DK170403B1 - Terapeutisk aktive indolizinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt midler indeholdende derivaterne - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte terapeutisk aktive indolizinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt midler indeholdende derivaterne.

i DK 170403 B1 5 Indolizinderivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel: . R, ^ - j ✓ ^3 s 10 B-%,-0-A-NX v ' *2 Xr4·'' 15 hvori: B betegner en -S-, -SO- eller -S02~gruppe, R betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe eller en cyc-1 oalkyIgruppe indeholdende højst 6 carbonatomer, R1 ©S r2* der er ens βΠβ*' forskellige, hver betegner hydro-20 gen, en methyl- eller ethylgruppe eller et halogenatom, A betegner en lineær eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 carbonatomer eller en 2-hydroxypropylengruppe, R3 betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe eller en gruppe med formlen 25 -Alk-R5 hvori Alk betegner en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og R5 be-30 tegner en pyridyl- eller phenylgruppe eller en phenyl gruppe, der er substitueret med en eller flere substituenter, der er ens eller forskellige og valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere alkoxygrupper, R4 betegner hydrogen eller en alkylgruppe, eller 35 R3 og R4 ti 1 sammen betegner en 1,4-tetramethylen-, 1,5-penta-methylen-, 3-oxa-l,5-pentamethy1 en-, 3-aza-l,5-pentamethy1 en-, 3-methylaza-1,5-pentårnethyl en-, 3-phenylaza-l,5-pentamethy- 2 DK 170403 B1 len-, 3-dipheny1methyl-aza-l,5-pentamethylen- eller -CH=CH-N= CH-gruppe, samt farmaceuti sk acceptable salte af disse derivater.

5 I den foreliggende sammenhæng, både i beskrivelsen og i kravene, er følgende betydning knyttet til de ovenfor anførte udtryk: "alkyl" betegner mættede alifatiske hydrocarbongrupper, der 10 har indtil 8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl eller n-octyl, "lavere alkyl" betegner mættede alifatiske hydrocarbongrupper med indtil 4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-15 propyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl eller 1-methyl propyl, "lavere alkoxy" betegner en hydroxygruppe, der er substitueret med en lavere alkylgruppe som ovenfor defineret.

Under hensyn til de ovenfor anførte betydninger kan således: 20 R betegne især grupperne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, 1-methyl propyl, n-pentyl, neopentyl , A betegne især en 1,2-ethylen-, 1,3-propylen-, 2-methy1-i,3_ 25 propylen-, 1,4-tetramethy1 en- eller 1,5-pentamethylenkæde, R3 betegne især grupperne methyl, ethyl, n-propyl, isopropy-j n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, 1-methyl-propyl, n-pentyl, hexyl, n-heptyl, n-octyl, phenyl, benzyl eller phenethyl, e methoxyphenyl- eller en dimethoxyphenethylgruppe, f.eks. 3,4^ 30 dimethoxyphenethylgruppen, grupperne dimethylphenethyl, din^ thoxyphenyl, dimethoxybenzyl eller pyridylethyl eller en phe^ nethylgruppe, der i den aromatiske del er substitueret methyl- og methoxygrupper, R4 betegne især grupperne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl 35 n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyj n-heptyl eller n-octyl, og R3 og R4 tilsammen betegne grupperne 1,4-tetramethylen, 1,5^ 3 DK 170403 B1 pentamethylen, 3-oxo-l,5-pentamethylen, 3-aza-l,5-pentamethy-len, 3-methyl-aza-l,5-pentamethylen, 3-phenylaza-l,5-pentame-thylen eller -CH=CH-N=CH-, så at R3 og R4 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, især kan betegne grupperne 5 pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, 4-methyl- piperazinyl, 4-phenylpiperazinyl eller lH-imidazolyl.

Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, der kan dannes med en organisk 10 eller uorganisk syre.

Som eksempler på organiske salte af denne type kan nævnes oxa-latet, maleatet, fumaratet, methansulfonatet, benzoatet, as-corbatet, pamoatet, succinatet, hexamatet, bismethylensalicy-15 latet, ethandi sulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, gluconatet, lactatet, malatet, cinna-matet, mandelatet, citraconatet, aspartatet, palmitatet, stea-ratet, itaconatet, glycolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzensulfonatet og theophy11 i nacetatet tillige med de salte, 20 der dannes med en aminosyre, såsom lys in- eller hi stidi nsaltet .

Som eksempler på uorganiske salte af denne type kan nævnes hy-drochloridet, hypobromidet, sulfatet, sulfamatet, phosphatet 25 og nitratet.

Forbindelserne med formlen I kan i nogle tilfælde foreligge i form af optiske isomerer, især som resultat af det asymmetriske carbonatom, der foreligger, når A betegner en 2-hydro-30 xypropy1enkæde.

Opfindelsen angår samtidig alle isomererne af forbindelserne med formlen I, idet isomererne kommer i betragtning i den højredrejende eller venstredrejende form eller i form af en blan-35 ding, f.eks. i form af en racemisk blanding.

Det har vist sig, at indolizinderivaterne ifølge opfindelsen har usædvanlige farmakologiske egenskaber, især calciumtrans- 4 DK 170403 B1 portinhiberende egenskaber, samt bradykardiske, hypotensive og antiadrenerge egenskaber.

Λ

Ud fra dette synspunkt er de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen de forbindelser, hvori B betegner en -S02-gruppe.

5 Disse egenskaber er i stand til at gøre de omhandlede forbindelser meget anvendelige til behandling af visse patologiske syndromer i det kardiovaskulære system, især til behandling af angina pectoris, forhøjet blodtryk, arrhythmia og cerebral cirkulationinsufficiens.

10 På anti svulstområdet kan forbindelserne ifølge opfindelsen være anvendelige som potent i atorer af anticancerlægemidler.

Følgelig angår opfindelsen også farmaceutiske eller veterinære midler, der som aktivt stof indeholder mindst ét indolizinde-rivat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt af 15 dette derivat i kombination med en farmaceutisk bærer eller en egnet excipiens.

Opfindelsen angår desuden de ovennævnte farmaceutiske eller veterinære midler til behandling af patologiske syndromer i det kardiovaskulære system.

20 Afhængigt af den valgte administrationsvej vil den daglige dosis til et menneske, der vejer 60 kg, være mellem 2 og 500 mg aktivt stof.

Opfindelsen angår desuden flere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I, som angivet i krav 10, 25 11, 12 og 13.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås som følger: I. Forbindelserne med formlen I, hvori B betegner en -S- eller -S02~gruppe, og A betegner en alkylengruppe, kan ifølge op- 5 DK 170403 B1 findelsen fremstilles ved i nærværelse af en syreacceptor og i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. butanol, eller en keton, såsom methylethylketon, eller et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom en aromatisk hydrocarbon, f.eks. ben-5 zen, toluen eller xylen, at kondensere et 1-(4-alkoxybenzen-sulfonyl)indolizinderivat med den almene formel: '

B' - ^>-0-Α-Χ II

r iT~R r2 - hvori B' betegner en -S- eller -SC^-gruppe, R, Rj og R2 har samme betydning som ovenfor anført, A betegner en alkylen-gruppe som defineret i formlen I, og X betegner et halogena-10 tom, fortrinsvis brom, eller en alkylsulphonylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, såsom f.eks. methansulphonyloxy, eller en arylsulphonyloxygruppe med fra 6 til 10 carbonatomer, såsom benzensulphonyloxy eller p-toluensulphonyloxy, med en amin med den almene forme 1: HH' ; 111 xv·' 15 hvori R3 og R4 har samme betydning som ovenfor anført, til dannelse af det ønskede indolizinderivat med formlen I i form af en fri base.

Generelt gennemføres den omhandlede kondensation ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for 20 mediet, idet syreacceptoren f.eks. er et alkali metalcarbonat eller -hydroxid eller et overskud af aminen med formlen III.

De pågældende forbindelser med formlen II kan opnås som følger : 6 DK 170403 B1 a) når X er et halogenatom, ved kondensation af et indolizin-derivat med den almene formel:

IV

h . -- hvori B', R, Ri og R2 har samme betydning som ovenfor anført, med en dihalogenalkan med den almene formel

Hal-A-Hal V

5 hvori A betegner en alkylengruppe som defineret i formlen I og Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis brom, idet denne reaktion gennemføres under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel, såsom methylethylketon eller Ν,Ν-dimethylformamid, og i nærværelse af et basisk middel, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, et alkalimetalhydrid, såsom natriumhy-drid, et alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller et alkali metalal koholat, f.eks. natri ummethylat eller -ethylat, b) når X betegner en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyl- 3-5 oxygruppe, ved kondensation af et halogenid med den almene formel:

Hal -W

hvori W betegner en alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 4 car-bonatomer, f.eks. methansulfonyl, eller en arylsulfonyl-gruppe med fra 6 til 10 carbonatomer, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl, i et opløsningsmiddel, som er en sy- reacceptor, f.eks. pyridin, med et indolizinderivat med den 20 r almene formel: 7 DK 170403 B1 ·

B' I %,.0-A-OH

5 ®z η k/s;—^ hvori B1, R, og R2 har samme betydning som ovenfor anført, 10 og A betegner en alkylengruppe som defineret i formlen I.

Med hensyn til forbi ndel serne med formlen VI kan disse fremstilles ved i et passende opløsningsmiddel, såsom N,N-dime-thylformamid, og i nærværelse af et basisk middel, såsom et 15 alkali metalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, et alkalimetalhy-droxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalimetalhy-drid, såsom natriumhydrid, eller et alkali metal al kohol at, f.eks. natriummethylat eller -ethylat, at kondensere et indo-lizinderivat med formlen IV som ovenfor anført med en haloge-20 neret alkohol med den almene formel:

Hal-A-OH VII

hvori A betegner en alkylengruppe som defineret i formlen I og 25 Hal har samme betydning som ovenfor anført.

Forbindelserne med formlen IV opnås ved under tilbagesvaling og i basisk medium at hydrolysere forbindelserne med den almene formel: 30 r- 36 i^|YE ** mi .

tt ' V/- 8 DK 170403 B1 hvori B', R, R^ og R2 har samme betydning som ovenfor anført, og Y betegner en alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 4 carbona-tomer, f.eks. methansulfonyl, en arylsulfonylgruppe med fra 6 til 10 carbonatomer, f.eks. benzensulfonyl eller p-toluen-5 sulfonyl, eller en alkanoylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. acetyl.

Med hensyn til forbindelserne med formlen VIII kan disse fremstilles ved under tilbagesvaling at cyklisere en picolylsul-10 fon eller et picolylsulfid med den almene formel: i1 .^X|-ch2-b,-<^~ ‘ ^-οϊ lx 15 L * i X/ R2 hvori B', Rj, R2 og Y har samme betydning som ovenfor anført, med en α-ha1ogenketon med den almene formel: 20 0

II

R-C-CH2-Hal X

hvori R og Hal har samme betydning som ovenfor anført, idet denne cyklisering gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom me-25 thyl ethyl keton, og i nærværelse af et basisk middel, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, eller et alkalime-talbicarbonat, f.eks. natriumbicarbonat.

Med hensyn til picolylsulfonerne med formlen IX opnås disse 30 ved omsætning af 2-(chlormethyl)-pyridin med formlen:

r^ycH2cl K

med et alkalimetal-4-(alkylsulfonyloxy)- eller -4-(arylsul-finyloxy)benzensulfi natderivat, f.eks. natrium-4-(p-toluensul- 35 9 DK 170403 B1 fonyloxy)benzensulfinat, i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Chem. Soc. 1965, s 3090. Derivatet med formlen XI er et produkt, som er kendt, og som kan fremstilles v.h.a. kendte metoder.

5

Som en alternativ procedure kan forbindelserne med formlen IV, hvori B' betegner en -S-gruppe, opnås direkte ud fra et pico-lylsulfid med den almene formel: 10 r^-cVs-<i>‘0H · xn ^ N o 2 15 hvori Rj og R2 har samme betydning som ovenfor anført, ved omsætning med en α-halogenketon med formlen X og cyklisering af det således opnåede pyridiniumsalt under tilbagesvaling i et 20 opløsningsmiddel, såsom vand, og i nærværelse af et basisk middel, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, eller et alkalimetalbicarbonat, f.eks. natriumbicarbonat.

Forbindelserne med formlen XII er kendte forbindelser, der er 25 blevet publiceret i J. Med. Chem. 26, 218 (1983), eller for bindelser, der kan fremstilles v.h.a. kendte procedurer, og forbindelserne med formlen IX, hvori B' betegner en -S-gruppe, kan opnås ud fra forbindelserne med formlen XII ved omsætning med et alkylsulfonyl- eller arylsulfonylhalogenid.

30

Ifølge en alternativ metode kan forbindelserne med formlen I, hvori B betegner en -S- eller -S02“gruppe, og A betegner en alkylengruppe, fortrinsvis de forbindelser, hvori A betegner en propylengruppe, også opnås ved i nærværelse af et basisk 35 middel, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, et alkalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, eller et alkalime- 10 DK 170403 B1 talalkoholat, f.eks. natriummethyl at eller -ethylat, at omsætte en 1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin med formlen IV ' som ovenfor anført med en forbindelse med den almene formel: 5 /*3''

Σ-Α-Ν » «II

hvori X har samme betydning som ovenfor anført og fortrinsvis 10 betegner chlor eller en benzensulfonyl- eller p-toluensulfo-nylgruppe, A betegner en alkylengruppe, og R3 og R4 har samme betydning som ovenfor anført, idet reaktionen finder sted ved en temperatur mellem stuetemperatur og mediets tilbagesvalingstemperatur og i et polært opløsningsmiddel, såsom methyl-15 ethylketon eller dimethylsulfoxid, til dannelse af det ønske de indolizinderivat med formlen I i form af den frie base.

Forbindelserne med formlen XIII er produkter, der er kendte eller kan fremstilles v.h.a. kendte metoder.

20 II. Forbindelserne med formlen I, hvori B betegner en -SO2-gruppe, kan opnås ved behandling af et sulfid med formlen I, hvori B betegner en -S-gruppe, med et oxidationsmiddel, idet forbindelsen med formlen I foreligger i form af den frie base 25 eller et salt deraf, så at der opnås den ønskede forbindelse i form af den frie base eller et salt deraf.

Når den ønskede forbindelse opnås i form at et salt, kan den frie base deraf opnås ved behandling med et basisk middel, så-30 som et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, eller et alkalimetalbicarbonat, f.eks. natriumbicarbonat.

Reaktionen finder generelt sted i vand eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, og i nærværelse af et ? 35 egnet oxidationsmiddel, såsom f.eks. natriumperjodat, kalium-permanganat eller 3-chlorperbenzoesyre.

11 DK 170403 B1

Afhængigt af de benyttede oxidationsmidler kan der opnås blandinger af sulfoxider eller sulfoner. Disse blandinger kan separeres v.h.a. konventionelle procedurer, f.eks. v.h.a. kromatografi.

5 III. Forbindelserne med formlen I, hvori B betegner en -S-eller -S02~gruppe, og A betegner en 2-hydroxypropylenkæde, kan opnås ved under tilbagesvaling at omsætte et indolizinderivat med formlen IV med en epihalogenhydrin, såsom epichlorhydrin 10 eller epibromhydrin, i højredrejende eller venstredrejende form eller i form af en blanding af disse isomerer, f.eks. i racemisk form, og i nærværelse af et basisk middel, såsom et a 1kalimeta1carbonat, f.eks. kaliumcarbonat, et alkalimetalhy-droxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, et alkalimetal-15 hydrid, såsom natriumhydrid, eller et alkalimetalalkoholat, f.eks. natriummethylat eller -ethylat, og i et polært opløsningsmiddel, såsom methylethylketon, til opnåelse af oxiranyl-methoxyderivaterne med den almene formel: 20 f 1 B“ <sf[ -o-ch2-ch-F2 ^ 1 ΤΓ

^ J*-‘ XIV

25 hvori B, R, Rj og R2 har samme betydning som ovenfor anført.

30 Oxirany1methoxyderivaterne med formlen XIV behandles derpå under tilbagesvaling med en amin med formlen III, idet denne behandling gennemføres i et polært opløsningsmiddel, såsom methylethylketon, eller i et overskud af aminen med formlen III til opnåelse af det ønskede indolizinderivat med formlen I i 35 form af den frie base.

nogle tilfælde kan biprodukter dannes parallelt med de ovenfor nævnte forbindelser med formlen XIII, i dette tilfælde 1- 12 DK 170403 B1 [4-(3-halogen-2-hyroxypropoxy)benzensulfony1]i ndolizi nderi-vater. s

Ved omsætning med aminen med formlen III vil disse derivater 5 ikke destomindre give anledning til de ønskede forbindelser med formlen I, hvori A betegner en 2-hydroxypropylenkæde.

Forbindelserne med formlerne II, IV, VI, VIII og XIV er hidtil ukendte mellemproduktforbindelser.

10

Generelt kan disse forbindelser med formlerne II, IV, VI, VIII og XIV angives v.h.a. den almene formel: ih .

15 I ^>-0Z XV

,^Χ^Ν-R R2 O-j.

20 hvori B', R, og R2 har samme betydning som ovenfor anført, og Z betegner hydrogen, en oxiranylmethylgruppe, en alkylsul-fonylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en arylsulfony1-gruppe med fra 6 til 10 carbonatomer eller en gruppe med 25 formlen -A-Za hvori A betegner en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 30 fra 2 til 5 carbonatomer, og 1\ betegner et halogenatom, en hydroxygruppe, en alkylsulfonyloxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en arylsulfonyloxygruppe med fra 6 til 10 carbonatomer.

35 De derved opnåede forbindelser med formlen I i form af den frie base kan derpå omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved omsætning med en egnet organisk eller uorganisk syre, 13 DK 170403 B1 f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamosyre, ravsyre, hexaminsyre, bis-methylensalicylsyre, ethandisulfonsyre, eddikesyre, propion-syre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, mælkesyre, 5 æblesyre, kanelsyre, mandelsyre, citraconsyre, asparaginsyre, palmitinsyre, stearinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-aminoben-zoesyre, glutaminsyre, benzensul fonsyre eller theophyllineddi-kesyre eller med lysin eller histidin.

10 Indolizinderivater, som i 1-stillingen er substitueret med en alkyloxybenzoylkæde, der selv er substitueret med en amino-gruppe, og som angives at have farmakologiske virkninger på den kardiovaskulære område, kendes allerede.

15 I denne forbindelse kan nævnes fransk patentskrift nr.

2.341.578 og Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, nr. 4, s. 345-350, der specifikt beskriver 2-ethyl-, 2-n-propyl- eller 2-n-butyl-l-[4-(3-di-n-propyl- eller 3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-indolizin, hvis benzoyIgruppe eventuelt er dimethyleret.

20

Disse kendte forbindelser udviste enten ingen antiadrenerge virkninger eller virkninger, der var lave og i alle tilfælde for lave til at være af nogen værdi til terapi.

25 Det har overraskende i forbindelse med foreliggende opfindelse vist sig, at man ved at erstatte carboxyl gr uppen i de kendte forbindelsers alkyloxybenzoylkæde med en sulfony 1 gruppe opnår forbindelser, som udviser meget større a- og jS-ant i adrenerge virkninger end virkningerne af de hidtil kendte forbindelser.

30

Det har endvidere vist sig, at den calciuminhiberende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen er i det mindste lig med om ikke større end den virkning, der iagttages ved forsøg udført med de kendte forbindelser. I modsætning til de kendte 35 forbindelser har det således for forbindelserne ifølge opfindelsen været muligt at demonstrere et farmakologisk spektrum, der afslører anticalcium- og a- og β-antiadrenerge komponenter 14 DK 170403 B1 med en afbalanceret intensitet, som er af terapeutisk værdi, f.eks. til behandling af angina.

Som detaljeret anført af R. Charlier i "Bruxelles Medical", 5 nr. 9, september 1969, s. 543-560, er det anerkendt, at en an-tianginal lægemiddelbehandling især bør være i stand til at modvirke kardiovaskulære reaktioner af antiadrenerg type. Til dette formål har der været foreslået midler, som er i stand til at blokere a-receptorerne.

10

Den kliniske anvendelse af sådanne komponenter til behandling af angina vedblev imidlertid at være forgæves, meget sandsynligt som følge af det faktum, at α-receptorantagonister kun fremkalder en meget delvis neutralisation af det adrenerge sy-15 stem, idet β-receptorernes virkning er upåvirket.

I virkeligheden er de fleste uønskede hæmodynamiske manifestationer, der finder sted i patienter med angina pectoris under deres smertefulde angreb, for det meste hjertemanifestationer 20 og involverer følgelig β-receptorerne.

Behandlinger har parallelt været foreslået med lægemidler, der er β-adrenerge receptorantagonister. Disse forbindelser, som har ægte klinisk værdi, formindsker anginaangrebene ved reduk-25 tion af hjertets arbejde ved at gøre pulsslaget langsommere. Der er imidlertid intet fald i den perifere arterielle modstand, som deri mod stiger gennem frigørelse af α-tonici teten.

Disse lægemiddelbehandlinger modificerer ikke desto mindre 30 nogle hæmodynamiske parametre i en retning, som på et fundamentalt niveau formindsker værdien af disse lægemidler til især patienter med angina pectoris og generelt til hjertepatienter.

35 Hvis det antiadrenerge aspekt ved β-blokkere tages i betragtning, bliver det tydeligt, at kun tachykardien og stigningen i styrken og hastigheden af hjertets kontraktion er i stand til 15 DK 170403 B1 at blive neutraliseret, idet det forhøjede arterielle tryk indebærer en stimulering af α-receptorerne, på hvilke β-antago-nister ikke har nogen virkning.

5 Selv om de kardiovaskulære forstyrrelser, der frembringes v.h.a. stimulationen af β-receptorerne, i virkeligheden er de mere skadelige for anginapatienter, er det ikke destomindre sandt, at for højt arterielt tryk også spiller en ikke ubetydelig rolle, 10

Blokering af β-receptorerne indebærer endvidere en risiko, i-det patienten, der lider af hjerteinsufficiens, berøves en kompenserende mekanisme, som han normalt bringer i funktion til begrænsning af sin cirkulationsinsufficiens.

15

Denne refleksmekanisme, hvis hovedkomponent gør brug af det β-adrenerge systems bane, fører især til en stigning i styrken og hastigheden af hjertets kontraktion. Hvis dette system blokeres, oplever patienten, der lider af hjerteinsufficiens, 20 følgelig en forværring af sit funktionsnedbrud. Det er derfor logisk at antage, at brugen af en β-b1 okker, hvis virkning er ren og fuldstændig, altid vil involvere en hjerterisiko.

Det forekommer derfor at være ønskeligt ikke at søge at fuld-25 stændiggøre a- eller β-antagonistiske egenskaber, når man tager de kliniske bivirkninger i betragtning, som disse kan medføre. Det synes mere logisk at forsøge at undertrykke fremfor eliminere de kardiovaskulære forstyrrelser, som karakteriserer overstimulationen af det adrenerge system som helhed.

30

Forbindelserne ifølge opfindelsen opfylder dette formål, eftersom de udviser ufuldstændige antiadrenerge egenskaber af a-og β-type. De kan derfor ikke betragtes som β-blokkere men som adreno-deceleratorer, d.v.s. delvise antagonister af de a- og 35 β-adrenerge reaktioner, der potentielt er uden de ulemper, der ovenfor er anført for β-blokkere.

16 DK 170403 B1

Den calciuminhiberende komponent, der er påvist i forbindelserne ifølge opfindelsen, vil desuden fungere som et ekceptio-nelt supplement til det farmakologiske spektrum af deres kar-diovaskulære virkning.

5

Det er i virkeligheden kendt, at transporten af calciumioner er en af hovedkomponenterne i virkningspotentialet i hjerte-celler, og følgelig spiller denne transport en fundamental rolle i den elektriske ledning samt i de forstyrrelser, der 10 kan finde sted deri (arrhythmia). Det er desuden kendt, at calciumioner er involveret i stimulations-kontraktionskoblingen, der styrer graden af vasokonstriktion i glatte muskler og under de samme omstændigheder spiller en afgørende rolle i angreb af angina pectori s.

15

Forbindelser, der er calciumantagonister, fungerer på cellemembranens niveau ved selektivt at hindre calcium i at deltage i kontraktionsprocessen inden i arteriecellen.

20 I virkeligheden synes det i stigende grad at være tydeligt i øjeblikket, at de kliniske resultater, der opnås v.h.a. kombinationen af calcium i nhi bi torer og β-adrenerge inhibitorer, er bedre end de opnåede resultater, når hver inhibitor anvendes separat (J.A.M.A. 1982, 247, side 1911-1917).

25

Det viser sig endvidere, at der i øjeblikket ikke eksisterer nogen β-blokker, der desuden udøver en signifikant inhiberende virkning i henseende til calciumtransport.

30 Ud fra dette standpunkt vil forbindelserne ifølge opfindelsen, der har både en anticalciumkomponent og en a- og /3-antiadre-nerg komponent, være af grundlæggende værdi, eftersom de kan benyttes til mere ekstensive terapeutiske anvendelser end en separat β-blokker eller en separat calciuminhibitor. Som ek-35 sempel kan nævnes følgende: 2-ethyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-/3-phenethyl ) amino]-propyloxy}benzensulfony1]indolizin (eks. 28) 17 DK 170403 B1 2-i sopropy 1-1-{4-[3-(di-n-butyl ami no)propyloxy]benzensulfo-nyl}indo!izin (eks. 1) 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]benzensulfony1 Ιέ indolizin (eks. 8), og 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N- (3,4-dimethoxy-|3-phenethyl) -aminopropyloxy}benzensulfonyl] indo! izin (eks. 30) 10 som har en a- og /3-ant i adrenerg komponent, der er forstærket af en oxygen-økonomiserende effekt, og er i stand til at tilvejebringe en terapeutisk effekt i mennesker, der lider af an- ginosyndromet under anstrengelse, og som endvidere kan be handles v.h.a. traditionelle /3-bl okkere. Hovedfordelen ved 15 disse forbindelser vil imidlertid bestå i det faktum, at de som resultat af deres anticalciumeffekt kan anvendes til behandling af angina under hvile, som er et syndrom, der fremkaldes af forekomsten af en spasme i coronararterien, og som i øjeblikket bekæmpes v.h.a. sådanne forbindelser som diltiazem, 20 verapamil eller nifedipin.

Forbindelserne ifølge opfindelsen viste sig desuden også at være i stand til at fremkalde en betydelig stigning i coronar-strømmen. Resultaterne af farmakologiske forsøg, der er udført 25 med henblik på bestemmelse af de kardiovaskulære egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen, er anført nedenfor.

I. Calciuminhiberende egenskaber 30 Evnen til at inhibere calciumtransport på membranniveauet, der udvises af forbindelserne ifølge opfindelsen, blev påvist ved måling af deres antagonistiske virkning m.h.t. den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolar i sering på isoleret rotteaorta. Det er en velkendt konstatering, at depolarisering af 35 en giatmuskelmembran v.h.a. kalium gør sidstnævnte gennemtræn-gelig for ekstracellulært calcium og fremkalder muskelkontraktion.

18 DK 170403 B1 Følgelig kan måling af inhiberingen af den kontraktile reaktion på depolarisering v.h.a. kalium eller måling af en afslapning af den toniske kontraktion ved kaliumdepolarisering repræsentere en bedømmelse af en forbindelses styrke som inhi-5 bitor af membranpermeabi1iteten over for Ca++-ioner.

Den benyttede metode var som følger:

Aorta blev fjernet fra Wistar-hanrotter med en vægt på ca. 300 10 g og skåret til strimler, der var ca. 40 mm lange og 3 mm brede.

Disse dele blev placeret i et isoleret 25 ml organtrug indeholdende en modificeret Krebs-bicarbonatopløsning (112 mM 15 NaCl, 5 mM KC1, 25 mM NaHC03, 1 mM KH2P04, 1,2 mM MgS04, 2,5 mM CaCl2, 11,5 mM glucose, destilleret vand indtil 1000 ml), gennem hvilken der ledtes en strøm af 5-7% carbondioxid i oxygen, og temperaturen blev holdt ved 37eC. Præparatet blev forbundet med en kraftmikrosensor, og den kontraktile reaktion 20 blev efter forstærkning registreret på et registrerapparat.

En spænding på 2 g blev udøvet på præparatet. Denne spænding blev opretholdt i 60 min. i den modificerede Krebs-bicarbonatopløsning, og kontraktioner blev derpå fremkaldt ved erstat-25 ning af Krebs-bicarbonatopløsningen med en kalium-Krebs-opløsning (17 mM NaCl, 100 mM KC1, 25 mM NaHC03, 1 mM KH2P04, 1,2 mM MgS04, 1,5 mM CaCl2, 11,5 mM glucose, destilleret vand indtil 1000 ml). Efter at præparatets kontraktile reaktion var blevet reproducerbar, indførtes en given mængde af en forbin-30 delse ifølge opfindelsen i badet. 60 min. senere fremkaldtes en ny spasme v.h.a. kaliumdepolarisering.

Resultaterne opnået med den ved forsøget benyttede aorta blev derpå udtrykt som en procentdel af den maksimale kontraktive 35 effekt før inkubation sammen med forsøgsmaterialet.

Til eksempel opnåedes de følgende resultater, idet forbindelserne med formlen I forelå i form af basen, hydrochloridet DK 170403 B1 19 eller oxalatet.

Ϊ · 5 S02~<C -°~(CH2)n~Am R2 10 15 20 25 30 35 _6 20 DK 170403 B1

a) I en dosis på .10 M

: : : : : : :% af dei¥ sForbindelse? R : R, : R2 : n : Am Jirøksima-: : : : : : : > ;le kon-.: : ·: ' : : : : :traktivé : 5 : :effekt : 5 i_:_J-—:-:-:---\-1 :* Ex. 12 : a-C4H : H : H : 3 : -N(n-C3H7)2 : 36,3 : ;rrE‘x. 13 ; n-C4H9 ·· -: H : H : 3 : [ 39,8 * 1. Ex. 29 : ti-C4H9 : Η : H : 3 : -NH-C(CH3)3 : 30,7 : 10 i s*· 18 : -<^ ; η I h ; 3 ; -N(n-c4H9)2 ; 55,6 ;

[ ex. i9 ; -<^ ! CH3 ; h ; 3 ; -ν(π-ο4η9)2 j 77,2 J

; ex. 24 ; -<^ η : h ; 3 j -nh-c(ch3)3 ; 62,1 ; 15 ; ex. 25 ; -<^ ; h : ch3 ; 3 ; -nh-ccch3)3 ; 67,7 ; ; ex. 21 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 ; -NHCn-c4H9) ; 8,3 ’* : Ex. 20 : -C^ : Η : H : 3 : -N(CH3) (n-C^) : 6,8 : ; ex. io ; -c2h5 ; ch3 ; ch3 ; 3 ; -N(n-c4H9)2 ; 2,9 : 20 : Ex. 4 : -CH-j : H :’h : 3 : -N(C2H5)2 : 77,2 : ·] Ex. 5 ; -CH3 ; Η ; H ; 3 ! -N(n-C3H7)2 [ 48,9 ί : Ex* 6 : -CH3 : Η : H : 3 : -N(n-C4H9)2 : 13,9 : ; Ex. 7 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 ; -n(h-c3h7)2 ; 8,3 ; : Ex. 9 : -C2H5 : CH3 : H i 3 Ί -N(n-C4H9)2 : 17,4 : 25 i ex. 3 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 i -nh-c(ch3)3 ; 30,7 j ; ex. 2 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 IO i 22,6 [ ; Ex. 11 ; -n-C3H7 j Η I H ; 3 ; -Ntn-C4Hg)2 ; 8rs i 30 : Ex. 14 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N(CH3>2 : 32,6 : ; Ex. is ; -ch(ch3)2 ; h ; r ; 3 ! -n(c2h5)2 ; ier4 j Ϊ Ex. 17 : -CHtCH3)2 : Η : H : 3 : -N(n-C3H7)2 i 7,4 : i ex. i ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -N(n-c4H9)2 ; 2,0 ; ; ex. 31 ; -ch(ch3)2 ; h j h ; 3 : -nh-ch2-ch2-</^*^ ; ters * ; i ex. 32 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -nh-ch2- O :»·ί 21 DK 170403 B1 ; EX. 33 ; -ch(ch3)2 ; h ; b ; 3 ; ' 24,6 > ' ! ! i ! »—v i · ί Ex· 34 i -ch(ch3>2 ; η ; h ; 3 ;-nh-ch2-ch2-<^^> ; 3,3 ; • · *··· I · i Ex. 35 : h:_H(CH3)2 : Η : H : 3 : -N^ ^>-<^~^> ·· j : : . : : : : : 3C : ; Ex. 36 * -CH(CH3)2 ; H ; H ; 3 ; -N(n-C8H17J2 83,3 ; 10 : ·· : : : : ! : OCH i 3

Ex. 44 ! -CH(CH3)2 i H i H i 3 I ^>-OCH3 ] 29.8; :* Ex. 51 i i Η ί H ! 3 i -N(n-C4H9)2 \ 58.9 : 15: : : : : : : : _7

b) I en dosis på 10 M

: Ex. 21 : -C^ : H : H : 3 : -NHCn-C^) : 74,7 : ; ex. 20 ; -c2h5 ; h ; h ; 3 ; -nich3)(h-c4h9) · ; 60,0 ; 20 i Ex. 10 i -C2H5 : CH3 : CH3 : 3 : -NU-C^^ : 49,0 : ; Ex. 22 * -C2H5 i H i H ; 2 ; -N(a-C4H9)2 ! 37,0 | : Ex."*23 : -C2H5 .* Η : H : 4 : -N(n-C4Hg)2 ; 24,1 : ; Ex. 26 ; -C2H5 i H i H i 3 · : 42,9 : i Ex. 6 : -CH3 : Η : H : 3 r-N(n-C4H9>2 69,1 : I ex. 7 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 ; -N(n-c3H?)2 ; 60,0 ; 25 ! Ex. 3 : -C2H5 : Η : H : 3 : -N(n-C4H9)2 : 30,9 : ; Ex. 9 ; -C2H5 ; CH3 ; H ; 3 ; -N(n-C4H9)2 j 57,2 j : : : : : : : _;· Ex. 2 ; -C2H5 : Η : H : 3 : -l/ \ : 79,8 : 3 0 : : : : : : : : Ex. 11 : -n-C^ : Η : H : 3 : -N(n-C4H9>2 : 37,7 : ; ex. i5 ; -ch(ch3)2 i η ; h ; 3 ; -n(c2h5)2 ; 71,2 : Ex. 17 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 :.-N(n-C3H7)2 s. 50,4 ; ex. i ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -N(n-c4H9)2 ; 18,9 ; : Ex. 16 : -C(CH3)3 : Η : H : 3 : -N(n-C4H9)2 : 35,8 : 35 ; : : : : : i ; : :. : : : : . 3 :, : ; ex. 27 ; -c2h5 ; η ; h ; 3 ; -nh-(ch2)2-<^ ^.-och^ τρ ; • · · * · · ·· • · · · · · ·· 22 DK 170403 B1 8 .· ί : : OCH, : : * * * * * * CH i ^ · .· ; ex. 28 ; -c2h5 ' ; η ; h ; 3 ; -n-?ch2)2-<^ ^>-och3‘ i 4,2 ; i ; i i ; i CH och ; ; :* Ex. 30 i -CH(CH3)2 i H ! H ! 3 ! -N-(CH2)2~/^\-OCH3: 9,4 : i Ex. 31 : -CH(CH3)2 : H : Η ί 3 : -NH-CH2-CH2~: 31,8 : 10 i ! . i i ! : _ : : i Ex. 32 : -CH(CH3)2 ί Η 1 H i 3 : -NH-CH2-<^ : 19,4 : • · ···· ·! * · » · ···· * · i · «III ·· ; ex. 33 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -n^ * 57f6 * i5 i i i ! ! i i i N—.

; Ex. 34 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -nh-ch2-ch2-<^ * 28,1 ; • · ·««* ··

• · ···· · I

• « ···· » I

; Ex. 35 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -κζ · 25,0 · • · · · ♦ · ·· 20 * .... . .

• · · ( I t ·· • I ···· ·· : Ex. 36 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N(n-CgH17)2 : 93,7 : i Ex. 38 i -C2H5 : Η : H : 3 : : 85,9 *: : : ; : : i- ^N-—r,l j .

• · · · · · * · 25 : Ex. 37 : -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -NCa-C^,^ i 48,7 ! i Ex. 39 ! -CH(CH3)2 i H i H i 4 : '-N (n-C4H ) 2 - | 17,9 ί : : : : : : : : : Ex. 40 ; -C2H5 : Η : H ; 5 : -N(n-C4H9)2 : 49,7 : : : : : : : : : . : : : : : : OCH : .

• : : : : ·. CH3 I 3 30 ; Ex. 4i ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -n-ch2-<^ \-och3 ; 5,3 ; : : : : : · CH^ : ; i Ex. 46 :* -CH(CH3)2 ! H ! H : 3 : 4-<.CH2)2-</^> ! -'4,3 1 ! : 8 8 8 * CH- 8 35.· * * · ! · i 3 * i« ·. · i : Ex. 47 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N-(CH2)2-<^J^-0CH ·: 17,9 : 23_ DK 170403 B1 : i : : : : OCH, : : : : : : : : ,3 : : i Ex. 44 i -CH(CH3)2 I H H i 3 -NH-<^\-0CH3 : 78,9 : • · ··"·* j ; 5 : : ί : s —OCH- : : • : : : : : · * : : : ; ex. 43 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -nh-ch2-<^^>-och3 ; 9,7 ; i i ; ; ; ; ~och : : : : : ί : : CH3 ' ; : 10 : ex.. 42 ; ^ch(ch3)2 ; η ; h ; 4 ; -n-(ch2)2-<^^-och3; 21,1 ; : : : : : : OCH, · · : · : ' : : i * 3 : : : : : . . ,4 9 r— .

; Ex. 45 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N-(CH2)2-<^ ^>-OCH3: 18,7 : . 5 · · « · · · * • · · * · · J i 15 : Ex. si ; -<^> ; H ; H ; 3 ;-n(h-c4h9)2 ; so,4 ; S · 5*·· * * c) I en dosig på 10 i Ex. 10 i -C2H5 i CH3 i CH3 i 3 i -N(ri-C4H9)2 : 82,5 20 ; Ex. 22 ; -c2h3 ; η ; h ; 2 ; -N(n-c4Hg)2 ; 90,2 .· Ex. 23 : -C2H5 : H : H : 4 : -N(a-C4H9)2 : 77,8 ; Ex. 26 ; -C2H5 * Η · H · 3 : -N(a-C5Hn)2 '. 82,9 i Ex. 1 ϊ -CH(CH3)2 : H : H : 3 : -N(a-C4H9>2 ί 61,0 \ Ex. 16 ; -C(CH3)3 ; H · H * 3 - j -N(n-C4H9)2 ; 78,7 25 . . : : : : 0CH3 : ; Ex. 27 ; -c2h5 : h ; h ; 3 ;-nh-(ch2)2-^A>-och3; 58,9 : : : : : : och : ! i i i i i ch3 * J ί 30 i Ex. 28 i -C2H5 i Η ! H i 3 i-N-(CH2)2-^^%>-0CH3 : 60,2 X X X X : s 0CH : i i i ! i ! ch3 * 3 ! :* Ex. 30 ί -CH(CH3)2 ! H i H .· 3 ;-N-(CH2)2~<^ ^>-0CH3 ! 40,1 ; : : i i i i 35 24 DK 170403 B1 i Ex. 31 ! -CH(CH3)2 ί Η ! Η I 3 | 73,9 i : Ex. 32 i -CH(CH3)2 : Η : Η ί 3 i-NH-CH2-<^ : 65,9 : : Ex. 33 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 :-S^ : 87,0 : ί i i i : Ex. 34 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 i-NH-CHj-CHj-^ X : 82,6 : 3.0 * : : : : : : : : Ex. 35 ; -CH(CH3)2 : H : H : 3 :-N^ ^>-<^ i 65,6 ! ; Ex. 37 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 J-N(n-c5Hn)2 · 77,8 * 15 : Ex. 39 : -CH(CH3)2 : Η : H : 4 ;-S(n-C4H9)2 62,9 : ; Ex. 40 ; -c2h5 ; η ; h ; 5 :%-ν(π-ο4η9)2 ; 87,9 j i : : : : : OCH, : ί : : : : : ϊ CH3 ' J : i ; Ex. 4i ; -ch(ch3)2 . ; η ; h ; 3 ;-n-ch2--och3 : 26,1 | 20 . .... ; .... OCH, : . i ; : ; ; ch3 ' ! : S Ex* 46 i -CH(CH3)2 i H i H i 3 ! -N-CCH^-^""^. i 49,5 : ; ; ; ; ; i ch3 ; ; 25 ; Ex. 47 ; -CH(CH3)2 \ Η | H j 3 j -N-CCH^-.^ ^>-0CH3| 69,6 \ i ; i ! ί i och3 i ! • . . . * . . i , ! Ex. 44 i -CH(CH3)2 ϊ Η : H : 3 : -NH-<^ ^>-OCH3 i 89,5 · 3 0 : : : : . : i OCH, : ! . · .... I j

; Ex. 43 ; -ch(ch3)2 | η ; h ; 3 ; -nh-ch2--qch3 ; 58,4 J

: i i i i i och, : : • · : : · : : CH3 r ! Ϊ 35 : Ex. 42 : -CH(CH3>2 : Η : H : 4 : (CH2>2~-OCH31 53,9 .· DK 170403 B1 > 25 • · · · · i ·’· : : .... OCH- ; ; ; ! i >-y9 -* ί ! : Ex. 45 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N-(CH2)2"</ V-OCH^' 62,3 : • · · · · · · · z · · * · · ·· 5 . d) I en dosis på 10 : : ! : il:: OCH : ϊ i i : : : : ' J : : ; Ex. 27 ; -c2h5 ; h ; h ; 3 ;-nh-(ch2)2-^^>-och3; si,6 ; 10 ; ; ; : - ocH : i 5 ; ; ; ; ; ch3 1 : : : Ex. 28 : -C^ : Η : H : 3 :-N-(CH2)2><^^^-OCH3 : 85,4 : i ! OCH ! 1 i ! : ; ; ; ch3 · 3 : : I5 · Ex. 30 ; -CH(CH3)2 : Η : H : 3 :-N-(CH2)2~<^ ^>-0CH3 81,7 : : : : 5 ! ! OCH ! ί : ! ; ; ; ; ch3 * 3 ; ; i Ex. 41 : -CH(CH3)2 : Η : Η : 3 :-N-CH2~-0CH3 : 70,9 : * · · 20 · · ·* ·" * OCH, ! * : : : : ! CH„ * 0 ! . 1 : Ex.’*46 : -CH(CH3)2 : Η : H : 3 : -N-(CH2)2-<^ : 78,1 : i ! · * · · ^MI".....* I » i i i : i Γ CH3 i i 25 ; ex. 47 ; -ch(ch3)2 ; η ; h ; 3 ; -n-(ch2)2-<^~~^>-qch3; 86;5 ; • · 11·· ·· ; ; · ; ; ; ; ; ; i Ex. 43 ί -CH(CH3)2 i H i H : 3 : -NH-CH2--0CH3 i 88,7 i ,n : : ! : ! ! OCH, : : : : ; ; ; ; ch3 · 3 ; ; i Ex. 42 I -CH(CH3)2 i H i H : 4 : -N-(CH2)χ--OCH3j 78,8 l : : : : ! OCH, : ! : s : : sn-C^H, I : : 35 ; Ex. 45 ;-ch(ch3)2 ;-h ; h ; 3 ; -n-(ch2)2-<z \>-och3; 80,7 { • · · · · * · · DK 170403 B1 26 en - s?' 1%-0CH„-CH-CHo-Am M\,__P 2,2 ,

Vs— : : : : % af den maksimale : 10 :Itabta- = R « in jkontraktlve effekt = • delse : · . _g._7._0._Q.

•to V10 'η ‘ίο °m *io 9m * . Ex. 49 .-CH(CH3)2 . -N-(n-C4H9)2 . 5,4 . 12,8 . 67,6 . 80,2 . . . OCH,.

. - I · ! : 15 ; · - . i 3 ·—L .....

Ex. 50 -CH(CH3)2 *-N-(CH2)2-<^_^>-0CH3 * 4,6 * 6,6 * 44 * 78 * B"- -o- (CH2) 3-Am ^ N-! -· X/ 25 : : . 1 : . - .?:% af den maksimale : : Fofbin-: b" : R : Am : kontraktive effekt .

. delse . . . . · . ” " “ [ “ J I I ί |io“5m ;io“°m ;io'7m ;io“8m ; : Ex. 52 :-S- :-CH(CH3)2 5-N-(n-C4H9)2 :69,2 :81,2 : : : • * 5 ί 0CH- ϊ : ϊ · *· . CH f 30 * * * » 3 .—k : : : : · . Ex. 53 .-S- ,-CH(CH3)2 .-N-(CH2)2-<^ \.-0CH3 .59,8 .75,4 - : Ex. 54 :-S0-:-CH(CH3)2 :-N-(n-C4H9)2 ! : - :74,3 : 82,4 ! 35 DK 170403 B1 27

Til sammenligning opnåedes følgende resultater med kendte forbindelser: _i« " · CO-Y* ^>-0-(CH,)--Aa 5 f^YV—^

Vs— 10 : : : . : : : s : : : : : % af den maksimale : ÆOrbindelse R : R^ : R^ ' Am : kontraktive effekt_i_ $ · · · · · · * ; I ; : ; ! ιο~6 μ ; ιο~7 m ; ·*··· · · · ψ *··# · · ø ····· · · · 15 -Forbindelse : ; s : : .

. A :a-C4H9. H . H .-Nfø-C^^ ; 25,0 . 74,4 .

:Forbindelsé : : : : : : B :_C2H5 : CH3 : CH3 fN(n’C4V2 : 19>3 : 64>7 : 20 : Η ; H !-N(n-C3H7)2 ; 37,9 | 89,1 | I I » · » φ · · • · · · · m · · Følgende resultater blev opnået i forbindelse med at fastslå et aktivitetsforhold mellem forbindelserne ifølge opfindelsen 25 og de tilsvarende kendte forbindelser: 30 35 28 DK 170403 B1

Forbi ndel ser Aktivitetsforhold

Forbindelse (eks. 7) 6,0

Forbindelse C 5

Forbindelse (eks. 131 2,0

Forbindelse A

Forbindelse (eks. 10) 2,2 10

Forbindelse B

Disse resultater viser, at forbi ndel serne ifølge opfindelsen er overlegne i forhold til de tilsvarende hidtil kendte forbindelser .

15 II. Antiadrenerge egenskaber

Formålet med dette forsøg er at bestemme evnen hos forbindelserne ifølge opfindelsen til formindskelse af stigningen i 20 epinephri ninduceret forøgelse af blodtrykket (anti-α-effekt) og den isoprenalininducerede acceleration af hjertepulsslaget (anti-Ø-effekt) i hunde, der forinden var blevet bedøvet med pentobarbital og antropiniseret.

25

For hver hund bestemtes først den dosis epinephrin (mellem 3 og 10 μο/^), der fremkaldte en reproducerbar stigning i blodtrykket på ca. 133 x 102 Pa, og den dosis isoprenalin (1 til 2 M9/kg), der fremkaldte en reproducerbar stigning i hjertepulsslaget på ca. 70 slag/minut. Dosen af epinephrin og af 30 isoprenalin, der blev bestemt på denne måde, blev injiceret skiftevis hvert 10. minut, og efter opnåelse af to på hinanden følgende referencereaktioner administreredes intravenøst en mængde af forsøgsforbindelsen.

35

Anti-a-effekt

Den procentiske reduktion af det forhøjede blodtryk, der fremkaldtes v.h.a. forsøgsforbindelsen, i sammenligning med den DK 170403 B1 29 forinden opnåede referencehypertension (ca. 100 mmHg) blev registreret.

Anti -jS-ef f ekt 5

Den procentiske reduktion af accelerationen af hjertepulsslaget, der blev fremkaldt v.h.a. forsøgsforbindelsen i sammenligning med den forinden målte referencetachykardi (ca. 70 slag), blev registreret.

10 I begge tilfælde er resultaterne af reduktionen af blodtrykket eller af hjertepulsslaget blevet udtrykt som følger: + for en reduktion < 50¾ 15 ++ for en reduktion > 50¾ +++ for en reduktion, der er mindre end fuldstændig (næsten fuldstændig reduktion)

Der opnåedes følgende resultater: 20 25 30 35 DK 170403 B1 30

Forbindelse Dosis (mg/kg) anti-a-effekt anti-β-effekt

Eks. 7 5 +++ +++

Eks. 8 0,5 ++ + 5 Eks. 91 ++ ++

Eks. 26 0,5 +++ ++

Eks. 20 5 +++ +++

Eks. 21 5 +++ +++

Eks. 2 5 +++ ++ 10 Eks. 27 1 +++ ++

Eks. 28 0,1 +++ ++

Eks. 23 1 +++ +++

Eks.11 1 ++ ++

Eks. 12 5 ++ ++ + 15 Eks. 13 5 ++ ++

Eks. 29 5 +++ ++

Eks. 14 2,5 +++ +++

Eks. 15 2,5 +++ +++

Eks. 17 1,3 +++ ++ 20 Eks. 30 0,1 +++ +++

Eks.l 0,5 ++ ++

Eks. 42 0,1 +++ +++

Eks. 43 0,2 +++ +++

Eks. 45 0,1 ++ ++ 25 Eks. 46 0,1 +++ +++

Eks.47 0,3 ++ +

Eks. 49 1 +++ ++

Eks. 50 0,1 +++ +++

Eks. 51 5,2 +++ ++ 30 Eks. 52 5,4 +++ ++

Eks. 53 6,1 +++ +

Til sammenligning udviste de kendte forbindelser følgende antiadrenerge virkninger: 35 31 DK 170403 B1

Forbindelse Dosis (mg/kg) anti-α-effekt anti-β-effekt

Forbindelse A 10 + 0

Forbindelse B 10 + + 5 Forbindelse C 10 + ++

Forbindelse D* 10 - 0 10 *: 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]benzoy1}i ndoli - zi n

Disse resultater viser, at forbi ndel serne ifølge opfindelsen udviser meget større a- og β-antiadrenerg virkning end de kendte forbindelser.

III Toksicitet 2q Den akutte toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt intravenøst i mus i overensstemmelse med metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 96, 99).

25 Der opnåedes følgende resultater udtrykt i form af LDsg-vær-dien i sammeligning med et benzoyl indolizinderivat, som i dette tilfælde er 2-ethy1-3-{4-[3-(di-n-buty1 ami no)propy1oxy]-benzoyl}indolizin eller butoprozin.

30 35 32 DK 170403 B1

Forbindelse LD50 (mg/kg)

Eks. 6 31

Eks. 11 28 5 Eks. 7 26

Eks. 18 35

Eks. 19 60

Eks. 13 31

Eks. 9 55 10 Eks. 28 32

Eks. 30 140

Butoprozin 23

Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen er 15 favorable i sammenligning med butoprozin m.h.t. til toksicitet.

De farmaceutiske og veterinære midler ifølge opfindelsen kan foreligge i en hvilken som helst form, der er egnet til administration ved 20 human eller veterinær terapi. M.h.t. administrationsenheden kan denne foreligge i form af f.eks. en overtrukket eller u-overtrukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel, et emballeret pulver, en suspension eller en sirup til oral administration, et suppositorium til rektal administration eller en 25 opløsning eller suspension til parenteral administration.

De farmaceutiske og veterinære midler ifølge opfindelsen kan per administrationsenhed f.eks. indeholde fra 50 til 500 mg som vægten af aktiv bestanddel til oral administration, fra 50 til 200 mg 30 aktiv bestanddel til rektal administration og fra 50 til 150 mg aktiv bestanddel til parenteral administration.

Afhængigt af den valgte administrationsvej kan de farmaceutiske og veterinære midler ifølge opfindelsen fremstilles ved at kom-35 binere mindst én af forbindelserne med formlen I eller et ikke-toksisk additionssalt af denne forbindelse med en passende ekscipiens, idet sidstnævnte f.eks. kan bestå af mindst DK 170403 B1 33 én bestanddel valgt blandt følgende materialer.· lactose, stivelser, tale, magnesiumstearat, polyviny 1 pyrrolidon, algin-syre, kolloidal silica, destilleret vand, benzylalkohol eller sødemidler.

5

Eksempel 1

Fremstilling af 2-isopropy1-1-{4-[3-(di-n-butylami no) propyl-oxy]benzensulfonyl}indo!izinoxalat (SR 33513 A) 10 a) 2-isopropy1-1-(4-tosy 1oxybenzensulfony1)i ndo 1 i z i n

En blanding af 0,05 mol 4-tosy 1 oxypheny 1 -/S - p i coly 1 su 1 f on, 0,15 mol l-brom-3-methy1-2-butanon og 0,05 mol kaliumcarbonat 15 i 100 ml methyl ethyl keton blev opvarmet under tilbagesvaling i 22 timer. Efter dette tidsrum blev reaktionsmediet bragt tilbage til stuetemperatur og derpå filtreret. Filtratet inddampedes forsigtigt under vacuum til afdrivning af overskuddet af bromketon. Den pastaagtige rest blev optaget i petroleums-20 ether, formalet og filtreret. De sidste spor af bromketon blev derved fjernet.

Den opnåede filterkage blev optaget i en blanding af 200 ml acetone/vand (70:30), syrnet med nogle få dråber saltsyre og 25 derpå bragt til kogning i nogle få min. Efter køling og filtrering isoleredes et hvidt, fast stof, som kunne rekrystal-liseres i en blanding af acetone og vand.

På denne måde opnåedes 2-isopropy1-1-(4-tosy 1oxybenzensu1fo-30 ny1)indolizin i et udbytte på 70%. Smp. 180-183°C.

Ud fra passende udgangsmaterialer og under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser: 2-methyl-l-(4-tosy 1oxybenzensu1fony 1)i ndo 1 i zi n smp. 169°C (acetone) 35 34 DK 170403 B1 2-ethy1-1—(4-tosyloxybenzensulfony1)indo!izin smp. 190eC (acetone)

2-n-propy1-l-(4-tosy1oxybenzensulfony1) indolizin smp. 189eC

5 2-ethyl-l-(3-methyl-4-tosyloxybenzensulfonyl) i ndolizi n smp. 164°C (methanol/chloroform) 2-n-butyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)i ndoli zin smp. 145°c (acetone) 2-pheny1-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin 10 smp. 168°C (dichlorethan) 2-ethy1-1-(3,5-di methyl-4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin smp. 161°C (acetone) 2-tert-butyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)i ndolizin, olieagtig 15 2-cyclohexyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indo!izin smp. 173-175eC (acetone/vand) b) 2-isopropyl-1-{4-hydroxybenzensulfonyl)indo!izin 20 0,034 mol 2-isopropyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin blev udhældt i en blanding af 80 ml vand indeholdende 0,34 mol natriumhydroxid og 80 ml ethanol, og reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer.

25 Efter afkøling fortyndedes opløsningen med 300 ml vand og eks-traheredes derpå med ethylether. Efter syrning af den vandige fase iagttoges dannelse af et præcipitat, og dette frafiltre-redes ved sugning og tørredes.

30 På denne måde opnåedes 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfo-nyl)indolizin i et udbytte på 90-5.

Smp. 179-180°C (isopropanol/vand, 3:1).

Ud fra passende udgangsmaterialer og under anvendelse af den 35 ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser: 35 DK 170403 B1 2-methy1-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin smp. 177°C (methanol/vand) 2-ethy1-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin smp. 204°C (ethylacetat) 5 2-n-propyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)i ndoli zi n smp. 225°c (isopropanol) 2-ethy1-1-(3-methyl-4-hydroxybenzensulfony1)i ndoli zi n smp. 214°C (isopropanol) 2-n-butyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)i ndoli zi n 10 smp. 1900C (isopropanol) 2-phenyl-1-(4-hydroxybenzensu1fonyl)indolizin smp. 2340C (methanol) 2-ethyl-l-(3,5-di methyl-4-hydroxybenzensulfonyl)i ndoli zi n smp. 183°C (isopropanol) 15 2-tert-buty1-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin smp. 169°C (chloroform/petroleumsether) 2-cyclohexyl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indoli zi n smp. 217°C (isopropanol/petroleumsether) 20 c) 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino) propyloxy]-benzensul-fonyl}indolizinoxalat 0,015 mol l-chlor-3-(di-n-butylamino)propan og 0,018 mol fin-formalet kaliumcarbonat blev sat til 0,012 mol 2-isopropyl-l-25 (4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin i 100 ml methylethylketon. Denne blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer og blev derpå bragt tilbage til stuetemperatur. De uorganiske salte blev filtreret fra, og filtratet inddampedes under en filterpumpes vacuum. Der opnåedes en olie, som rensedes v.h.a.

30 kromatografi på en tør aluminiumoxidsøjle.

Den ønskede forbindelse i basisk form og således renset kunne isoleres i krystallinsk tilstand. Oxalatet af det opnåede produkt blev dannet ved tilsætning af en støkiometrisk mængde 35 oxalsyre til en opløsning af basen opløst i acetone.

På denne måde opnåedes 2-isopropy1-1-{4-[3-(di-n-buty1 ami no)-propyloxy]benzensulfonyl}indolizinoxalat i et udbytte på 26%.

36 DK 170403 B1

Smp. 133°C (isopropanol), og 2-cyclohexy1-1-{4-[3-(cH-n-butyl amino) propyloxy]-benzensulfo-nyl}indo!izin, smp. 130-131°C (methanol) (SR 33641) (eks. 51) 5 Eksempel 2

Fremstilling af 2-ethyl-l-[4-(3-piperi di nopropyloxy)benzensul-fonyl]indolizinhydrochlorid (SR 33528 A) 10 a) 2-ethyl-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfonyl]indolizin.

0,01 mol 2-ethyl-1-(4-hydroxybenzensulfony1)indolizin opløstes i 50 ml methylethylketon. 0,02 mol kaliumcarbonat blev tilsat, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. 0,04 15 mol 1,3-dibrompropan blev derpå tilsat, og opvarmning under tilbagesvaling fortsattes i 24 timer. Efter omsætningen fjernedes saltene v.h.a. filtrering, og opløsningen i nddampedes til tørhed. Resten blev renset v.h.a. kromatografi på en sili-casøjle (eluerende opløsningsmiddel: dichlorethan).

20 På denne måde opnåedes 2-ethyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzen-sulfonyl]indolizin i et udbytte på 70%. Smp. 136°C (acetone).

Ud fra passende udgangsmaterialer og under anvendelse af den 25 ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnåedes følgende forbindelser: 2-n-bu tyl -1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfonyl]indoli zin, smp. 119°C (acetone), 30 2-isopropy1-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfony1]i ndoli zi n, smp. 131°C (acetone), 2-pheny1-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfonyl]indo!izin, smp. 199°C (dichlorethan), 2-ethy1-1-[4-(2-bromethyloxy)benzensulfonyl]indolizin, 35 olieagtig, 2-ethyl-1-[4-(4-brombutyloxy)benzensulfonyl]indo!izin, smp. llleC (cyclohexan), 37 DK 170403 B1 2-isopropy1-l-[4-(4-brombutoxy)benzensulfonyl]indolizin, smp. 111eC (ethylacetat/petroleumsether), 2-phenyl-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfonyΊ]i ndoli zi n, olieagtig.

5 b) 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzensulfonyl]-indo!i -zinhydrochlorid 0,005 mol 2-ethyl-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzensulfonyl]indo-10 lizin blev opløst i 25 ml butanol. 0,01 mol kaliumcarbonat og 0,01 mol piperidin blev tilsat, og reaktionsblandingen opvarmedes derefter på et vandbad i 20 timer.

Efter dette tidsrum inddampedes blandingen til tørhed under 15 vacuum, og derved opnåedes en olie, som blev optaget i ethylether. Et af salte bestående uopløseligt materiale blev fjernet, og etheropløsningen inddampedes til tørhed. Resten blev renset ved kromatografi på en silicasøjle under anvendelse af en 8:2 ch1oroform/methano1-b 1 and ing, og den opnåede rene olie 20 opløstes i en blanding af acetone og ethylether.

Hydrochlor idet dannedes derpå ved tilsætning af en saltsyreopløsning i ethylether.

25 På denne måde opnåedes 2-ethyl-l-[4~(3-piperidinopropyloxy)-benzensulfonyl]indolizinhydrochlorid i et udbytte på 54% med smp. 183°C (acetone).

Eksempel 3 30

Fremstilling af 2-ethy1-1-{4-[3-(tert-buty 1 am i no)propy1oxy)-benzensulfonyl}indolizinhydrochlorid (SR 33511 A)

En blanding af 0,007 mol 2-ethyl-1-[4-(3-brompropy1oxy)benzen-35 sulfonyl]indo!izin og 0,07 tert-butylamin i 50 ml toluen opvarmedes på et 100°C varmt vandbad i 48 timer.

38 DK 170403 B1

Efter omsætningen inddampedes blandingen forsigtigt til tørhed under vacuum, og resten blev optaget i vandig natriumhydroxid-opløsning. Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan, og den organiske fase inddampedes til tørhed. Der opnåedes en 5 olieagtig rest, som blev renset ved kromatografi på en tør si-licasøjle under anvendelse af en dichlormethan/methanol/am-moniak-blanding som opløsningsmiddel.

Den rensede, ønskede forbindelse i basisk form blev optaget i 10 ethylacetat, og hydrochloridet dannedes ved dråbevis tilsætning dertil af saltsyre opløst i ethylether.

På denne måde opnåedes 2-ethy1-1-{4-[3-(tert-butylami no)pro-pyloxyjbenzensulfonyl}indolizinhydrochlorid i et udbytte på 15 68%. Smp. 229-231eC (ethylacetat/methanol) .

Ud fra passende udgangsmaterialer og under anvendelse af de i ovennævnte eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilledes følgende forbindelser: 20 2-methyl-l-{4-[3-(diethyl amino) propyloxy]benzensulfony1}indo-lizin (SR 33520 A) (eks. 4) med smp. 153°C (dichlorethan/me-thanol), 2-methyl-l-{4-[3-(di-n-propy1 amino)propyloxy]benzensulfony1}-25 indolizin (SR 33518 A) (eks. 5) med smp. 107-108eC (methanol ), 2-methyl-1-{4-[3-(di-n-buty1 ami no) propyloxy]benzensulfony1}-indo!izinoxalat (SR 33133 A) (eks. 6) med smp. 131°C (ethylacetat ),

30 2-ethyl-1-{4-[3-(d i-n-propylami no)propyloxy]benzensulfony1}-i ndolizi nhydrochlori d (SR 3 33 05 A) (eks. 7) med smp. 192°C

(acetone),

2-ethy1-l-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]benzensulfony1}-indol izinhydrochlorid (SR 33306 A) (eks. 8) med smp. 153°C

35 (acetone),

2-ethy1-1-{4-[3-(di-n-butylami no)propy1oxy]benzensulfony1}-indolizinhydrochlorid (SR 33508 A) (eks. 9) med smp. 200-203eC

39 DK 170403 B1 (methyl ethylketon/methano 1), 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]-3,5-di methyl benzensul f ony 1} indo! izinhydrochlorid (SR 33538 A) (eks. 10) med smp. 136-137°C (ethylacetat/methanol), 5 2-n-propyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}- indolizinoxalat (SR 33220 A) (eks. 11) med smp. 111°C (isopropanol), 2-n-butyl-l-{4-[3-(di-n-propyl amino) propyloxy]benzensulfony1}-indol izinoxalat (SR 33507 A) (eks. 12) med smp. U0-113°C 10 (isopropanol), 2-n-butyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}-indolizinoxalat (SR 33504 A) (eks. 13) med smp. 85-87°C (ethylacetat), 2-isopropy1-1-{4-[3-(di methyl am i no)propyloxy]benzensulfonyl}-15 indolizin (SR 33517) (eks. 14) med smp. 90-92eC (diisopropyl-ether/diethylether), 2-isopropy1-1-{4-[3-(di ethyl amino)propyloxy]benzensulfonyl}-indolizin (SR 33516) (eks. 15) med smp. 90-92°C (di isopropyl-ether), 20 2-tert-butyl-l-{4-[3-(di-n-butyl am i no)propy1oxy]benzensul fon- yljindolizin (SR 33541) (eks. 16) med smp. 90-92°C (hexan), 2-i sopropy1-1-{4-[3-(di-n-propylamino)propy1oxy]benzensulfo-ny1}indolizinoxalat (SR 33512 A) (eks. 17) med smp. 164-165°C (methylethylketon/methanol), 25 2-phenyl-l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensu!fonyl}~ indol izinhydrochlorid (SR 33369 A) (eks. 18) med smp. 158°C (acetone), 2-pheny1-1-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]-3-methyl benzen-sulfonyl}indo!izinhydrochlorid (SR 33486 A) (eks. 19) med smp.

30 194°C (methanol), 2-ethy1-1-{4-[3-(N-methyl-N-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl } indolizinoxalat (SR 33533 A) (eks. 20) med smp. 163°C (acetone),

2-ethyl-l-{4-[3-(n-butylami no)propyloxy]benzensulfonyl}i ndoli-35 zinoxalat (SR 33534 A) (eks. 21) med smp. 141°C (acetone), 2-ethyl-l-(4_[2-(di-n-butylami no)ethyloxy]benzensulfonyl}indo! izinhydrochlorid (SR 33547 A) (eks. 22) med smp. 153°C

40 DK 170403 B1 (ethyl acetat), 2-ethyl~l-{4-[4-(di-n-butylami no)butyloxy]benzensulfony1} i n-dolizinhemioxalat (SR 33548 A) (eks. 23) med smp. 150°C (ethylacetat), 5 2-phenyl-l-{4-[3-(tert-butylami no) propyloxy]benzensulfony1}- indolizinhydrochlorid (SR 33370 A) (eks. 24) med smp. 228°C (acetone), 2-phenyl-l-{4-[3-(tert-butylamino) propyloxy]-3-methylbenzen-sulfonyl}indolizinhydrochlorid (SR 33485 A) (eks. 25) med smp.

10 1810C (methanol), 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-pentylamino)propyloxy]benzensulfonyl}-indol izinhydrochlorid (SR 33550 A) (eks. 26) med smp. 132-133°C (ethylacetat/methanol), 2-ethyl-l-{4-[3-(3,4-dimethoxy-/3-phenethylami no)propyloxy]-15 benzensulfonyl}indolizinoxal at (SR 33544 A) (eks. 27) med smp. 179-181-eC (methanol), 2-ethyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-£-phenethyl)amino)-propyloxyjbenzensulfonyl]indolizin (SR 33549) (eks. 28) med smp. 78-80°C (diisopropylether), 20 2-n-buty1-1-(4-[3-(tert-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}-indolizinoxalat (SR 33503 A) (eks. 29) med smp. 207-208°C (methanol), 2-i sopropy1-1-[4-(3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-£-phenethyl)-amino]propyloxy}benzensulfonyl]indolizin (SR 33557 A) (eks.

25 30) med smp. 82-83°C (diisopropylether/dichlormethan), 2-isopropyl-l-{4-[3-(β-phenethylami no)propyloxy]benzensulfonyl} indol izinhydrochlorid (SR 33577 A) (eks. 31) med smp. 209-210°C (ethylacetat/methanol), 2-i sopropyl-l-{4-(3-(benzyl ami no)propyloxy]benzensulfonyl}i n-30 dolizinhydrochlorid (SR 33578 A) (eks. 32) med smp. 193-195°C (ethylacetat/methanol), 2-isopropyl-l-{4-[3-(N-phenylpiperazi no)propyloxy]benzensulfo-nyl}indolizin (SR 33579) (eks. 33) med smp. 135-136°C (methanol /di chl ormet han) , 35 2-isopropyl-l-{4-[3-(2-pyridylethylamino)propyloxy]benzensul-fonyl} indol izindioxalat (SR 33582 A) (eks. 34) med smp. 154-156°C (methanol), 41 DK 170403 B1 2-isopropyl-l-{4-[3-(4-phenylpiperidino)propyloxy]benzensulfonyl } indo! i zi n (SR 33583) (eks. 35) med smp. 79-80°C (methanol ), 2-isopropyl-l-{4-[3-(di-n-octyl am i no) propyloxy]benzensulfo-5 nyl}indo!i zin (SR 33584) (eks. 36) med smp. < 50°C (pastaagtig) , 2-i sopropy1-l-{4-[3-(di-n-pentylamino)propyloxy]benzensulfonyl }indo!izinhydrochlorid (SR 33603 A) (eks. 37) med smp. 138°C (methylethylketon/ethylether, 2:1), 10 2-ethyl-l-{4-[3-(l-imidazolyl) propyloxy]benzensulfony1}indo-lizin (SR 33590) (eks. 38) med smp. 130-131°C (ethylacetat/me-thanol/ethylether), 2-isopropyl-l-{4-[4-(di-n-butylami no)buty 1oxy3 benzensulfony1}-indolizin (SR 33606) (eks. 39) med smp. 96°C (n-hexan), 15 2-ethy1-1-{4-[5-(di-n-butyl ami no)pentyloxy]benzensulfonyl} i n-dolizin (SR 33607) (eks. 40) med smp. 89-90°C (n-hexan), 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]-propyloxy]benzensulfonyl}indo!izin (SR 33611) (eks. 41) med smp. 96-100°c (di isopropylether/dich1 ormethan), 20 2-isopropyl-l-[4-{4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-/3-phenethyl )-ami no]butyloxy}benzensulfonyl]indolizin (SR 33620) (eks. 42) med smp. 84-86°C (hexan), 2-isopropyl-l-{4-[3-(3,4-di methoxybenzylami no)propyloxy]benzen sulfonyl}indoli zin (SR 33621) (eks. 43) med smp. 109-111°C 25 (di i sopropy1 ether/dichlormethan), 2-isopropyl-l-{4-[3-(3,4-dimethoxyani1 i no)propyloxy]benzensul -fonyl}indo!izinhydrochlorid (SR 33624 A) (eks. 44) med smp.

200-2030C (methylenchlorid) ,

2-i sopropyl-1-[4-(3-[N-n-buty1-N-(3,4-dimethoxy-Ø-phenethy1) -30 amino]propyloxy}benzensulfonyl]indolizin, surt oxalat (SR

33629 A) (eks. 45) med smp. 108-110eC (ethylacetat/methanol), 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(3-methoxy^-phenethyl)amino]-propyloxy}benzensulfonyl]indolizin, surt oxalat (SR 33632 A) (eks. 46) med smp. 111-113°C (ethylacetat/methanol), 35 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(4-methoxy-0-phenethy1)amino]-propyloxy}benzensulfonyl]indolizin, surt oxalat (SR 33638 A) (eks. 47) med smp. 140-144°C (ethylacetat/methanol), 42 DK 170403 B1 2-isopropyl-l-{4-[3-(4-diphenylmethylpiperazino)propyloxy]ben-zensulfony 1} indol izin (SR 33663 A) (eks. 48) med snip. 170°C (methanol/dichlormethan).

5 Eksempel 49

Fremstilling af 2-isopropy1-1-{4-[3-(di-n-buty1 ami no)-2-hy-droxypropyloxyjbenzensulfonyl}indolizinhydrochlorid (SR 33644 A) 10 a) 2-isopropy1-1-[4-(2,3-epoxypropyloxy)benzensulfonyl]indoli z i n

Under omrøring blev en blanding af 0,02 mol 2-isopropyl-l-(4-15 hydroxybenzensulfony 1)indolizin, 0,02 mol kaliumcarbonat og 40 ml epichlorhydrin opvarmet til 90°C i 20 timer. Efter dette tidsrum blev overskuddet af epichlorhydrin fjernet under vacuum, og resten blev optaget i toluen. Opløsningen blev vasket med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og derpå med vand.

20 Den organiske fase inddampedes til tørhed under vacuum til opnåelse af en olie, som blev renset på en silicasøjle (elue-ringsmiddel: dichlormethan/ethylacetat, 95/5). Det ønskede produkt krystalliserede langsomt.

25 På denne måde opnåedes 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyloxy)-benzensulfonyl]indolizin i et udbytte på 68%. Smp. 110-llleC (methanol).

b) 2-isopropy1-1-{4-[3-(di-n-butylami no)-2-hydroxypropyloxyΙΟ 0 benzensulfonyl}indolizinhydrochlorid.

En opløsning af 0,0027 mol 2-isopropyl-l-[4-(2,3-epoxypropyl-oxy)benzensulfonyl]indolizin og 0,015 mol di-n-butylamin i 10 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Op-35 løsningen blev bragt til stuetemperatur, og overskuddet af di-n-butylamin blev fjernet under vacuum sammen med opløsningsmidlet. Den opnåede rest blev optaget i vandfri ethyl- 43 DK 170403 B1 ether, og hydrochloridet af den ønskede forbindelse dannedes ved ti Isætning af hydrogenchlor id i ethylether.

På denne måde opnåedes 2-isopropy1-1-(4-[3-(d i-n-buty1 ami n)-5 2-hydroxypropyloxy]-benzensulfonyl}indo!izinhydrochlorid, der rekrystal1iseredes fra en acetone/ethylether-blanding.

Udbytte: 68,9%

Smp. 155-156°C.

10 Eksempel 50

Fremstilling af 2-isopropyl-l-[4-{3~[N-methyl-N-(3,4-dime-thoxy-£-phenethyl)ami no]propyloxy)benzensulfonyl]i ndoli zi nhy-drochlorid (SR 33656 A) 15

Til en opløsning af 0,075 mol 2-isopropyl-1-[4-(2,3-epoxypro-pyloxy)benzensulfonyl]indolizin, der var opløst i 25 ml methanol, sattes 0,01 mol N-methyl-3,4-dimethoxy-ø-phenethylamin-hydrochlorid og 0,011 mol tri ethyl ami η. Blandingen opvarmedes 20 til tilbagesvaling i 5 timer. Efter køling inddampedes reaktionsblandingen til tørhed, og den olieagtige rest blev optaget i dichlormethan og en smule alkalisk vand.

Den organiske fase blev vasket, tørret og inddampet under va-25 cuum. Den således opnåede rå forbindelse blev renset ved kromatografi på en silicasøjle, der var gjort inaktiv v.h.a. die-thylamin (elueringsmiddel: dichlormethan). Det rensede produkt blev opløst i vandfri ethylether, og hydrochloridet af den ønskede forbindelse dannedes ved tilsætning af hydrogenchlor id 30 i ethylether. Det pågældende hydrochlorid udfældedes.

På denne måde opnåedes 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-{3,4-d imethoxy-/S-phenethyl) am i no] propyl oxy) benzensulfonyljindoli-zinhydrochlorid med smp. 110eC.

35 DK 170403 B1 5 u

Eksempel 52

Fremstilling af l-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]phenyl-thio}-2-isopropy1 indo!izinoxalat (SR 33650 A) a) 1-(3-methyl-2-oxobuty1)-2-{[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl}-pyri di niumbromid

En blanding af 0,02 mol 2-{[(4-hydroxyphenyl)thio]methyl}-py-10 ridin og 0,03 mol bromethyl isopropylketon i 160 ml acetone blev opvarmet til kogning i 24 timer. Efter dette tidsrum blev reaktionsblandingen bragt til stuetemperatur. Et præcipitat iagttoges, hvilket præcipitat blev forøget ved tilsætning af ren diethylether. Dette præcipitat blev filtreret fra, vasket 15 med tør diethylether og tørret under vacuum.

På denne måde opnåedes 1-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-{[(4-hydroxyphenyl )thio]methyl}pyridiniumbromid i rå form, der blev benyttet som sådant.

20 Udbytte: 65%, smp. 175°C.

b) 1-[(4-hydroxyphenyl)thio]-2-isopropyli ndoli zin

Det ifølge ovenstående afsnit a) opnåede pyridiniumbromid blev 25 opløst i vand, og overskud af natriumbicarbonat blev sat til denne opløsning. Blandingen opvarmedes til 90°C i 25 min. og blev derpå bragt til stuetemperatur.

Der opnåedes således en olie, der blev vasket med vand ved 30 dekantering. Denne olie opløstes derpå i methanol, den methanol i ske opløsning blev filtreret, og den inddampedes til tørhed. Det således opnåede rå produkt blev renset ved kromatro-grafi på en silicasøjle (elueringsmiddel: dichlorethan/hexan, 1/1).

35 På denne måde opnåedes l-[(4-hydroxyphenyl)thio]-2-isopropyl-indolizin i et udbytte på 90% med smp. 100°C.

45 DK 170403 B1 c) 1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]phenyl thi o}-2-isopropyl -indolizinoxalat

Til en opløsning af 0,01 mol l-[(4-hydroxyphenyl)thio]-2-iso-5 propylpylindolizin i 80 ml dimethylsulphoxid sattes 5 g vandfri kaliumcarbonat og 0,015 mol 1-chlor-di-n-butylamino-pro-pan. Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring i 24 timer og derpå udhældt i 500 ml vand. Opløsningen blev ekstraheret med diethylether, og den organiske fase vaskedes med vand, 10 tørredes over natriumsulfat, filtreredes og blev inddampet til tørhed til opnåelse af det ønskede produkt i basisk form. Denne rå forbindelse opløstes i tør diethylether, og der tilsattes en opløsning af oxalsyre i diethylether.

15 På denne måde opnåedes 1-{4-[3-(di-n-buty1 ami no)propy1oxy]phe-nylthio}-2-isopropylindolizinoxalat i et udbytte på 65¾. Smp.

118°C (ethanol/diisopropylether).

Ved anvendelse af samme metode som den ovenfor beskrevne, men 20 ved at gå ud fra det behørige produkt, fremstilledes følgende forbi ndel se: l-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-di methoxy-β-phenethy1)ami no]propyl-oxy}phenylthio]-2-isopropylindolizinoxalat (SR 33651) (eks.

25 53) med smp. 110°C.

Eksempel 54

Fremstilling af 4-[3-(di-n-butylamino)propyl]oxypheny1 -(2-i so-30 propyl-l-indolizinyl)su1foxidoxa1 at (SR 33644)

Til en opløsning af 0,0017 mol l-{4-[3-(di-n-butylamino)pro-pyloxy]phenylthio}-2-isopropylindolizinoxalat, der opnåedes ifølge eks. 52, i 10 ml methylenchlorid blev der dråbevis og 35 ved en temperatur på 0°C tilsat en opløsning af 0,0019 mol 3-chlorperbenzoesyre i 10 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen fik lov til at vende tilbage til stuetemperatur, og reaktionen blev opretholdt i 15 min.

Claims (18)

1. 46 DK 170403 B1 Reaktionsmediet blev vasket to gange med en vandig opløsning af natriumbicabonat og derpå med vand. Den organiske fase blev , tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed til opnåelse af det ønskede produkt i basisk form. 5 Denne rå forbindelse blev opløst i tør diethylether, og en opløsning af oxalsyre i diethylether blev tilsat. På denne måde opnåedes 4-[3-(di-n-butylami no)propy1]oxypheny1-10 (2-isopropy1-1-i ndo 1 iziny1)su1foxidoxalat i et udbytte på 20%. Smp. 70°C. Eksempel 55 15. overensstemmelse med kendt farmaceutisk teknik fremstilledes en kapsel indeholdende følgende bestanddele: Bestanddel mg
2. 20 Forbindelse ifølge opfindelsen 100,0 Stivelser 99,5 Kolloidal silica 0,5 200,0 25 Patentkrav.
3. 1. Terapeutisk aktive indo!izinderivater, kendeteg-30 net ved, at de har den almene formel: f1 /*3''
4. 35 I \ ' ^7 . R* . ' - · 47 DK 170403 B1 hvori B betegner en -S-, -SO- eller -S02_gruppe, 5. betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe eller en cyc-1 oal kyl gruppe indeholdende højst 6 carbonatomer, og R2» der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, en methyl- eller ethylgruppe eller et halogenatom, 10 A betegner en lineær eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 carbonatomer eller en 2-hydroxypropy1engruppe, R3 betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe eller en 15 gruppe med formlen -Alk-R5 hvori Alk betegner en enkeltbinding eller en lineær eller for-20 grenet alkylengruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, og R5 betegner en pyridyl- eller phenylgruppe eller en phenylgruppe, der er substitueret med en eller flere substituenter, der er ens eller forskellige og valgt blandt halogenatomer, lavere alkylgrupper eller lavere a 1koxygrupper, 25 R4 betegner hydrogen eller en alkylgruppe, eller R3 og R4 tilsammen betegner en 1,4-tetramethylen-, 1,5-penta-methylen-, 3-oxa-l,5-pentamethy1 en-, 3-aza-l,5-pentamethylen-, 30 3-methy1aza-1,5-pentamethylen-, 3-phenylaza-1,5-pentamethy len-, 3-diphenyl methyl-aza-1,5-pentamethylen- eller -CH = CH-N= CH-gruppe, samt farmaceutisk acceptable salte af disse derivater.
5. 2. Indo!izinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 48 DK 170403 B1 R betegner en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-bu-tyl-, isobutyl-, tert-butyl-, 1-methyl propyl -, n-pentyl- eller neopenty1 gruppe,
6. 5 Ri og R2, der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, chlor, brom, jod eller en methylgruppe, A betegner en 1,2-ethylen-, 1,3-propylen-, 2-methyl-1,3- propylen-, 1,4-tetramethylen-, 1,5-pentamethy1 en- eller 10 2-hydroxypropylengruppe, R3 betegner en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, 1-methyl propyl-, n-pentyl-, n-hexyl-, n-heptyl-, n-octyl-, phenyl-, benzyl-, phenethyl-, 15 methoxyphenethy1 -, dimethoxyphenethy1 -, dimethylphenethyl-, dimethoxypheny1 -, dimethoxybenzyl- eller pyridylethylgrupppe eller en phenethylgruppe, der i den aromatiske del er substitueret med methyl- og methoxygrupper, 20 r4 betegner hydrogen eller en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-hexyl-, n-heptyl- eller n-octylgruppe, eller R3 og R4 tilsammen betegner en 1,4-tetramethylen-, 1,5- 25 pentamethylen-, 3-oxa-l,5-pentamethylen-, 3-aza-l,5-pentame- thylen-, 3-methyl-aza-1,5-pentamethy1 en-, 3-pheny1aza-1,5- pentamethy1 en- eller -CH=CH-N=CH-gruppe, samt de farmaceutiske acceptable salte af disse derivater.
7. 3. Indo!izinderivater ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at B betegner en -S02-gruppe.
8. 4. Indo!izinderivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 betegner en 3,4-dimethoxyphenyl-, 3,4- 35 dimethoxybenzyl- eller 3,4-dimethoxyphenethylgruppe. 5. 2-isopropyl-l-[4-{3-[N-methyl-N- (3, 4-dimethoxy-/J-phenethyl)“ ami no]propyloxy}benzensulfony1]indolizin og farmaceutisk accep- 49 DK 170403 B1 table salte deraf. 6. 2-i sopropyl-l-{4-[3-(di-n-butylami no)propyloxy]-benzensulfo-nyl]indolizin og farmaceutisk acceptable salte deraf. 5 7. 2-ethyl-l-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-/3-phenethyl)-amino]propyloxy}benzensulfonyl]indolizin og farmaceutisk acceptable salte deraf. 10 8. 2-ethyl-l-{4-[3-(di-n-butyl am i no)propyloxy}benzensulfonyl]i ndolizin og farmaceutisk acceptable salte deraf.
9. 9. Indo 1 izinderivater ifølge ethvert af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable 15 salt er hydrochloridet.
10. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater ifølge krav 1, hvori A betegner en alkylengruppe, og B betegner en -S- eller -S02~gruppe, kendetegnet ved, at 20 en 1-(4-alkoxybenzensu1fonyl)indolizin med den almene formel: • ?. ' " B' - ^S,-0-A-X II 25 . rTii'R - 30 hvori B' betegner en -S- eller -S02-gruppe, R, Rj og R2 har samme betydning som i krav 1, A har samme betydning som ovenfor anført og X betegner et halogenatom eller en alkylsulfony-loxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller en arylsulfo-nyloxygruppe med fra 6 til 10 carbonatomer, i narvarelse af en 35 syreacceptor og i et polart eller ikke-polart opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen kondenseres med en amin med en den almene formel: 5 50 DK 170403 B1 >V' HN * III Ή-'’ hvori R3 og R4 har samme betydning som i krav 1, til dannelse af det ønskede indolizinderivat, som om ønsket omsættes med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk 10 acceptabelt salt af dette derivat.
11. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater ifølge krav 1, hvori A betegner en a 1ky1engruppe, og B betegner en -S- eller -S02~gruppe, kendetegnet ved, at 15 en 1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin med den almene formel: ft B’-^ ^>-0H Jl ^7 20 2 .ro hvori B* betegner en -S- eller -S02-gruppe, og R, Rj og R2 har 25 samme betydning som i krav 1, i nærværelse af et basisk middel omsættes med en forbindelse med den almene formel: X-A-N \ ·
12. 30. R4 ' hvori X betegner et halogenatom eller en alkylsulfonylgruppe med 1 fra 4 til carbonatomer eller en aryIsulfony 1 gruppe med 35 fra 6 til 10 carbonatomer, A betegner en alkylengruppe, og R3 og R4 har samme betydning som i krav 1, idet reaktionen finder . sted under tilbagesvaling og i et passende opløsningsmiddel, 51 DK 170403 B1 til opnåelse af det ønskede i ndo 1 i z i nderivat, som om ønsket kan omsættes med en egnet organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
13. 12. Fremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater ifølge krav 1, hvori A betegner en 2-hydroxypropylengruppe, kendetegnet ved, at et oxiranylmethoxyderivat med den almene formel: 10 B' -5^>-0-CH2-CH-CH2 I ^-1 ^ o /V. vv R XIV - hvori B’ betegner en -S- eller -S02-gruppe, og R, Rj og R2 har samme betydning som i krav 1, under tilbagesvaling behandles 20 med en amin med den almene formel: R. " N / 3 N HN » IH ^ R, 25. s ' hvori R3 og R4 har samme betydning som i krav 1, idet denne behandling føres i et polært opløsningsmiddel eller et overskud af nævnte amin, til opnåelse af det ønskede indolizinde-30 rivat, som om ønsket omsættes med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt af dette derivat.
14. 13. Fremgangsmåde til fremstilling af indolizinderivater i f øl -35 ge krav 1, hvori B betegner en -SO-gruppe, kendetegnet ved, at et sulfid med den almene formel: 52 DK 170403 B1 ' fl ‘ R ' > i ^4==^ \ R * 5 >AV R2 R4 ' O*— hvori R, Rj, R2/ R3, R4 og A har samme betydning som i krav 1, 10 behandles med oxidationsmiddel, idet dette sulfid foreligger i form af den frie base eller et salt deraf, til dannelse af det ønskede indolizinderivat i form af den frie base eller et salt deraf, hvilket salt ved behandling med et basisk middel fører til det ønskede indolizinderivat i fri baseform, og at den så-15 ledes opnåede frie base om ønsket behandles med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt af dette derivat.
15. 14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, 20 at oxidationsmidlet er natriumperjodat, kaliumpermanganat eller 3-ch1orperbenzoesyre.
16. 15. Farmaceutiske eller veterinære midler, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder mindst et indoli- 25 zinderivat ifølge ethvert af kravene 1, 2 og 9 i kombination med en farmaceutisk bærer eller en egnet excipiens.
17. 16. Farmaceutiske eller veterinære midler, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indholder mindst et indoli- 30 zinderivat ifølge ethvert af kravene 3 til 8 i kombination med en farmaceutisk bærer eller en egnet excipiens.
18. 17. Farmaceutiske eller veterinære midler ifølge krav 15 eller 16 til behandling af patologiske syndromer i det kardiovasku- 35 lære system, kendetegnet ved, at de indeholder fra 50 mg til 500 mg aktivt stof pr. dosisenhed.