JPH08504802A

JPH08504802A - スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08504802A
Application number: JP6514942A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ジョージ・ロバート
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-05-28
Also published as: ATE166352T1; DE69318725D1; EP0674636B1; EP0674636A1; DE69318725T2; WO1994014804A1; AU5708794A; GB9226577D0

Abstract

(57)【要約】式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ-、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され;Ａｒ¹はフェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、スクアレンシンターゼの阻害剤であり、したがって、コレステロールの低下が有益である医学的症状を治療する場合に有用である。更に、これらの誘導体の製造法、それらを含む薬剤組成物を、それらの医学的用途と一緒に記載する。

Description

【発明の詳細な説明】スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体本発明は、スクアレンシンターゼを阻害するのに有用な複素環式誘導体、それらの製造法およびそれらを含む薬剤組成物に関する。本発明は、更に、スクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療する場合、例えば、高コレステロール血症およびアテローム硬化症などの疾患または医学的症状を治療する場合のこのような複素環式誘導体の使用法に関する。いくつかの異なるクラスの化合物が、血漿中のコレステロール濃度を低下させることができる能力を有すると報告された。例えば、コレステロールの生産に不可欠な酵素ＨＭＧＣｏＡ還元酵素を阻害する物質は、血清コレステロール濃度を減少させることが報告された。このクラスの代表的な化合物は、米国特許第４，２３１，９３８号明細書に開示されているロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）として知られるＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤である。血清コレステロールを低下させることが報告されている他の物質としては、腸管系において胆汁酸と錯体形成することによって作用し、したがって「胆汁酸キレート形成剤（ｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）」と称されるものがある。多数のこのような物質は、腸管中で胆汁酸をキレート形成することによって作用すると考えられる。これは、腸肝系における胆汁酸循環濃度の低下および肝臓での合成によるコレステロールからの胆汁酸の置換促進を引き起こし、その結果、肝ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションが起こり、したがって循環血中コレステロール濃度の低下が起こる。スクアレンシンターゼ（当該技術分野においてスクアレンシンテターゼとも称する）は、コレステロール生合成の最初の始動反応を触媒するミクロソーム酵素である。ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）２分子を還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下において縮合させてスクアレンを生成する。コレステロールに対するこの始動反応の阻害は、ユビキノン、ドリコールおよびイソペンテニルｔ−ＲＮＡに対する非阻害生合成経路を残すべきである。高コレステロール濃度は、虚血性心臓血管疾患の主要な危険因子の一つであることが知られている。したがって、スクアレンシンターゼを阻害する薬剤は、コレステロール濃度の減少が望まれる疾患および医学的症状、例えば、高コレステロール血症およびアテローム硬化症を治療する場合に有用であるべきである。これまでのところ、スクアレンシンターゼ阻害剤の設計は、基質ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）の類似体の製造に的が絞られており、したがってリン基を有する化合物に的が絞られてきた。例えば、リン含有スクアレンシンターゼ阻害剤の製造は、公開された欧州特許出願第４０９，１８１号明細書に報告され；そしてスクアレンシンターゼの阻害剤としてのイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートの製造は、ビラー（Ｂｉｌｌｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１８６９に報告されている。最近、ある種のキヌクリジン誘導がスクアレンシンターゼを阻害することが報告された（ＷＯ９２／１５５７９号および米国特許第５，１３５，９３５号明細書）。本発明は、ある種の複素環式誘導体がスクアレンシンターゼの阻害剤であり、したがってスクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患および医学的症状を治療する場合に有用であるという発見に基づいている。本発明により、式Ｉ（本明細書中で論及された他の化学式と一緒に以下に示された式）［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹はフェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびAｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。式Ｉ化合物が１個（または複数の）キラル中心を有する場合、本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在しうるし且つ単離されうることは理解される。本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの化合物の任意の光学活性体またはラセミ体を包含する。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によってまたは不斉合成によって実施することができる。更に、式Ｉを有するある種の化合物、例えば、Ａｒ²がヒドロキシ置換基を有する式Ｉを有する化合物が互変異性現象を示すことがある限りにおいて、本発明が、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する式Ｉの化合物の任意の互変異性体を包含することは理解される。更に、式Ｉを有する若干の化合物は幾何異性体として存在しうるということおよびこのような場合、本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬理効果を有する任意のこのような異性体を包含するということは理解される。更に、「アルキル」などの総称がブチルおよびｔ−ブチルなどの直鎖基および分岐状鎖基両方を含むことは理解されるべきである。しかしながら、「ブチル」などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖すなわち「ノルマル」ブチル基に特定され、「ｔ−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、意図された場合に特定して言及される。Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように結合している場合、式Ｉ中のキヌクリジン環は、式Ｉａで示された２，３−デヒドロキヌクリジン残基を含むということは理解される。複素環式残基Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む単環式芳香族複素環；約８〜１０個の環原子を有し且つ窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む二環式芳香族複素環、特に、前記単環式芳香族複素環のベンズ誘導体；並びにベンゼン環に融合されている窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を（炭素原子の他に）含む非芳香族５員または６員複素環式環から成る二環式複素環を包含する。複素環式残基は、−ＸＡｒ¹に対して任意の利用可能な環原子によって結合されていてよいということは理解される。したがって、複素環式残基は、概して、環炭素原子によって−ＸＡｒ¹に結合されているということが理解される。特に、Ｘのいくつかの意味に対して、基-Ａｒ¹−Ｘ−Ａｒ²の安定性が、概して、Ａｒ²が環窒素原子によるよりもむしろＡｒ²上の環炭素原子によって−ＸＡｒ¹に結合されているのが好ましいということを意味することは理解される。概して、Ａｒ²は−ＸＡｒ¹に対してＡｒ²上の環炭素原子によって結合されていることが好ましい。したがって、Ａｒ²の適当な意味としては、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員複素環式環、並びにベンゼン環に融合されている窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員複素環式環がある。フェニレン残基であるＡｒ¹の適当な意味としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがある。Ａｒ¹またはＡｒ²に存在しうる任意の置換基についての具体的な意味は、例えば、アルキルに関しては；（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第二ブチル；アルケニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルケニル、例えば、アリル、プロプ− ２−エニル、ブト−２−エニルまたは２−メチル−２−プロペニル；アルキニルに関しては；（２〜４Ｃ）アルキニル、例えば、プロプ−２−イニルまたはブト−２−イニル；アルコキシに関しては；（１〜４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ；アルキルアミノに関しては；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ；ジ−アルキルアミノに関しては;ジ−［（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノ；アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルまたはＮ−プロピルカルバモイル；ジ−アルキルカルバモイルに関しては；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；アルコキシカルボニルに関しては；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニル；アルキルチオに関しては；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオまたはブチルチオ；アルキルスルフィニルに関しては；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル；アルキルスルホニルに関しては；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル；ハロゲノに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；ハロゲノアルキルに関しては；フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または３個のハロ基と、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび第二ブチルから選択されるアルキル基とを含むハロゲノアルキル（特に、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）；アルカノイルに関しては；ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリル；アルカノイルオキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルに関しては；前記オキシムのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエステル；アルキルウレイドに関しては；Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ′−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウレイドまたはＮ′−ブチルウレイド；そしてアルカノイルアミノに関しては；ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミドまたはイソブチルアミドである。Ａｒ¹の具体的な意味は、例えば、１，３−フェニレン残基または１，４−フェニレン残基であり、特に、１，４−フェニレン残基である。Ａｒ²の具体的な意味としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）、ベンゾジオキサニル（例えば、１，４ −ベンゾジオキサニル）およびベンゾジヒドロフラニルがある。一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−または−ＳＣＨ₂ −（但し、最後の二つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）である。もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂− −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、− ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）である。もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、− Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂である。もう一つの実施態様において、Ｘは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。具体的な実施態様において、Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体および前記オキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ並びにハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい。概して、Ａｒ¹は、場合により非置換であるかまたは前述のものから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていること；およびＡｒ²は、場合により非置換であるかまたは前述のものからの１個、２個または３個の置換基によって置換されていることが好ましい。概して、例えば、Ｒ¹はヒドロキシであり且つＲ²は水素であることが好ましい。概して、例えば、Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であることが好ましい。概して、例えば、Ａｒ²は、ピロリル残基、チエニル残基、ピリジル残基、キノリル残基および１，３−ベンゾジオキソリル残基から選択されるのが好ましい。興味深いＡｒ²の意味としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）、ベンゾジオキサニル（例えば、１，４ −ベンゾジオキサニル）およびベンゾジヒドロフラニルがあり；それらは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル並びにトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい。興味深いＡｒ¹の意味としては、例えば、非置換１，４−フェニレン残基と、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル並びにトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有する１，４−フェニレン残基とがある。Ａｒ²の更に別の意味としては、例えば、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび最後の４種類の基のオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチル並びにトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基を有していてよい２ −チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、３− キノリル、２−キノリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−インドリルおよび３−インドリルがある。Ｒ¹およびＲ²の特定の意味としては、例えば、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ² が水素であるものがある。Ｘの特定の意味としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂Ｏ−および−Ｏ− がある。Ａｒ¹の特定の意味としては、１，４−フェニレン残基がある。Ａｒ²の特定の意味としては、例えば、Ｎ−メチルピロル-２−イル、２−チエニル、２−ピリジル、２−キノリルおよび1，３−ベンゾジオキソル−５−イルがある。特定の実施態様において、Ａｒ¹は非置換１，４−フェニレン残基であり且つＡｒ²は、場合により置換された（本明細書注前記に定義の）複素環式残基である。本発明の一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素であり；そしてＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；そしてＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて;そしてＸ、Ａｒ¹およびＡｒ²は、前記の定義された意味のいずれかを有する。本発明の具体的な態様において、式Ｉ［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、− ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、− Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ −（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹はフェニレン残基であり、Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。もう一つの態様において、式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（但し、最後の二つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。更に別の実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一緒に以下に記載された式）［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ− （但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。もう一つの実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一緒に以下に記載された式）［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂−から選択され；Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。もう一つの実施態様において、式Ｉ（本明細書中で論及される他の化学式と一緒に以下に記載された式）［式中、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹はフェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。具体的な興味深い実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、 −ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂− 、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および −Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され;Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリール残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。特定の実施態様において、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、− ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＯ−、−Ｏ −、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−から選択され；Ａｒ¹は１，４−フェニレン残基であり；Ａｒ²はピリジルであり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい。具体的な、好ましいおよび特定の意味は、前述の適当な意味である。具体的な興味深い本発明の化合物は、以下の実施例に記載された化合物（およびそれらの薬学的に許容しうる塩）を包含し、したがって、本発明のもう一つの特徴として提供される。特に、本発明は、実施例２、３または５に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の適当な薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸に由来する酸付加塩を含む。したがって、本発明の塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸による酸付加塩がある。更に、適当な薬学的に許容しうる塩としては、［式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、例えば、式Ｉの化合物がカルボキシなどの酸性置換基を有する場合］薬学的に許容しうる陽イオンを与える塩基によって生成されたものがある。適当な塩基としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン若しくはモルホリンとの塩がある。本発明の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に適用しうることが既に知られている有機化学の標準法によって得ることができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造のためのこのような方法を、本発明のもう一つの特徴として提供し、そして下記の好ましい方法によって例証するが、そこにおいて、種々の総称的な基、例えば、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒ¹およびＡｒ²は以下に定義された意味のいずれかを有し、Ａｒ¹およびＡｒ²は非置換であってよいしまたは以下に定義のように置換されていてよい。（ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、ＣＲ¹ −ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉ（但し、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ではないという条件付きである）の化合物の還元。還元反応は、例えば、接触水素添加によってまたは適当な還元剤との反応によって行なうことができる。適当な反応条件としては、例えば、貴金属を含む触媒を用いる接触水素添加がある。具体的な触媒としては、パラジウム、白金およびニッケル（特に、ラニーニッケルとして知られる微細状態の場合）、並びに貴金属が炭素などの不活性担体上に担持されている触媒がある。担持触媒の独特の例はＰｄ／Ｃである。還元反応は、便宜上、溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール中において周囲温度（または付近）で、場合により加圧下で行なわれる。更に適当な反応条件としては、例えば、ジボランなどのボランによる還元がある。反応は、概して、テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエーテルなどの不活性溶媒中において、例えば、０〜６０℃の温度で行なわれる。還元中に反応を周囲温度未満に（例えば、約０℃まで）冷却することが好ましいことがある。生成されたボランは、酢酸などの有機酸での処理によって加水分解することができ、その加水分解は０〜６０℃で行なってよいし、加熱（例えば、還流）することによって促進させてよい。Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素であり且つＸが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ− である式Iの化合物は、Ｘを含む残基とのカップリングまたは結合xの形成の前に、上記のキヌクリジン残基の還元によって製造することができることは理解される。（ｂ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合している式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式Ｉを有する化合物の脱水。脱水は、硫酸（例えば、濃硫酸）またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いて行なうことができる。反応は、便宜上、加熱しながら行なわれ、便宜上、不活性溶媒を用いる。例えば、反応は、硫酸を用いて約７０〜１３０℃の温度で；またはトルエン若しくはキシレンなどの炭化水素溶媒中においてｐ−トルエンスルホン酸を用いて還流までの周囲温度で、好ましくは還流させながら行なうことができる。脱水は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中においてトリフルオロ酢酸を用いて（還流温度までの周囲温度で）行なうこともできる。（ｃ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合している式Ｉを有する化合物のための、Ｚが脱離基である式ＩＩを有する化合物の塩基による処理。Ｚの適当な意味としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、またはメチルスルホニルオキシ基若しくはトルエンスルホニルオキシ基がある。適当な塩基としては、水酸化物（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）およびアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシド）がある。反応は、便宜上、溶媒、好ましくは極性有機溶媒存在下で行なわれる。適当な溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）または非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドンがある。反応は、周囲温度でまたは高温で、例えば、周囲温度〜反応混合物の還流温度の温度で行なうことができる。この方法は、概して、Ｘが-ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂ −である場合、（ｂ）に記載の方法より好ましい。式ＩＩを有する化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物から製造することができる。例えば、Ｚがハロゲンである場合、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式Ｉを有する化合物を適当なハロゲン化リン（例えば、ＰＣｌ₅ 、ＰＢｒ₃またはＰＩ₃）と反応させることができるし、またはＺがクロロである場合、塩化チオニルとの反応によることができる。Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉを有する化合物を塩化メシルと反応させて、Ｚがメチルスルホニルオキシである化合物にすることができるし;塩化トシルと反応させて、Ｚがトルエンスルホニルオキシであるようにすることができる。（ｄ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である化合物のための、Ｍが金属原子またはその誘導体である式ＩＩＩを有する有機金属誘導体とキヌクリジン− ３−オンとの反応。Ｍの適当な意味としては、例えば、マグネシウムおよびリチウムがある。Ｍがマグネシウムである場合、それは、便宜上、式-ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子、例えば、ヨードまたはブロモである）を有する誘導体の形で存在するので、式ＩＩＩを有する有機金属化合物は「グリニャール試薬」として知られる形である。概して、反応は、乾燥ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において冷却しながら行なわれる。例えば、反応は、ほぼ周囲温度から反応混合物の還流温度までの温度で行なうことができる。Ｘが−ＣＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＯ−である場合、カルボニル基は、式ＩＩＩの化合物とキヌクリジン−３−オンとの反応中に、例えば、ケタールとして保護されることができる。次に、保護基は当該技術分野において周知の方法を用いて除去することができる。式ＩＩＩを有する化合物は、「ｈａｌ」がハロゲン原子、例えば、ヨードまたはブロモである式ＩＩＩａの化合物から製造することができる。式ＩＩＩａの化合物は、金属Ｍと直接的に反応することができる。したがって、マグネシウムの場合、式ＩＩＩを有するグリニャール試薬は、当該技術分野において周知のように、「hａｌ」がブロモまたはヨードである式ＩＩＩａの化合物とマグネシウム削り屑との、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中での反応によって製造することができる。Ｍがリチウムである場合、式ＩＩＩを有する化合物は、当該技術分野において周知のように、式ＩＩＩａを有する化合物とリチウムとのジエチルエーテルなどの不活性溶媒中での反応によって、またはジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中での第二ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体との反応によって製造することができる。式ＩＩＩａを有する化合物は、概して、当該技術分野において周知の方法によって利用可能であるかまたは容易に製造しうる。例えば、式Ａｒ²−Ｘ−Ａｒ¹−ｈａｌ（式中、Ｘは−ＯＣＨ₂−である）を有する化合物は、式Ａｒ¹−ＯＨを有する化合物と、式ｈａｌ−Ａｒ²−ＣＨ₂−ｈａｌ（式中、「ｈａｌ」はブロモなどのハロゲン原子である）を有する化合物との塩基存在下の反応によって製造することができる。適当な反応条件としては、好ましくは約８０℃まで加熱しながら、メチルエチルケトンなどの溶媒中での炭酸カリウムの使用がある。Ｘが−ＳＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、同様の方法で製造することができる。したがって、Ｘが−ＳＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式Ａｒ¹−ＳＨを有する化合物と、式ｈａｌ−Ａｒ²−ＣＨ₂−ｈａｌ（式中、「ｈａｌ」はブロモなどのハロゲンである）を有する化合物との、水素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下の反応によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂Ｏ −および-ＣＨ₂Ｓ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、同様の方法で、すなわち、式Ａｒ¹−ＣＨ₂−ｈａｌを有する化合物と、それぞれ式ｈａｌ−Ａｒ²−ＯＨまたはｈａｌ−Ａｒ²−ＳＨを有する化合物との反応によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂−ＮＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ＣＨＯ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物と、式Ａｒ²−ＮＨ₂を有する化合物との反応に続いて、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって製造することができる。同様に、Ｘが−ＮＨＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ＮＨ₂を有する化合物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物との反応に続く還元によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ＣＨＯ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物と、式Ａｒ²−ＣＨ₂−Ｐ⁺Ｐｈ₃Ｃｌ^-を有する化合物との反応によって、ウィッティヒ反応を行なうための当業者に知られている条件を用いて、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中のカリウムｔ−ブトキシド存在下において冷却しながら製造することができる。同様に、それらは、式Ａｒ¹−ＣＨ₂−Ｐ⁺Ｐｈ₃Ｃｌ^-を有する化合物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物との反応によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂ＣＯ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、フリーデル・クラフツ条件（例えば、ＡｌＣｌ₃）を用いて、式hａｌ−Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＯＣｌを有する化合物と式Ａｒ²を有する化合物との反応によって製造することができる。次に、カルボニル基を、（ＭｅＯ）₃Ｈなどのアルコールとの反応によって保護することができる。Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物と、式Ａｒ²−ＣＨ₂−ＣＮを有する化合物との、ブチルリチウムおよび溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下の反応によって製造することができる。次に、カルボニル基をアルコールとの反応によって保護することができる。Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物と式Ａｒ²−Ｃ≡ＣＨを有する化合物との、ＣｕＩまたはＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｃｌ₂、Ｅｔ₃Ｎおよび溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下の反応によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、例えば、Ｘが−Ｃ≡ Ｃまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物の還元（例えば、接触水素添加）によって製造することができる。Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である式ＩＩＩａを有する化合物の還元（例えばｈａｌ−Ａｒ¹−ＸＨ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンであり、Ｘは−Ｏ−または− Ｓ−である）を有する化合物と式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、トシルまたはトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）である）を有する化合物との、水素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下の反応によって製造することができる。Ｘが−ＮＨ−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、トシルまたはトリフレートである）を有する化合物の、ジメチルホルムアミドおよび２，２−ジクロロベンゼンなどの溶媒中における加熱（例えば、５０℃〜反応混合物の還流温度）を伴う反応によって製造することができる。或いは、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ＮＨＣＯＦ₃（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物を、式Ａｒ²−Ｚ（Ｚは脱離基、例えば、ブロモ、トシルまたはトリフレートである）を有する化合物と、水素化ナトリウムなどの塩基存在下およびジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させた後、炭酸ナトリウム溶液で処理することができる。Ｘが−ＣＨ₂−である式ＩＩＩａを有する化合物は、式ｈａｌ−Ａｒ¹−ｈａｌ（ｈａｌはブロモなどのハロゲンである）を有する化合物と式Ａｒ²−ＣＨＯを有する化合物とをブチルリチウムおよび溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で冷却しながら（例えば、−７０℃〜０℃の温度で）反応させて、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である式ＩＩＩａを有する化合物を生成し、それをＥｔ₃ＳｉＨおよびトリフルオロ酢酸で処理して、Ｘが−ＣＨ₂−である化合物を生成して；または二酸化マンガンなどを用いて酸化してＸが−ＣＯ−である化合物を生成して製造することができる。（ｅ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが−ＣＨＯである式ＩＶを有する化合物と、Ｗがハロゲン原子（例えば、クロロ）である式Ｖを有する化合物との塩基存在下の反応。適当な塩基としては、アルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシドがあり、反応は、便宜上、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において周囲温度未満に冷却しながら行なわれる。式Ｖを有する化合物は、適当なベンジルハライドとトリフェニルホスフィンとの反応によって製造することができる。（ｆ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが脱離基である式ＩＶを有する化合物と、Ｍが金属原子である式ＶＩを有する化合物との反応。適当な脱離基としては、例えば、ブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンがある。適当な金属原子はリチウムであり、反応は、概して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において冷却しながら行なわれる。式ＶＩを有する化合物は、金属と適当なフェニルアセチレン化合物との反応によって製造することができる。（ｇ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが−ＯＨ、−ＮＨ₂または−ＳＨである式ＩＶを有する化合物と、Ｚが脱離基である式ＶＩＩを有する化合物との塩基存在下の反応。Ｚの適当な意味としては、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンがあり；適当な塩基としては、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩および水素化ナトリウムなどの金属水素化物がある。反応は、概して、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行なわれる。（ｈ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉを有する化合物のための、Ｙが−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＳＨである式ＩＶを有する化合物と、Ｚが脱離基である式ＶＩＩＩを有する化合物との塩基存在下の反応。Ｚの適当な意味としては、例えば、クロロまたはブロモなどのハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトルエンメタンスルホニルオキシがある。適当な塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたはアルコキシド、例えば、ナトリウムブトキシドがある。反応は、概して、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行なわれる。式ＩＶを有する化合物は、式Ｙ−Ａｒ¹−Ｍ（式中、Ｍは金属原子または誘導体、例えば、リチウムまたは−ＭｇＢｒを表す）を有する対応する化合物とキヌクリジン−３−オンとの反応によって製造することができる。反応は、概して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で行なわれ、式Ｙ−Ａｒ¹−Ｍを有する化合物は、式Ｙ−Ａｒ¹−Ｂｒを有する対応するブロモ化合物と金属との反応によって製造することができる。基Ｙが基−ＯＨまたは基− ＣＨ₂ＯＨである場合、概して、それは反応中に、例えば、シリル誘導体として保護され；Ｙが−ＣＨＯである場合、概して、それはアセタールとして保護される。（ｉ）Ｘが−Ｓ−、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（式中、硫黄原子は１個または２個の酸素原子を有する）である式Ｉを有する化合物のための、Ｘが−Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物の酸化。Ｘが−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有する化合物は、例えば、適当量の過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、硫黄原子が酸素原子を有するもの（すなわち、「スルホキシド」）に酸化することができる。硫黄原子が酸素原子を有する化合物（すなわち、「スルホン」）に対する追加の酸化は、過酸、例えば、過酢酸または過酸化水素を用いて行なうことができる。対応するスルホキシドおよびスルホンに対する硫黄化合物の酸化は、当該化学技術分野において周知である。Ｘが−ＣＨ₂Ｓ −である式Ｉを有する化合物は、同様の方法で対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。若干の場合、スルホンを生成する式Ｉの化合物の酸化は、Ｎ−オキシドに対するキヌクリジン環中の窒素原子のある種の酸化を伴うことがある。このような場合、そのキヌクリジンＮ−オキシド残基は、当該技術分野において周知の還元剤、例えば、二酸化硫黄を用いて、スルホンに影響を与えることなく元のキヌクリジン残基に還元することができる。式Ｉを有する化合物は、キヌクリジン残基に対するＡｒ¹のカップリング後に、Ａｒ¹およびＡｒ²間に結合（Ｘ）を形成することによっても製造することができることは理解される。このような方法は上記と同様である。本明細書中に記載されたいくつかの反応において、化合物中の任意の感受性基を保護することが不可欠である／望ましいことがありうることは理解される。保護が不可欠であるまたは望まれる例および保護に適当な方法は当業者に知られている。例えば、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に記載のいくつかの反応において基を保護することは望ましいことがありうる。ヒドロキシの適当な保護基としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル基およびエステル化基、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルがあり；アミノ基に対しては、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルがある。カルボキシ基は還元型で、例えば、対応する保護されたアルコールの形で保護されることができ、これを引続き酸化してカルボキシ基を生成することができる。保護基は、合成中の任意の好都合な段階で、当該化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。更に、式Ｉを有する具体的な化合物を製造するのに好ましい方法は、種々の基の性質に依るということは理解される。同様に、試薬の好ましい選択は、存在している種々の基の性質に依る。例えば、特定の化合物を還元する必要がある場合、還元剤は、概して、存在している他の基の妨げにならないものであるように選択される。更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、前述の工程の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生成することができ、そしてそれ自体本発明の実施態様に包含されるということは理解される。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化がある。このような方法のための試薬および反応条件は当該化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下においてアシルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）などを用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入がある。修飾の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒を用いる接触水素添加または加熱を伴う塩酸存在下の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキルチオの酸化がある。式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、（生理学的に許容しうる陰イオンを与える）適当な酸と、または（生理学的に許容しうる陽イオンを与える）適当な塩基と前記化合物の反応によって、或いは任意の他の慣用的な塩生成法によって得ることができる。前述のように、式Ｉを有する化合物（およびそれらの薬学的に許容しうる塩）は、酵素スクアレンシンターゼの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、新規スクアレン生産の阻害によってコレステロール生合成を阻害することができる。本発明の化合物の有益な薬理学的性質は、以下の技法の１種類またはそれ以上を用いて実証することができる。（ａ）スクアレンシンターゼの阻害この試験において、放射性基質（トリチウム化ファルネシルピロリン酸）からのスクアレンの生成を妨げる化合物の能力を評価する。試験化合物を、リン酸カリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（４．９５ｍＭ）、ＫＦ（９．９ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０．９ｍＭ）およびラット肝ミクロソームタンパク質（２０μｇ）を含む緩衝溶液２００μｌ中２５ミリモルの濃度でインキュベートする。ラット肝ミクロソームは、公開された欧州特許出願第３２４，４２１号明細書に記載された方法によって調製され且つ検定の前に液体窒素中に貯蔵される。検定バイアルはインキュベーションの間中３７℃で保持される。反応は、最終濃度２０μＭの基質（１−［³Ｈ］−ファルネシルピロリン酸）の添加によって開始され、そして１５分間の反応時間後、４％ＫＯＨ５０μｌの添加によって停止される。反応生成物を、Ｃ−１８オクタデシル１ｃｃボンド（Ｂｏｎｄ）カラム（アナリティケム・イント（ＡｎａｌｙｔｉｃｈｅｍＩｎｔ）製品番号６１７１０１）に適用後の未反応基質から分離する。水性部分を０．１ＭＫＯＨ２５０μｌによって溶離する。次に、スクアレンをヘキサン中１０％酢酸エチル１．０ｍｌによって溶離し且つ放射能を測定する。試験化合物の存在下および不存在下の放射能の差を用いて阻害レベルを決定する。試験化合物が２５マイクロモルにおいて約７０％より大で阻害する場合、通常、それを２５および２．５マイクロモルで再試験する。試験化合物のＩＣ₅₀（スクアレン生産の５０％阻害を引き起こす濃度）は、二つの濃度結果から予測される数種類、例えば、５種類の濃度で化合物を試験することによって決定することができる。次に、ＩＣ₅₀を、試験化合物の濃度に対する阻害百分率のプロットから決定することができる。概して、式Ｉを有する化合物は、上記試験において約０．００１〜２５μＭの範囲の濃度で有意の阻害を示す。スクアレンシンターゼ阻害性の実例として、以下の実施例２に記載の式Ｉを有する化合物は、２．５μＭで約８９％の阻害を生じた。（ｂ）急性ラットコレステロール合成検定これは、ラットにおいて外因的に投与された¹⁴Ｃ−アセテートからの新規の肝臓コレステロール合成を測定する急性インビボ試験である。雌ラット（３５〜５５ｇ）を逆照明条件（０２００ｈ〜１４００ｈの赤色光）に試験前に約２週間収容する。被験動物は、この期間中、食物および飲水を自由に摂取することができる。試験時の被験動物の体重は１２５〜１５０ｇであるべきである。試験化合物は、０．５％ポリソルベート中に溶解されたまたは懸濁された経口用強制飼養によって、または腹腔内若しくは静脈内投与によって投与することができる。対照動物はビヒクルのみを与えられる。１時間後、ラットに、０．２５ｍｌ容量の食塩水中２５μＣｉの［２−¹⁴Ｃ］−アセテート（ＮＥＮデュポン（ＤＵＰＯＮＴ．）比活性、４５〜６０ｍＣｉ／ミリモルＮＥＣ−０８５Ｈ、またはアマーシャム（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）比活性、５０〜６０ｍＣｉ／ミリモルＣＦＡ１４）（１００μＣｉ／ｍｌ）を腹腔内注射する。更に１時間後、ラットを最終的にハロタンで麻酔し、そして腹部大静脈から血液試料を得る。血漿１ｍｌを凍結乾燥させた後、エタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨ１部、エタノール９部）２ｍｌ中において７５℃で２時間鹸化させる。等量の水を加えた後、非鹸化性脂質を５ｍｌ容量のヘキサンで２回抽出する。ヘキサン抽出物を蒸発乾固させ、そして残留物をエタノール中に溶解させてコレステロール特異的放射能を決定する。ＥＤ₅₀値は、標準的な方法で決定することができる。概して、式Ｉを有する化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性を示す。実例として、実施例２に記載の式Ｉを有する化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの濃度でコレステロール生合成速度を７２％低下させた。別のインビボ試験において、外因的に投与された³Ｈ−メバロノラクトンからの新規の肝臓コレステロール合成を測定する。¹⁴Ｃ−アセテートの代わりに投与される³Ｈ−メバロノラクトン（２．５μＣｉ）を用いる以外は前記手順を用い、概して、試験化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中１０％ジメチルスルホキシド中溶液または懸濁液として投与される。式Ｉを有する化合物をそれらの最小阻害用量または濃度の数倍で投与された場合、明白な毒性は検出されなかった。前述のように、本発明の化合物はスクアレンシンターゼ阻害剤であり、したがってコレステロール生合成を阻害する性質を有する。したがって、本発明の化合物は、スクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾患または医学的症状、例えば、血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾患または医学的症状を治療する場合に有用である。特に、本発明の化合物は、高コレステロール血症および/またはアテローム硬化症などのアテローム血管変性に関係した虚血性疾患の治療において有用である。本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用である。したがって、本発明のもう一つの特徴により、このような治療を必要としている温血動物（例えば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって、有効量の（本明細書中に定義の）式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を該動物に対して投与することを含む上記方法を提供する。特に、本発明は、コレステロール生合成を阻害する方法、更に詳しくは、高コレステロール血症およびアテローム血管変性（例えば、アテローム硬化症）を治療する方法を提供する。したがって、本発明は、更に、血漿中コレステロール濃度の低下が望まれる疾患または医学的症状（例えば、高コレステロール血症およびアテローム硬化症）を治療するための薬剤の製造のための、（本明細書中に定義の）式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。コレステロール生合成の阻害が望まれる疾患および医学的症状の治療において、例えば、高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療において用いられる場合、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の一般的範囲の用量が与えられるように、経口によって、静脈内に、または何か他の医学的に許容しうる経路によって投与されると予想される。しかしながら、投与される正確な用量は、疾患の性状および苛酷さ、治療される患者の年齢および性別並びに投与経路にしたがって必然的に変化することは理解される。概して、式Ｉを有する化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）は、通常、薬剤組成物の形で、すなわち、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に投与され、このような組成物を本発明のもう一つの特徴として提供する。本発明の薬剤組成物は種々の剤形でありうる。例えば、それは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形、肛門投与用の坐剤の形；静脈内または筋内注射などによる非経口投与用の滅菌液剤または懸濁剤の形でありうる。組成物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容しうる希釈剤および担体を用いる慣用法によって得ることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、便宜上、腸溶コーティング（例えば、酢酸フタル酸セルロース基剤のもの）などのコーティングを伴って成形されて、胃中における式Ｉの活性成分（またはその薬学的に許容しうる塩）の溶解を最小限にするかまたは不快な味を隠すことができる。本発明の化合物は、所望ならば、心臓血管系疾患の治療において有用であることが知られている１種類またはそれ以上の他の薬物と一緒に（または逐次的に）、例えば、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸キレート形成剤、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）などの他の低コレステロール血症薬、例えば、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、および冠状動脈性心臓病の治療薬などの薬剤と一緒に投与することができる。もう一つの例として、本発明の化合物は、所望ならば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルまたはエナラプリルと一緒に（または逐次的に）投与することができる。スクアレンシンターゼを阻害する化合物は、更に、抗真菌剤として用いられることが分かった。したがって、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であって、このような治療を必要としている生物に対して式Ｉを有する化合物またはその無毒性塩を投与することを含む上記方法を提供する。特に、本発明は、更に、真菌感染を治療する方法であって、このような治療を必要としているヒトなどの温血動物に対して、有効量の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。抗真菌薬として用いられる場合、該化合物は様々な方法で配合することができ、このような製剤の性状は、その用途がヒトなどの哺乳動物の病原体感染を抑制するためであるか、或いは土壌若しくは植物などの農業用または何か他の目的であるかどうかに依る。医学的用途のための本発明の化合物は、上述の製剤に加えて、局所投与用に応用することができ、このような組成物を本発明のもう一つの特徴として提供する。このような組成物は、クリーム剤またはローション剤などの種々の剤形でありうる。ここで、本発明を以下の非制限実施例によって例証するが、そこにおいて特に断らない限り、（ｉ）蒸発は真空中のロータリーエバポレーションによって行なわれたし；（ｉｉ）操作は室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行なわれたし；（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲル（メルク・キーゼルゲル（ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ）製品番号９３８５、Ｅメルク、ダルムシュタット、ドイツから入手された）上で行なわれたし；（ｉｖ）収率は、単に例として与えられており、高度な方法の開発によって達成しうる最大値を必要としているのではなく；（ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて２００ＭＨｚで決定されたし、そして化学シフト（δ値）としてＴＭＳに対するｐｐｍで、主要ピーク表示用の慣用略語：ｓ，単一線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表され；（ｖｉ）最終生成物は全て、微量分析、ＮＭＲおよび／またはマススペクトロスコピー（ｍ／ｚ値）によって特性決定されたし；そして（ｖｉｉ）慣用略語は、それぞれの基および再結晶溶媒に対して、例えば、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒⁱ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｂｕⁱ＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ₂Ｏ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール、Ｈ₂Ｏ＝水として用いられる。実施例１第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（１．７４ｍｌ，１．３Ｍ）を、２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（４７７ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しながら滴加した。混合物を５分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３−オン（２１４ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を１分間にわたって加えた。撹拌を−７８℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室温に達しさせた。次に、水（１５ｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温度を１０℃未満に保持した。水性層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをアルミナ（ＩＣＮアルミナ（Ａｌｕｍｉｎａ）Ｎ３２−６３）上の中速カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中１０％メタノールで溶離して精製した。得られた残留物を酢酸エチルからの再結晶によって更に精製して、３−［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］キヌクリジン−３−オールを無色固体、ｍ．ｐ．１６７〜１７０℃として生成した。微量分析、実測値：Ｃ，７３．１；Ｈ，７．０；Ｎ，９．０％；Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，７２．０；Ｈ，６．８；Ｎ，９．４％；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｓ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（４Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｄ），３．４（２Ｈ，ｄ），５．１（１Ｈ，ｓ），７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｄ），７．８〜７．９（１Ｈ，ｍ）および８．１〜８．２（１Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／Ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。２−（４−ブロモフェノキシ）ピリジンの製法は、例えば、Ｊ．Ｏ．Ｃ.，（１９４９），１４，７８３に記載されている。したがって、出発物質として用いた２−（４−ブロモフェニルオキシ）ピリジンを以下のように製造した。４−ブロモフェノール（１．７３ｇ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液４４０ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して加えた。１０分後、２−ブロモピリジン（１．６６ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって加えた。反応混合物を１００℃ で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍｌ）上に注加し、そして水性層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上の中速カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、２−（４−ブロモフェニルオキシ）ピリジン（５１０ｍｇ）を無色油として生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．１（２Ｈ，ｄ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｄ），７．６５〜７．７５（１Ｈ，ｔのｄ）および８．２（１Ｈ，ｄ）。実施例２第二ブチルリチウムのシクロヘキサン中溶液（５．１２ｍｌ，１．３Ｍ）を、（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン（１．５７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中撹拌溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で滴加した。混合物を５分間撹拌し、そしてキヌクリジン−３−オン（７２０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中溶液を３分間にわたって加えた。撹拌を−７８℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室温に達しさせた。次に、水（５Ｏｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温度を１０℃未満に保持した。水性層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをアルミナ（ＩＣＮアルミナＮ３２−６３）上の中速カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル中５％メタノールで溶離して精製した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって更に精製して、無色固体として３−（４−［（Ｅ）− ２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（４００ｍｇ）、ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃として生成した。微量分析、実測値：Ｃ，７７．９；Ｈ，７．５；Ｎ，８．７％；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７７．７；Ｈ，７．２；Ｎ，９．１％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４〜１．６（３Ｈ，ｍ），２．２〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，ｔ），２．８５〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．１５（１Ｈ，ｄ），３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｄのｄ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．５（４Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｔのｄ），８．４５（１Ｈ，ｄのｄ）および８．６（１Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／Ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いた（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンを以下のように製造した。カリウムｔ−ブトキシド（６７０ｍｇ）を、臭化４−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウム（２．５６ｇ）の乾燥テトラヒドフラン（２５ｍｌ）中撹拌懸濁液に対してアルゴン雰囲気下で加えた。２０分後、反応混合物を５℃まで冷却し、３−ピリジンカルボキサルデヒド（５６Ｏｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって加えた。撹拌を５℃で３０分間続けた後、混合物を２時間にわたって室温に達しさせた。次に、水（７５ｍｌ）を反応混合物に加え、同時に、反応温度を１０℃未満に保持した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上の中速カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離して精製して、（Ｚ）−３［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン（７７０ｍｇ）を無色油として生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．５〜６．７（２Ｈ，ｄのｄ），７．０〜７．１（２Ｈ，ｄ），７．１〜７．２（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（２Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ）および８．４〜８．５（２Ｈ，ｍ）。同様の溶媒混合物で更に溶離して、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジン（４００ｍｇ）、ｍ．ｐ．９６〜９７℃が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１（２Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．３５〜７．５（４Ｈ，ｄのｄ），７．８（１Ｈ，ｄ）および８．５〜８．８（２Ｈ，ｍ）。実施例３（Ｚ）−３［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンを出発物質として（（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの代わりに）用いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（４−［（Ｚ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（収率１２％）、ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃を得た。微量分析、実測値：Ｃ，７８．２；Ｈ，７．３；Ｎ，８．８％；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ計算値：Ｃ，７８．４；Ｈ，７．２；Ｎ，９．１％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ），２．０〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６５〜３．０（５Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｄのｄ），６．５〜６．８（２Ｈ，ｄのｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．１５〜７．４（４Ｈ，ｄのｄ），７．５（１Ｈ，ｔのｄ），８．３（１Ｈ，ｄのｄ）および８．３５（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）。実施例４第三ブチルリチウムのぺンタン中溶液（２．４ｍｌ，１．７Ｍ）を、２−（４ −ブロモフェニルオキシ）キノリン（６００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン雰囲気下において−７８℃で撹拌しながら１０分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、キヌクリジン− ３−オン（２２５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって加えた。撹拌を−７８℃で３時間続けた後、混合物を３０分間にわたって室温に達しさせた。混合物を水に加え且つ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて油を生じた。その油を酢酸エチル（４ｍｌ）中に溶解させ、そしてヘキサン（１０ｍｌ）をその溶液に加えて固体を沈殿させた。この固体を酢酸エチルから結晶化して、３−［４−（２−キノリルオキシ）フェニル］キヌクリジン−３−オールを無色固体（２４４ｍｇ）、ｍ．ｐ．２６６〜２６６．５℃として生成した。微量分析、実測値：Ｃ，７５．６；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．８０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７５．８；Ｈ，６．３８；Ｎ，８．０４％；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２５〜１．６０（３Ｈ，ｍ）；１．９９（１Ｈ，ｍ）；２．０５〜２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．６０〜２．８５（４Ｈ，ｍ）；２．９５（１Ｈ，ｄ）；３．４０（１Ｈ，ｄ）；５．２１（１Ｈ，ｓ）；７．１５〜７．２７（３Ｈ，ｍ）；７．４２〜７．５２（１Ｈ，ｍ）；７．５２〜７．６７（４Ｈ，ｍ）；７．９４（１Ｈ，ｄ）および８．４１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いられた２−（４−ブロモフェニルオキシ）キノリンを以下の方法で製造した。水素化ナトリウム（０．８６ｇ；鉱油中６０％分散液）を、４−ブロモフェノール（３．４６ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中撹拌溶液に対してアルゴン雰囲気下の室温で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、２−クロロキノリン（３．２６ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたって加えた。混合物を１３５℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した後、氷水に対して加えて、淡灰色固体を生成した。固体を乾燥させた後、ヘキサンから結晶化させて、２−（４−ブロモフェニルオキシ）キノリン（１．８３ｇ）を無色固体、ｍ．ｐ．１１２〜３℃として生成した。微量分析、実測値：Ｃ，５９．７；Ｈ，３．３０；Ｎ，４．６０％；Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＢｒＮＯ計算値：Ｃ，６０．０；Ｈ，３．３６；Ｎ，４．６７％。実施例５（Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］ブロモベンゼンを出発物質として用いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（４−［（Ｅ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（収率５２％）を固体、ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃として得た。微量分析、実測値：Ｃ，７５．３；Ｈ，６．６；Ｎ，３．９％；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），１．８〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．４〜４．０（２Ｈ，ｄのｄ），６．０（２Ｈ，ｓ）；６．８〜６．９（１Ｈ，ｄ）；７．０〜７．１（１Ｈ，ｄのｄ）；７．１〜７．２（２Ｈ，ｄ）；７．２（１Ｈ，ｄのｄ）および７．５〜７．６（４Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いられた（Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］ブロモベンゼンは、３−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにピペロナールを用いる以外は、（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの製造のための実施例２に記載されたのと同様の手順で製造された。（Ｅ）−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］ブロモベンゼン（収率２７％）が固体、ｍ．ｐ．１３９〜１４０℃として得られた。微量分析、実測値：Ｃ，５９．２；Ｈ，３．５％；Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＢｒＯ₂計算値：Ｃ，５９．４；Ｈ，３．７％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．０（２Ｈ，ｓ）および６．８〜７．５（９Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。実施例６（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１−メチルピロールを出発物質として４−（２−ピリジルオキシ）ブロモベンゼン）の代わりに用いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−（４−［（Ｅ）−２−（１− メチルピロール−２−イル］ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール（収率３６％）を固体、ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃として得た。微量分析、実測値：Ｃ，７７．８；Ｈ，８．０；Ｎ，８．８％；Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂₀計算値：Ｃ，７７．９；Ｈ，７．８；Ｎ，９．１％；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２〜１．５（３Ｈ，ｍ），１．９〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（５Ｈ，ｍ），２．９〜３．４（２Ｈ，ｄのｄ），３．７（３Ｈ，ｓ），５．０（ＩＨ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｄのｄ），６．５（１Ｈ，ｄのｄ），６．８（１Ｈ，ｔ），６．８〜７．２（２Ｈ，ｄのｄ）および７．５（４Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いられた（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１−メチルピロールは、１−メチルピロール−２−カルボキサルデヒドを（３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに）用いる以外は（Ｅ）−３−［２− （４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの製造のための実施例２に記載されたのと同様の手順で製造された。このようにして、（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１−メチルピロール（収率２０％）を固体、ｍ．ｐ．９３〜９４℃として得た。微量分析、実測値：Ｃ，５９．３；Ｈ，４．５；Ｎ，５．０％；Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＢｒＮ計算値：Ｃ，５９．６；Ｈ，４．６；Ｎ，５．３％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．７（３Ｈ，ｓ），６．１（１Ｈ，ｔ），６．５（１Ｈ，ｄ），６．６（１Ｈ，ｄ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｄのｄ）および７．３〜７．５（４Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）。実施例７（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］チオフェンを出発物質として（４−（２−ピリジルオキシ）ブロモベンゼンの代わりに）用いる以外は実施例２の場合と同様の手順を用いて、３−［４−（（Ｅ）−２−（２−チエニル）ビニル］フェニル］キヌクリジン−３−オール（収率１６％）を固体、ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．２〜２．５（２Ｈ，ｍ）；３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ）；３．４〜３．９（２Ｈ，ｄのｄ）；６．９〜７．０（１Ｈ，ｄのｄ）；７．１〜７．２（２Ｈ，ｄのｄ）および７．３〜７．６（６Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いられた（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニルチオフェンは、２−チオフェンカルボキサルデヒドを（３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに）用いる以外は（Ｅ）−３−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］ピリジンの製造のための実施例２に記載されたのと同様の手順で製造された。このようにして、（Ｅ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］チオフェン（収率３３％）、ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃を得た。微量分析、実測値：Ｃ，５４．５；Ｈ，３．４％；Ｃ₁₂Ｈ₉ＢｒＳ計算値：Ｃ，５４．４；Ｈ，３．４％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．８〜６．９（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｄのｄ），７．１（１Ｈ，ｄのｄ），７．２〜７．３（２Ｈ，ｍ）および７．３〜７．５（２Ｈ，ｄのｄ）：ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）。実施例８２−（４−ブロモベンジルオキシ）キノリンを出発物質として（４−（２−ピリジルオキシ）ブロモベンゼンの代わりに）用いる以外は実施例５の場合と同様の手順を用いて、３−［４−（２−キノリルオキシメチル）フェニル］キヌクリジン−３−オール（収率３７％）を固体、ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃として得た。微量分析、実測値：Ｃ，７６．５；Ｈ，７．０；Ｎ，７．６％；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄計算値：Ｃ，７６．６；Ｈ，６．７；Ｎ，７．８％；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆／ＣＤ₃ＣＯＯＤ）：１．５〜１．９（３Ｈ，ｍ）；２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ）；３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ）；３．４〜３．９（２Ｈ，ｄのｄ）；５．６（２Ｈ，ｓ）；７．０〜７．１（１Ｈ，ｄ）；７．４〜７．５（１Ｈ，ｔのｄ）；７．６（４Ｈ，ｓ）；７．７（１Ｈ，ｔのｄ）；７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ）および８．２（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）。出発物質として用いられた２−（４−ブロモベンジルオキシ）キノリンは以下のように製造された。２−ヒドロキシキノリン（１．２５ｇ）を、炭酸銀（１．３２ｇ）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、臭化４−ブロモベンジル（１．７２ｇ）を加え、反応混合物を光不存在下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上の中速カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。得られた残留物をヘキサンからの再結晶によって更に精製して、２−（４ −ブロモベンジルオキシ）キノリン（収率７９％）を無色固体、ｍ．ｐ．９５〜９７℃として得た。微量分析、実測値：Ｃ，６１．２；Ｈ，３．８；Ｎ，４．５％；Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＢｒＮＯ計算値：Ｃ，６１．２；Ｈ，３．８；Ｎ，４．５％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．５（２Ｈ，ｓ），６．９〜７．０（１Ｈ，ｄ），７．３〜７．５（２Ｈ，ｍ），７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ），７．８〜７．９（１Ｈ，ｄ）および８．０（１Ｈ，ｄ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）。実施例９治療的または予防的使用のための本発明の化合物を提供するのに適当な代表的薬剤剤形としては、当該薬学技術分野において周知の慣用法によって入手しうる且つヒトにおける治療的または予防的使用に適当な以下の錠剤およびカプセル製剤がある。（ａ）錠剤Ｉｍｇ／錠剤コンパウンドＺ_* １．０ラクトース、ヨーロッパ薬局方９３．２５クロスカルメロースナトリウム４．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト）０．７５ステアリン酸マグネシウム１．０（ｂ）錠剤ＩＩｍｇ／錠剤コンパウンドＺ_* ５０ラクトース、ヨーロッパ薬局方２２３．７５クロスカルメロースナトリウム６．０トウモロコシデンプン１５．０ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｃ）錠剤ＩＩＩｍｇ／錠剤コンパウンドＺ_* １００ラクトース、ヨーロッパ薬局方１８２．７５クロスカルメロースナトリウム１２．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｄ）カプセル剤ｍｇ／カプセル剤コンパウンドＺ_* １０ラクトース、ヨーロッパ薬局方４８８．５ステアリン酸マグネシウム１．５注記＊活性成分コンパウンドＺは、式Ｉを有する化合物またはその塩、例えば、前述の実施例のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物である。錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸セルロースによって腸溶コーティングされていてよい。化学式化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹およびＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合していて；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ −、−ＳＣＨ₂−および−Ｓ−（但し、最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい）から選択され；Ａｒ¹はフェニレン残基であり；Ａｒ²は複素環式残基であり；そしてＡｒ¹およびＡｒ²の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体並びに前記オキシム誘導体のＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である請求項1に記載の化合物。３．Ａｒ¹が１，４−フェニレン残基である請求項１または２に記載の化合物。４．Ａｒ¹およびＡｒ²の一方または両方が、場合により非置換であってもよいし、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体と前記オキシムのＯ−（１〜６Ｃ）アルキルエーテル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル並びに（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ａｒ²が、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジヒドロフラニルから選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｘが、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、 −ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂− 、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−、−Ｓ−から選択され、そして最後の三つの基の硫黄原子は、場合により１個または２個の酸素原子を有していてよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ａｒ²が、ピロリル、チエニル、ピリジル、キノリルおよび１，３−ベンゾジオキソリルから選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ａｒ²が、Ｎ−メチルピロル−２−イル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−キノリルおよび１，３−ベンゾジオキソル−５−イルから選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂Ｏ−および−Ｏ−から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。１０．３−（４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール；３−（４−［（Ｚ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル）キヌクリジン −３−オール；３−（４−［（Ｅ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ビニル］フェニル）キヌクリジン−３−オール；およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される請求項１に記載の化合物。１１．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、（ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉを有する化合物のための、ＣＲ¹ −ＣＲ²が二重結合であるようにＲ¹およびＲ²が互いに結合している式Ｉ（但し、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ではないという条件付きである）の化合物の還元；（ｂ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合している式Ｉを有する化合物のための、Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である式Ｉを有する化合物の脱水；（ｃ）Ｒ¹およびＲ²が、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合であるように互いに結合している式Ｉを有する化合物のための、Ｚが脱離基である式ＩＩを有する化合物の塩基による処理；（ｄ）Ｒ¹がヒドロキシであり且つＲ²が水素である化合物のための、式ＩＩＩＡｒ²−Ｘ−Ａｒ¹−ＭＩＩＩ（式中、Ｍは金属原子またはその誘導体である）を有する有機金属誘導体とキヌクリジン−３−オンとの反応；（ｅ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ（式中、Ｙは−ＣＨＯである）を有する化合物と、Ｗがハロゲン原子（例えば、クロロ）である式Ｖを有する化合物との塩基存在下の反応；（ｆ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ（式中、Ｙは脱離基である）を有する化合物と、式ＶＩＡｒ²−Ｃ≡ＣＭＶＩ（式中、Ｍは金属原子である）を有する化合物との反応；（ｇ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ（式中、Ｙは−ＯＨ）−ＮＨ₂または−ＳＨである）を有する化合物と、式ＶＩＩＺ−ＣＨ₂Ａｒ² ＶＩＩ（式中、Ｚは脱離基である）を有する化合物との塩基存在下の反応；（ｈ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉを有する化合物のための、式ＩＶ（式中、Ｙは−ＣＨ₂ＯＨ）−ＣＨ₂ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＳＨである）を有する化合物と、式ＶＩＩＩＺ−Ａｒ² ＶＩＩＩ（式中、Ｚは脱離基である）を有する化合物との塩基存在下の反応；（ｉ）Ｘが−Ｓ−、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（式中、硫黄原子は１個または２個の酸素原子を有する）である式Ｉを有する化合物のための、Ｘが−Ｓ− 、−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物の酸化；から選択され、引続き、薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、式Ｉを有する化合物を、生理学的に許容しうる陰イオンを与える酸または生理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基で処理する上記方法。１２．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物。１３．スクアレンシンターゼを阻害する処置を必要としている温血動物（例えば、ヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって、該動物に対して、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む上記方法。