JPS62192380A - インドリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は概略的には新規複素環化合物に関し、更に詳し
くは、新規インドリジン誘導体並びにそ＝　　２７　− れらの製造法にも関する。

′本発明のインドリジン誘導体は一般式：％式％ ［式中、Ｂは−８−、−８ｏ−又は一ＳＯ２−なる基を
表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
６個含む、シクロアルキル基、又は、）１０ゲン原子（
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択された同
じであっても又は異なっていてもよい１個以上の置換基
で置換されていないか又は置換されているフェニル基を
表わし、 −２８＝ Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なってそれぞれ水素
、メチル基又はエチル基、又は塩素、臭素又は沃素のよ
うなハロゲンを表わし、Ａは炭素原子２〜５個を有する
直鎖又は分枝鎖アルキレン基又は２−ヒドロキシプロピ
レン基を表わし、 Ｒ３直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式：％式％ （式中、ＡＱｋは単結合又は、炭素原子１〜５個を有す
る直鎖又は分枝鎖アルキレン基、Ｒ５はピリジル基、フ
ェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基又は３
，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロゲン原子
、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選択された
同じであっても又は異なっていてもよい１個以上の置換
基で置換されたフェニル基を意味する。）で表わされる
基を示し、 Ｒ４は水素又はアルキル基を意味するか、又はＲ３とＲ
４とは互いに共同する場合には、炭素原子３〜６個を有
し且つフェニル基で任意に置換されているか又は−０−
、−ＮＨ−。

−Ｎ＝又は−Ｎ−Ｒ６（式中、Ｒ６は低級アルキル基又
はフェニル基を意味する）が任意に介在するアルキレン
基又はアルケニレン基を意味する］。

この明細書では、その発明の詳細な説明及び特許請求の
範囲のいずれに於ても、上記用語の意味は下記の通りで
ある。

゛「アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル又はｎ−オクチルのような炭素原子８個までを
有する飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、 「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブー　り１　− チル、第三級ブチル又は１−メチルプロピルのような炭
素原子４個までを有する飽和脂肪族炭化水素残基を意味
し、 「低級アルコキシ基」とは、上記のような低級アルキル
基によって置換されたヒドロキシ基を意味する。

このように上記の意味を考慮すると、 Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、１−メ
チルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、フェニル
、モノフルオロ−、モノクロロー又はモノブロモフェニ
ル、ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモフェニル、
モノメチル−又はジメチルフェニル、又はモノメトキシ
−又はジメトキシフェニル基、又はハロゲン原子で置換
されたメチルフェニル基を意味し、 Ａは、特に、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、
２−メチル−１，３−プロピレン、１゜−ノよ　− ４−テトラメチレン又は１，５−ペンタメチレン鎖を意
味し、 Ｒ３は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、フェニル、ベンジルフェネチル
、メトキシフェネチル又は、ジメトキシフェネチル基例
えば３，４−ジメトキシフェネチル基、ジメチルフェネ
チル基、ジメトキシフェニル基、ジメトキシベンジル基
又はピリジルエチル基、又は芳香環がメチル基及びメト
キシ基で置換されたフェネチル基を意味し、Ｒ４は、特
に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はｎ−オ
クチル基を意味し、Ｒ３とＲ４とは、互いに共同して、
特に、１゜４−テトラメチレン、１，５−ペンタメチレ
ン、３−オキソ−１，５−ペンタメチレン、３−アザ−
１，５−ペンタメチレン、３−メチル−アザ−１，５−
ペンタメチレン、３−フェニルアザ−１゜５−ペンタメ
チレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−基を意味するので
、これらが隣接する窒素原子と互いに一諸になって、Ｒ
３とＲ４とは、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、
４−フェニルピペラジニル又はＩＨ−イミダゾリル基を
意味しうる。

本発明は、式Ｉの化合物と有機酸又は無機酸とによって
生成する医薬として許容される塩類にも関する。

この型の有機酸塩類の例としては、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、パモエ酸塩、コハク酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩
、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、パルミチル酸塩、ステアリン酸塩、イタコ
ン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グル
タミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びテオフィリン酢
酸塩、並びにリジン塩又はヒスチジン塩のようにアミノ
酸とにより生成する塩類が挙げられる。

この型の無機酸塩類の例としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、燐酸塩及び硝酸塩が挙
げら、れる。

式Ｉで表わされる化合物は、場合によっては、とりわけ
Ａが２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わす場合に存在す
る不斉炭素原子に起因する光学異性体の形で存在しうる
。

本発明は同時に、右旋性型又は左旋性型、又はそれらの
混合物の形、例えばラセミ混合物の形を考慮に入れて式
■で表わされる化合物全てに関するものである。

本発明のインドリジン誘導体は、特異な薬理性質、とり
わけカルシウム輸送阻止性並びに徐脈性、血圧低下性及
び抗アドレナリン性を有することが見出された。

この観点から本発明の好ましい化合物は、Ｂが−８０２
−基を表わす化合物である。

これらの性質により、ここに取り上げた化合物は、心血
管系のある種の病理性症候群の治療、特に狭心症、高血
圧症、不整脈及び脳循環不全の治療に非常に有用となり
うる。

抗腫瘍の分野においてては、この発明の化合物は、抗癌
薬の相乗作用剤として有用であると見られる。

従って、この発明は、有効成分として式■で表わされる
インドリジン誘導体又は医薬として許容されるこの誘導
体の塩の少なくとも１種を、医薬−づ）　− 担体又は適切な賦形剤と組合わせて含有する医薬組成物
又は動物薬品組成物にも関する。

選択される投与経路により異なるが、体重６０Ｋｇの人
に対する１日当りの投与量は、有効成分２　ｍ　ｇと５
００ｍｇとの間の量である。

本発明の下記化合物は、下記のようにして得られる。

１、　Ｂが−８−又は−ＳＯ２なる基を表わし、且つＡ
がアルキレン基を表わす式１の化合物は、本発明に従っ
て、一般式： （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−８ｏ２−なる基を表わし、
Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味であり、Ａは式１で定
義したアルキレン基、Ｘはバロゲン原子、好ましくは臭
素、又は例えばメタンスルホニルオキシ基のような炭素
原子１〜４個を有するアルキルスルホニルオキシ基、又
はベンゼンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基のような炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールスルホニルオキシ基を表わす）で表わされる１−（
４−アルコキシベンゼンスルホニル）インドリジン誘導
体を、一般式：（式中、Ｒ３及びＲ４は前と同じ意味）
で表わされるアミンと、アルコール、例えばブタノール
又はメチルエチルケトンのようなケトンの如き極性溶媒
中、又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、
キシレンのような非極性溶媒中、酸受容体の存在下に縮
合させて、式１で表わされる所望のインドリジン誘導体
を遊離塩基の形で生成させることにより製造することが
できる。

通常、この場合の縮合は、室温と溶媒の還流温度との間
の温度で、酸受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩又はア
ルカリ金属水酸化物、又は式■で表わされるアミンの過
剰を存在させて行われる。

この場合の式■の化合物は、次のようにして得ることが
できる。

ａ）Ｘがハロゲンである場合には、一般式：（式中、Ｂ
’　、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味）で表わされる
インドリジン誘導体と一般式：％式％ （式中、Ａは式Ｉで定義したアルキレン基、Ｈａｌはハ
ロゲン原子、好ましくは臭素を意味する）で表わされる
ジハロアルカンとの縮合により得られ、この反応はメチ
ルエチルケトン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウム、又はアルカリ金属アルコレート例えばナトリウ
ムメチレート又はナトリウムエトキシドのような塩基を
存在させて還流下に行われる。

ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスル
ホニルオキシ基を意味する場合には、一般式： （式中、Ｗは炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホ
ニル基例えばメタンスルホニル基又は炭素原子６〜１０
個を有するアリールスルホニル基、例えばベンゼンスル
ホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を意味する）で
表わされるハロゲン化物と、一般式： （式中、Ｂ’　、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味であ
り、Ａは式■で定義したアルキレン基を意味する）で表
わされるインドリジン誘導体とを酸受容体である溶媒中
、例えばピリジン中で縮合させることによって得られる
。

式■の化合物について説明すると、これらは、上記式■
で表わされるインドリジン誘導体と一般式： ％式％ （式中、Ａは式Ｉで定義したアルキレン基を意味し、Ｈ
ａｌは前と同じ意味である）で表わされるハロゲン化ア
ルコールとを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
適当な溶媒中、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、水素化ナトリウムのようなアルカリ金
属水素化物、又はアルカリ金属アルコキシド例えばナト
リウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのような塩
基の存在下に縮合させることにより製造することができ
る。

式■の化合物は一般式： （式中、Ｂ’　、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味であ
り、Ｙは炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホニル
基例えばメタンスルホニル基、炭素原子６〜１０個を有
するアリールスルホニル基例えばベンゼンスルホニル基
又はｐ−トルエンスルホニル基、又は炭素原子１〜４個
を有するアルカノイル基例えばアセチル基を意味する）
で表わされる化合物を塩基性溶媒中還流下に加水分解す
ることにより得られる。

式■で表わされる化合物については、これらは一般式： （式中、Ｂ’　、Ｒ，及びＲ２及びＹは前に同じ意味）
で表わされるピコリルスルホン又はピコリル硫化物を、
一般式： ％式％ （式中、Ｒ及びＨａｌは前と同じ意味）で表わされるα
−ハロケトンと、メチルケトンのような溶媒中、アルカ
リ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、又はアルカリ金属炭
酸水素塩例えば炭酸水素ナトリウムのような塩基を存在
させて還流下に環化反応を行うことにより製造すること
ができる。

式ＩＸで表わされるピコリルスルホンについては、これ
らは式： で表わされる２−（クロロメチル）ピリジンと、４−（
アルキルスルホニ、ルオキシ）ベンゼンスルフィン酸ア
ルカリ金属塩又は４−（アリールスルフィニルオキシ）
ベンゼンスルフィン酸アルカリ金属塩例えば４−（ｐ−
１ルエンスルホニルオキシ）ベンゼンスルフィン酸ナト
リウム＝　　４３　　＝ とを、ジャーナルφオブ・ザ争ケミカル番ソサイエテイ
ー（Ｊ、Ｇｈｅｍ　、Ｓｏｃ、）１９６５年、３０９０
頁に記載されている方法に従って反応させることにより
得られる。

また別の操作法として、Ｂ′が−Ｓ−を表わす式■の化
合物は、一般式： （式中、Ｒ１及びＲ２は前に同じ意味）で表わされるピ
コリル硫化物から、式Ｘのα−ハロケトンとの反応及び
その反応により得られるピリジニウム塩の、アルカリ金
属炭酸塩例えば炭酸カリウム又はアルカリ金属炭酸水素
塩例えば炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、水
のような溶媒中の還流下における環化により直接に得る
ことができる。

−４４一 式Ｘ■の化合物は、ジャーナル争オブ・ザ・メディカル
・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　　Ｇｈｅｍ　。

）第２６巻２１８頁（１９８３年）に公表されている公
知化合物又は公知の操作法によって製造されうる化合物
であり、Ｂ′が−８−なる基を表わす式ＩＸの化合物は
、式Ｘ■の化合物からアルキルスルホニルハロゲン化物
又はアリールスルホニルハロゲン化物との反応によって
得ることができる。

別の方法により、Ｂが−Ｓ−又は−５０２−なる基、Ａ
がアルキレン基、好ましくはＡがプロピレン基を表わす
式Ｉの化合物は、また上記式■の１−（４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニル）インドリジンを、一般式： （式中、Ｘは前と同じ意味であり、好ましくは塩素、又
はベンゼンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を表
わし、Ａはアルキレン基を表わし、Ｒ３及びＲ４は前と
同じ意味である）で表わされる化合物と、アルカリ金属
炭酸塩例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属
アルコキシド例えばナトリウムメトキシド又はナトリウ
ムエトキシドのような塩基の存在下に、室温と溶媒の還
流温度との間の温度で、メチルエチルケトン又はジメチ
ルスルホキシドのような極性溶媒中で反応を行って所望
の式■のインドリジン誘導体を遊離塩基の形で生成せし
めることによっても得ることができる。

式Ｘ■で表わされる化合物は、公知の生成物又は公知の
方法で製造されうる生成物である。

■、Ｂが一８〇−なる基を表わす式Ｉの化合物は、Ｂが
−８−なる基を表わす式■の硫化物を酸化剤で処理する
ことによって得られ、必要な化合物を遊離塩基の形又は
塩の形で得るには、式■の硫化物を遊離塩基の形又は塩
の形で使用する。

必要な化合物が塩の形で生成する場合、その遊離塩基は
、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム又はアルカリ
金属炭酸水素塩例えば炭酸水素ナトリウム塩のような塩
基で処理することにより得られる。

反応は、通常水中又は塩化メチレンのような溶媒中、例
えば過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム又は３
−クロロ過安息香酸のような適当な酸化剤の存在下に行
われる。

使用する酸化剤により、スルホキシド又はスルホンの混
合物が得られる。これらの混合物は例えばクロマトグラ
フィーのような常法により分離することができる。

■、Ｂが−８−又は一ＳＯ２−なる基、Ａが２−ＡＯ− 一４／　　　　− ヒドロキシプロピレン鎖を表わす式Ｉの化合物は、式■
のインドリジン誘導体を右旋性又は左旋性の形又はこれ
ら異性体の混合物の形、例えばラセミ体の形のエビクロ
ロヒドリン又はエビブロモヒドリンのようにエビハロヒ
ドリンと、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウム、ア
ルカリ金属水素化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物又はアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウムメ
トキシド又はナトリウムエトキシドのような塩基の存在
下、メチルエチルケトンのような極性溶媒中で還流下に
反応させて、一般式： ％式％ （式中、Ｂ、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味）で表わ
されるオキシラニルメトキシ誘導体を得ることにより製
造することができる。

式ＸＩＶのオキシラニルメトキシ誘導体は、次いで式■
のアミンにより、メチルエチルケトンのような極性溶媒
中又は式■のアミンの過剰中で還流下に処理されて遊離
塩基の形の式■のインドリジン誘導体とされる。

場合によっては式Ｘ■の化合物と並行して副生成物が生
成することがありうるが、この場合には１−　［４−（
３−ハロー２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホ
ニルコイドリジン誘導体が生成する。

式■のアミンとの反応においてはそれでもやはり、これ
らの誘導体はＡが２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わす
所望の式Ｉの化合物を生成する。

式■、■、■、ｖｍ及びＸＩＶで表わされる化合物は、
新規中間化合物である。

従って、これらは本発明のもう一つの別の主題を構成す
る。

全体として、式■、■１、■、ｖ■及びＸ■のこれらの
化合物は一般式： ［式中、Ｂ’　、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は前と同じ意味であ
り、２は水素、オキシラニルメチル基、炭素原子１〜４
個を有するアルキルスルホニル基、炭素原子６〜１０個
を有するアリールスルホニル基又は、式： （式中、Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖
アルキレン基、Ｚ、はハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭
素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルオキシ基又
は炭素原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキ
シ基を意味する）で表わされる基を意味する］によって
表わすことができる。

このようにして遊離塩基の形で得られた式Ｉの化合物は
、次いで適当な有機酸又は無機酸例えばシュウ酸、マレ
イン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香酸、アス
コルビン酸、バモエ酸、コハク酸、ヘキサミン酸、ビス
メチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸
、乳酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、マンデル酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、パルミチル酸、ステアリン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタ
ミン酸、ベンゼンスルホン酸又はテオフィリン酢酸との
反応によって医薬として許容される塩類に変化させるこ
とかできる。

それ自体がアミノ基で置換されているアルキルオキシベ
ンゾイル基により１位で置換されているインドリジン誘
導体は、心血管分野で薬理効果を有すると称せられてお
り、既に公知である。

これについては、フランス特許第２３４１５７８号及び
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリー（Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ　、）１９７７年第１２巻、第４号３４５〜３
５０頁が挙げられ、ベンゾイル基が任意にジメチル化さ
れた２−エチル−１２−ｎ−プロピル−又は２−ｎ−ブ
チル−１−［４−（３−ジ−ｎ−プロピル−又は３−ジ
−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイルコイントリ
ジンが特に記載されている。

これらの公知化合物は、抗アドレナリン作用を示さない
か、示しても低く、いずれにせよ薬物療法用としてのい
かなる価値もあまりに低い。

驚くべきことには、本発明によって、上記公知化合物の
アルキルオキシベンゾイル鎖のカルボニル基をスルホニ
ル基で置換することにより、先行技術の化合物のα−抗
アドレナリン作用及びβ−抗アドレナリン作用よりも非
常に大きな作用を示す化合物が得られることが発見され
た。

更に、本発明化合物のカルシウム阻害作用は、公知の化
合物の試験成績と比較して、より強いものではないにし
ても、少なくとも同等であることが判明している。本発
明の化合物は、公知の化合物と相違して、抗力ルシウム
物質及びα−及びβ−抗アドレナリン作用物質であるこ
とを示す薬理学的スペクトルを有し、しかも治療的価値
、例えば狭心症治療に使用できるバランスのとれた強さ
を有する化合物であることを立証することができる。

アール・シャルリエ（Ｒ，Ｃｈａｒｌｉｅｒ　）が、“
ブリュセル　メディカル”　（Ｂ　ｒｕｘｅｌ　ｌｅｓ
Ｍｅｄｉｃａｌ）　、　Ｎｏ、９．　１９６９年９月号
、５４３−５６０頁で詳細に報告しているように、抗狭
心症薬による治療は、特に抗アドレナリン作用型の心臓
血管反応に拮抗するものでなければならない。この目的
のためには、α−受容体を遮断する能力を有する薬物が
良いとされてきた。

しかしながら、このような化合物を狭心症の治療に臨床
適用することについては成果を収めていない。これは、
おそらくα−受容体拮抗剤が、β−受容体に影響を与え
ることなく、アドレナリン作動系の活動性を部分的に中
和するにすぎないためであろう。

事実、狭心症患者が疼痛発作時に起こす最悪の血液動態
は、大抵の場合、心臓性のものであり、従ってβ−受容
体が関係している。

他方では、β−アドレナリン作作動受容体拮抗薬による
治療が提案されている。これらの化合物は、臨床的価値
があるものであり、心拍数を減じて心臓の仕事量を低下
させ、狭心症の発作を軽減させる。しかしながら、末梢
動脈抵抗の低下がみられず、α−緊張を解放することに
より逆に末梢動脈抵抗を上昇させる。

それにもかかわらず、これらの薬物の投与により、血液
動態のいくつかのパラメーターが変化するが、その変化
の方向は、基本的には特に狭心症患者或いは一般の心臓
患者にとってこれらの薬物の価値を減する方向である。

β−遮断薬の抗アドレナリン作用面を考えてみれば、心
臓の頻拍及び心臓の収縮力及び伸縮速度の増大だけが緩
和され、動脈圧の上昇がβ−拮抗薬が作用しないα−受
容体を刺激することは一層明かとなる。

事実、β−受容体の刺激によって生ずる心臓血管障害は
、狭心症患者にとって有害なものではあるが、それでも
動脈圧上昇も決して軽視し−フッ　− 得ない役割を演じていることは確かである。

更に、β−受容体を遮断することは、正常では循環不全
を抑制する補償機構が働（のにこれが作動しない心不全
状態から患者を回復させることを妨げる虞れがある。

この反射機構は、その主要な部分がβ−アドレナリン作
作動路を利用するものであり、特に心臓の収縮力と収縮
速度を増大させる。この結果、β−アドレナリン作作動
が遮断されている場合には、心不全の患者の機能障害状
態が悪化する。従って、作用が純粋で且つ完全なβ−遮
断薬の使用は、ノヒ臓障害をおこすおそれがあると考え
るのは理にかなったことである。

従って、完全なα−あるいはβ−拮抗作用の性質を求め
ることは、これらの性質によってもたらされる副作用が
ある場合には好ましいことではないと思われる。アドレ
ナリン作動系全体を過度に刺激する心臓血管系障害を除
去することに努めることよりも寧ろこれを緩和させる方
がより理にかなっていると思われる。

本発明の化合物は、不完全なα−及びβ−型の抗アドレ
ナリン作用性を示すものであり、このような目的にかな
うものである。従って、本発明の化合物は、β−遮断薬
ではなくアドレナリン−減速薬であり、換言すればβ−
遮断薬が有する上述の欠点をを持たないα−及びβ−ア
ドレナリン作作動の部分的拮抗剤であると考えられる。

更に、本発明化合物のカルシウム抑制性は、心臓血管系
作用の薬理学的性格を補充する格別な作用を示す。

カルシウムイオンの移送は、心臓細胞において活動電位
の主要因の一つであること、そしてその結果、カルシウ
ムイオンの移送が心筋に起こる変調（不整脈）時ばかり
でなく電気的伝導にも基本的な役割を得することが実際
に知られている。更に、カルシウムイオンは、平滑筋の
血管収縮の度合いを調節する興奮−収縮関連に関係して
おり、このような状況下で、狭心症発作に重要な役割を
演することが知られている。

カルシウム拮抗薬である化合物は、細胞膜レベルで、カ
ルシウムイオンが動脈細胞内での収縮過程に関与するの
を選択的に抑制するように働く。

実際、カルシウム拮抗薬とβ−アドレナリン抑制薬を併
用投与して得られる効果は、それぞれを単独で用いるよ
りも良好であることが現在ますます明かになりつつある
（Ｊ、　Ａ、　Ｍ、　Ａ。

１９８２．２４７．１９１１〜１９１７頁）更に、β−
遮断薬で本来の作用に加えてカルシウムの移送を有意的
に阻止する作用を示すものはこれまでないと思われる。

このような観点から、抗力ルシウム作用要素とα−及び
β−抗アドレナリン作作動素を兼備する本発明の化合物
は、重要な価値を有するものとなろう。何故ならば、β
−遮断薬とカルシウム拮抗薬のそれぞれと比較していっ
そう広範囲な治療への適用が可能となるからである。例
を挙げれば以下の通りである： ２−エチル−１−［４−＋３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（Ｅｘ、２
８） ２−イソプロピル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インド
リジン（Ｅｘ、１）２−エチル−１−’　＋４−　［３
−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロビルオキシコベンゼン
スルホニル）インドリジン（Ｅｘ、８）　、及び２−イ
ソプロピル−１−［４−＋３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンス＝　　５９　− ルホニル）インドリジン（Ｅ　ｘ、　　３０）これらの
化合物は、α−及びβ−抗アドレナリン作用要素を有し
、これは酸素−節約効果によって増強され、従来のβ−
遮断薬で治療されているヒトの狭心症の症候群に対し治
療効果をもたらすものである。しかしながら、これらの
化合物の主要な長所は、次のような点である。

即ち、その抗力ルシウム作用の結果、安静時の狭心症、
即ち冠動脈痙彎の発現によって生ずる症候群の治療に使
用できる点であり、これは現在ジルチアゼム、ベラパミ
ル及びニフェジピンのような化合物により処置されてい
る。

更に、本発明化合物は、冠動脈血流量を相当程度に増大
する能力を有する。

本発明化合物の心臓血管に対する作用を明かにするため
に実施した薬理学的試験の成績は次の通りである。

−６０一 本発明化合物が示す細胞膜レベルでのカルシウム移送の
阻害作用は、ラットの摘出大動脈においてカリウムで惹
起させた脱分極に対する収縮反応により、作用を測定し
、確認したものである。カリウムによって平滑筋細胞膜
が脱分極すると、細胞外カルシウムに対する細胞膜の透
過性が付与され、この結果、筋が収縮することがよく知
られている。

従って、カリウムによって生ずる脱分極に対する収縮反
応の抑制度を測定するか、或いはカリウム脱分極による
緊張収縮の弛緩度を測定すれば、Ｃａ＋２イオンの膜透
過性を抑制する化合物の効力を評価することができる。

採用された方法は、以下の通りである：体重約３００ｇ
の雄性ウィスターラットから大動脈を摘出し、長さ約４
０ｍｍ、巾３ｍｍの組織片を作製した。

改良クレブス−重炭酸溶液（１１２ｍＭＮａｃｉ２　　
；５ｍＭ　　ＫＣＱ　　；２５ｍＭＮａＨＣＯ３；　１
ｍＭ　　ＫＨ２ＰＯ４；　１，２ｍＭ　　ＭｇＳＯ４；
２．５ｍＭ　　ＣａＣｌ２２　　；１゜５ｍＭ　　ブド
ウ糖、蒸留水を加え１００ＯＩＩＩＱとしたもの）を入
れた２５ｍ１の摘出臓器槽に上述の組織片を入れ、５〜
７％炭酸ガスを含んだ酸素を通し、３７°Ｃを維持した
。標本を力微小検出器に接続し、収縮反応を増巾して記
録装置に記録した。

２ｇの張力を標本に加えた。この張力を改良クレブス−
重炭酸溶液中で６０分間維持し、次いでクレブス−重炭
酸溶液をカリウム−クレブス溶液（１’７ｍＭ　　Ｎａ
Ｃｌ２　；１００ｍＭ　　ＫＣＱ；２５ｍＭ　　ＮａＨ
ＣＯ３；　１ｍＭ　　ＫＨ２ＰＯ４；１．２ｍＭＭｇＳ
Ｏ４；２．５ｍＭ　　ＣａＣｌ２２　　；１１．５ｍＭ
　　ブドウ糖；蒸留水を加え１０００戒とする）で置換
し、収縮を起こさせた。標本の収縮反応を再現し得た時
点で、一定量の本発明化合物を臓器槽の中に添加した。

６０分後、カリウム脱分極により、新しいけいれんを起
こさせた。

実験に用いた大動脈での成績を試験物質を加える前の最
大収縮効果の百分率で表現した。

例えば下記の成績が得られた。弐Ｉの化合物は塩基又は
塩酸塩又はシュウ酸塩の形である。

比較として公知の化合物を使用した場合、以下の結果が
得られた。

一　８３　一 本発明の化合物とそれぞれの従来の化合物との活性比を
算出すると以下の通りである。

これらの成績から、本発明化合物が対応する従来の化合
物よりも優れていることが判る。

■、抗アドレナリン作用 この試験の目的は、エピネフリンによって生じた血圧の
上昇を抑制する作用（抗−α作用）及びイソプレナリン
による心拍数増大を抑制する作用（抗−β作用）を予め
ベンドパルビタールで麻酔し、アトロピン処理を施した
イヌで確認することである。

各人について、約１３３×１０２Ｐａの血圧上昇が再現
できるエピネフリン投与量（３〜１０μｇ／ｋｇの間）
及び約７０回／分の心拍数の増大が再現できるインプレ
ナリンの投与量（１〜２μｇ／ｋｇ）を先ず決定した。

このように決めた投与量でエピネフリンとイソプレナリ
ンを１０分毎に交互に注射し、２回の対比用反応試験の
後一定世の試験化合物を静脈内投与した。

抗−α作用 予め求めた対比用高血圧（約１００ｍｍＨｇ）と比較し
たときの、試験化合物によって生じた高血圧低下百分率
を記録した。

抗−β作用 予め求めた対比用頻脈（約７０回）と比較したときの、
試験化合物によって生じた心拍数減少百分率を記録した
。

両者とも、血圧及び心拍数の減少成績は次のように表現
した： 十二５０％を下回る減少 ＋）−：　５０％以上の減少 ＋１＋：　１００％近い減少（はぼ完全な減少）以下の
成績が記録された。

−Ｑ　八　　　− 比較のために挙げれば、既知の化合物は下記の如き効果
を示した。

※：２−エチルー１−　（４−［３−ジ−ｎ−ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル）−インドリジン これらの成績から本発明の化合物は従来の化合物と比較
してα−及びβ−抗アドレナリン作用が一層大きいもの
であることが確認された。

■、毒性 本発明の化合物の急性毒性を、リッチフィールド（Ｌ　
１ｔｈｃｈｆｉｅｌｄ）とウイルコクスン（Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ　）の方法（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｅ　ｘｐ
。

＝　　８７　　＝ Ｔｈｅｒａｐ、　　１９４６，９６．９９）によりマウ
スに静脈内投与して決定した。

下記の結果が得られ、Ｌ　Ｄ　５０値で表現して、イン
ドリジン誘導体、この場合には２−エチル−３−（４−
［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベン
ゾイル）インドリジンすなわちブトプロジンと比較した
。

Ｅｘ、６　　　　　　　３１ Ｅｘ、ｌｌ　　　　　　　　２８ Ｅｘ、７　　　　　　　２６ Ｅｘ、１８　　　　　　　３５ Ｅｘ、１９　　　　　　　６０ Ｅｘ、１３　　　　　　　３１ Ｅｘ、９　　　　　　　５５ Ｅｘ、２８　　　　　　　３２ Ｅｘ、３０　　　　　　１４０ ブトプロジン　　　　２３ この成績から、本発明の化合物は、毒性に関しブトプロ
ジンと比較すると、より好ましいものであることが判っ
た。

本発明による治療用組成物は、ヒト及び家畜に投与する
のに適した形状にして提供することができる。投与剤型
に関しては、例えば被覆錠、非被覆錠、硬又は軟カプセ
ル、装入り散剤、懸濁又はシロップ剤として経口用剤に
、半割として直腸用剤に、溶液或いは懸濁剤として非経
口投与にすることができる。

本発明の治療用組成物は、投与単位毎に、例えば、経口
投与用の有効成分重量として５０乃至５００ｍｇ含有し
、直腸内投与用の有効成分として５０乃至２００ｍｇ含
有し、非経口投与用の有効成分としては５０乃至１５０
ｍｇ含有している。

選択する投与ルートによって、本発明の家畜治療用組成
物は、少なくとも化学式１の化合物と或いは毒性のない
該化合物の塩と適当な賦形薬との合剤として調製される
。賦形剤として適当と思われるものとして、例えば次の
ような物質がある：乳糖、でんぷん類、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン
酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコール、
甘味剤がある。

本発明を説明するための下記実施例は、本発明の範囲を
制限するものではない。

４−トシルオキシフェニル　β−ピコリルスルホン０，
０５モル、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン０．
１５モル及び炭酸カリウム０．０５モルのメチルエチル
ケトン１００脱中混＝　　９０　− 合物を２２時間還流した。この時間経過後、反応媒質を
室温に戻し、次いで滑過した。滑液を減圧下に注意深く
蒸留して過剰のブロモケトンを留去した。ペースト状残
渣を石油エーテルに取り、粉砕して濾過した。残った痕
跡量のブロモケトンをこれにより除去した。

得られたケーキ状物をアセトン／水混合物（７０：　３
０）２００ｍＱに取り、塩酸数滴で酸性にし、次いで数
分間沸騰させた。冷却して濾過した後、白色固体を単離
してアセトン／水混合物中で再結晶した。

このようにして、２−イソプロピル−１−（４−トシル
ベンゼンスルホニル）インドリジンを収率７０％で得た
。

融点１８０〜１８３°Ｃ 適当な出発原料から上記製造法によって下記化合物を製
造した： ２−メチル−１−（４−１シルオキシベンゼンスルホニ
ル）インドリジン。融点１６９℃（アセトン）。

２−エチル−１−（４−１−シルオキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点１９０℃（アセトン）。

２−ｎ−プロピル−１−（４−）−シルオキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。融点１８９℃（アセトン）
。

２−エチル−１−（３−メチル−４−トシルオキシベン
ゼンスルホニル）インドリジン。融点１６４℃（メタノ
ール／クロロホルム）。

２−ｎ−ブチル−１−（４−）シルオキシベンゼンスル
ホニル）インドリジン。融点１４５°Ｃ（アセトン）。

２−フェニル−１−（４−１シルオキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点１６８°Ｃ（ジクロロエタン
）。

２−エチル−１−（３，５−ジメチル−４−トシルオキ
シベンゼンスルホニル）インドリジン。

融点１６］、’Ｃ（アセトン）。

２−第三級ブチル−１−（４−トシルオキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン。油状物。

２−シクロへキシル−１−（１−トシルオキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。融点１７３〜１７５℃（ア
セトン／水）。

２−イソプロピル−１−（４−トシルオキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン０．０３４モルを、水酸化ナト
リウム０．３４モルとエタノール８０鵬とを含む水８０
鵬の混合物に注ぎ、反応混合物を２４時間還流した。

冷却後、溶液を水３００Ｔ＋１１２で希釈し、次いでエ
チルエーテルで抽出した。水相を酸性にした後、沈澱の
生成が見られた。これを吸引濾過して乾燥した。

このようにして、２−イソプロピル−１−（４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル）インドリジンを収率９０％で
得た。融点１７９〜１８０°Ｃ（イソプロパツール／水
、３：１）。

適当な出発原料から上記製造法によって下記化合物を製
造した： ２−メチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル
）インドリジン。融点１７７°Ｃ（メタノール／水）。

２−エチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル
）インドリジン。融点２０４℃（酢酸エチル）。

２−ｎ−プロピル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）インドリジン。融点２２５°Ｃ（イソプロパツ
ール）。

２−エチル−１−（３−メチル−４−ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル）インドリジン。融点２１４°Ｃ（イソプ
ロパツール）。

一′ｊｔ＋− ２−ｎ−ブチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）インドリジン。融点１９０°Ｃ（イソプロパツー
ル）。

２−フェニル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）インドリジン。融点２３４°Ｃ（メタノール）。

２−エチル−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニル）インドリジン。融点１８３℃（イ
ソプロパツール ２−第三級ブチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）インドリジン。融点１６９℃。

（クロロホルム／石油エーテル）。

２−シクロへキシル−１−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）インドリジン。融点２１７°Ｃ（イソプロパ
ツール／石油エーテル）。

１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパン０
．０１５モル及び微粉砕した炭酸カリウム０．０１８モ
ルを、メチルエチルケトン１００ｍ１中２−イソプロピ
ル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インド
リジン０．０１２モルに加えた。混合物を２４時間還流
し、次いで室温に戻した。無機酸塩類を留去し、滑液の
溶媒を濾過ポンプで減圧下に留去した。得られた油状物
を乾燥アルミナのカラムを使用するクロマトグラフィー
によって精製した。

このようにして精製した塩基の形の所望の化合物は、結
晶の状態で単離することができた。得られた生成物のシ
ュウ酸塩は、アセトンに溶解した塩基の溶液にシュウ酸
を化学量論量加えることにより生成した。

このようにして、２−イソプロピル−１−（４−［３−
（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンス
ルホニル 酸を収率２６％で得た。融点１３３°Ｃ（イソプロパツ
ール）。

上記と同様の手法で、相当する出発原料を使用して、下
記の化合物を得た。

２−シクロへキシル−１−＋４−　［３−（ジ−ｎ−ブ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イ
ンドリジン。融点１３０〜１３１°Ｃ（メタノール）（
ＳＲ３３６４１）（実施例５１）。

実施例　２ 乞 ２−エチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル
）インドリジン０．０１モルをメチルエチルケトシン５
０鵬に溶解した。これに炭酸カリウム０，０２モルを加
え、混合物を１時間還流した。次いで１，３−ジブロモ
プロパン０．０４モルを加え、２４時間還流を続け、反
応終了後塩類を枦去し、溶液を蒸発乾固した。残渣をシ
リカゲルカラムを使用するクロマトグラフィーに付し、
ジクロロエタンで溶出して精製した。

このようにして、２−エチル−１−［４−（３−ブロモ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジンを
収率７０％で得た。融点１３６°Ｃ（アセトン）。

適切な出発原料を使用し、上記の手法に従って、下記の
化合物を得た： ２−ｎ−ブチル−１−［１−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコイントリジン。

融点１１９°Ｃ（アセトン）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−ブロモプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン。融点１３１
℃（アセトン）。

２−フェニル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキシ
）ベンゼンスルホニルコイントリジン。

融点１９９°Ｃ（ジクロロエタン）。

２−エチル−１−［４−（２−ブロモエチルオキシ）ベ
ンゼンスルホニルコイントリジン。油状物。

２−エチル−１−［４−（４−ブロモブチルオキシ）ベ
ンゼンスルホニルコイントリジン。融点１１１℃（シク
ロヘキサン）。

２−イソプロピル−１−［４−（４−ブロモブチルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコイントリジン。

融点１１１℃（酢酸エチル／石油エーテル）。

２−フェニル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキシ
）−３−メチルベンゼンスルホニルコイントリジン。油
状物 ２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルコイントリジン０゜００５モルをブ
タノール２５戒に溶解した。炭酸カリウム０．０１モル
及びピペリジン０．０１モルをこれに加え、次いで反応
混合物を水浴上２０時間加熱した。

この時間経過後、混合物を減圧下に蒸発乾固し、このよ
うにして得られた油状物をエチルエーテルに取った。塩
類よりなる不溶物を除去し、エーテル溶液を蒸発乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム／メタノール混合物（８：　
２）を用いて溶出し、精製し、得られた純油状物をアセ
トンとエチルエーテルとの混合物に溶解した。

次いで、塩酸のエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩を生
成せしめた。

このようにして、２−エチル−１−［４−（３−ピペリ
ジノプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドリジ
ン・塩酸塩を収率５４％で得た。

融点１８３℃（アセトン）。

製造 ２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニル］インドリジン０゜００７モルと第
三級ブチルアミン０．０７モルとのトルエン５０峨中混
合物を水浴上１００°Ｃに４８時間加熱した。

反応終了後、混合物を減圧下に注意深く蒸発乾固し、残
渣を水酸化ナトリウム水溶液中に取った。

混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発乾固し
た。得られた油状残渣を乾燥シリカカラムを使用するク
ロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア混合物を溶媒として使用して精製した。

精製した塩基の形の所望の化合物を酢酸エチルに取り、
これにエチルエーテルに溶解した塩酸を滴下して塩酸塩
を生成させた。

このようにして、２−エチル−１−＋４−　［３−（第
三級ブチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニ
ル］インドリジン・塩酸塩を収率６８％で得た。

融点２２９〜２３１°Ｃ（酢酸エチル／メタノール）。

適当な出発原料から上記実施例に記載した製造法により
下記化合物を製造した。

２−メチル−１−（４−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン・シュ
ウ酸塩（ＳＲ３３５２０Ａ）（実施例４）。融点１５３
°Ｃ（ジクロロエタン／メタノール）。

２−メチル−１−＋４−　［３−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン（ＳＲ３３５１８）（実施例５）。

融点１０７〜１０８°Ｃ（メタノール）。

２−メチル−１−（’４−　［３−（ジ−ｎ−ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３１３３Ａ）（実施例６）。

融点１３１℃（酢酸エチル）。

２−エチル−１−＋４−　［３−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン・塩酸塩（ＳＲ３３３０５Ａ）（実施例７）。融点
１９２℃（アセトン）。

２−エチル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン
・塩酸塩（ＳＲ３３３０６Ａ）（実施例８）。融点１５
３℃（アセトン）。

２−エチル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）プロビルオキシコー３−メチルベンゼンスルホニル）
インドリジンψ塩酸塩（ＳＲ３３５０８Ａ）（実施例９
）。融点２００〜２０３℃（メチルエチルケトン／メタ
ノール）。

２−エチル−１−＋４−　［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−３，５−ジメチルベンゼンスル
ホニル）インドリジンや塩酸塩（ＳＲ３３５：３８Ａ）
（実施例１０）。融点１３６〜１３７°Ｃ（酢酸エチル
／メタノール）。

２−ｎ−プロピル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インド
リジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３２２０Ａ）（実施例１１
）。融点１１１℃（イソプロパツール）。

２−ｎ−ブチル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インド
リジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３５０７Ａ）（実施例１２
）。融点１１０〜１１３°Ｃ（イソプロパツール）。

２−ｎ−ブチル−１−（４−［３−（ジーｎ−ブチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３５０４Ａ）（実施例１３）
。融点８５〜８７℃（酢酸エチル）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イン
ドリジン（ＳＲ３３５１７）（実施例１４）。融点９０
〜９２°Ｃ（ジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテ
ル）。

２−イソプロピル−１−＋４−　［３−（ジエチチルア
ミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン（ＳＲ３３５１６）（、実施例１５）。融点９０〜
９２℃（ジイソプロピルエーテル）。

２−第三級ブチル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インド
リジン（ＳＲ３３５４１）（実施例１６）。融点９０〜
９２℃（ヘキサン）。

２−イソプロピル−１−＋４−［３−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンセンスルホニル）イン
ドリジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３５１２Ａ）（実施例１
７）。融点１６４〜１６５℃（メチルエチルケトン／メ
タノール）。

２−フェニル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジ
ン・塩酸塩（ＳＲ３３３６９Ａ）（実施例１８）。融点
１５８°Ｃ（アセトン）。

２−フェニル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−３−メチルベンゼンスルホニル
）インドリジン・塩酸塩（ＳＲ３３４８６Ａ）（実施例
１９）。融点１９４°Ｃ（メタノール）。

２−エチル−１−＋４−　［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブ
チルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イ
ンドリジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３５３３Ａ）（実施例
２０）。融点１６３°Ｃ（アセトン）。

２−エチル−１−（４−［３−（ｎ−ブチルアミノ）プ
ロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン・シ
ュウ酸塩（ＳＲ３３５３４Ａ）（実施例２１）。融点１
４１℃（アセトン）。

２−エチル−１−（４−［２−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）エチルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン・
塩酸塩（ＳＲ３３５４７Ａ）（実施例２２）。融点１５
３℃（酢酸エチル）。

２−エチル−１−（４−［４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）ブチルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン・
ヘミシュウ酸塩（ＳＲ３３５４８Ａ）（実施例２３）。

融点１５０℃（酢酸エチル）。

２−フェニル−１−（４−［３−（第三級ブチルアミノ
）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン
・塩酸塩（ＳＲ３３３７０Ａ）（実施例２４）。融点２
２８°Ｃ（アセトン）。

２−フェニル−１−＋４−　［３−（第三級ブチルアミ
ノ）プロピルオキシ］−３−メチルベンゼンスルホニル
）インドリジン・塩酸塩（ＳＲ３３４８５Ａ）（実施例
２５）。融点１８１℃（メタノール）。

２−エチル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジ
ン・塩酸塩（ＳＲ３３５５０Ａ）（実施例２６）。融点
１３２〜１３３℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−エチル−１−（４−［３−（３，４−ジメトキシ−
β−フェネチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスル
ホニル）インドリジン・シュウ酸塩（ＳＲ３３５４４Ａ
）（実施例２７）。融点１７９〜１８１℃（メタノール
）。

２−エチル−１−［４−（３−メチル−［Ｎ−（３，４
−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（ＳＲ３３５４
９）（実施例２８）。融点７８〜８０°Ｃ（ジイソプロ
ピルエーテル）。

２−ｎ−ブチル−１−（１［３−（第三級ブチルアミノ
）プロビルオキシコベンゼンスルホニル）インドリジン
・シュウ酸塩（ＳＲ３３５０３Ａ）（実施例２つ）。融
点２０７〜２０８°Ｃ（メタノール）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−１
１−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（
ＳＲ３３５５７）（実施例３０）。融点８２〜８３°Ｃ
（ジイソプロピルエーテル／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（β−フェネチル
アミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インド
リジン・塩酸塩（ＳＲ３３５７７Ａ）（実施例３１）。

融点２０９〜２１０°Ｃ（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−＋４−　［３−（ベンジルアミ
ノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジ
ン・塩酸塩（ＳＲ３３５７８Ａ）（実施例３２）。融点
１９３〜１９５°Ｃ（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−＋４−　［３−（Ｎ−フェニル
ピペラジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イ
ンドリジン（ＳＲ３３５７９）（実施例３３）。融点１
３５〜１３６°Ｃ（メタノール／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−＋４−　［３−（２−ピリジル
エチルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）
インドリジン・ジシュウ酸塩（ＳＲ３３５８２Ａ）（実
施例３４）。融点１５４〜１５６℃（メタノール）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（４−フェニルピ
ペリジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イン
ドリジン（ＳＲ３３５８３）（実施例３５）。融点７９
〜８０℃（メタノール）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−オクチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イン
ドリジン（ＳＲ３３５８４）（実施例３６）。融点く５
０℃（ペースト状）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（ジ−ｎ−ペンチ
ルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）イン
ドリジン争塩酸塩（ＳＲ３３６０３Ａ）（実施例３７）
。融点１３８℃（メチルエチルケトン／エチルエーテル
、２：１）。

２−エチル−１−（４−［３−（１イミダゾリル）プロ
ピルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン（ＳＲ
３３５９０）（実施例３８）。融点１３０〜１３１℃（
酢酸エチル／メタノール／エチルエーテル）。

２−イソプロピル−１−（４−［４−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）ブチルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン（ＳＲ３３６０６）（実施例３９）。融点９６℃（
ｎ−ヘキサン）。

＝　　１１１　　− ２−エチル−１−（４−［５−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）ペンチルチルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリ
ジン（ＳＲ３３６０７）（実施例４０）。融点８９〜９
０℃（ｎ−ヘキサン）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（ＳＲ３３６
１１）（実施例４１）。融点９６〜１００℃（ジイソプ
ロピルエーテル／ジクロロメタン）。

２−イソプロピル−１−［４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコブ
チルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（ＳＲ
３３６２０）（実施例４２）。

融点８４〜８６℃（ヘキサン）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（３，４−ジメト
キシベンジルアミノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホ
ニル）インドリジン（ＳＲ３３６２１）（実施例４３）
。融点１０９〜１１１°Ｃ（ジイソプロピルエーテル／
ジクロロエタン）。

２−イソプロピル−１−（４−［３−（３，４−ジメト
キシアニリノ）プロビルオキノコベンゼンスルホニル）
インドリジン・塩酸塩（ＳＲ３３６２４Ａ）（実施例４
４）。融点２００〜２０３℃（塩化メチレン）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−（Ｎ−ｎ−ブチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン
・酸性シュウ酸塩（ＳＲ３３６２９Ａ）（実施例４５）
。融点１０８〜１１０°Ｃ（酢酸エチル／メタノール）
。

２−イソプロピル−１−［４−＋３−　（Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピ
ルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン・酸性シ
ュウ酸塩（ＳＲ３３６３２Ａ）（実施例４６）。融点１
１１〜１１３℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−イソプロピル−１−［４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ
＝（４−メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン・酸性シュ
ウ酸塩（ＳＲ３３６３８Ａ）（実施例４７）。融点１４
０〜１４４℃（酢酸エチル／メタノール） ２−イソプロピル−１−＋４−　［３−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジノ）プロピルオキシ］ベンゼンスルホ
ニル）インドリジン（ＳＲ３３６６３Ａ）（実施例４８
）。融点１７０℃（メタノール／ジクロロメタン）。

実施例　４９ エポキシプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイント
リジン ２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）イン−リジン０．０２モル、炭酸カリウム０．
０２モル及びエビクロロヒドリン４０１１１Ｑの混合物
を、攪拌下９０℃に２０時間加熱した。この時間経過後
、過剰のエビクロロヒドリンを減圧下に留去し、残渣を
トルエンに溶解した。溶液を水酸化ナトリウム希溶液、
次いで水で洗浄した。有機相を減圧下に蒸発乾固して得
た油状物をシリカゲルカラムによりジクロロメタン／酢
酸エチルρ９５１５）を溶出液として精製した。

所望の生成物は徐々に結晶化した。　　　　　。

このようにして、２−イソプロピル−１−「４、−　（
２，３−エポキシプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル
コイントリジンを収率６８％で得たみ融点１１０″−１
１１℃（メタノール）。

・塩酸塩 ２−イソプロピル−１−［４−（２，３−エポキシプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン０．０
０２７モル及びジ−ｎ−ブチルアミン０．０１５モルの
メタノール１０鵬溶液を１時間還流した。溶液を常温に
して過剰のジーｎ　−ブチルアミンを溶媒と共に減圧下
に留去した。得られた残渣を無水エチルエーテルに取り
、生塩化水素含有エチルエーテルを加えて所望の化合物
の塩酸塩を生成せしめ゛た。

このようにして、２−イソプロピｉＩ、−１−（４−［
３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ］ベンゼンスルホニル）インドリジン・塩酸塩
をアセトン／エチルエーテル混合物から再結晶した。収
率６８．９％ 融点１５５〜１５６℃ 実施例　５０ Ａ）の製造 メタノール２５ｍ１に溶解した２−イソプロピル−１−
［４−（２，３−エポキシプロピルオキシ）ベンゼンス
ルホニル］インドリジン０．０７５モルに、Ｎ−メチル
−３，４−ジメトキシ−β−フェネチルアミン・塩酸塩
０．０１モル及びトリエチルアミン０．０１１モルを加
えた。混合物を５時間還流した。冷却後、反応混合物を
蒸発乾固し、油状残渣をジクロロメタンと弱アルカリ性
の水との混合物で抽出した。

有機相を洗浄し、乾燥して溶媒を減圧下に留去した。こ
のようにして得られた粗製化合物を、ジエチルアミンを
用いて不活性にしたシリカカラムを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出して精製した。

精製した生成物を無水エチルエーテルに溶解し、エチル
エーテル中塩化水素を加えて所望の化合物の塩酸塩を生
成せしめた。この塩酸塩は沈澱となった。

このようにして、２−イソプロピル−１−［４−＋３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−［３，４−ジメトキシ−β−フェネ
チル）アミノ］プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）
インドリジン・塩酸塩を得た。融点１１０°Ｃ ０Ａ）の製造 ２−１［４−ヒドロキシフェニル）チオコメチル）　ピ
リジン０．０２モル及びブロモメチルイソプロピルケト
ン０．０３モルのアセトン１６０ＩＩＩＩ２中混合物を
加熱して２４時間沸騰させた。この時間経過後、反応媒
質を室温にした。沈澱が見られ、これは純粋なジエチル
エーテルを加えることにより増加した。沈澱を滑取して
乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。

このようにして、１−（３−メチル−２−オキソブチル
）　−２−（［４−ヒドロキシフェニル）チオコメチル
）　ピリジニウム・臭化物を収率６５％で粗製の形で得
て、そのまま使用した。融点１７５℃。

上記ａ）項で得られたピリジニウム・臭化物を水に溶解
し、この溶液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加えた。混
合物を９０℃で２５分間加熱し、次いで室温にした。

このようにして得られた油状物を傾斜法により水洗した
。次いでこの油状物をメタノールに溶解し、メタノール
溶液を濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた
粗生成物をシリカカラムを使用するクロマトグラフィー
に付し、ジクロロエタン／ヘキサン（１／１）で溶出し
て精製した。

このようにして、１−［４−ヒドロキシフェニル）チオ
］−２−イソプロピルインドリジンを収率９０％で得た
。融点１００℃。

１−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−２−イソプ
ロピルインドリジン０．０１モルのジメチルスルホキシ
ド８０１１Ｑ溶液中に、無水炭酸カリウム５ｇ及び１−
クロロ−ジ−ｎ−ブチルアミノプロパン０．０１５モル
を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し続け、次いで水
５００鵬中に注いだ。溶液をジエチルエーテルで抽出し
、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、滑過後蒸
発乾固して所望の生成物を塩基の形で漏た。この粗製化
合物を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、シュウ酸のジエ
チルエーテル溶液を加えた。

このようにして、１−　（４−［３−（ジ−ｎ−ブチル
アミノ）プロピルオキシ］フェニルチオ）−２−イソプ
ロピルインドリジン・シュウ酸塩を収率６５％で得た。

融点１１８℃（エタノール／ジイソプロピルエーテル）
。

上記と同様の方法により、適当な生成物から出発して下
記化合物を製造した。

１−　［４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシ−β−フエネチルンアミノ］プロピルオキシ）フ
ェニルチオ］−２−イソプロピルインドリジン・シュウ
酸塩（ＳＲ３３６５１）（実施例５３）。融点１１０℃ 実施例　５４ 実施例５２で得られた１−＋４−　［３−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ）プロピルオキシ］フェニルチオ）−２−イソ
プロピルインドリジン・シュウ酸塩０．００１７モルの
塩化メチレン１０鵬溶液に、３−クロロ過安息香酸０．
００１９モルの塩化メチレン１０脱溶液を０℃で滴下し
た。反応混合物を室温に戻し、反応をさらに１５分間続
けた。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で２回洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後蒸発
乾固して、所望の生成物を塩基の形で得た。

この粗製化合物を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、シュ
ウ酸のジエチルエーテル溶液を加えた。

−１ｊｊ　　　　＝ このようにして、４−　［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ
）プロピル］オキシフェニル（２−イソプロピル−１−
イントリジニル）スルホキシドφシュウ酸塩を収率２０
％で得た。融点７０℃。

実施例　５５ 公知の製薬法により、下記成分を含有するカプセルを製
造した、 成　　分　　　　　　　　　　叫妾 本発明の化合物　　　　１００．０ でんぷん　　　　　　　　９９．５ コロイド状シリカ　　　　　　０．５ 合　　計　　　　　　　　２００．０ （以　上）

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−なる基
   を表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
   ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
   れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
   ないか又は置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じであるか又は異なって夫々水素
   、メチル基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレ
   ン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 Ｒ＿３は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式：Ａｌｋ−Ｒ
   ＿５ （式中、Ａｌｋは単結合又は炭素原子１〜５個を有する
   直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＿５はピリジ
   ル基、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル
   基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロ
   ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選
   択された同じであっても又は異なっていてもよい１個以
   上の置換基で置換されたフェニル基を意味する。）で表
   わされる基を示し、 Ｒ＿４は水素又はアルキル基を意味し、 又はＲ＿３とＲ＿４とは互いに共同する場合には、炭素
   原子３〜６個を有し且つフェニル基で任意に置換されて
   いるか又は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝又は−Ｎ−Ｒ＿６
   （式中、Ｒ＿６は低級アルキル基又はフェニル基を意味
   する）が任意に介在するアルキレン基又はアルケニレン
   基を意味する］ で表わされるインドリジン誘導体並びに医薬として許容
   されるこれらの誘導体の塩類。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−なる基
   を表わし、 Ｒは水素又は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
   イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三級
   ブチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネ
   オペンチル基、フェニル基、モノフルオロ−、モノクロ
   ロ−又はモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ−、ジク
   ロロ−又はジブロモ−フェニル基、モノメチル−又はジ
   メチル−フェニル基、モノメトキシ−又はジメトキシ−
   フェニル基又はニトロフェニル基、又はハロゲン原子で
   置換されたメチルフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じであるか又は異なってそれぞれ
   水素、塩素、臭素又は沃素、又はメチル基を表わし、 Ａは１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基、２−
   メチル−１，３−プロピレン基、 １，４−テトラメチレン基、１，５−ペンタメチレン基
   又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 Ｒ＿３はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
   ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル
   基、１−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
   シル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、フェニル基
   、ベンジル基、フェネチル基、メトキシフェネチル基、
   ジメトキシフェネチル基、ジメチルフェネチル基、ジメ
   トキシフェニル基、ジメトキシベンジル基又はピリジル
   エチル基、又は芳香族部分がメチル基及び／又はメトキ
   シ基で置換されたフェネチル基を表わし、 Ｒ＿４は水素又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
   、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三
   級ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘ
   キシル基、ｎ−ヘプチル基又はｎ−オクチル基を意味し
   、 又Ｒ＿３とＲ＿４とは互いに共同して１，４−テトラメ
   チレン、１，５−ペンタメチレン、３−オキサ−１，５
   −ペンタメチレン、３−アザ−１，５−ペンタメチレン
   、３−メチルアザ−１，５−ペンタメチレン、３−フェ
   ニルアザ−１，５−ペンタメチレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−
   Ｎ＝ＣＨ−基を意味することがある）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体並びに医薬
   として許容されるこれらの誘導体の塩類。
3. （３）Ｂが−ＳＯ＿２−基を表わす特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載のインドリジン誘導体。
4. （４）Ｒ＿３が３，４−ジメトキシフェニル基、３，４
   −ジメトキシベンジル基又は３，４−ジメトキシフェネ
   チル基を表わす特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   インドリジン誘導体。
5. （５）２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
   ノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジ
   ン及びその医薬として許容される塩類である特許請求の
   範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
6. （６）２−イソプロピル−１−｛４−［３−［ジ−ｎ−
   ブチルアミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］
   インドリジン及びその医薬として許容される塩類である
   特許請求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
7. （７）２−エチル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ
   −（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プ
   ロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン及び
   その医薬として許容される塩類である特許請求の範囲第
   １項記載のインドリジン誘導体。
8. （８）２−エチル−１−｛４−［３−［ジ−ｎ−ブチル
   アミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インド
   リジン及びその医薬として許容されるその塩類である特
   許請求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体。
9. （９）医薬として許容される塩が塩酸塩である特許請求
   の範囲第１〜８項のいずれかに記載のインドリジン誘導
   体。
10. （１０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−ＳＯ＿２なる基を表わし、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じであるか又は異なって夫々水素
    、メチル基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａはアルキレン基を表わし、 Ｘはハロゲン原子又は炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ルスルホニルオキシ基又は炭素原子６〜１０個を有する
    アリールスルホニルオキシ基を表わす）で表わされる１
    −（４−アルコキシベンゼンスルホニル）インドリジン
    を、酸受容体の存在下に極性溶媒中又は非極性溶媒中室
    温と還流温度との間の温度で、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿３は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Ａｌｋ−Ｒ＿５ （式中、Ａｌｋは単結合又は炭素原子１〜５個を有する
    直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＿５はピリジ
    ル基、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル
    基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選
    択された同じであっても又は異なっていてもよい１個以
    上の置換基で置換されたフェニル基を意味する。）で表
    わされる基を示し、 Ｒ＿４は水素又はアルキル基を意味し、 又はＲ＿３とＲ＿４とは互いに共同する場合には、炭素
    原子３〜６個を有し且つフェニル基で任意に置換されて
    いるか又は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ−又は−Ｎ−Ｒ＿６
    （式中、Ｒ＿６は低級アルキル基又はフェニル基を意味
    する）が任意に介在するアルキレン基又はアルケニレン
    基を意味する］ で表わされるアミンと縮合させて所望のインドリジン誘
    導体を生成せしめ、所望に応じてこれを有機酸又は無機
    酸と反応せさてこの誘導体の医薬として許容される塩を
    生成せしめることを特徴とするＡがアルキレン基を表わ
    し、Ｂが−Ｓ−又は−ＳＯ＿３−なる基を表わす特許請
    求の範囲第１項記載のインドリジン誘導体の製造方法。
11. （１１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−なる基を表わし
    、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及Ｒ＿２は同じであるか又は異なって夫々水素、
    メチル基又はエチル基、又はハロゲンを表わす） で表わされる１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル
    ）インドリンを、塩基の存在下に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子又は炭素原子１〜４個を有す
    るアルキルスルホニル基又は炭素原子６〜１０個を有す
    るアリールスルホニル基を表わし、 Ａはアルキレン基を表わし、 Ｒ＿３は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式：Ａｌｋ−Ｒ
    ＿５ （式中、Ａｌｋは単結合又は炭素原子１〜５個を有する
    直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＿５はピリジ
    ル基、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル
    基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選
    択された同じであっても又は異なっていてもよい１個以
    上の置換基で置換されたフェニル基を意味する。）で表
    わされる基を示し、 Ｒ＿４は水素又はアルキル基を意味し、 又はＲ＿３とＲ＿４とは互いに共同する場合には、炭素
    原子３〜６個を有し且つフェニル基で任意に置換されて
    いるか又は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝又は−Ｎ−Ｒ＿６
    （式中、Ｒ＿６は低級アルキル基又はフェニル基を意味
    する）が任意に介在するアルキレン基又はアルケニレン
    基を意味する］ で表わされる化合物と反応させ、該反応を適当な溶媒中
    還流下に行なって所望のインドリジン誘導体を得て、こ
    れを所望に応じて適当な有機酸又は無機酸と反応させて
    医薬として許容される塩を生成せしめることを特徴とす
    るＡがアルキレン基を表わし、Ｂが−Ｓ−又は−ＳＯ＿
    ２−なる基を表わす特許請求の範囲第１項記載のインド
    リジン誘導体の製造方法。
12. （１２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−なる基を表わし
    、 Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最高
    ６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同一又は相異なる１個以上の置換基で置換されてい
    ないか又は置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じであるか又は異なって夫々水素
    、メチル基又はエチル基、又はハロゲンを表わす）で表
    わされるオキシラニルメトキシ誘導体を一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿３は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式： Ａｌｋ−Ｒ＿５ （式中、Ａｌｋは単結合又は炭素原子１〜５個を有する
    直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＿５はピリジ
    ル基、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル
    基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選
    択された同じであっても又は異なっていてもよい１個以
    上の置換基で置換されたフェニル基を意味する。）で表
    わされる基を示し、 Ｒ＿４は水素又はアルキル基を意味し、 又はＲ＿３とＲ＿４とは互いに共同する場合には、炭素
    原子３〜６個を有し且つフェニル基で任意に置換されて
    いるか又は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝又は−Ｎ−Ｒ＿６
    （式中、Ｒ＿６は低級アルキル基又はフェニル基を意味
    する）が任意に介在するアルキレン基又はアルケニレン
    基を意味する］ で表わされるアミンにより、極性溶媒中又は過剰量の前
    記アミン中で還流下に処理し所望のインドリジン誘導体
    を得、これを所望に応じて有機酸又は無機酸と反応させ
    てこの誘導体の医薬として許容される塩を生成せしめる
    ことを特徴とするＡが２−ヒドロキシプロピレン基を表
    わす特許請求の範囲第１項記載インドリジン誘導体の製
    造方法。
13. （１３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原
    子を最高６個含むシクロアルキル基、又は、ハロゲン原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
    ら選択された同一又は相異なる１個以上の置換基で置換
    されていないか又は置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じであるか又は異なって夫々水素
    、メチル基又はエチル基、又はハロゲンを表わし、 Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレ
    ン基又は２−ヒドロキシプロピレン基を表わし、 Ｒ＿３は直鎖又は分枝鎖アルキル基又は式：Ａｌｋ−Ｒ
    ＿５ （式中、Ａｌｋは単結合又は炭素原子１〜５個を有する
    直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＿５はピリジ
    ル基、フェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル
    基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、又はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基から選
    択された同じであっても又は異なっていてもよい１個以
    上の置換基で置換されたフェニル基を意味する。）で表
    わされる基を示し、 Ｒ＿４は水素又はアルキル基を意味し、 又はＲ＿３とＲ＿４とは互いに共同する場合には、炭素
    原子３〜６個を有し且つフェニル基で任意に置換されて
    いるか又は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝又は−Ｎ−Ｒ＿６
    （式中、Ｒ＿６は低級アルキル基又はフェニル基を意味
    する）が任意に介在するアルキレン基又はアルケニレン
    基を意味する］ で表わされる硫化物を、遊離塩基の形又はその塩の形と
    して酸化剤で処理して所望のインドリジン誘導体を遊離
    塩基又はその塩の形として生成せしめ、この塩を塩基で
    処理する場合には所望のインドリジン誘導体を遊離塩基
    の形で得、そのようにして得られた遊離塩基を次いで、
    要すれば、有機酸又は無機酸で処理してこの誘導体の医
    薬として許容される塩を生成せしめることを特徴とする
    Ｂが−ＳＯ−を表わす特許請求の範囲第１項記載のイン
    ドリジン誘導体の製造方法。
14. （１４）酸化剤が過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸カ
    リウム又は３−クロロ過安息香酸である特許請求の範囲
    第１３項記載の製造法。
15. （１５）有効成分として特許請求の範囲第１項、第２項
    及び第９項いずれかに記載のインドリジン誘導体の少な
    くとも１種と、医薬用担体又は適当な賦形剤と組合わせ
    て含有する医薬組成物又は動物薬品組成物。
16. （１６）有効成分として特許請求の範囲第３項〜第８項
    のいずれかに記載のインドリジン誘導体の少なくとも１
    種を、医薬用担体又は適当な賦形剤と組合わせて含有す
    る医薬組成物又は動物薬品組成物。
17. （１７）有効成分５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有する特許
    請求の範囲第１５項及び第１６項のいずれかに記載の心
    血管系の病理性症候群治療のための医薬組成物又は動物
    薬品組成物。
18. （１８）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ ［式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−なる基を表わし
    、 Ｒは、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子を最
    高６個含むシクロアルキル基又は、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選択さ
    れた同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換
    基で置換されていないか又は置換されているフェニル基
    を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なってそれぞれ水素、メ
    チル基又はエチル基又はハロゲンを表わし、Ｚは水素、
    オキシラニルメチル基、炭素原子１〜４個を有するアル
    キルスルホニル基、炭素原子６〜１０個を有するアリー
    ルスルホニル基又は、式： −Ａ−Ｚ＿１ （式中、Ａは炭素原子２〜５個を有する直鎖又は分枝鎖
    アルキレン基、Ｚ＿１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、
    炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルオキシ基
    又は炭素原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオ
    キシ基を夫々表わす）で示される基を表わす］ で表わされるインドリジン誘導体。
19. （１９）Ｚがメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル
    基又はｐ−トルエンスルホニル基を表わし、Ｚ＿１が臭
    素原子、又はメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル
    基又はｐ−トルエンスルホニル基を表わす特許請求の範
    囲第１８項記載のインドリジン誘導体。
20. （２０）２−エチル−１−［４−（３−ブロモプロピル
    オキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジンである特許
    請求の範囲第１８項記載のインドリジン誘導体。
21. （２１）２−イソプロピル−１−［４−（３−ブロモプ
    ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドリジンであ
    る特許請求の範囲第１８項記載のインドリジン誘導体。
22. （２２）２−エチル−１−（４−トシルオキシベンゼン
    スルホニル）インドリジンである特許請求の範囲第１８
    項記載のインドリジン誘導体。
23. （２３）２−イソプロピル−１−（４−トシルオキシベ
    ンゼンスルホニル）インドリジンである特許請求の範囲
    第１８項記載のインドリジン誘導体。
24. （２４）２−エチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンス
    ルホニル）インドリジンである特許請求の範囲第１８項
    記載のインドリジン誘導体。
25. （２５）２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシベン
    ゼンスルホニル）インドリジンである特許請求の範囲第
    １８項記載のインドリジン誘導体。
26. （２６）（ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂ′は−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−なる基を表わし
    、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なってそれぞれ水素、メ
    チル基又はエチル基又はハロゲンを表わし、 Ｙは炭素原子１〜４個を有するアルキルスルホニル基又
    は炭素原子６〜１０個を有するアリールスルホニル基を
    表わす）で表わされるピコリルスルホン又はピコリル硫
    化物を、溶媒中塩基剤の存在下、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原
    子を最高６個含むシクロアルキル基又は、ハロゲン原子
    、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から
    選択された同じであっても異なっていてもよい１個以上
    の置換基で置換されていないか又は置換されているフェ
    ニル基を表わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で表わされるα−ハロ
    ケトンと還流下に環化して、Ｚがアルキルスルホニル基
    又はアリールスルホニル基を表わす式ＸＶの化合物を得
    るか、 （ｂ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前と同じ意味）で表わされ
    るピコリル硫化物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＨａｌは前と同じ意味）で表わされるα
    −ハロケトンと反応させてピリジニウム塩を得て、次い
    でこれを溶媒中塩基を存在させ、還流下に環化して、Ｚ
    が水素、 Ｂ′が−Ｓ−なる基を表わす式ＸＶの化合物を得るか、 （ｃ）Ｚがアルキルスルホニル基又はアリールスルホニ
    ル基である式ＸＶのインドリジン誘導体を塩基性媒質中
    還流下に加水分解して、Ｚが水素を表わす式ＸＶの化合
    物を得るか、 （ｄ）Ｚが水素を表わす式ＸＶのインドリジン誘導体を
    、一般式： Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ （式中、Ａは炭素原子２〜５個の直鎖又は分枝鎖のアル
    キレン基を表わし、Ｈａｌは前と同じ意味）で表わされ
    るジハロアルカンと溶媒中塩基の存在下、還流下に縮合
    させて、Ｚが式：−Ａ−Ｚ＿１（式中、Ｚ＿１はハロゲ
    ン原子を表わす）で表わされる基を表わす式ＸＶの化合
    物を得るか、 （ｅ）Ｚが水素である式ＸＶのインドリジン誘導体を、
    一般式： Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （式中、Ａ及びＨａｌは上記と同じ意味）で表わされる
    ハロゲン化アルコールと溶媒中、塩基の存在下に縮合さ
    せて、Ｚが式： −Ａ−Ｚ＿１（式中、Ｚ＿１はヒドロキシ基を表わす）
    で表わされる基を表わす式ＸＶの化合物を得るか、 （ｆ）Ｚが式：−Ａ−Ｚ＿１（式中、Ｚ＿１はヒドロキ
    シ基を表わす）で表わされる基を表わす式ＸＶのインド
    リジン誘導体を、一般式： Ｈａｌ−Ｙ （式中、Ｈａｌ及びＹは前と同じ意味）で表わされるハ
    ロゲン化物と溶媒中酸受容体の存在下に縮合させて、Ｚ
    が式：−Ａ−Ｚ＿１（式中、Ｚ＿１はアルキルスルホニ
    ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を意味する
    ）で表わされる基を意味する式ＸＶのインドリジン誘導
    体を得るか、 （ｇ）Ｚが水素を意味する式ＸＶのインドリジン誘導体
    をエピハロヒドリンと極性溶媒中塩基剤の存在下、還流
    下に反応させて、Ｚがオキシラニルメチル基を意味する
    式ＸＶの化合物を得る ことを特徴とする特許請求の範囲第１８項記載のインド
    リジン誘導体の製造方法。
27. （２７）塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸
    化物、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキ
    シドであることを特徴とする特許請求の範囲第１１項、
    第１３項及び第２６項のいずれかに記載の製造方法。
28. （２８）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の
    インドリジン誘導体製造のための特許請求の範囲第１８
    項のインドリジン誘導体の使用。