JPH0517907B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0517907B2 JPH0517907B2 JP59265130A JP26513084A JPH0517907B2 JP H0517907 B2 JPH0517907 B2 JP H0517907B2 JP 59265130 A JP59265130 A JP 59265130A JP 26513084 A JP26513084 A JP 26513084A JP H0517907 B2 JPH0517907 B2 JP H0517907B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- dihydropyridine
- compound
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 6-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)hexyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 1,4-dihydropyridine derivative Chemical class 0.000 claims description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- HFFBRLXQWQCDEX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-pyridin-4-ol Chemical class ON1CC=C(O)C=C1 HFFBRLXQWQCDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYYLUNYOCBBME-UHFFFAOYSA-M 4-fluoro-2-phenyl-4-(4-propylcyclohexyl)cyclohexa-1,5-diene-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCC)CCC1C1(F)C=CC(C([O-])=O)=C(C=2C=CC=CC=2)C1 KGYYLUNYOCBBME-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFJROEFQGGUHOV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenoxy)carbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(=CNC=C1C(=O)OC2=CC=CC(=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O WFJROEFQGGUHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFESXKHGAPGAKI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KFESXKHGAPGAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPZKDNKHUEITE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxyhexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCO)C(=O)C2=C1 RWPZKDNKHUEITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical group CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004813 2-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHIBJVKKLOYHI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FJHIBJVKKLOYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCXYLCYVGNHQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XBCXYLCYVGNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXIRJOGWNYTRA-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-aminoethyl) 3-o-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBXIRJOGWNYTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAZZLMSTSUOEG-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PYAZZLMSTSUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALOPIQDHIDZOM-UHFFFAOYSA-N 5-o-(8-aminooctyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCCCCCCN)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZALOPIQDHIDZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUMCYNNSDJITQ-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl] 3-o-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LHUMCYNNSDJITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZXNSSUXRJNAN-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxy]ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYZXNSSUXRJNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOWXQAZSDDMLZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-[8-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)octyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCCCCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VAOWXQAZSDDMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKGNXVEBNTBTP-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)hexyl 3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCOC(=O)CC(=O)C)C(=O)C2=C1 WOKGNXVEBNTBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOMMWCXQBPUIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FOOMMWCXQBPUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical group CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、カルシウム拮抗作用および交感神経
β受容体遮断作用を有する医薬として有用な新規
な１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩
およびその製造方法に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする問題
点） 従来、ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム
（Ca）拮抗薬として虚血性心疾患、例えば狭心
症、心筋梗塞などや高血圧症などの循環器疾患の
予防および治療薬として有用性が高いことが確立
されている。また、交感神経β受容体遮断薬も同
様な領域において有用であることも確立されてい
る。 しかし、両種の薬剤の作用様式はまつたく異な
つている。すなわち、β遮断薬は主に心拍数、心
拍出量、心仕事量、心筋酸素消費量を低下させる
のに対し、カルシウム拮抗薬は主に冠血流量増
量・血管拡張作用に基づく左心室負荷の低下を起
し、かつ冠動脈スパスムを防止する。 最近、このような異なつた作用機序を有する２
系統の薬剤を併用すると、それぞれの単独投与よ
りも優れた抗狭心作用が臨床的に見られることが
数多く報告されてきた［ブリテイツシユ・メデイ
カル・ジヤーナル（Brit.Med.J.）284106
（1982）］。また、高血圧症の治療においても、カ
ルシウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると、カルシ
ウム拮抗薬によつて惹き起される心拍数増加やレ
ニン分泌増加などの副作用がβ遮断薬によつて抑
えられるため、良好な抗高血圧作用を示すことが
臨床的に認められている［青木、近藤、望月ら；
アメリカン・ハート・ジヤーナル（Am.Heart.
J.）96、218（1978）］。 このような臨床的背景の中でカルシウム拮抗作
用β遮断作用を共用する化合物は虚血性心疾患や
高血圧の治療に高い有用性を示すことは容易に推
察される。 しかしながら、現在まで１つの化合物でカルシ
ウム拮抗作用とβ遮断作用を共有する化合物の合
成に成功した報告例はない。 本発明者らは種々の新規化合物を合成し、カル
シウム拮抗作用およびβ遮断作用する併有する化
合物を鋭意探索した結果、前記一般式（）で示
される化合物およびその塩が両作用を併有する有
用な化合物であることを知見して本発明を完成し
た。 本発明の目的は、カルシウム拮抗作用およびβ
遮断作用を有する新しいタイプのジヒドロピリン
ジ誘導体またはその塩およびその製造法を提供す
ることにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の化合物は、つぎの一般式（）で示さ
れる１，４−ジヒドロピリンジ誘導体はまたその
塩類である。 （式中Ａは、酸素原子で中断されていてもよい炭
素数が１乃至10個のアルキレン基を、R1、R4は、
低級アルキル基を、R2は、式
β受容体遮断作用を有する医薬として有用な新規
な１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩
およびその製造方法に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする問題
点） 従来、ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム
（Ca）拮抗薬として虚血性心疾患、例えば狭心
症、心筋梗塞などや高血圧症などの循環器疾患の
予防および治療薬として有用性が高いことが確立
されている。また、交感神経β受容体遮断薬も同
様な領域において有用であることも確立されてい
る。 しかし、両種の薬剤の作用様式はまつたく異な
つている。すなわち、β遮断薬は主に心拍数、心
拍出量、心仕事量、心筋酸素消費量を低下させる
のに対し、カルシウム拮抗薬は主に冠血流量増
量・血管拡張作用に基づく左心室負荷の低下を起
し、かつ冠動脈スパスムを防止する。 最近、このような異なつた作用機序を有する２
系統の薬剤を併用すると、それぞれの単独投与よ
りも優れた抗狭心作用が臨床的に見られることが
数多く報告されてきた［ブリテイツシユ・メデイ
カル・ジヤーナル（Brit.Med.J.）284106
（1982）］。また、高血圧症の治療においても、カ
ルシウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると、カルシ
ウム拮抗薬によつて惹き起される心拍数増加やレ
ニン分泌増加などの副作用がβ遮断薬によつて抑
えられるため、良好な抗高血圧作用を示すことが
臨床的に認められている［青木、近藤、望月ら；
アメリカン・ハート・ジヤーナル（Am.Heart.
J.）96、218（1978）］。 このような臨床的背景の中でカルシウム拮抗作
用β遮断作用を共用する化合物は虚血性心疾患や
高血圧の治療に高い有用性を示すことは容易に推
察される。 しかしながら、現在まで１つの化合物でカルシ
ウム拮抗作用とβ遮断作用を共有する化合物の合
成に成功した報告例はない。 本発明者らは種々の新規化合物を合成し、カル
シウム拮抗作用およびβ遮断作用する併有する化
合物を鋭意探索した結果、前記一般式（）で示
される化合物およびその塩が両作用を併有する有
用な化合物であることを知見して本発明を完成し
た。 本発明の目的は、カルシウム拮抗作用およびβ
遮断作用を有する新しいタイプのジヒドロピリン
ジ誘導体またはその塩およびその製造法を提供す
ることにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の化合物は、つぎの一般式（）で示さ
れる１，４−ジヒドロピリンジ誘導体はまたその
塩類である。 （式中Ａは、酸素原子で中断されていてもよい炭
素数が１乃至10個のアルキレン基を、R1、R4は、
低級アルキル基を、R2は、式
【式】式
【式】
((式中、R7は、水素原子、シアノ基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルカイノイル基
を意味する。))、R3は、酸素原子で中断されて
いてもよい炭素数が１乃至10個のアルキル基又
は、式
原子、低級アルコキシ基、低級アルカイノイル基
を意味する。))、R3は、酸素原子で中断されて
いてもよい炭素数が１乃至10個のアルキル基又
は、式
【式】((式中、R8は、R9は、
同一又は異なつて、低級アルキル基又は、アラル
キル基を、また、ｎは、１又は２を意味する。))
で示される基を、R5、R6は、同一又は異なつて、
水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、シアル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又は低級アルケニルオキシ基を意味す
る。 但し、下記(a)及び(b)に該当する化合物を除く。 (a) Ａが酸素原子で中断されていてもよい炭素数
が１乃至10個のアルキレン基であり、R1、R4
がメチル基であつて、R2が 式
キル基を、また、ｎは、１又は２を意味する。))
で示される基を、R5、R6は、同一又は異なつて、
水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、シアル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又は低級アルケニルオキシ基を意味す
る。 但し、下記(a)及び(b)に該当する化合物を除く。 (a) Ａが酸素原子で中断されていてもよい炭素数
が１乃至10個のアルキレン基であり、R1、R4
がメチル基であつて、R2が 式
【式】又は式
【式】
で示される基であり、R3が炭素数１乃至10の
アルキル基であり、R5が水素原子であり、R6
がニトロ基である化合物。 (b) Ａが式−（CH2）2−で示されるエチレン基で
あり、R1、R3及びR4がメチル基であり、R2が
式
アルキル基であり、R5が水素原子であり、R6
がニトロ基である化合物。 (b) Ａが式−（CH2）2−で示されるエチレン基で
あり、R1、R3及びR4がメチル基であり、R2が
式
【式】で示
される基であり、R5が水素原子であり、R6が
ニトロ基である化合物。以下同様。） 前記一般式（）においてR1、R4、R5、R6、
R8、及びR9が示す“低級アルキル基”としては、
炭素数が１乃至４個の直鎖又は分枝のアルキル基
を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を、 R5、R6及びR7が意味する“低級アルコキシ基”
としては、炭素数１乃至４個のアルコキシ基を意
味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等を、 R5、R6が意味する“低級アルケニルオキシ基”
としては、炭素数１乃至４個のアルケニルオキシ
基であり、具体的には、ビニルオキシ基、１−プ
ロペニルオキシ基、アリールオキシ基、１−ブテ
ニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテ
ニルオキシ基等を、 R7が意味する“低級アルカノイル基”として
は、具体的には、アセチル基、プロピルオニル
基、ｎ−ブチル基等を、 またR5、R6およびR7が意味する”ハロゲン原
子”としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を、 R8、R9が意味する“アラルキル基”としては、
たとえばベンジル基、フエネチル基、フエニルプ
ロピル基等を挙げることができる。 また、R3が示す“酸素原子によつて中断され
ていてもよい炭素数が１乃至10個のアルキル基”
としては具体的には、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
（アミル）基、イソペンチル基、tert−ペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチ
ルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ヘプチ
ル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシ
ル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシ
ル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチル
ペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，
３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペン
チル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−
ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル
基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメ
チルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エ
チルペンチル基、３−エチルペンチル基、１，
１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリ
メチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル
基、２，２，３−トリメチルブチル基、１−エチ
ル−１−メチルブチル基、１−エチル−２−メチ
ルブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、
１−プロピルブチル基、１−イソプロピルブチル
基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、ノニル
基、７−メチルオクチル基、デシル基、８−メチ
ルノニル基等の直鎖または分枝状のアルキル基等
の他、これらのアルキル基の任意位置を中断する
ように酸素原子が導入されたアルコキシルアルキ
ル基を意味する。そのようなアルコキシアルキル
基としては、具体的には、メトキシメチル基、１
−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１
−メトキシプロピル基、２−メトキシプロピル
基、３−メトキシプロピル基、１−メトキシ−１
−メチルエチル基、２−メトキシ−１−メチルエ
チル基、１−メトキシブチル基、２−メトキシブ
チル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブ
チル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、
エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−
エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、２
−エトキシプロピル基、３−エトキシプロピル
基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル
基、１−プロポキシエチル基、１−イソプロポキ
シエチル基、２−プロポキシエチル基、２−イソ
プロポキシエチル基、６−メトキシヘプチル基、
７−メトキシオクチル基、８−メトキシノニル基
等を挙げることができる。 また、Ａが示す酸素原子によつて中断されてい
てもよい炭素数が１乃至10個のアルキレン基は、
炭素数が１乃至10個の鎖または分枝状のアルキレ
ン基と、炭素数が２乃至10個の直鎖または分枝状
のアルキレン鎖を任意の位置において中断するよ
うに酸素原子が導入されたエーテルタイプのアル
キレン鎖の２価基との双方を意味するものであつ
て、そのようなアルキレン基としては具体的には
メチレン基、メチルメチレン基
ニトロ基である化合物。以下同様。） 前記一般式（）においてR1、R4、R5、R6、
R8、及びR9が示す“低級アルキル基”としては、
炭素数が１乃至４個の直鎖又は分枝のアルキル基
を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を、 R5、R6及びR7が意味する“低級アルコキシ基”
としては、炭素数１乃至４個のアルコキシ基を意
味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等を、 R5、R6が意味する“低級アルケニルオキシ基”
としては、炭素数１乃至４個のアルケニルオキシ
基であり、具体的には、ビニルオキシ基、１−プ
ロペニルオキシ基、アリールオキシ基、１−ブテ
ニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテ
ニルオキシ基等を、 R7が意味する“低級アルカノイル基”として
は、具体的には、アセチル基、プロピルオニル
基、ｎ−ブチル基等を、 またR5、R6およびR7が意味する”ハロゲン原
子”としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を、 R8、R9が意味する“アラルキル基”としては、
たとえばベンジル基、フエネチル基、フエニルプ
ロピル基等を挙げることができる。 また、R3が示す“酸素原子によつて中断され
ていてもよい炭素数が１乃至10個のアルキル基”
としては具体的には、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
（アミル）基、イソペンチル基、tert−ペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチ
ルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ヘプチ
ル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシ
ル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシ
ル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチル
ペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，
３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペン
チル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−
ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル
基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメ
チルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エ
チルペンチル基、３−エチルペンチル基、１，
１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリ
メチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル
基、２，２，３−トリメチルブチル基、１−エチ
ル−１−メチルブチル基、１−エチル−２−メチ
ルブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、
１−プロピルブチル基、１−イソプロピルブチル
基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、ノニル
基、７−メチルオクチル基、デシル基、８−メチ
ルノニル基等の直鎖または分枝状のアルキル基等
の他、これらのアルキル基の任意位置を中断する
ように酸素原子が導入されたアルコキシルアルキ
ル基を意味する。そのようなアルコキシアルキル
基としては、具体的には、メトキシメチル基、１
−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１
−メトキシプロピル基、２−メトキシプロピル
基、３−メトキシプロピル基、１−メトキシ−１
−メチルエチル基、２−メトキシ−１−メチルエ
チル基、１−メトキシブチル基、２−メトキシブ
チル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブ
チル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、
エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−
エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、２
−エトキシプロピル基、３−エトキシプロピル
基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル
基、１−プロポキシエチル基、１−イソプロポキ
シエチル基、２−プロポキシエチル基、２−イソ
プロポキシエチル基、６−メトキシヘプチル基、
７−メトキシオクチル基、８−メトキシノニル基
等を挙げることができる。 また、Ａが示す酸素原子によつて中断されてい
てもよい炭素数が１乃至10個のアルキレン基は、
炭素数が１乃至10個の鎖または分枝状のアルキレ
ン基と、炭素数が２乃至10個の直鎖または分枝状
のアルキレン鎖を任意の位置において中断するよ
うに酸素原子が導入されたエーテルタイプのアル
キレン鎖の２価基との双方を意味するものであつ
て、そのようなアルキレン基としては具体的には
メチレン基、メチルメチレン基
【式】エ
チレン基、トリメチレン基、プロピレン基
【式】テトラメチレン基、１−メチ
ルトリメチレン基
【式】２−メ
チルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン
基、１−エチルエチレン基
基、１−エチルエチレン基
【式】２−エチルエチレン基、
ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメ
チレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、
デカメチレン基、２−オキサブタン−１，４−ジ
イル基（−CH2OCH2CH2−）、３−オキサペン
タン−１，５−ジイル基（−CH2CH2OCH2CH2
−）、２−オキサペンタン−１，５−ジイル基
（−CH2OCH2CH2CH2−）、３−メチル−２−オ
キサペンタン−１，５−ジイル基
チレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、
デカメチレン基、２−オキサブタン−１，４−ジ
イル基（−CH2OCH2CH2−）、３−オキサペン
タン−１，５−ジイル基（−CH2CH2OCH2CH2
−）、２−オキサペンタン−１，５−ジイル基
（−CH2OCH2CH2CH2−）、３−メチル−２−オ
キサペンタン−１，５−ジイル基
【式】５−メチル−２−
オキサヘキサン−１，６−ジイル基
【式】等を挙げること
ができる。
一般式（）で示される本発明化合物は塩を形
成する。本発明には化合物（）の薬理学上許容
される塩も含まれるものであつて、そのような塩
としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、シユ
ウ酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げら
れる。 また、本発明化合物中には不斉炭素原子を有す
る化合物も含まれており、そのような化合物にあ
つては光学活性体が存在する。本発明には前記化
合物（）のセラミ体、あるいは光学活性体、ジ
アステレオマーなどの異性体の全てが包含され
る。 本発明によつて提供される化合物（）やその
塩は、種々の方法により製造することができる。 以下に、その代表的な製法を例示する。 第１製法 （式中Ｘはハロゲン原子を、Ｂはアミノ基または
保護されたアミノ基を、R2aは、式
成する。本発明には化合物（）の薬理学上許容
される塩も含まれるものであつて、そのような塩
としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、シユ
ウ酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げら
れる。 また、本発明化合物中には不斉炭素原子を有す
る化合物も含まれており、そのような化合物にあ
つては光学活性体が存在する。本発明には前記化
合物（）のセラミ体、あるいは光学活性体、ジ
アステレオマーなどの異性体の全てが包含され
る。 本発明によつて提供される化合物（）やその
塩は、種々の方法により製造することができる。 以下に、その代表的な製法を例示する。 第１製法 （式中Ｘはハロゲン原子を、Ｂはアミノ基または
保護されたアミノ基を、R2aは、式
【式】又は式
【式】((式中、R7は、水
素原子、シアノ基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、又は低級アルカノイル基を意味する。))で
示される基を意味する。 また、R1、R3、R4、R5、R6及びＡは前記の意
味を有する。以下同様） 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式（）で示されるジヒドロピリジン環の５位が
ハロゲノアルキル（又はハロゲノアルコキシアル
キル）エステルであるジヒドロピリジン誘導体
に、一般式（）で示されるアミン類を反応さ
せ、Ｂが保護アミノ基であるときは、次いで保護
基を脱離させることによつて製造することができ
る。 ここに、Ｘが意味するハロゲン原子としては、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられま
た、アミノ基の保護基としては、トルエンスルホ
ニル基、アセチル基、フエナシルスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼン
スルホニル基等が挙げられる。反応は無溶媒でも
進行するのが反応に関与しない有機溶媒中で行な
うのが好適である。反応に関与しない有機溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、メタノール、エタノール等が適当である。 化合物（）は化合物（）に対して等モル乃
至やや過剰モル用いるのが好ましい。 反応に際して、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメ
チルアミン等の二級および三級塩基や炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩
基を添加したり、あるいは化合物（）の使用量
を増加することが反応を円滑に進行させる上で有
利な場合があり、必要に応じてこの方法を採用す
ることができる。 反応温度および反応時間は用いられる原料化合
物（）および（）の種類や溶媒の種類等の反
応条件を考慮して適宜設定される。本反応は通常
室温下、あるいは加熱下、あるいは加熱還流下に
行なわれる。 化合物（）として保護されたアミン類を用い
るときは、反応生成物からこの保護基を除去して
本発明化合物（）とすることができる。この保
護基の除去は酸や塩基による加水分解よりもヒド
ラジンを用いる加水分解法（Ing−Manske法）
を適用する方が有利である。 なお、原料化合物として用いられる化合物
（）は、本願出願人の出願に係る特公昭56−
11702号公報に記載されたHantzschの合成法やそ
の変法により容易に製造し、入手することができ
る。 第２製法 （式中Ｚは、有機スルホン酸残基を、R2bは、式
シ基、又は低級アルカノイル基を意味する。))で
示される基を意味する。 また、R1、R3、R4、R5、R6及びＡは前記の意
味を有する。以下同様） 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式（）で示されるジヒドロピリジン環の５位が
ハロゲノアルキル（又はハロゲノアルコキシアル
キル）エステルであるジヒドロピリジン誘導体
に、一般式（）で示されるアミン類を反応さ
せ、Ｂが保護アミノ基であるときは、次いで保護
基を脱離させることによつて製造することができ
る。 ここに、Ｘが意味するハロゲン原子としては、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられま
た、アミノ基の保護基としては、トルエンスルホ
ニル基、アセチル基、フエナシルスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼン
スルホニル基等が挙げられる。反応は無溶媒でも
進行するのが反応に関与しない有機溶媒中で行な
うのが好適である。反応に関与しない有機溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、メタノール、エタノール等が適当である。 化合物（）は化合物（）に対して等モル乃
至やや過剰モル用いるのが好ましい。 反応に際して、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメ
チルアミン等の二級および三級塩基や炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩
基を添加したり、あるいは化合物（）の使用量
を増加することが反応を円滑に進行させる上で有
利な場合があり、必要に応じてこの方法を採用す
ることができる。 反応温度および反応時間は用いられる原料化合
物（）および（）の種類や溶媒の種類等の反
応条件を考慮して適宜設定される。本反応は通常
室温下、あるいは加熱下、あるいは加熱還流下に
行なわれる。 化合物（）として保護されたアミン類を用い
るときは、反応生成物からこの保護基を除去して
本発明化合物（）とすることができる。この保
護基の除去は酸や塩基による加水分解よりもヒド
ラジンを用いる加水分解法（Ing−Manske法）
を適用する方が有利である。 なお、原料化合物として用いられる化合物
（）は、本願出願人の出願に係る特公昭56−
11702号公報に記載されたHantzschの合成法やそ
の変法により容易に製造し、入手することができ
る。 第２製法 （式中Ｚは、有機スルホン酸残基を、R2bは、式
【式】又は式
【式】で示される基を意
味する。以下同様）
本発明化合物（）は、一般式（）で示され
る有機スルホネート化合物に一般式（）で示さ
れるアミン類を作用させる方法によつても製造す
ることができる。ここに有機スルホン酸残基とし
ては、たとえばメタンスルホン酸残基、エタンス
ルホン酸残基などのアルカンスルホン酸残基、ト
ルエンスルホン酸残基（たとえばｐ−トルエンス
ルホニル基）、ベンゼンスルホン酸残基などの芳
香族スルホン酸残基が用いられる。 化合物（）の使用量は、化合物（）に対し
て等モル乃至過剰モルが好ましい。反応は、通常
冷却もしくは、室温下にて、例えばエーテル、メ
タノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロ
フラン等の反応に不活性な有機溶媒中で行われ
る。 反応時間は、原料化合物や溶媒等の種類や反応
温度等に応じて適宜設定される。 第３製法 （式中R2cは、フエニル基又は式
る有機スルホネート化合物に一般式（）で示さ
れるアミン類を作用させる方法によつても製造す
ることができる。ここに有機スルホン酸残基とし
ては、たとえばメタンスルホン酸残基、エタンス
ルホン酸残基などのアルカンスルホン酸残基、ト
ルエンスルホン酸残基（たとえばｐ−トルエンス
ルホニル基）、ベンゼンスルホン酸残基などの芳
香族スルホン酸残基が用いられる。 化合物（）の使用量は、化合物（）に対し
て等モル乃至過剰モルが好ましい。反応は、通常
冷却もしくは、室温下にて、例えばエーテル、メ
タノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロ
フラン等の反応に不活性な有機溶媒中で行われ
る。 反応時間は、原料化合物や溶媒等の種類や反応
温度等に応じて適宜設定される。 第３製法 （式中R2cは、フエニル基又は式
【式】で示される基を意味する。
以下同様）
本製造法は、化合物（）において、R2が式
【式】又は式
【式】で示される基
である目的化合物（ｂ）の製造法である。化合
物（ｂ）は、R2がアミノ基である化合物（
ａ）に、一般式（ｂ）で示されるエポキシ誘導
体を反応させることにより製造することができ
る。 反応は、化合物（ａ）と一般式（）で示さ
れるエポキシ誘導体とを等モルあるい、一方をや
や過剰モルを用いて、無溶媒下もしくは、反応に
関与しない有機溶媒例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル等中、室温乃至加温下に行うのが
好ましい。反応時間は種々の反応条件を考慮して
適宜設定される。 第４製法 本発明化合物中、前記一般式（ｂ）で示され
る化合物は、化合物（ａ）に、一般式（）で
示されるトシレート化合物を作用させることによ
つても製造することができる。 反応は、原料化合物（ａ）および（）をそ
れぞれ等モル、あるいは一方をやや過剰に用い
て、前記第２製法と同様の有機溶媒中でかつ、同
様の反応条件を設定して行われる。 なお、上記第３製法及び第４製法の原料化合物
である（ａ）は、本出願人の出願に係る前掲の
特公昭56−11702号公報に記載されたHantzschの
合成法によつても合成できるが、後記参考例に示
した製法によつても合成可能である。 同参考例の製造法は新規な反応であり、特公昭
56−11702号公報に記載の製法に比べ副反応が起
こりにくく、５位アミノアルコキシカルボニル体
が選択的に得られるという点に高い有用性を存す
る。 このようにして製造された本発明化合物は、遊
離塩基または塩として単離される。また、遊離塩
基化合物は通常用いられる造塩反応に付してその
塩となしたのち単離され、精製される。 単離、精製、過、抽出、再結晶、再沈澱、各
種クロマトグラフイー等通常の化学操作を適用し
て行うことができる。 （作用及び効果） 本発明によつて提供される化合物（）および
その塩は、カルシウム（Ca）拮抗作用と交感
神経β受容体遮断作用の両作用を有すると共に内
因性交感神経刺激作用（ISA）も併有しており、
副作用の少ない狭心症や、心筋梗塞などの虚血性
心疾患、高血圧症、不整脈等の循環器疾患の予防
および治療剤として有用である。 また、本発明化合物は、循環器作用以外にも脳
血管攣縮改善作用および中枢機能改善作用をも有
しており、脳血管攣縮改善剤、中枢機能改善剤と
してよ有用である。 本発明化合物のこれらの薬理効果は、静脈内投
与による血圧降下作用および冠血流量増加作用に
ついては0.001〜３mg／Kg、冠静脈内投与による
冠血管拡張作用については、１〜300μｇ／Kg、
静脈内投与によるβ受容体遮断作用については
0.1〜３mg／Kgの範囲内で有効で、かつ心仕事量、
心筋酸素消費の低下が認められた。 また、本発明化合物は、血圧降下作用および冠
血管拡張作用の持続時間が既知のジヒドロピリジ
ン化合物よりも長いことが確認された。 以下に、本発明化合物中、主な化合物につい
て、これらの効果を裏付ける試験方法および試験
結果を提起する。 [1] 試験方法 (1) 心・血管系に対する作用 イヌにペントバルビダール30mg／Kgを静注
して麻酔し、人工呼吸下に開胸する。被験化
合物を大腿静脈より投与し、既知のジヒドロ
ビリジン化合物を対照として、血圧、心拍
数、左心室内圧、左心室最大収縮速度、肺動
脈圧、中心静脈圧、心拍出量および冠動脈血
流量を測定した。 このうち、下記の表１の(1)の欄には、平均
血圧降下作用（MBP）、および冠動脈血流量
（Cor.BF）（％）について、その値を、示し
た。 (2) 冠血管拡張作用 イヌにペントバルビタール30mg／Kgを静注
して麻酔し、人工呼吸下に開胸し、頚動脈血
を左冠状動脈回施枝に作製した体外循環路を
通して潅流する。被験化合物を体外循環路よ
り動脈内投与し、体外循環路に設けた電磁流
量計で測定した。 このうち、表１の(2)の欄には、冠血管拡張
作用およびその作用の持続時間（Duration）
（分）を示した。 なお、被験薬の冠血管拡張作用はパパベリ
ン300μｇ冠動脈内投与時の反応を100％とし
た時の相対百分率を求め、これにより100％
血流量増加用量（ED100pap）を求めた。 (3) β受容体遮断作用及び(4)内因性交感神経刺
激作用 立川および竹中の測定方法［薬学雑誌、93
(12)、1573（1973）］に準じて測定した。 Wistar系雄性ラツトにレセルピン８mg／
Kgを腹腔内投与し、18時間後にペントバルビ
タール55mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、頚
部迷走神経を切除して心電図（第誘導）よ
り心拍数を測定した。 イソプレテレノール0.1μｇ／Kg静注による
頻脈に対する抑制率よりED50を算出し、プ
ロプラノールを対照として効果判定した。 表１の(3)及び(4)の欄にはそれぞれβ−受容
体遮断作用および内因性交感神経刺激作用を
示した。 なお、表１の(4)の欄の各記号は、下記の意
味を有する。 (-) 各試験化合物による心拍数の増加
が殆んどみられない。 (+) 各試験化合物により10〜19の範囲で心
拍数増加がみられる。 () 各試験化合物により20〜29の範囲で心
拍数増加がみられる。 () 各試験化合物により30以上の範囲で心
拍数増加がみられる。
物（ｂ）は、R2がアミノ基である化合物（
ａ）に、一般式（ｂ）で示されるエポキシ誘導
体を反応させることにより製造することができ
る。 反応は、化合物（ａ）と一般式（）で示さ
れるエポキシ誘導体とを等モルあるい、一方をや
や過剰モルを用いて、無溶媒下もしくは、反応に
関与しない有機溶媒例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル等中、室温乃至加温下に行うのが
好ましい。反応時間は種々の反応条件を考慮して
適宜設定される。 第４製法 本発明化合物中、前記一般式（ｂ）で示され
る化合物は、化合物（ａ）に、一般式（）で
示されるトシレート化合物を作用させることによ
つても製造することができる。 反応は、原料化合物（ａ）および（）をそ
れぞれ等モル、あるいは一方をやや過剰に用い
て、前記第２製法と同様の有機溶媒中でかつ、同
様の反応条件を設定して行われる。 なお、上記第３製法及び第４製法の原料化合物
である（ａ）は、本出願人の出願に係る前掲の
特公昭56−11702号公報に記載されたHantzschの
合成法によつても合成できるが、後記参考例に示
した製法によつても合成可能である。 同参考例の製造法は新規な反応であり、特公昭
56−11702号公報に記載の製法に比べ副反応が起
こりにくく、５位アミノアルコキシカルボニル体
が選択的に得られるという点に高い有用性を存す
る。 このようにして製造された本発明化合物は、遊
離塩基または塩として単離される。また、遊離塩
基化合物は通常用いられる造塩反応に付してその
塩となしたのち単離され、精製される。 単離、精製、過、抽出、再結晶、再沈澱、各
種クロマトグラフイー等通常の化学操作を適用し
て行うことができる。 （作用及び効果） 本発明によつて提供される化合物（）および
その塩は、カルシウム（Ca）拮抗作用と交感
神経β受容体遮断作用の両作用を有すると共に内
因性交感神経刺激作用（ISA）も併有しており、
副作用の少ない狭心症や、心筋梗塞などの虚血性
心疾患、高血圧症、不整脈等の循環器疾患の予防
および治療剤として有用である。 また、本発明化合物は、循環器作用以外にも脳
血管攣縮改善作用および中枢機能改善作用をも有
しており、脳血管攣縮改善剤、中枢機能改善剤と
してよ有用である。 本発明化合物のこれらの薬理効果は、静脈内投
与による血圧降下作用および冠血流量増加作用に
ついては0.001〜３mg／Kg、冠静脈内投与による
冠血管拡張作用については、１〜300μｇ／Kg、
静脈内投与によるβ受容体遮断作用については
0.1〜３mg／Kgの範囲内で有効で、かつ心仕事量、
心筋酸素消費の低下が認められた。 また、本発明化合物は、血圧降下作用および冠
血管拡張作用の持続時間が既知のジヒドロピリジ
ン化合物よりも長いことが確認された。 以下に、本発明化合物中、主な化合物につい
て、これらの効果を裏付ける試験方法および試験
結果を提起する。 [1] 試験方法 (1) 心・血管系に対する作用 イヌにペントバルビダール30mg／Kgを静注
して麻酔し、人工呼吸下に開胸する。被験化
合物を大腿静脈より投与し、既知のジヒドロ
ビリジン化合物を対照として、血圧、心拍
数、左心室内圧、左心室最大収縮速度、肺動
脈圧、中心静脈圧、心拍出量および冠動脈血
流量を測定した。 このうち、下記の表１の(1)の欄には、平均
血圧降下作用（MBP）、および冠動脈血流量
（Cor.BF）（％）について、その値を、示し
た。 (2) 冠血管拡張作用 イヌにペントバルビタール30mg／Kgを静注
して麻酔し、人工呼吸下に開胸し、頚動脈血
を左冠状動脈回施枝に作製した体外循環路を
通して潅流する。被験化合物を体外循環路よ
り動脈内投与し、体外循環路に設けた電磁流
量計で測定した。 このうち、表１の(2)の欄には、冠血管拡張
作用およびその作用の持続時間（Duration）
（分）を示した。 なお、被験薬の冠血管拡張作用はパパベリ
ン300μｇ冠動脈内投与時の反応を100％とし
た時の相対百分率を求め、これにより100％
血流量増加用量（ED100pap）を求めた。 (3) β受容体遮断作用及び(4)内因性交感神経刺
激作用 立川および竹中の測定方法［薬学雑誌、93
(12)、1573（1973）］に準じて測定した。 Wistar系雄性ラツトにレセルピン８mg／
Kgを腹腔内投与し、18時間後にペントバルビ
タール55mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、頚
部迷走神経を切除して心電図（第誘導）よ
り心拍数を測定した。 イソプレテレノール0.1μｇ／Kg静注による
頻脈に対する抑制率よりED50を算出し、プ
ロプラノールを対照として効果判定した。 表１の(3)及び(4)の欄にはそれぞれβ−受容
体遮断作用および内因性交感神経刺激作用を
示した。 なお、表１の(4)の欄の各記号は、下記の意
味を有する。 (-) 各試験化合物による心拍数の増加
が殆んどみられない。 (+) 各試験化合物により10〜19の範囲で心
拍数増加がみられる。 () 各試験化合物により20〜29の範囲で心
拍数増加がみられる。 () 各試験化合物により30以上の範囲で心
拍数増加がみられる。
【表】
【表】
つぎに一般式（）で示される化合物について
のin vitroにおけるカルシウム拮抗作用およびβ
受容体遮断作用の試験方法を示す。 [] 試験方法 (1) カルシウム拮抗作用 カルシウム拮抗作用は以下の３つの実験で
検討した。 カリウム収縮に対する作用：Terai et
al.（1981）(1)の方法に従い、摘出ウサギ大動
脈らせん状標本を37℃に加温かつ95％酸素
ガス＋５％炭酸ガスを充分に通気した
Krebs−Henseleit液を満したマグヌス管
内に懸垂し、50ｍＭ塩化カリウム添加によ
りカリウム収縮を起こした、カルシウム拮
抗作用はこのカリウム収縮を50％抑制する
濃度（IC50）で比較した。 ３，４−ジアミノピリジン収縮に対する
作用：．Uchida＆Sugimoto（1984）(2)の方
法に従い、摘出イヌ左冠動脈回旋枝リング
状標本を前述と同様のマグヌス管内に懸垂
し、３，４−ジアミノピリジン（10ｍＭ）
により誘発される周期性収縮の収縮高を50
％抑制する濃度（IC50）でカルシウム拮抗
作用を比較した。 3H−Nitrendipine bindingに対する作
用：Gould et al.（1982）(3)の方法に従い、
ラツト大脳皮質より作製した膜標本におけ
る3H−Nitrendipineの特異的結合に対す
る抑制率よりカルシウム拮抗作用を検討し
た。 (1) バイオケミカル・フアルマコロジイ
（Bioch.Pharmacol.）、30、375〜378
（1981） (2) ジヤパニーズ・ジヤーナル・オブ・フア
ルマコロジイ（Jap.J.Pharmacol.）、34、
サブリメンタル・アブストラクト（Suppl.
Abst.）No.０−151（1984） (3) プロシーデイング・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミー、オブ・サイエンス・
オブ・ザ・ユーエスエー（Proc.Nat.
Acad.Sci.USA）、79、3656−3660
（1982） (2) β受容体遮断作用 摘出ラツト右心房での検討：Takenaka
et al.（1982）(4)の方法にしたがい、摘出ラ
ツト右心房におけるイソプロテレノール頻
脈の用量作用曲線に対する抑制よりβ遮断
作用を検討した。 (4) Takenaka、T.、Shiono、K.、Honda、
K.、Asano、M.、Miyazaki、I.＆
Maeno、H.：Clin.Exp.Hypert.−
Theory and Practice A4，125−137
（1982） 一般式（）で示される化合物やその塩の１種
または２種以上を有効成分として含有する製剤
は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、
その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤、軟膏、貼布剤等に調製され、経口的（舌下投
与を含む）または非経口的に投与される。 本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の
症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１人当り静注で１〜200mgであ
り、これを１回であるいは数回に分けて投与す
る。 （実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明
する。また、本発明化合物の原料化合物の製造例
を参考例として掲記する。 参考例 １ ６−フタルイミド−１−ヘキサノール48.3ｇ、
トリエチルアミン1.2mlをテトラヒドロフラン290
mlに溶解し、加熱還流下ジケテン18.1ｇを30分間
にわたつて滴下する。1.5時間加熱還流した後室
温まで冷却し、反応溶液を減圧濃縮して、残留物
をクロロホルムで抽出する。抽出液を、希塩酸、
水で洗い硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し、
６−フタルイミドヘキシルアセトアセテートの粗
製物61.2ｇを得た。精製すること無く次の反応に
用いた。 ６−フタルイミドヘキシルアセテート13.0ｇ、
ｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド68.5
ｇ、ピペリジン0.17ml、酢酸0.51mlを乾燥ベンゼ
ン72mlに溶解し、Dean−Starkトラツプを用いて
生成する水を除去しながら、4.5時間加熱還流す
る。反応溶液を冷却後、減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムで溶出し、６−フタルイミドヘキシル２
−（ｍ−トリフルオロメチルベンジリデン）アセ
トアセテートの粗製物11.24ｇを得た。精製する
ことなく次の反応に用いた。 ６−フタルイミドヘキシル２−（ｍ−トリフル
オロメチルベンジリデン）アセトアセテート10.2
ｇ、メチル−３−アミノクロトネート2.4ｇを、
イソプロピルアルコール92mlに溶解し、3.5時間
加熱還流し、反応溶液を室温まで冷却した後、減
圧濃縮し、メチル６−フタルイミドヘキシル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートの粗製物12.5ｇを得た。精製
すること無く次の反応を用いた。 メチル６−フタルイミドヘキシル２，６−ジメ
チル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート11.2ｇと95％エタノール（水を５％含
む）330mlおよびヒドラジン１水和物10.1ｇの溶
液を４時間加熱還流する。反応溶液を冷却後減圧
濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液
を水で洗い、無水硫酸マグナシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる粗結晶をクロロホルム−エ
ーテルで再結晶し、６−アミノヘキシルメチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートを2.6ｇを得た。 この化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 119.0〜120.5℃ (ii) 元素分析値 （C23H29O4N2F3・0.2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.31 6.47 6.12 実測値 60.39 6.36 6.27 Ｆ(%) 計算値 12.44 実測値 12.26 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.33（6H、４）、2.66（2Ht）、 2.65（3H、ｓ）、3.93〜4.13（2H、ｍ）、 5.05（1H、ｓ）、6.10（1H、ｓ） 参考例 ２ ８−クロロオクチルメチル２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート14.3ｇおよ
びフタルイミドカリ６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド20mlに溶解し、140〜150℃で３時間加熱
する。室温まで冷却し、反応液に水を加え、エー
テルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧
濃縮メチル８−フタルイミドオクチル２，６−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
粗製物16.1ｇを得る。 メチル ８−フタイミドオクチル２，６−ジメ
チル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート16ｇ
と、ヒドラジン１水和物6.8ｇおよびエタノール
160mlの溶液を還流下２時間加熱する。析出固体
を別し、液を減圧濃縮する。残留物にクロロ
ホルムを加え、析出する固体を再び別する。
液を減圧濃縮しその残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム：メタノー
ル（８：2v／ｖ）で溶出し得られた粗結晶をエ
タノール、石油エーテル混液から再結晶して８−
アミノオクチルメチル２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート６ｇを得た。こ
の化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 133〜134℃ (ii) 元素分析値 （C24H23N3O6として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.73 7.24 9.14 実測値 62.54 7.45 9.07 参考例 ３ ８−アミノオクチル メチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３ｇお
よびグリシジルフエニルエーテル１ｇをエタノー
ル50mlに溶解し、室温で20時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム：メタノー
ル（95：5v／ｖ）で溶出し８−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピルアミノ）アクチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート3.3ｇを淡黄色粉末として得る。
これを塩化水素エタノール溶液で処理して塩酸塩
３ｇを無晶型粉末として得た。 (i) 元素分析値 （C33H43N3O8・HCl・0.2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.00 6.89 6.47 実測値 60.91 7.11 6.45 Cl(%) 計算値 5.46 実測値 5.44 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） （遊離化合物） δ：2.36（6H、ｓ）、2.68（2H、ｔ）、 3.66（3H、ｓ）、5.12（1H、ｓ）、 6.40（1H、ｓ）、 参考例 ４ ２−（２−クロロエトキシ）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート7.3ｇおよびフタルイミドカリ3.4ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
140〜150℃で３時間加熱する。室温まで冷却し、
反応液に水を加え、析出物をクロロホルムで抽出
する。抽出液を飽和食塩水で洗つた後、減圧濃縮
してメチる ２−（２−フタルイミドエトキシ）
エチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートの粗製物9.14ｇを得る。 メチル ２−（２−フタルイミドエトキシ）エ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート9.14ｇ、ヒドラジン１水和物
4.2ｇおよびエタノール100mlの溶液を還流下２時
間加熱する。反応液を氷冷し、クロロホルム100
ml加え、析出した固体を別する。液を減圧濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム：メタノール
（８：2v／ｖ）で溶出し、２−（２−アミノエト
キシ）エチル メチル ２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート4.8ｇを液体と
して得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.36（3H、ｓ）、2.86（2H、ｔ）、 3.66（3H、ｓ）、4.24（2H、ｔ）、 5.12（1H、ｓ）、6.50（1H、ｓ） 参考例 ５ ２−（２−アミノエトキシ）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート1.8ｇおよびグリシジルフエニルエーテ
ル0.64ｇをエタノール20mlに溶解し、室温で20時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム：メタノール（95：5v／ｖ）
で溶出し、２−［２−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピルアミノ）エトキシ〕エチル メチ
ル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート0.87ｇを得る。これを塩化水素エ
タノール溶液で処理し塩酸塩0.8ｇを無晶型粉末
とした得た。この化合物は次の理化学的性状を有
する。 (i) 元素分析値 （C29H35N3O9・HCl・0.4H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 56.80 6.05 6.85 実測値 56.82 6.11 6.74 Cl(%) 計算値 5.78 実測値 5.99 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.36（6H、ｓ）、2.68〜3.08（4H）、 2.64（3H、ｓ）、3.80〜4.40（5H）、 5.12（1H、ｓ）、5.94（1H、ｓ） 参考例 ６ (1) ２−クロロエチル エチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
18.4ｇおよびフタルイミドカリ8.4ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、120〜
130℃で３時間加熱する。氷水1000mlに反応液
を注加し、析出した結晶を取する。結晶をエ
ーテル−酢酸エチル混液から再結晶して、２−
フタルイミドエチル エチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを
17ｇを得る。 融点 168〜171℃ (2) エチル ２−フタルイミドエチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート17ｇ、ヒドラジン１水和物８mlおよびエタ
ノール170mlの溶液を還流下30分間加熱する。
析出した結晶を熱時去し、液を減圧下溶媒
留去する。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。得られた粗結晶をエタノ
ールから再結晶し、２−アミノエチル エチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートを6.5ｇ得た。 この化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 137〜139℃ (ii) 元素分析値 （C19H23N3O6として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.60 5.90 10.79 実測値 58.42 6.05 10.79 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：1.2（3H、ｔ）、2.32（6H、ｓ）、 2.86（2H、ｔ）、4.08（2H、ｑ）、 5.08（1H、ｓ）、5.84（1H、ｓ） 参考例 ７ ２−アミノエチル エチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート1.95ｇを
メタノール25mlに溶解し、スチレンオキサイド
0.6ｇを加え室温で２日放置する。溶媒を減圧下
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル100ｇ）に付しクロロホルム
−メタノール（98：2v／ｖ）で溶出する。得ら
れた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、エチル
２−（β−ヒドロキシフエネチルアミノ）エチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを300mg得る。 この化合物は、次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 108〜109℃ (ii) 元素分析値 （C2H31N3O7として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.64 6.13 8.25 実測値 63.58 6.28 8.24 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：1.22（3H、ｔ）、2.36（6H、ｓ）、 4.66（1H、ｍ）、5.10（1H、ｓ）、 6.12（1H、ｓ） 実施例 １ 参考例で得た６−アミノヘキシル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート2.51ｇおよびクリジルフ
エニルエーテル0.83ｇをメタノール45mlに溶解
し、室温で45時間反応させる。反応液を減圧濃縮
し、得られる残留物をシリカゲルカラクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム：メタノール
（95：5v／ｖ）で溶出し、６−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピルアミノ）ヘキシル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート1.10ｇを得る。こ
れを塩化水素エタノール溶液で処理し塩酸塩1.16
ｇを無晶型粉末として得た。この化合物は次の理
化学的性状を有する。 (i) 元素分析値 （C32H39N2O6F3・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.31 6.42 4.25 実測値 58.25 6.44 4.22 Ｈ(%) Cl(%) 計算値 8.65 5.38 実測値 8.57 5.52 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.05（1H、ｓ） 6.00（1H、ｓ） 参考例３、５、７又は実施例１と同様の操
作により以下の化合物を得た。 実施例 ２ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミノ）ヘキシル ２−メトキシエチ
ル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H43N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.86 6.70 6.35 実測値 59.71 6.83 6.29 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.32（3H、ｓ） 5.11（1H、ｓ） 実施例 ３ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル ２−ジメチルアノエチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート 二塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H46N4O8・2HCl・1.8H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.88 6.99 7.53 実測値 54.90 6.90 7.50 Cl(%) 計算値 9.53 実測値 9.73 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.23（6H、ｓ） 2.36（6H、ｓ） 5.12（1H、ｓ） 5.79（1H、ｓ） 実施例 ４ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピルアミノ）ヘキシル ２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート 二シユウ酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C40H50N4O8・２（COOH）2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.05 6.08 6.26 実測値 58.69 6.14 6.18 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.16（3H、ｓ） 2.34（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.50（2H、ｓ） 4.16（2H、ｔ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 ５ ４−［３−（ｏ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ブチル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート 塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H34N4O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.58 5.74 9.11 実測値 58.68 5.71 9.05 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：3.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.10（2H、ｓ） 5.08（1H、ｓ） 実施例 ６ ６−［３−（ｏ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H38N4O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.76 6.11 8.71 実測値 59.97 5.93 8.83 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.60（3H、ｓ） 5.06（1H、ｓ） 実施例 ７ ４−［３−（ｏ−クロロフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C29H34ClN3O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.77 5.65 6.73 実測値 55.62 5.94 6.67 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.32（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.60（3H、ｓ） 5.06（1H、ｓ） 実施例 ８ ６−［３−（ｏ−クロロフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H38ClN3O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 57.06 6.02 6.44 実測値 56.89 6.29 6.50 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.08（2H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 ９ ６−［３−（ｐ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H38N4O8HCl・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.13 6.25 8.47 実測値 58.44 6.37 8.29 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（2H、ｓ） 2.36（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.64（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 10 ２−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］エチル メチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
シユウ酸塩 理化学的性状 (i) 融点 152〜155℃ (ii) 元素分析値 （C28H33N3O9・（COOH）2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.81 5.46 6.51 実測値 55.43 5.48 6.48 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.32（3H、ｓ） 2.36（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.74（3H、ｓ） 5.08（1H、ｓ） 実施例 11 ４−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］ブチル メチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H37N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.11 6.18 6.78 実測値 58.38 6.41 6.72 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 12 ６−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H41N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.30 6.53 6.48 実測値 59.23 6.89 6.61 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.36（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 13 ４−［３−（ｐ−アセチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］ブチル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H37N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.90 6.06 6.65 実測値 59.09 6.24 6.49 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.32（6H、ｓ） 2.52（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 実施例 14 ６−［３−（ｐ−アセチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H41N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.04 6.41 6.37 実測値 60.20 6.61 6.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.28（3H、ｓ） 2.30（3H、ｓ） 2.52（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 実施例 15 ４−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルフエノ
キシ）プロピルアミノ］ブチル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H37N3O8・HCl・1/2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.77 6.41 6.85 実測値 58.52 6.74 6.78 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 16 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H40N2O6・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.99 7.33 4.74 実測値 63.03 7.48 4.68 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.31（3H、ｓ） 2.33（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 5.74（1H、ｓ） 実施例 17 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｍ
−クロロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H39N2O6・HCl・0.7H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.04 6.73 4.52 実測値 60.03 6.79 4.43 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.31（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.66（3H、ｓ） 4.98（1H、ｓ） 6.04（1H、ｓ） 実施例 18 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−クロロ
フエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H39N2O6Cl・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.52 6.77 4.48 実測値 59.47 6.97 4.43 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.29（3H、ｓ） 2.31（3H、ｓ） 3.62（3H、ｓ） 5.40（1H、ｓ） 5.74（1H、ｓ） 実施例 19 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−トリフルオロメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H39N2O6F3・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.31 6.42 4.25 実測値 57.15 6.27 4.66 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 5.55（1H、ｓ） 5.96（1H、ｓ） 実施例 20 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.42 7.27 4.55 実測値 62.43 7.33 4.53 Cl(%) 計算値 5.76 実測値 5.92 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.74（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 6.34（1H、ｓ） 実施例 21 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O7・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.72 7.19 4.64 実測値 59.27 7.23 4.41 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.27（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 3.78（3H、ｓ） 5.28（1H、ｓ） 5.62（1H、ｓ） 実施例 22 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O6・HCl・0.9H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.70 7.48 4.64 実測値 63.82 7.73 4.66 Cl(%) 計算値 5.88 実測値 5.78 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.32（3H、ｓ） 2.33（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.97（1H、ｓ） 5.69（1H、ｓ） 実施例 23 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−メチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O6・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.46 7.38 4.77 実測値 62.83 7.57 4.82 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.29（3H、ｓ） 2.30（3H、ｓ） 2.54（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 5.15（1H、ｓ） 5.67（1H、ｓ） 実施例 24 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−シアノ
フエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H39N3O6・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.38 6.88 6.82 実測値 62.23 6.81 6.66 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.35（3H、ｓ） 3.65（3H、ｓ） 5.30（1H、ｓ） 6.60（1H、ｓ） 実施例 25 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（２，３−ジ
クロロフエニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H38N3O6Cl2・HCl・1.3H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.95 6.30 4.21 実測値 55.94 6.30 4.18 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.31（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 5.45（1H、ｓ） 5.82（1H、ｓ） 実施例 26 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−エトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H44N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.40 7.46 4.41 実測値 62.16 7.67 4.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.24（3H、ｓ） 2.28（3H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 5.22（1H、ｓ） 5.76（1H、ｓ） 実施例 27 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（２，３−ジ
メトキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H44N2O8・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.87 7.27 4.31 実測値 61.05 7.52 4.19 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.25（3H、ｓ） 2.27（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 3.78（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 5.20（1H、ｓ） 5.89（1H、ｓ） 実施例 28 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ブトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C35H48N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.15 7.65 4.34 実測値 65.22 7.80 4.51 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：0.96（3H、ｓ） 2.32（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.72（1H、ｓ） 実施例 29 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−イソプロポキシフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H46N2O7・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.70 7.50 4.44 実測値 64.58 7.70 4.68 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：1.30（6H、ｄ） 2.30（3H、ｓ） 2.32（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.94（1H、ｓ） 実施例 30 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−ブトキ
シフエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸
塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C35H49N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.15 7.65 4.34 実測値 63.94 7.70 4.38 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：0.96（3H、ｔ） 2.22（3H、ｓ） 2.24（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.56（3H、ｓ） 5.22（1H、ｓ） 実施例 31 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−イソプ
ロポキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H47N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.70 7.51 4.44 実測値 64.90 7.29 4.27 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：1.24（6H、ｄ） 2.20（3H、ｓ） 2.24（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 4.32（1H、ｍ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 32 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−アリー
ルオキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H45N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.90 7.21 4.45 実測値 64.59 7.14 4.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.22（3H、ｓ） 2.26（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.56（3H、ｓ） 5.28（1H、ｓ） 5.70〜6.40（1H、ｍ）
のin vitroにおけるカルシウム拮抗作用およびβ
受容体遮断作用の試験方法を示す。 [] 試験方法 (1) カルシウム拮抗作用 カルシウム拮抗作用は以下の３つの実験で
検討した。 カリウム収縮に対する作用：Terai et
al.（1981）(1)の方法に従い、摘出ウサギ大動
脈らせん状標本を37℃に加温かつ95％酸素
ガス＋５％炭酸ガスを充分に通気した
Krebs−Henseleit液を満したマグヌス管
内に懸垂し、50ｍＭ塩化カリウム添加によ
りカリウム収縮を起こした、カルシウム拮
抗作用はこのカリウム収縮を50％抑制する
濃度（IC50）で比較した。 ３，４−ジアミノピリジン収縮に対する
作用：．Uchida＆Sugimoto（1984）(2)の方
法に従い、摘出イヌ左冠動脈回旋枝リング
状標本を前述と同様のマグヌス管内に懸垂
し、３，４−ジアミノピリジン（10ｍＭ）
により誘発される周期性収縮の収縮高を50
％抑制する濃度（IC50）でカルシウム拮抗
作用を比較した。 3H−Nitrendipine bindingに対する作
用：Gould et al.（1982）(3)の方法に従い、
ラツト大脳皮質より作製した膜標本におけ
る3H−Nitrendipineの特異的結合に対す
る抑制率よりカルシウム拮抗作用を検討し
た。 (1) バイオケミカル・フアルマコロジイ
（Bioch.Pharmacol.）、30、375〜378
（1981） (2) ジヤパニーズ・ジヤーナル・オブ・フア
ルマコロジイ（Jap.J.Pharmacol.）、34、
サブリメンタル・アブストラクト（Suppl.
Abst.）No.０−151（1984） (3) プロシーデイング・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミー、オブ・サイエンス・
オブ・ザ・ユーエスエー（Proc.Nat.
Acad.Sci.USA）、79、3656−3660
（1982） (2) β受容体遮断作用 摘出ラツト右心房での検討：Takenaka
et al.（1982）(4)の方法にしたがい、摘出ラ
ツト右心房におけるイソプロテレノール頻
脈の用量作用曲線に対する抑制よりβ遮断
作用を検討した。 (4) Takenaka、T.、Shiono、K.、Honda、
K.、Asano、M.、Miyazaki、I.＆
Maeno、H.：Clin.Exp.Hypert.−
Theory and Practice A4，125−137
（1982） 一般式（）で示される化合物やその塩の１種
または２種以上を有効成分として含有する製剤
は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、
その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤、軟膏、貼布剤等に調製され、経口的（舌下投
与を含む）または非経口的に投与される。 本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の
症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１人当り静注で１〜200mgであ
り、これを１回であるいは数回に分けて投与す
る。 （実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明
する。また、本発明化合物の原料化合物の製造例
を参考例として掲記する。 参考例 １ ６−フタルイミド−１−ヘキサノール48.3ｇ、
トリエチルアミン1.2mlをテトラヒドロフラン290
mlに溶解し、加熱還流下ジケテン18.1ｇを30分間
にわたつて滴下する。1.5時間加熱還流した後室
温まで冷却し、反応溶液を減圧濃縮して、残留物
をクロロホルムで抽出する。抽出液を、希塩酸、
水で洗い硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し、
６−フタルイミドヘキシルアセトアセテートの粗
製物61.2ｇを得た。精製すること無く次の反応に
用いた。 ６−フタルイミドヘキシルアセテート13.0ｇ、
ｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド68.5
ｇ、ピペリジン0.17ml、酢酸0.51mlを乾燥ベンゼ
ン72mlに溶解し、Dean−Starkトラツプを用いて
生成する水を除去しながら、4.5時間加熱還流す
る。反応溶液を冷却後、減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムで溶出し、６−フタルイミドヘキシル２
−（ｍ−トリフルオロメチルベンジリデン）アセ
トアセテートの粗製物11.24ｇを得た。精製する
ことなく次の反応に用いた。 ６−フタルイミドヘキシル２−（ｍ−トリフル
オロメチルベンジリデン）アセトアセテート10.2
ｇ、メチル−３−アミノクロトネート2.4ｇを、
イソプロピルアルコール92mlに溶解し、3.5時間
加熱還流し、反応溶液を室温まで冷却した後、減
圧濃縮し、メチル６−フタルイミドヘキシル２，
６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートの粗製物12.5ｇを得た。精製
すること無く次の反応を用いた。 メチル６−フタルイミドヘキシル２，６−ジメ
チル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート11.2ｇと95％エタノール（水を５％含
む）330mlおよびヒドラジン１水和物10.1ｇの溶
液を４時間加熱還流する。反応溶液を冷却後減圧
濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液
を水で洗い、無水硫酸マグナシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる粗結晶をクロロホルム−エ
ーテルで再結晶し、６−アミノヘキシルメチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートを2.6ｇを得た。 この化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 119.0〜120.5℃ (ii) 元素分析値 （C23H29O4N2F3・0.2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.31 6.47 6.12 実測値 60.39 6.36 6.27 Ｆ(%) 計算値 12.44 実測値 12.26 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.33（6H、４）、2.66（2Ht）、 2.65（3H、ｓ）、3.93〜4.13（2H、ｍ）、 5.05（1H、ｓ）、6.10（1H、ｓ） 参考例 ２ ８−クロロオクチルメチル２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート14.3ｇおよ
びフタルイミドカリ６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド20mlに溶解し、140〜150℃で３時間加熱
する。室温まで冷却し、反応液に水を加え、エー
テルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧
濃縮メチル８−フタルイミドオクチル２，６−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
粗製物16.1ｇを得る。 メチル ８−フタイミドオクチル２，６−ジメ
チル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート16ｇ
と、ヒドラジン１水和物6.8ｇおよびエタノール
160mlの溶液を還流下２時間加熱する。析出固体
を別し、液を減圧濃縮する。残留物にクロロ
ホルムを加え、析出する固体を再び別する。
液を減圧濃縮しその残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム：メタノー
ル（８：2v／ｖ）で溶出し得られた粗結晶をエ
タノール、石油エーテル混液から再結晶して８−
アミノオクチルメチル２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート６ｇを得た。こ
の化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 133〜134℃ (ii) 元素分析値 （C24H23N3O6として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.73 7.24 9.14 実測値 62.54 7.45 9.07 参考例 ３ ８−アミノオクチル メチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３ｇお
よびグリシジルフエニルエーテル１ｇをエタノー
ル50mlに溶解し、室温で20時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム：メタノー
ル（95：5v／ｖ）で溶出し８−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピルアミノ）アクチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート3.3ｇを淡黄色粉末として得る。
これを塩化水素エタノール溶液で処理して塩酸塩
３ｇを無晶型粉末として得た。 (i) 元素分析値 （C33H43N3O8・HCl・0.2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.00 6.89 6.47 実測値 60.91 7.11 6.45 Cl(%) 計算値 5.46 実測値 5.44 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） （遊離化合物） δ：2.36（6H、ｓ）、2.68（2H、ｔ）、 3.66（3H、ｓ）、5.12（1H、ｓ）、 6.40（1H、ｓ）、 参考例 ４ ２−（２−クロロエトキシ）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート7.3ｇおよびフタルイミドカリ3.4ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
140〜150℃で３時間加熱する。室温まで冷却し、
反応液に水を加え、析出物をクロロホルムで抽出
する。抽出液を飽和食塩水で洗つた後、減圧濃縮
してメチる ２−（２−フタルイミドエトキシ）
エチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートの粗製物9.14ｇを得る。 メチル ２−（２−フタルイミドエトキシ）エ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート9.14ｇ、ヒドラジン１水和物
4.2ｇおよびエタノール100mlの溶液を還流下２時
間加熱する。反応液を氷冷し、クロロホルム100
ml加え、析出した固体を別する。液を減圧濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム：メタノール
（８：2v／ｖ）で溶出し、２−（２−アミノエト
キシ）エチル メチル ２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート4.8ｇを液体と
して得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.36（3H、ｓ）、2.86（2H、ｔ）、 3.66（3H、ｓ）、4.24（2H、ｔ）、 5.12（1H、ｓ）、6.50（1H、ｓ） 参考例 ５ ２−（２−アミノエトキシ）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート1.8ｇおよびグリシジルフエニルエーテ
ル0.64ｇをエタノール20mlに溶解し、室温で20時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム：メタノール（95：5v／ｖ）
で溶出し、２−［２−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシプロピルアミノ）エトキシ〕エチル メチ
ル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート0.87ｇを得る。これを塩化水素エ
タノール溶液で処理し塩酸塩0.8ｇを無晶型粉末
とした得た。この化合物は次の理化学的性状を有
する。 (i) 元素分析値 （C29H35N3O9・HCl・0.4H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 56.80 6.05 6.85 実測値 56.82 6.11 6.74 Cl(%) 計算値 5.78 実測値 5.99 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.36（6H、ｓ）、2.68〜3.08（4H）、 2.64（3H、ｓ）、3.80〜4.40（5H）、 5.12（1H、ｓ）、5.94（1H、ｓ） 参考例 ６ (1) ２−クロロエチル エチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
18.4ｇおよびフタルイミドカリ8.4ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、120〜
130℃で３時間加熱する。氷水1000mlに反応液
を注加し、析出した結晶を取する。結晶をエ
ーテル−酢酸エチル混液から再結晶して、２−
フタルイミドエチル エチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを
17ｇを得る。 融点 168〜171℃ (2) エチル ２−フタルイミドエチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート17ｇ、ヒドラジン１水和物８mlおよびエタ
ノール170mlの溶液を還流下30分間加熱する。
析出した結晶を熱時去し、液を減圧下溶媒
留去する。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。得られた粗結晶をエタノ
ールから再結晶し、２−アミノエチル エチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートを6.5ｇ得た。 この化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 137〜139℃ (ii) 元素分析値 （C19H23N3O6として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.60 5.90 10.79 実測値 58.42 6.05 10.79 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：1.2（3H、ｔ）、2.32（6H、ｓ）、 2.86（2H、ｔ）、4.08（2H、ｑ）、 5.08（1H、ｓ）、5.84（1H、ｓ） 参考例 ７ ２−アミノエチル エチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート1.95ｇを
メタノール25mlに溶解し、スチレンオキサイド
0.6ｇを加え室温で２日放置する。溶媒を減圧下
留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル100ｇ）に付しクロロホルム
−メタノール（98：2v／ｖ）で溶出する。得ら
れた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、エチル
２−（β−ヒドロキシフエネチルアミノ）エチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを300mg得る。 この化合物は、次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 108〜109℃ (ii) 元素分析値 （C2H31N3O7として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.64 6.13 8.25 実測値 63.58 6.28 8.24 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：1.22（3H、ｔ）、2.36（6H、ｓ）、 4.66（1H、ｍ）、5.10（1H、ｓ）、 6.12（1H、ｓ） 実施例 １ 参考例で得た６−アミノヘキシル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート2.51ｇおよびクリジルフ
エニルエーテル0.83ｇをメタノール45mlに溶解
し、室温で45時間反応させる。反応液を減圧濃縮
し、得られる残留物をシリカゲルカラクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム：メタノール
（95：5v／ｖ）で溶出し、６−（２−ヒドロキシ
−３−フエノキシプロピルアミノ）ヘキシル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート1.10ｇを得る。こ
れを塩化水素エタノール溶液で処理し塩酸塩1.16
ｇを無晶型粉末として得た。この化合物は次の理
化学的性状を有する。 (i) 元素分析値 （C32H39N2O6F3・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.31 6.42 4.25 実測値 58.25 6.44 4.22 Ｈ(%) Cl(%) 計算値 8.65 5.38 実測値 8.57 5.52 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.05（1H、ｓ） 6.00（1H、ｓ） 参考例３、５、７又は実施例１と同様の操
作により以下の化合物を得た。 実施例 ２ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミノ）ヘキシル ２−メトキシエチ
ル ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H43N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.86 6.70 6.35 実測値 59.71 6.83 6.29 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.32（3H、ｓ） 5.11（1H、ｓ） 実施例 ３ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル ２−ジメチルアノエチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート 二塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H46N4O8・2HCl・1.8H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.88 6.99 7.53 実測値 54.90 6.90 7.50 Cl(%) 計算値 9.53 実測値 9.73 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.23（6H、ｓ） 2.36（6H、ｓ） 5.12（1H、ｓ） 5.79（1H、ｓ） 実施例 ４ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピルアミノ）ヘキシル ２，６−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート 二シユウ酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C40H50N4O8・２（COOH）2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.05 6.08 6.26 実測値 58.69 6.14 6.18 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.16（3H、ｓ） 2.34（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.50（2H、ｓ） 4.16（2H、ｔ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 ５ ４−［３−（ｏ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ブチル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート 塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H34N4O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.58 5.74 9.11 実測値 58.68 5.71 9.05 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：3.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.10（2H、ｓ） 5.08（1H、ｓ） 実施例 ６ ６−［３−（ｏ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H38N4O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.76 6.11 8.71 実測値 59.97 5.93 8.83 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.60（3H、ｓ） 5.06（1H、ｓ） 実施例 ７ ４−［３−（ｏ−クロロフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C29H34ClN3O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.77 5.65 6.73 実測値 55.62 5.94 6.67 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3） δ：2.32（6H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.60（3H、ｓ） 5.06（1H、ｓ） 実施例 ８ ６−［３−（ｏ−クロロフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H38ClN3O8・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 57.06 6.02 6.44 実測値 56.89 6.29 6.50 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.08（2H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 ９ ６−［３−（ｐ−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H38N4O8HCl・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.13 6.25 8.47 実測値 58.44 6.37 8.29 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（2H、ｓ） 2.36（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.64（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 10 ２−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］エチル メチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
シユウ酸塩 理化学的性状 (i) 融点 152〜155℃ (ii) 元素分析値 （C28H33N3O9・（COOH）2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.81 5.46 6.51 実測値 55.43 5.48 6.48 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.32（3H、ｓ） 2.36（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.74（3H、ｓ） 5.08（1H、ｓ） 実施例 11 ４−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］ブチル メチル ２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H37N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.11 6.18 6.78 実測値 58.38 6.41 6.72 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 12 ６−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキフエノ
シ）プロピルアミノ］ヘキシル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H41N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.30 6.53 6.48 実測値 59.23 6.89 6.61 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.36（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.76（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 13 ４−［３−（ｐ−アセチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］ブチル メチル ２，
６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H37N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.90 6.06 6.65 実測値 59.09 6.24 6.49 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.32（6H、ｓ） 2.52（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 実施例 14 ６−［３−（ｐ−アセチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ］ヘキシル メチル
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H41N3O9・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.04 6.41 6.37 実測値 60.20 6.61 6.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ：2.28（3H、ｓ） 2.30（3H、ｓ） 2.52（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 実施例 15 ４−［２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メチルフエノ
キシ）プロピルアミノ］ブチル メチル ２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C30H37N3O8・HCl・1/2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.77 6.41 6.85 実測値 58.52 6.74 6.78 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.34（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 16 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H40N2O6・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.99 7.33 4.74 実測値 63.03 7.48 4.68 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.31（3H、ｓ） 2.33（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 5.74（1H、ｓ） 実施例 17 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｍ
−クロロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H39N2O6・HCl・0.7H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.04 6.73 4.52 実測値 60.03 6.79 4.43 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.31（3H、ｓ） 2.34（3H、ｓ） 3.66（3H、ｓ） 4.98（1H、ｓ） 6.04（1H、ｓ） 実施例 18 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−クロロ
フエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H39N2O6Cl・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.52 6.77 4.48 実測値 59.47 6.97 4.43 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.29（3H、ｓ） 2.31（3H、ｓ） 3.62（3H、ｓ） 5.40（1H、ｓ） 5.74（1H、ｓ） 実施例 19 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−トリフルオロメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H39N2O6F3・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.31 6.42 4.25 実測値 57.15 6.27 4.66 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 5.55（1H、ｓ） 5.96（1H、ｓ） 実施例 20 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.42 7.27 4.55 実測値 62.43 7.33 4.53 Cl(%) 計算値 5.76 実測値 5.92 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 3.74（3H、ｓ） 5.00（1H、ｓ） 6.34（1H、ｓ） 実施例 21 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O7・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.72 7.19 4.64 実測値 59.27 7.23 4.41 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.27（3H、ｓ） 2.29（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 3.78（3H、ｓ） 5.28（1H、ｓ） 5.62（1H、ｓ） 実施例 22 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O6・HCl・0.9H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 63.70 7.48 4.64 実測値 63.82 7.73 4.66 Cl(%) 計算値 5.88 実測値 5.78 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.32（3H、ｓ） 2.33（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.97（1H、ｓ） 5.69（1H、ｓ） 実施例 23 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−メチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H42N2O6・HClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.46 7.38 4.77 実測値 62.83 7.57 4.82 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.29（3H、ｓ） 2.30（3H、ｓ） 2.54（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 5.15（1H、ｓ） 5.67（1H、ｓ） 実施例 24 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−シアノ
フエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C32H39N3O6・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.38 6.88 6.82 実測値 62.23 6.81 6.66 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.32（3H、ｓ） 2.35（3H、ｓ） 3.65（3H、ｓ） 5.30（1H、ｓ） 6.60（1H、ｓ） 実施例 25 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（２，３−ジ
クロロフエニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C31H38N3O6Cl2・HCl・1.3H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 55.95 6.30 4.21 実測値 55.94 6.30 4.18 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.28（3H、ｓ） 2.31（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 5.45（1H、ｓ） 5.82（1H、ｓ） 実施例 26 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｏ−エトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H44N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 62.40 7.46 4.41 実測値 62.16 7.67 4.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.24（3H、ｓ） 2.28（3H、ｓ） 3.58（3H、ｓ） 5.22（1H、ｓ） 5.76（1H、ｓ） 実施例 27 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（２，３−ジ
メトキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H44N2O8・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.87 7.27 4.31 実測値 61.05 7.52 4.19 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.25（3H、ｓ） 2.27（3H、ｓ） 3.61（3H、ｓ） 3.78（3H、ｓ） 3.80（3H、ｓ） 5.20（1H、ｓ） 5.89（1H、ｓ） 実施例 28 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ブトキシフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C35H48N2O7・HCl・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.15 7.65 4.34 実測値 65.22 7.80 4.51 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：0.96（3H、ｓ） 2.32（6H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.72（1H、ｓ） 実施例 29 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチル
−４−（ｍ−イソプロポキシフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H46N2O7・H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.70 7.50 4.44 実測値 64.58 7.70 4.68 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：1.30（6H、ｄ） 2.30（3H、ｓ） 2.32（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 4.94（1H、ｓ） 実施例 30 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−ブトキ
シフエニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸
塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C35H49N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 65.15 7.65 4.34 実測値 63.94 7.70 4.38 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：0.96（3H、ｔ） 2.22（3H、ｓ） 2.24（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.56（3H、ｓ） 5.22（1H、ｓ） 実施例 31 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−イソプ
ロポキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C33H47N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.70 7.51 4.44 実測値 64.90 7.29 4.27 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：1.24（6H、ｄ） 2.20（3H、ｓ） 2.24（3H、ｓ） 3.56（3H、ｓ） 4.32（1H、ｍ） 5.10（1H、ｓ） 実施例 32 ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ヘキシル メチル ４−（ｏ−アリー
ルオキシフエニル）−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 理化学的性状 (i) 形状 無晶粉末 (ii) 元素分析値 （C34H45N2O7Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.90 7.21 4.45 実測値 64.59 7.14 4.20 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）（遊離化合
物） δ：2.22（3H、ｓ） 2.26（3H、ｓ） 2.64（2H、ｔ） 3.56（3H、ｓ） 5.28（1H、ｓ） 5.70〜6.40（1H、ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ａは、酸素原子で中断されていてもよい炭
素数が１乃至10個のアルキレン基を、R1、R4は、
低級アルキル基を、R2は、式
【式】式 【式】((式中、R7 は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、又は低級アルカノイル基を意味する
))、R3は、酸素原子で中断されていてもよい炭
素数が１乃至10個のアルキル基又は、式
【式】((式中、R8、R9は同一又は異 なつて、低級アルキル基又は、アラルキル基を、
また、ｎは１又は２を意味する。))で示される基
を、R5、R6は、同一又は異なつて、水素原子、
ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基を、意味する。）で
示される新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体
又はその塩。 但し、下記(a)及び(b)に該当する化合物を除く。 (a) Ａが酸素原子で中断されていてもよい炭素数
が１乃至10個のアルキレン基であり、R1、R4
がメチル基であつて、R2が式
【式】又は式 【式】で示される 基であり、R3が炭素数１乃至10のアルキル基
であり、R5が水素原子であり、R6がニトロ基
である化合物。 (b) Ａが式−（CH2）2−で示されるエチレン基で
あり、R1、R3及びR4がメチル基であり、R2が
式【式】で示 される基であり、R5が水素原子であり、R6が
ニトロ基である化合物。 ２ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートであ
る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体又はその塩。 ３ ６−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピルアミノ）ヘキシル メチル ２，６−ジメチ
ル−４−（ｏ−メトキシフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートであ
る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体又はその塩。 ４ 一般式（ａ） （式中Ａは、酸素原子で中断されていてもよい炭
素数が１乃至10個のアルキレン基を、R1、R4は、
低級アルキル基を、R3は、酸素原子で中断され
ていてもよい炭素数が１乃至10個のアルキル基又
は、式((式中、R8、R9は、同一又は異なつて低
級アルキル基又は、アラルキル基を、また、ｎは
１又は２を意味する。以下同様))で示される基
を、R5、R6は、同一又は異なつて水素原子、ニ
トロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
又は低級アルケニルオキシ基を意味する。）で示
される５位がアミノアルキル（または、アミノア
ルコキシアルキル）エステルである１，４−ジヒ
ドロキシピリジン誘導体と、一般式（） 【式】又は 【式】 （式中、R2 cは、フエニル基、式
【式】 ((式中、R7は、水素原子、シアノ基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基又は、低級アルカノイル
基を意味する。以下同様))で示される基を、ま
た、Ｚは有機スルホン酸残基を意味する。）で示
されるエポキシ化合物または有機スルホネート化
合物とを反応させることを特徴とする一般式（
ｂ） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体また
はその塩の製造法。 但し、式（ｂ）で示される化合物のうち、下
記(a)及び(b)に該当する化合物を除く。 (a) Ａが酸素原子で中断されていてもよい炭素数
が１乃至10個のアルキレン基であり、R1、R4
がメチル基であつて、R2 cがフエニル基又はフ
エノキシメチル基であり、R3が炭素数１乃至
10のアルキル基であり、R5が水素原子であり、
R6がニトロ基である化合物。 (b) Ａが式−（CH2）2−で示されるエチレン基で
あり、R1、R3及びR4がメチル基であり、R2 cが
式【式】で示される基で あり、R5が水素原子であり、R6がニトロ基で
ある化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59265130A JPS61143358A (ja) | 1984-12-15 | 1984-12-15 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59265130A JPS61143358A (ja) | 1984-12-15 | 1984-12-15 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143358A JPS61143358A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH0517907B2 true JPH0517907B2 (ja) | 1993-03-10 |
Family
ID=17413031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59265130A Granted JPS61143358A (ja) | 1984-12-15 | 1984-12-15 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143358A (ja) |
-
1984
- 1984-12-15 JP JP59265130A patent/JPS61143358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61143358A (ja) | 1986-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| US5110820A (en) | Dihydropyridine compounds which process both calcium (2+)-antagonistic and beta receptor blocking activities | |
| AU608339B2 (en) | Sulphonamide-substituted isoquinolines | |
| JPS6330911B2 (ja) | ||
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| CZ99994A3 (en) | 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0123463B2 (ja) | ||
| JP2980749B2 (ja) | フラン誘導体 | |
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| JPH0517907B2 (ja) | ||
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| FR2557109A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-arylbenzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 | |
| EP0336555A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0559107B2 (ja) | ||
| US4910195A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| JPH02350B2 (ja) | ||
| JPS632431B2 (ja) | ||
| JPH068294B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |