die Squalensynthase ergab die Verbindung im nachstehenden Beispiel 2 eine Inhibierung von etwa 89 % bei 2,5 uM.

(b) Akuter Ratten-Cholesterin-Synthese-Test

Dies ist ein akuter In-vive-Test in der Ratte zur Messung der hepatischen Cholesterin-Neusynthese aus exogen verabreichtem ¹&sup4;C-Acetat.
Weibliche Ratten (35-55 g) werden unter umgekehrten Beleuchtungsbedingungen (Rotlicht von 2 Uhr bis 14 Uhr) während eines Zeitraums von 2 Wochen vor dem Test gehalten. Den Tieren wird während dieses Zeitraums freier Zugang zu Essen und Trinkwasser gestattet. Während des Tests sollten die Tiere 125 bis 150 g wiegen.
Die Testverbindungen können durch eine orale Sonde, gelöst oder suspendiert in 0,5 % Polysorbat, oder durch ip- oder iv-Dosierung gegeben werden. Kontrolltiere erhalten nur Vehikel. Nach 1 h werden die Ratten ip mit 25 uCi [2-¹&sup4;C]-Acetat (NEN Dupont, spezifische Aktivität, 45-60 mCi/mmol NEC-085H, oder AMERSHAM spezifische Aktivität, 50-60 mCi/mmol CFA 14) in einem Volumen von 0,25 ml Kochsalzlösung (100 uCi/ml) injiziert. Nach einer weiteren Stunde werden die Ratten terminal mit Halothan anästhesiert und eine Blutprobe aus der abdominalen Vena cava erhalten.
1 ml Plasma wird lyophilisiert und dann in 2 ml ethanolischer KOH (1 Teil 33 % KOH, 9 Teile Ethanol) bei 75ºC während 2 h verseift. Nach Zugabe einer gleichen Menge Wasser werden nicht verseifbare Lipide mit zwei 5 ml- Volumina Hexan extrahiert. Die Hexan-Extrakte werden zur Trockne eingedampft und die Rückstände in Ethanol zur Bestimmung der spezifischen Cholesterin-Radioaktivität gelöst. ED&sub5;&sub0;-Werte können auf die Standardweise bestimmt werden.
Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I eine Aktivität im Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg.
Beispielsweise ergab die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung der Formel I eine 72%ige Reduktion der Cholesterin-Biosyntheserate bei einer Konzentration von 50 mg/kg.
In einem alternativen In-vivo-Test wird die hepatische Cholesterin- Neusynthese aus exogen gegebenem ³H-Mevalonolacton gemessen. Das obige Verfahren wird angewendet, wobei jedoch ³H-Mevalonolacton (2,5 uCi) anstelle des ¹&sup4;C-Acetats verabreicht wird und die Testverbindung im allgemeinen als Lösung oder Suspension in 10 % Dimethylsulfoxid in 0,5 % Hydroxypropylmethylcel lulose gegeben wird.
Keine offensichtliche Toxizität wurde detektiert, als Verbindungen der Formel I bei mehreren Vielfachen ihrer minimalen inhibitorischen Dosis oder Konzentration verabreicht wurden.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Squalensynthase-Inhibitoren und haben daher die Eigenschaft der Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese. So werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen nützlich sein, bei denen eine Inhibierung der Squalensynthase wünschenswert ist, z.B. solchen Krankheiten, bei denen eine Verringerung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Hypercholesterinämie und/oder ischämischen Krankheiten, die mit atheromatischen vaskulären Degenerationen einhergehen, wie z.B. der Atherosklerose verwendbar sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch bei der Behandlung von Pilzinfektionen verwendbar sein.
Somit wird nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Squalensynthase in einem Warmblüter (wie z.B. dem Menschen), der einer solchen Behandlung bedarf, zur Verfügung gestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I (wie hier definiert) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an dieses Lebewesen umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Cholesterin- Biosynthese und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung der Hypercholesterinamie und atheromatösen vaskulären Degeneration (wie z.B. Atherosklerose) zur Verfügung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (wie hier definiert) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, bei denen eine Verringerung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist (wie z.B. Hypercholesterin und Atherosklerose), zur Verfügung.
Bei der Verwendung in einer Behandlung von Krankheiten und medizinischen Zuständen, bei denen eine Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese gewünscht wird, z.B. bei der Behandlung der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose, geht man davon aus, daß eine Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon) oral, intravenös oder auf irgendeinem anderen medizinisch akzeptablen Weg verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht empfangen wird. Es versteht sich jedoch, daß die präzis verabreichte Dosis notwendigerweise von der Natur und Schwere der Krankheit, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen wird.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I (oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze) gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger, verabreicht und eine solche Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung; in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung wie z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion vorliegen.
Eine Zusammensetzung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsmittel und Träger, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, erhalten werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können vorteilhaft mit einem überzug wie z.B. einem enterischen Überzug (z.B. einem auf Celluloseacetatphthalat-Grundlage) zur Minimierung zur Auflösung des Wirkstoffs der Formel I (oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon) im Magen oder zur Maskierung von unerwünschtem Geschmack ausgebildet werden.
Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit (oder nacheinander zu) einem oder mehreren anderen pharmakologischen Mitteln, die bekannterweise bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten verwendbar sind, z.B. zusammen mit Mitteln wie z.B. HMG-CoA- Reduktase-Inbibitoren, Gallensäurefängern, anderen hypercholesterämischen Mitteln wie z.B. Fibraten, wie z.B. Gemfibrozil, und Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten der Herzkranzgefäße gegeben werden. Als weiteres Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen, falls gewünscht, zusammen mit (oder nacheinander zu) einem Angiotensin umwandelnden Enzym(ACE)-Inhibitor wie Captopril, Lisinopril, Zofenopril oder Enalapril gegeben werden.
Verbindungen, die die Squalensynthase inhibieren, haben auch als Antipilzmittel Verwendung gefunden. Somit stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren der Behandlung von Pilzinfektionen zur Verfügung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon an einen Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Pilzinfektionen zur Verfügung, welches die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an einen Warmblüter wie z.B. den Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
Bei der Verwendung als Antipilzmittel können die Verbindungen in einer Vielzahl von Weisen formuliert werden und die Natur einer solchen Formulierung hängt davon ab, ob ihre Anwendung zur Kontrolle von Pathogenen, die Säugetiere wie z.B. den Menschen infizieren, gedacht ist, oder ob sie zur Verwendung in der Landwirtschaft wie z.B. in Erdboden oder Pflanzen gedacht ist oder ein anderes Ziel hat. Für medizinische Anwendungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzlich zu den oben erwähnten Formulierungen zur topischen Verabreichung eingestellt werden und eine solche Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Solche Zusammensetzungen können in einer Reihe von Formen vorliegen, z.B. als Cremes oder als Lotionen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert, in denen, soweit nicht anders angegeben:
(i) Eindampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum ausgeführt wurden;
(ii) Schritte bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 26ºC ausgeführt wurden;
(iii) Flash-Säulenchromatographie oder Mitteldruck-Flüssigchromatographie (MPLC) auf Kieselgel (Merck Kieselgel Art. 9385, erhalten von E. Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt wurden;
(iv) Ausbeuten nur zu Erläuterungszwecken gegeben werden und nicht notwendigerweise die durch geschickte Prozeßentwicklung maximal erhältlichen Ausbeuten sind;
(v) die Protonen-NMR-Spektren normalerweise bei 200 MHz utner Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard bestimmt wurden und als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in parts per million relativ zu TMS unter Verwendung der herkömmlichen Abkürzungen zur Bezeichnung der Haupt-Peaks ausgedrückt werden: S - Singulett; m - Multiplett; t - Triplett; br - breit, d - Dublett;
(vi) alle Endprodukte durch Mikroanalyse, NMR und/oder Massenspektroskopie (m/z-Werte) charakterisiert wurden; und
(vii) herkömmliche Abkürzungen für die individuellen Gruppen und Umkristallisationslösungsmittel verwendet werden, z.B. Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Pri = Isopropyl, Bu = Butyl, Bui = Isobutyl, pH = Phenyl; EtOAc = Ethylacetat; Et&sub2;O = Ether, MeCN = Acetonitril, MeOH = Methanol, ETOH = Ethanol, PriOH = 2-Propanol, H&sub2;O = Wasser.

Beispiel 1

Eine Lösung von sek-Butyllithium in Cyclohexan (1,74 ml, 1,3 M) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenoxy)pyridin (477 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC zugetropft. Die Mischung wurde 5 min gerührt und eine Lösung von Chinuclidin-3-on (214 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) über einen Zeitraum von 1 min zugegeben. Das Rühren wurde 30 min bei -78ºC fortgesetzt und dann ließ man die Mischung über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur kommen. Dann wurde Wasser (15 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetat-Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid (ICN Aluminiumoxid N 32-63) unter Eluierung mit 10 % Methanol in Ethylacetat gereinigt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde weiter durch Umkristallisation aus Ethylacetat zur 3-[4-(2-Pyridyloxy)phenyl]chinuclidin-3-ol als farblosen Feststoff gereinigt, Schmelzpunkt: 167-170ºC; Mikroanalyse:
C H N
gefunden: 73,1; 7,0; 9,0 %;
C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; erfordert: 72,0; 6,8; 9,4 %;
NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,3 - 1,5 (3H, m) , 1,9 (1H, s), 2,1 - 2,2 (1H, m) 2,6- 2,8 (4H, m), 2,9 (2H, d), 3,4 (2H, d), 5,1 (1H, S), 7,0 - 7,2 (4H, m), 7,5 - 7,6 (2H, d), 7,8 - 7,9 (1H, m) und 8,1 - 8,2 (1H, d von d); m/z 297 (M+H).
Die Herstellung von 2-(4-Bromphenoxy)pyridin ist beispielsweise in J.O.C. (1949), 14, 783 beschrieben.
So wurde das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Bromphenyloxy)pyridin wie folgt hergestellt.
4-Bromphenol (1,73 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (440 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2- Brompyridin (1,66 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (400 ml) gegossen in die wäßrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Die Diethylether-Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Laufmittel gereinigt wurde, was 2-(4-Bromphenyloxy)pyridin (510 mg) als farbloses Öl ergab;
NMR (CDCl&sub3;) : 6,9 - 7,0 (2H, m) , 7,0 - 7,1 (2H, d) , 7,5 - 7,6 (2H, d) 7,65 - 7,75 (1H, d von t) und 8,2 (1H, d)

Beispiel 2

Eine Lösung von sek-Butyllithium in Cyclohexan (5,12 ml, 1,3 M) wurde zu einer gerührten Lösung von (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin (1,57 g) in trockenem Tetrahydrofuran (27 ml) unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC zugetropft. Die Mischung wurde 5 min gerührt und eine Lösung von Chinuclidin-3-on (720 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) über einen Zeitraum von 3 min zugegeben. Das Rühren wurde 30 min bei -78ºC fortgesetzt und dann ließ man die Mischung im Verlaufe von 2 h auf Raumtemperatur kommen. Dann wurde Wasser (50 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetat-Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur einem Rückstand eingedampft, der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid (ICN Alumina N 32-63) unter Eluierung mit 5 % Methanol in Ethylacetat gereinigt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde weiter durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, was als farblosen Farbstoff 3-(4-[(E)-2-(3- Pyridyl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol (400 mg) ergab, Schmelzpunkt: 160-161ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 77,9; 7,5; 8,7 %;
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O 0,1H&sub2;O erfordert: 77,7; 7,2; 9,1 %;
NMR (CDCl&sub3;) : 1,4 - 1,6 (3H, m) , 2,2 - 2,3 (2H, m) , 2,7 - 2,8 (2H, t) 2,85 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,15 (1H, d), 3,45 - 3,55 (1H, d von d), 7,1 (2H, d), 7,3 (1H, m), 7,5 (4H, s), 7,8 (1H, d von t), 8,45 (1H, d von d) und 8,6 (1H, d von d);
m/z 307 (M+H)
Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin wurde wie folgt hergestellt:
Kalium-tert-butoxid (670 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Brombenzyltriphenylphosphoniumbromid (2,56 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde die Reaktionsmischung auf 5ºC gekühlt und eine Lösung von 3-Pyridincarboxaldehyd (560 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Das Rühren wurde 30 min bei 5ºC fortgesetzt und dann ließ man die Mischung über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur kommen. Wasser (75 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert, die Diethylether-Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur einem Rückstand eingedampft, der durch Mitteldruck-Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Eluierung mit 30 % Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, so daß (Z)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin (770 mg) als farbloses Öl entstand;
NMR (CDCl&sub3;) : 6,5 - 6,7 (2H, d von d) , 7,0 - 7,1 (2H, d) , 7,1 - 7,2 (1H, m) , 7,3 - 7,4 (2H, d) , 7,5 (1H, d) und 8,4 - 8,5 (2H, m)
Eine weitere Eluierung mit der gleichen Lösungsmittelmischung ergab als farblosen Feststoff (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin (400 mg), Schmelzpunkt: 96-97ºC;
NMR (CDCl&sub3;) : 7,1 (2H, s), 7,3 (1H, m) , 7,35 - 7,5 (4H, d von d) , 7,8 (1H, d) und 8,5 - 8,8 (2H, m).

Beispiel 3

Nach einem ähnlichen Verfahren zu dem von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von (Z)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin als Ausgangsstoff (anstelle von (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin) wurde 3-(4-[(Z)-2-(3- Pyridyl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol (12%ige Ausbeute) erhalten, Schmelzpunkt: 167-169ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 78,2; 7,3; 8,8 %;
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O erfordert: 78,4; 7,2; 9,1 %;
NMR (CDCl&sub3;) : 1,3 - 1,5 (3H, m) , 2,0 - 2,1 (1H, m) , 2,1 - 2,3 (1H, m) 2,65 - 3,0 (5H, m), 3,1 (1H, d von d), 6,5 - 6,8 (2H, d von d), 7,1 (1H, d), 7,15 - 7,4 (4H, d von d), 7,5 (1H, d von t), 8,3 (1H, d von d) und 8,35 (1H, d)
m/z 307 (M+H).

Beispiel 4

Eine Lösung von tert-Butyllithium in Pentan (2,4 ml, 1,7 M) wurde unter Rühren über 10 min zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenyloxy)chinolin (600 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC zugetropft. Die Mischung wurde 30 min gerührt und eine Lösung von Chinuclidin-3-on (225 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) dann über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Das Rühren wurde weitere 3 h bei -78ºC fortgesetzt und dann ließ man die Mischung über einen Zeitraum von 30 min auf Raumtemperatur kommen. Die Mischung wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und Hexan (10 ml) zur Lösung gegeben, so daß ein Feststoff ausfiel. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert, so daß 3-[4-(2- Chinolyloxy)phenyl)chinuclidin-3-ol als farbloser Feststoff entstand (244 mg), Schmelzpunkt: 266-266,5ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 75,6; 6,50; 7,80 %;
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; 0,1H&sub2;O erfordert: 75,8; 6,38; 8,04 %;
NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,25 - 1,60 (3H, m) , 1,99 (1H, m) , 2,05 - 2,28 (1H, m), 2,60 - 2,85 (4H, m), 2,95 (1H, d), 3,40 (1H, d), 5,21 (1H, s), 7,15 -7,27 (3H, m), 7,42 - 7,52 (1H, m), 7,52 - 7,67 (4H, m), 7,94 (1H, d) und 8,41 (1H, d);
m/z 347 (M+H).
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(4-Bromphenyloxy)chinolin wurde auf die folgende Weise hergestellt:
Natriumhydrid (0,86 g; 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Bromphenol (3,46 g) in Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde 10 min gerührt und eine Lösung von 2-Chlorchinolin (3,26 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde dann über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Die Mischung wurde 4 h auf 135ºC erhitzt. Die Mischung ließ man dann auf Raumtemperatur abkühlen und gab sie zu Eiswasser, was einen blaßgrauen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde getrocknet und dann aus Hexan kristallisiert, so daß 2-(4-Bromphenyloxy)chinolin (1,83 g) als farbloser Feststoff entstand, Schmelzpunkt: 112-3ºC; Mikroanalyse:
C H N
gefunden: 59,7; 3,30; 4,60 %;
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;BrNO erfordert: 60,0; 3,36; 4,67 %.

Beispiel 5

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem zu Beispiel 2 jedoch unter Verwendung von (E)-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)vinyl]brombenzol als Ausgangsstoff wurde 3-(4-[(E)-2-(3,4-Methylendioxyphenyl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol (52 % Ausbeute) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt: 206-207ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 75,3; 6,6; 3,9 %;
NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD) : 1,5 - 1,7 (1H, m) , 1,8 - 1,9 (2H, m) 2,4 - 2,5 (2H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,4 - 4,0 (2H, d von d), 6,0 (2H, s), 6,8 - 6,9 (1H, d), 7,0 - 7,1 (1H, d von d), 7,1 - 7,2 (2H, d), 7,2 (1H, d von d) und 7,5 - 7,6 (4H, m);
m/z 350 (M+H).
Das als Ausgangsstoff verwendete (E) - [4- (3 ,4-Methylendioxyphenyl) -vinyl)brombenzol wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie dem, das in Beispiel 2 zur Herstellung von (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Piperonal anstelle von 3- Pyridincarboxaldehyd hergestellt. Erhalten wurde (E)-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)vinyl]brombenzol (27 % Ausbeute) als Feststoff, Schmelzpunkt: 139-140ºC;

Mikroanalyse:

C H
gefunden: 59,2; 3,5 %;
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;BrO&sub2; erfordert: 59,4; 3,7 %;
NMR (CDCl&sub3;): 6,0 (2H, s) und 6,8 - 7,5 (9H, m);
m/z 304 (M+H)

Beispiel 6

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von (E)-2-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]-1-methylpyrrol als Ausgangsstoff anstelle von 4-(2-Pyridyloxy)brombenzol) wurde 3-(4-[(E)-2- (1-Methylpyrrol-2-yl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol (36 % Ausbeute) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt: 158-160ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 77,8; 8,0; 8,8 %;
C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O erfordert: 77,9; 7,8; 9,1 %;
NMR (DMSO-d&sub6;): 1,2 - 1,5 (3H, m), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,1 - 2,2 (1H, m), 2,6 - 2,8 (5H, m), 2,9 - 3,4 (2H, d von d), 3,7 (3H, s), 5,0 (1H, s), 6,0 (1H, d von d), 6,5 (1H, d von d), 6,8 (1H, t), 6,8 - 7,2 (2H, d von d) und 7,5 (4H, m);
m/z 309 (M+H)
Das als Ausgangsstoff verwendete (E) -2-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]-1- methylpyrrol wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie dem hergestellt, das in Beispiel 2 zur Herstellung von (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin beschrieben wurde, wobei jedoch 1-Methylpyrrol-2-carboxaldehyd (anstelle von 3-Pyridincarboxaldehyd) verwendet wurde. So wurde (E)-2-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]-1-methylpyrrol (20 % Ausbeute) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt: 93-94ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 59,3; 4,5; 5,0 %;
C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;BrN erfordert: 59,6; 4,6; 5,3 %;
NMR (CDCl&sub3;) : 3,7 (3H, s), 6,1 (1H, t) , 6,5 (1H, d) , 6,6 (1H, d) 6,7 - 7,0 (1H, d von d) und 7,3 - 7,5 (4H, d von d);
m/z 263 (M+H)

Beispiel 7

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von (E)-2-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]thiophen als Ausgangsstoff (anstatt 4-(2-Pyridyloxy)brombenzol) wurde 3-[4-((E)-2-(2-Thienyl)vinyl)phenyl]chinuclidin-3-ol (16 % Ausbeute) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt: 183-184ºC;
NMR: (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD) : 1,7 - 1,9 (3H, m) , 2,2 - 2,5 (2H, m) 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,4 - 3,9 (2H, d von d), 6,9 - 7,0 (1H, d von d), 7,1 - 7,2 (2H, d von d) und 7,3 - 7,6 (6H, m);
m/z 312 (M+H)
Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-2-[2-(4-Bromphenyl)vinylthiophen wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt wie es in Beispiel 2 zur Herstellung von (E)-3-[2-(4-Bromphenyl)vinyl]pyridin beschrieben wurde, wobei jedoch 2-Thiophencarboxaldehyd (anstelle von 3-Pyridincarboxaldehyd) verwendet wurde. So wurde (E)-2-[2-(4-Bromphenyl)vinyl] thiophen (33 % Ausbeute) erhalten, Schmelzpunkt: 149-150ºC;

Mikroanalyse:

C H
gefunden: 54,5; 3,4%;
C&sub1;&sub2;H&sub9;Brs erfordert: 54,4; 3,4 %;
NMR (CDCl&sub3;) : 6,8 - 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, d von d), 7,1 (1H, d von d) 7,2 - 7,3 (2H, m) und 7,3 - 7,5 (2H, d von d);
m/z 266 (M+H)

Beispiel 8

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 2-(4-Brombenzyloxy)chinolin aus Ausgangsstoff (anstelle von 4-(2-Pyridyloxy)brombenzol) wurde 4-[4-(2-Chinolyloxymethyl)phenyl]- chinuclidin-3-ol (37 % Ausbeute) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt: 160-161ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 76,5; 7,0; 7,6 %;
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; erfordert: 76,6; 6,7; 7,8 %;
NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD): 1,5 - 1,9 (3H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 3,2 - 3,4 (4H, m) , 3,4 - 3,9 (2H, d von d) , 5,6 (2H, s), 7,0 - 7,1 (1H, d) 7,4 - 7,5 (1H, d von t), 7,6 (4H, s), 7,7 (1H, d von t), 7,8 - 7,9 (2H, m) und 8,2 (1H, d);
m/z 361 (M+H)
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(4-Brombenzyloxy)chinolin wurde wie folgt hergestellt:
2-Hydroxychinolin (1,25 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Silbercarbonat (1,32 g) in trockenem Toluol (50 ml) gegeben. Nach 10 min wurde 4-Brombenzylbromid (1,72 g) zugegeben und die Reaktionsmischung in Abwesenheit von Licht bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Mitteldruck-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei 5 % Ethylacetat in Hexan als Laufmittel verwendet wurde. Der erhaltene Rückstand wurde weiter durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, so daß 2- (4-Brombenzyloxy)chinolin (79 % Ausbeute) als farbloser Feststoff entstand, Schmelzpunkt: 95-97ºC;

Mikroanalyse:

C H N
gefunden: 61,2; 3,8; 4,5 %;
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;BrNo erfordert: 61,2; 3,8; 4,5 %;
NMR (CDCl&sub3;) : 5,5 (2H, s), 6,9 - 7,0 (1H, d) , 7,3 - 7,5 (5H, m) 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,8 - 7,9 (1H, d) und 8,0 (1H, d);
m/z 315 (M+H)

Beispiel 9

Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die zur Darreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken geeignet sind, schließen die folgenden Tabletten und Kapselformulierungen ein, die nach herkömmlichen, auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahren erhalten werden können und zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen geeignet sind:
Anmerkung:
* Die Wirkverbindung Z ist eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, wie sie in einem der vorhergehenden Beispiele beschrieben wurde.
Die Tablettenzusammensetzungen (a) - (c) können auf herkömmliche Weise z.B. mit Celluloseacetatphthalat enterisch überzogen werden. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN

Claims

1. Verbindung der Formel I:

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:

R¹ Hydroxy ist;

R² Wasserstoff ist;

X ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -CH=N-, -N=CH-, -O-, -NH-, -CO-, -CH&sub2;-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;- und -S- (worin das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome tragen kann);

Ar¹ eine Phenylen-Einheit ist;

Ar² eine heterocyclische Einheit ist;

und worin eine oder beide der Ar¹- und Ar²-Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino, Di[(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylcarbamoyl, Di-N,N- [(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl]carbamoyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylsulfonyl, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkanoylamino, Ureido, N'-(C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkylureido, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim- Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxim-Derivate.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar¹ eine 1,4-Phenylen- Einheit ist.

3. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine oder beide der Gruppen Ar¹ und Ar² gegebenenfalls unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Nitro, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoyl und Oxim-Derivaten davon und O-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethern dieser Oxime, Halogeno-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl und (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkanoylamino.

4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar² ausgewählt wird aus Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Benzfuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl und Benzodihydrofuranyl.

5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X ausgewählt wird aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -NHCH&sub2;-, -CH&sub2;CO-, -COCH&sub2;-, -O-, -NH-, -CH&sub2;S-, -SCH&sub2;-, -S- und wobei das Schwefelatom in den letzteren drei Gruppen gegebenenfalls ein oder zwei Sauerstoffatome tragen kann.

6. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar² ausgewählt wird aus 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrrolyl, 2- Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 3-Chinolyl, 2-Chinolyl, 2-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Indolyl und 3-Indolyl, welche gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthalten können, die unabhängig ausgewählt werden aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Oxim-Derivaten der letzteren vier Gruppen und O-Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylethern dieser Oxime, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.

7 Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X ausgewählt wird aus -CH=CH-, -CH&sub2;O- und -C C-.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus:

3-(4-[(E)-2-(3-Pyridyl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol;

3-(4-[(Z)-2-(3-Pyridyl)vinyl]phenyl)chinuclidin-3-ol;

und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren ausgewählt wird aus:

(a) für Verbindungen, in denen R¹ Hydroxy ist und R² Wasserstoff ist, Umsetzung eines metallorganischen Derivats der Formel III:

Ar²-X-Ar¹-M (III)

worin M ein Metallatom oder ein Derivat davon ist, mit Chinuclidin-3on;

(b) für solche Verbindungen der Formel I, worin X-CH=CH- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:

worin Y-CHO ist, mit einer Verbindung der Formel V, worin W ein Halogenatom (wie z.B. Chlor) ist, in Gegenwart einer Base;

(c) für Verbindungen der Formel I, worin X -C C- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:

worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI:

Ar²-C CM (VI)

worin M ein Metallatom ist;

(d) für Verbindungen der Formel I, worin X -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:

worin Y -OH, -NH&sub2; oder -SH ist, mit einer Verbindung der Formel VII:

Z-CH&sub2;Ar²

worin Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base;

(e) für Verbindungen der Formel I, worin X -CH&sub2;O-, -CH&sub2;NH- oder -CH&sub2;S- ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV:

worin Y -CH&sub2;OH, -CH&sub2;NH&sub2; oder -CH&sub2;SH ist, mit einer Verbindung der Formel VIII:

Z-Ar² (VIII)

worin Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base;

(f) für Verbindungen der Formel I, worin X -S-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;S- ist und das Schwefelatom 1 oder 2 Sauerstoffatome trägt, Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X -S-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;S- ist;

und danach, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz gewünscht wird, Behandlung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, oder einer Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose.