CZ97787A3 - Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised - Google Patents

Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ97787A3
CZ97787A3 CS87977A CS97787A CZ97787A3 CZ 97787 A3 CZ97787 A3 CZ 97787A3 CS 87977 A CS87977 A CS 87977A CS 97787 A CS97787 A CS 97787A CZ 97787 A3 CZ97787 A3 CZ 97787A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indolizine
pharmaceutically acceptable
methyl
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
CS87977A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Marcel Descamps
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ281209B6 publication Critical patent/CZ281209B6/cs
Publication of CZ97787A3 publication Critical patent/CZ97787A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynálezu je alespoň stejná, pokud né větší, /3
-Xnež byla nalezena při testech u znaných sloučenin. Ka rozčil oč znaných sloučenin bylo nožné a sloučenin podle předloženého vynálezu prokázat farmakologické spektrun, které vykazujt<antikaloiové, a- a β-antiadrenergní komponenty s vyváženou intensitou, která je therapeutičky cenná, ůapříklad pro léčení an giny .
Jak bylo detailně uvedeno 5*. Charlierem v Bruxelles aZ
Kedical” č. 9 se září 1969, str.. 543 £ 560, byl přijat názor, že léčiva proti anginejby zejména měla být schopná antagcnieky ovlivňovat antiadrenergní ty toho důvodu jsou navrhovaná tory.
p kardiovaskulárních reakcí. Z činidla schopná blokovat a-recepPři klinické aplikaci,se však ukázalo, že tyto sloučeniny jsou při léčení anginy^ne úspěšné, velni pravděpodobně,· protože áhtagoništy'α-receptoru indukují pouze velmi částečně neutralizaci adrenergního systému a aktivita β-receptorů je neovlivněna»
Ve skutečnosti nejvíce nežádoucí hemodynamické projevy, které vznikají u pacientů s angínou pectoris během bolestivého ataku, jsou především srdeční a proto tedy zahrnují β-receptory.
Souběžně bylo navršeno léčení preparáty, které jsou antagonisty β-adrenergních receptorů. Tyto sloučeniny, které t yčg/gr/g mají klinickou hodnotu, snižují ataky anginyhredukováním práce
-Xsrdce tím, že zpomalují srdeční rytmus. Avšak nedochází k poklesu periferní arteriální resistence, která naopak stoupá uvolňováním α-tonicity. '
Léčení těmito preparáty přesto modifikuje hemodynamické parametry ve směru, který podstatně ubírá fc. ceny těchto , drog pro pacienty s angínou pectoris zejména a pacienty s nemocným srdcem obecně.
Jestliže se bere v uvahu antiadr^iergní aspekt β-blokát©rů, je jasné, že mohou neutralizovat pouze tachykardii a zvýšení síly a rychlosti kontrakcí srdce a na arteriární hypertenzi zahrnující stimulaci α-receptorů nemají β-ántagonisty žádný vliv.
Ve skutečnosti, zatímco kardiovaskulární nesrovnalosti způsobené stimulací β-receptorů jsou více škodlivé pro pacien· ty s angínou pectoris je pravda, že arteriární hypertenze hraje také nemalou roli. .
Navíc feloířovéní. β-receptorů zahrnuje riziko,., že seíoaoienti trpící srdeční nedostatečností-zbaví · kompenzačního mechanismu, který normálně přichází v úvahu při úpravě oběhové nedostatečnosti.
Tento reflexní mechanismus, jehož hlavní složka využívá dráhu β-adrenergního systému, vede zejména k vzrůstu síly ή rychlosti kontrakce srdce. V důsledku toho, je-li tento systé
1Ϊ
-ýSTnedostatečností prožívá gické předpokládat, že poje dokonalé a úplné, vždy blokován, pacient trpící srdeční zhoršení svého stavu. Je proto lo užití β-blokátoru, jehož působení má za následek srdeční riziko.
Proto se zdá být žádoucí nedosahovat úplných vlastností a- nebo β-blokátorů, které s sebou přinášejí klinické vedlejší účinky. Zdá se být logičtější ztišit neželiminovat kardiovaskulární poruchy, které charakterizují hyperstimulaci adrenergního systému jako celku.
Sloučeniny podle vynálezu vyhovují'tento předpokladům, protože vykazují neúplné antiadrenergní vlastnosti a- a β-typu. Nelze je tedy povazovat za β-blokátory, ale za aorenodecelerá.tory, které/jsou částečnými ahtagonisty c- a β-adrenerg /p * nich reakcí a které jscu asi zbavené nevýhod uvedených- /vý&e/ shoco. pro p-blokátory.
Navíc kalcium-inhibiční složka prokázaná u sloučenin., podle vynálezu působí jako výjimečný doplněk k farmalologickému spektru jejich kardiovaskulárního působení.
Je známo, že transport iontů vápníku je jedna z hlavních složek akčního potenciálu srdečních buněk a následkem toho tento transport hraje základní roli v elektrickém vedení, /p jakož i v nesrovnatelnostech, které tím nohou nastat (arytj^mie).
• X V f ,
Navíc je známo, že ionty vápníku se zúčastňují na kontrakcicn vyvolaných excitací, které kontrolují stupen svalových stahů i
-Xhladkých svalů a se stejných hledise v případech angíny pefctoris.
Sloučeniny, které jsou /
úrovni buněčné membrány tím, účasti na procesu kontrakce hrají kritickou roli působí v vápníku v antagonisty vápníku, že selektivně brání arteriainích buněk.
Ve skutečnosti zdá se být v současnosti jasné, že klinické výsledky dosažené kombinací inhibitorů vápníku a β-adrenergních blokátorů jsou lepší, jestliže se každý z inhi, βΖΧ bitorů použije odděleně ÍJ.A.l.á. 1982, 247, str. 1911 r 1917)
Navíc se zdá, že žádný z β-blokátorů, který by ještě z
vykazoval signifikantní inhibiční účinek na transport vápníku, v souč^iosti neexistuje.
tohoto hlediska slouč jak antikalciovou složku, tak mají základní význam, protože ších terapeutických aplikací dělený inhibitor kalcia. Jako jící sloučeniny;
niny podle vynálezu, vykazující c- a β-antiadrenergní složku, jsou schopné daleko extenaivnějnež oddělený β-blokátor nebo odpříklady je možno uvést následu2-ethyl-l-í4-(3-ÍN-methyl-N-(3y4-dimethoxy-p-fenethyl) amino> propyloxy)benzensulfonyl]indolizin (příklad 28)
2-isopropyl-l-/4-[3-(di-n-butylanino)propyloxy]benzensulfonyl/ indolizin (oříklad-1)
2-ethy1-1-/4-í3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl/indolizin (příklad 8) a /7
-X ώ-is oprOpyl-1- (4-/3- (n-me thy 1-::- (<, 4-ňimethoxy-β-fenethyl)amino^propylcxy/benzensulfonyidindolizi.o (příklad 30)?
které vykazují c- a β-antiadrenergní složka zesílenou kyslík-ekonomizujícím efekten schopnýn dosáhnout terapeutický účix_/ nek a lidí při syndromu angíny pectoris, kter^ lze léčit tradičními β-blokátory. Hlavní výhoda těchto sloučenin spočívá však ve faktu, že jejich antikalciový účinek se může použít pro léčení angíny, v klidu, syndromu indukované-íťíf/spasmy v koronárních aftteriích, který se v současnosti léčí sloučeninami jako je diltiasem, verapamil nebo nifedipin.
navíc bylo nalezeno, se sloučeniny podle vynálezu jsou schopné indukovat podstatné zvýšení koronárního průtoku.
Výsledky řarcakologických testů provedených pro stanovení kardiovaskulárních vlastností sloučenin podle yynálezu jsou uveden;/ níže.
-ι T .....
I. Vlastnosti inhibice kalcia
Vlastnosti inhibice transportu kábia na úrovni membrány, které/ vykazují sloučeniny podle vynálezu, byly prokázány měřením jejich antagonistických vlastností na kontrakce draslíku indukovaných depolarizací na isolovaných aortách krys. Je dobře známo, že depolarizace membrány hladkých svalů draslíkem způsobuje, že membrána je permeabilní k extracelulárnímu kalciu á indukuje kontrakce svalu.
-χProt.?· měření inhibice kontrakcí o svalů depolarizovaných draslíkem nebo měření relaxace tonických kontrakcí na depolarizaci draslíkem se může použít pro hodnocení účinku sloučenin jakožto inhibitoru permeability membrán pro ionty Ca' ++
Pro měření byla použita následující metoda:
potcfT)
Samcům krys Wistar, hmotnosti asi 300 g, se vyjme aorta a rozřeže se na proužky asi' 40 mm dlouhé s 3 ee široké.
ryto fragmenty se umístí do 25 ml isolovaného orgánu JwdrttfpMefJh 'th naplněného modifikovaným Krebsovýn &íkačb o ή á t o-výn roztokem. (112 mK NaCl, 5 mK KC1, 25 ml NaKCO^, 1 mlí KH2?04> 1,2 ok·.,
KgSO,, 2,5 mil CaCl~, 11,5 mK glukosy, doplněným destilovanou
Ϋ cté vodou do 1000 ml), do kterého byl zaváděn proud 5 ? 7 % £eye-/ ot/c-A Ri ./tiěňrkTr uhličitého v kyslíku, udržovaného při u7 C. Preparát byl připojen na silový mikrosensor a po .zesílení byly^kontrakce snímány zapisovačem.
Na preparát bylo aplikováno napětí 2 g. Toto napětí bylo udržováno v modifikovaném Krebs-bilíarVenétovém/roztoku
Ť minut a kontrakce byly/pakf indukovány náhradjfou za dras\-3«· líkový Krebsův roztok (17 mk NaCl, l®0 mJé KC1, 25 ná- NaHCO^, mít KH2PO4, 1,2 mtl IígSO4, 2,5 mít CaCl2, 11,5 mtf glukosy, doplněný do iJoOO ml destilovanou vodou). Jakmile kontrakce preparátu počaly být reprodukovatelné, bylo do lázně přidáno určité množství sloučeniny podle vynálezu. Po šedesáti mi11
-Xnutách byly nové stahy indukovány depolarizací draslíkem.
Výsledky získané na aortě byly vyjádřeny jako procenta maximálního kontrakčního efektu před inkubací testovanou slou Seninoue
Jako příklady jsou násled ující výsledky..Slo uče niny obecného vzorce ridu nebo oxalátu.
i byly použity ve formě báze, hydrochlo-
&/ v dávce 10 sloučenina Ps přiklad č.
Am
9? max. kontrakčniho efektu n-CZ9 n C4H9
-Ve,
Nln-C4a9)2
-SK-C(CH3)
36,3 39,8 30,7
-»<n-C4H9)2
55,6
CH.
-S(n-C4H9>2 .WU-fíru Ί .Hi Ό \^u J j
-NH-CCCH-j)
77,2
62,1
7,7
CH.
21 -C.,K, H H 3
20 -C2a. H H 3
10 -C,5 . ch3 cn3 3
4 -CH3 Η H 3
5 -ch3 H H 3
6 -ch3 H H 3
7 'C2H5 „ H H 3
9 -c2h. ch3 H. 3
3 -C2H5 H H 3
2 -C„Hc H H 3
i. J
11 H H 3
14 -CH(CH332 H H 3
15 -ch(ch3)2 H H 3
17 -ch(ch3)2 H H 3
1 -CH(CH3)2 H H 3
31 -CH(CH3)2 ’ H H 3
32. -ch(ch3)2 H H 3
-Wn-C^) .
-N(CH3)(n-C4H9)
-N(n-C4H9)2
-n(c2h5)2
-N(n-C3H7)2
-Mn-C4H9)2
-N(n-C3H?)2
-N(n-C4H9)2
-NH-C(CH3)3
-N(n-C4H9)2 n(ch3)2
-N(C2H5)2
-N(n-C3H7)2
-N(n~C4H9;2
-NH-CH2-CH2-X
8,3
6,8
V
77f2
48.9
13.9 8,3
17,4
30,7
8,8
32,6 .18,4 7Í4
2,°
16^8
-NH-CH2- o
3,6
2/
2ψ
-ch(ch3)2
Ji*
-CH(CH3>2 ty fi *
-CH(CH3)2-CK(CH3>2
ύ V dávce lo“7 M
-0Λ
-c2h5
-c?5
-c,h5
-φ5
-C,H.
7 -ch3 <2h5
-C2K5 C2K5 'C2H5
17
-n-C3H?
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2
-c(ch3>3
: H H 3
* H H 3
: H H 3
; H H 3
H : H : 3 :
4 ; ti : 3 :
; H H 3
; H H 3
: CH3 ck3 3
; h H 2
: H H 4
í H H 3
H H 3
í H H 3
•
: H H 3
; ch3 H 3
: H H 3
: H H 3
í H H 3
: H H 3
’ H H 3
: H H 3
-*(η<8Ηι7)2
OCH
-N(n-C4Hg)2 '0CH3
-NH(n-C4Hg)
-NtCH3)(n-C4Hg)
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C.H1 ρ2
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C3H7)2 _
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C4 Hg)2
-N
-N(n-C4Hg)2
-níc2h5)2
-N(q-C3H7)2
-N(n-C4Hg)2
-N(n-C4Hg>2 a/3 ,8
58(9
74f7 60,0 49,0 37, 0
24.1
42.9
69.1 60,0
30.9
57.2
79,8
37.7 7 2 50,4 18,9
35.8
OCH.
'C2H5
20.
7%'
28 -c2h. H H 3
t
30 -CH(CH3)7 H H 3
z 4 31 -CH(CH3)2 H H 3
32 -CH(CH3)2 H H 3
33 -CH(CH3)2 « H 3
34 -CH(CH3)2 H H 3
35 -CH(CH3)2 H H 3
/o / n <* JO -CH(CH3)7 H H 3
38 -C23. H H 3
37 -CH(CH ) •J í H H 3
39 -ch(ch ) H H 4
z
/5 40 -c2h5· řH H ” 5 7
41 -CH<CH3)2' H . H 3
7o 46 -CH(CH3)2 H H 3
47 -CH(CH3)2 H H . 3
OCH.
CH ._I .
-N-ICH ) -/^ <\-OCH3
CH3 'N-(ch2)2-Z~%-och3
- OT -CH , -CH 2-
-Ν'
-ΖΛ
-HU-C3Hi7)2
-N \N=.
-N(a-C5HH)2 -N(n-C4Hg)2 -N(n-C4H9)2 >
OCH
-H3 z—l
-n-ch2-</ \-och3
OCH, 3 zA '4,2 ’ι1
31^8
19,4
57,6
28,
25,0
93,7
85,9
48,7
Π,9
5,3 CH3
4-cch2)2-<^2>-°«3·
17,9
OCH.
Z?
-ch(ch3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3J 2
c) v dávce 10 .23
-c2h5
-C-H.
3
-C.H.
3
-C,H_
3
-ch(ch3)2
-C(CH3)3
-c2n5
-C2H5
-CH(CH3)2
H H 3 :
H H 3 *
H H 4 ;
H H 3 :
H H 3 ;
: CH3 ch3 3
; h H 2
: H H 4
; H H 3
: H H 3
) H H 3
-
’ H H 3
: H H 3
: H H 3
-ΝΉ-// Z-OCH.
OCH.
-NH-CH -Z '>,-OCH3
OCH.
CH,
-n-(ch2)2-<f^>-och3
OCH η’?Λ _l
-n-(ch2)2-Z~\-och3
-H(n-C4Hg)2 ~N(n-C^Hg)2
-S(n-C4H9)2
-N(g-C4H9>2
-N(a-C5Hn)2
-N(n-C4H9)2
-N(n-C4H9)2
NH-(CH2)2-Z
OCH,
-OCH.
?3 n-(ch2)2- -och3 ?H3
-n-(ch2)273 f9 2Z
18,7 f4
82f 6 90f 2 77j8 82^9 61^0 78^7
58,9
OCH.
OCH,
-0CH,
60,2
40,1
: 31 : 32 : 33 y : 34 λ
: 35 ί 37 : 39 ' 40 /0 / .
: 41 ý : 46 : 43 *CH(CH3)2
-CH(CH3)2 *
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-C-H.
o
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
73,9
5^ 9
87^0
82^6
65^6
77^8
62^9
87^9
26^1 f 5
9-j 6
89,5
58^4
53,9
-CH(CH3)2 d> v dávce Ío“9_h
V5 ¥>
. 27 .'30
-C2H5
-C2H5
-CH(CH )2
-ch(ch3)
-ch(ch3)2
-ch<ch3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-ch(ch3)2
OCH.
n-cA I ’
-s-(ch2)2· •o
-OCH.
81p6
85^4
70.9
78,1
88^7 j8
62^3 8,ř7
86,5
80^7
S°2-V
Λ '' ,-R
X-OCH -CH-CH,-Am X 2 I 2
OH v
sloučenina př1· c · R Am Z max. kontrak. čního efektu.
tO_6M io7m O 1 co O 1
49 -ch(ch3)2 -»-(n-C4„9)2 OCH, 5 -1 V 12 j8 67^6 80^2'.
50 -ch(ch3)2 -N-(CH„ )7-<z \-OCH„ Z \ 3 4,6' 6|6 44 78. :
S-<h ^>“0-(CH2)3-Am
X \X sloučenina :7r’<
-CH(CHJ
-ch(ch3)2 yi
Am
-N-ín-C.H.').
y 2 ?H3
-n-(ch2)2OCH
-OCH,
7, max «kont rakČního efektu io~5m οΛ fo 7m io“8m ao o
V. 1 *.
59.8
*.* »4'.x .> ·.**.·
75,4 ,7^3,, srovnání jsou uvedeny výsledky získané při použití známých sloučenin ’ R >
-O-(CH2)3-Am
sloučenina
B Ρ·2 Am % max. kóntrakč: ního efektu
IO6 Iú IO'7 m
sloučenina A n-O^Hg H H -N(n-C4Hc)2 25,0 74,4
sloučenina 3 2“5 Ch3 .... CH3 -N(n-C4H9)2 19,3 64,7
sloučenina C -c2H5 h Η -Μ(η-Ο3Η?)2 37,9 . 89,1
Stanoveníbiíaktivitního poměru mezi sloučeninami podle vynálezu a techniky odpovídajícími sloučeninami podle dosavadního byly získány následující výsledky:
stavu sloučeniny poměr aktivit sloučenina (příklad 7) 6,0 sloučenina C sloučenina .(příklad 13) 2,0 sloučenina A sloučenina.(příklad 10) 2,2 sloučenina B
Tyto výsledky ukazují zu oproti sloučeninám podle výhodnost sloučenin podle vynáledosavadního stavu techniky.
Ii. Antiadrenergní vlastnosti
-XUcelen tohoto testu bylo stanovení kapacity sloučenin podle vynálezu pro snížení nárůstu při epinefrinen indukovaného zvýšení krevního tlaku (anti α-efekt) a isoprenalinem indukovaného zrychlení srdečního-rytmu (anti β-efekt) u psů anestetisováných pentobarbitslem a atropinizováných.
Ka každého psa byla použita dávka epinefrinu (mezi 3 s 10/Ug/kg), která indukuje reprodukovatelné zvýšení krevního tlaku asi 133 x 10“ Pa a dávka isoprenalinu (1 až 2/Ug/kg) která indukuje reprodukovatelné zvýšení srdečního rytmu na asi 70 tepů/min. Dávka epinefrinu a isoprenalinu stanovená tímto způsoben se injikuje alternativně každých 10 minut a ro dvou po sobě jdoucích srovnávacích odpovědích se intravenosně aplikuje určité množství testované 'sloučeniny.
Ánti-c:-efekt
Stanovuje se procento snížení hypertenze indukované tes· tovanou sloučeninou .ve srovnání s referenční hypertenzí získá· nou předem (asi 133 . 10* Pa).
Ánti-p-eíekt
Stanovuje se procento snížení urychlení srdečního rytmu vyvolané testovanou sloučeninou ve srovnání s předem změřenou tachykardií (asi 70 tepů).
-X-
V obou pří nádech jsou výsledky redukce krevní
bo srdečního tepu vyjádřeny následujícím způsoben :
+ pro redukci < 50
++ pro redukci >50 r
+-T-Í·.;. pro redukci r téměř uplnou
Byly nalez eny následuji í výsledky:
sloučenina dávka (mg/kg) anti-a- anti-β-
příklad č. efekt efekt
7 5 4~t-+ •ř-r-b
S ++ +
9 1 4-Ψ ++
26 0?5 4*γΗ ++
20 5 + -ΐΤ •ř+T
21 V T++ +++
'2 5 +++ ++.
27 1 +++ ++
28 0,1 +++ .++
23 1 +++ +++
11 1 -r4- -r*r
c 1 2 5 + + + + +
1 3 5 + + + +
29 fe 5 + +> + +
1 4 2J5 + + + + + + *
1 5 2Í5 + + + + + 4*
1 7 'i.3 - + + + + +
1 30 v + + Ť + + +
. - 1 0,5 + ř + +
] 42 V + + + + + +
1 43 °ř2 + + + + + +
1 · 45 V + + + +
[ 46 Or 1 r + + + + + +
I 47 0,3 + + +
l 49 1 . + ť* + +
50 °r1 + + +
5 1 5.2- + + + + +
52 Ϋ -rřx + +
53 6 J +
Pro srovnání jsou uvedeny výsledky známých sloučenin, které vykazovaly následující antiaďrenegní účinky
Γ/οΜΜΛΐ’πα, dávka mg/kg anti-α efekt anti-β efekt
A
B
C
D
1 0 : 0 :
1 0 + +
1 0 + + +
1 0 : 0
2-ethyl-l-^4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzoyl indolizin ,
-XZískar.é výsledky ukazují, vykazují daleko vyšší a- a β-a: ceniny podle dosavadního stavu že sloučeniny podle vynálezu β
tiadrenergní účinek než sloutechniky.
-TT.T- .. «4
X J. X '1 lUZ-4-UX W<X
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla stanovena intravenózně u myší metodou podle Litchfielda a Vilcoxona (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 95, 99).
Získané výsledky uvedené níže jsou vyjádřeny ve formě LD-~. a jsou srovnány s derivátem benzovlifvjZolizinu, v tomto případě s 2-e thy 1-3-i.4-L3-(di-n-buty lamino )propy loxy jfcenzoyl jindoligine: butonroBinem, neb sloučenina z příklad// (mv/k-7 oO
140 butoprozin
/
Výsledky ukazují, že sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu jsou s hlediska toxicity srovnatelné s butoprosinem.
Terapeutické prostředky obsahující sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se mohou připravovat a podávat v jakékoliv formě vhodné pro aplikace v humánním a veterinárním lékařství· Jako jednotkové aplikační formy se mohou použít například povlečené tablety nebo nepovlečené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, balené prášky, suspense nebo sirup pro orální aplikace, čípky pro rektální aplikace nebo roztoky nebo suspenze pro parenterální aplikace.
íl^rapeutické prostředky obsahující sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mohou obsahovat na aplikační jednotku například od 50 do 500 mg aktivní složky pro orální aplikace, od 50 do 200 mg aktivní složky pro rektální aplikace a od do 150 mg aktivní složky pro parenterální aplikace.
λ
V závislosti na vybraném způsobu aplikace se tpferapeutické veterinární prostřed^ mohou připravovat podle vynálezu kombinací alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce 1 nebo netoxícké sole této sloučeniny s vhodnou přísadou jako jsou laktosa, Škroby, talek, stearát hořečnatý, pólyvinylpyrrolidon, kyselina alginová, koloidní silikagel, destilovaná voda, benzylalkohol nebo sladidlo.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které jej však žádným způsobem ▼ ničem neomezují.
•η.'
-X Příklad 1
Příprava 2-i sopropy 1-1-^-LSrí.di-n-buty lamino) propy loxy]benzensulfonyljindolizinoxalétu (SS 33513 A)
a) 2-isopropyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin potom
Směs 0,05 mol 4-tesyloxyfenyl-p-pikolylsulfonu, 0,15 mol l-brom-3-methyl-2-butanonu a 0,05 mol uhličitanu draselného ve 100 ml methylethylketcnu se vaří 22 hodin pod zpětným chladičem
Po této době se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti ” »· ** a potom se přefiltruje. Filtrát se pečlivě odpaří ve vakuu, čímž se odstraní nadbytek bromketonu. Pastovitý zbytek se vyjme do
V *” petroletheru a sraženina se odfiltruje. Tím se odstraní po.sledVi * * ní stopy bromketonu.
Získaný filtrační koláč se vyjme do směsi 200 ml acetonu a vodý (70 : 30), okyselí se několika kapkami kyseliny chlorovodíkové a /pak/ se uvede na několik minut do varu. Po ochlazení a filtraci se bílá pevná látka isoluje, popřípadě se překrystaluje ze směsi acetonu a vody.
Tím se v 70$v výtěžku získá 2Tisopropyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, t.t. 180 až 183 °C.
Popsaným postíipem a za použití vhodných výchozích látek nepřipraví následiyfící sloučeniny:
J4
-X-
2-methyl-l-(4-tosyloxybanzensulf onyl)indolizin,
i.t. 169 °C (aceton)
2-e thy 1-1-(4-to syloxybenzen sulf ony 1) indol i zin.
t.t. 190 °C (aceton)
2-n-propy1-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 1S9 °0 (aceton)
2-ethyl-l-(3-methy1-4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin,
t.t. 164 °C (methanol/chloroform)
2-n-butyl-l-(4-tosyIoxybenzensulf onyl ).indolizin,
t.t. 155 °C (aceton) ’
2-feny1-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indol izin,
O
t.t. 168 0 (dichlorethan)
2-ethyl-l-(3,5-dimethyl~4-tosyloxybenzensulf onyl) indelizin, t.t. 161 °C (aceton)
2-terc.butyl-l~(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, olej
2-cyklohexyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizin, t.t. 173 - 175 °C (aceton/voda) i, .
b)· 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
0,034 mol 2-isopropyl-l-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indolizinu se nalije do směsi 80 ml vody obsahující 0,34 mol hydroxidu
Λ
/ί,-Λ7^ .
3£
-Μsodného a SO nl ethanolu a reakční snes se nahřívá 24 hodin k Λ varu. Po ochlazení se roztok žředí 300 ml vody a potom se extrahuje ethyletherem. Po okyselení vodné fáze se začne tvořit sraženina a ta se odsaje na filtru a vysuší. Tím se v 90ýc výX Y líl-.. -1-.Í Λ 2 « * _ „ Τ Ί { A 3 J — „ T- .1 2>--..1 \ J -J 2 — 2 — υΐϊχινα ζχΰηα ώ·±ώυρι u<^*ηνιιι uAjuciiLCi.LJLU.Luny x / ι:ιαυχ±Λ±η -j
t.t. 179 až ISO °C (isopropanol/voda)^ J ,
Popsaným postupem se za použití vhodných výchozích látek nřinraví následující sloučeninv:
2-netlavl-I-(4-hvdroxvbenzensulfonvl) indolizin
t.t. 177 °C (methanol/voda)
2-ethyl-l-(4-hydroxybenzenSulfonyl)indolizin
t.t. 2Q4 °C (ethylacetát)
2-n-propy1-1-(4-hydroxybenzensulionyl)indolizin ti. 225 °C (isopropanol)
2-ethy1-1-(3-methy1-4-hydroxybenzensulfonylj indol i zin t.t. 214 °C (isopropanol)
2-n-buty1-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 190 °C (isopropanol)
2-feny1-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin
t.t. 234 °C (methanol)
2-ethyl-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzensulfony1)indolizin t.t. 183 °C (isopropanol)
-X 2-terc.buiyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin t.t. 169 °C (chloroform/petrolether)
2-cyklohexyl-l-(4-hydroxybenzensulfenyl)indolizin t.t. 217 °C (isopropanol/petrolether)
c) 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylaminoJpropyloxyJ-benzensulfonyljindolizin oxalát
0,015 mol l-chlDr-3-(di-n-butylasino)propanu a 0,018 mol jemně rozemletého uhličitanu draselného se přicá.i: 0,012 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroxybensensulfonyl)indolizinu ve 100 ml methylethylketonu. Směs se 24 hodin zahřívá k varu a potom se nechá ocliladit na teplotu místnosti. Anorganické sole se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu vodní pumpy. Získá se 'tsts
olej, který· se přečistí chromatografií na íkíáken-ě suchého kys*· eř/bt«<
li-ěnTku hlinitého. Takto vyčištěná požadovaná sloučenina ve formě bajFe se isoluje v krystalickém stavu. Oxalát takto, získaného produktu se připraví přidáním stechioraetrického množství w
kyseliny štavelové k roztoku bájře rozpustné, v acetonu.
Tím se ve 26ý» výtěžku získá 2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonylJindolizin-oxalát, t.t. 133 °C (isopropanol)
2-cyklohexy1-1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyjbenzensulfonylJindolizin
t.t. 130 - 131 °C (methanfcl) (SR 33641) (příklad 51)
-X-
Příprava 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzensulfonyl1indolizin-hvdrochloridu (SR 3352S A)
a) 2-ethyl-l-[4-(3-bromprqpyloxy)benzensulfonyljindolizin
O,C1 ciol 2-ethyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizinu se rozpustí v 50 nl methylethylketonu. Přidá se C,02 mol uhličitanu draselného a směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Potom, se přidá 0,04 mol 1,3-dibromnropanu a reakční směs se vaří 24, hodiny. Po skončeneí reakce se sole odfiltrují a roztok se odna, íwp» čfafa , ří k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na fcro-Lnna-žysí-irěst 1 ku-/ křemičitého (eluční rozpouštědlo: dichlorethan).
— Λ
Tím se v 70/ výtěžku získá 2-ethyl-I-£4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyljindolizin, t.t. 136 °C (aceton).
Popsaným postupem se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
2-n-butyl-l-[4-(3-brompropyloxy)benzensulfónyl]indolizin t.t. 119 °C (aceton)
2-isopropy1-1-[4-(3-brompropyluxy)benzensulfonylJindolizin t.t. 131 °C (aceton)
2-f eny 1-1-[4-(3-brompr opy loxy) benzensulf onyl'] indol i zin t.t. 199 °C (dichlorcthan)
Já
-X2-ethyl-l-L4-(2-bromethyloxy) benzensulíonyl jindolisin olej
2-ethyl-l-L4-(4-brcnbutyloxy)benzensulfony1 jindblizin t.t. 111 °C (cyklohexaň)
2-isopropyl-l-[4-(4-brombutoxy)benzensulfonyljindolizin t.t. 111 (éthylacetát/petrolether)
2-íenyl-l-(4-{3-bronipr opyl oxy)-3-me thylbenzensulf onyljindolizi olej.
b) 2-ethyl-l-[4-(3-piperidinopropyloxy)benzensulfonylJindolizinhydrochlorid
3.0C5 mol 2-ethyl-l-:.4-( 3-brompropyloxy)benzensulfonyllindolizinu se rozpustí v 25 ml· butanolu. Přidá se 0,01 mol uhličitanu draselného a 0,01 mol piperidinu a reakční směs se potom zahřívá 20 hodin na vodní lázni. Po této době se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu a vzniklý olej se vyjme do ethyletheru. Nerozpustná látka tvořená solemi se odstraní a etheric ký roztok se odpaří k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na v v
Ikelreinu kycliráníku^ křemičitého za použití směsi rozpouštědel chloroform-methanol (8 : 2) a získaný čistý olej se rozpustí ve směsi acetonu a ethvletheru.
Přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru se nřinraví hvdrochlorid.
►
-MTím so získá hydrochlorid 2-cthyl-l-iX-(3-piperidinoprspyl ony)benzcusulíonyljindciizinu. výtěžek; 54 t.t. 1C3 C (aceton).
Příklad *>
Příprava hydrochloridu 2-ethyl-l-[4-Í3-(terc.butylamiňo)propyloxyJbenzensuifonylJindolizinu (Sk 33511 A)
Směs 0,007 mol 2-ethyl-l-L4-(3-bromprcpyloxy)benzensulfor.yl jindolizinu a 0,07 mol terč.cutylaminu v 50 nl toluenu se zahřívá 48 hodin na vodní lázni nři 100 ho skončeni reakce se směs pečlivě oapaři ve vakuu ·>' a zbvtek se wjne do vodného roztoku hvdrcxidu sodného, Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se odpaří k suchu. Získá se olejovitý zbytek a ten se čistí chromatograpřičenž se jako fií na ítesfy suchého (hyxJ křemičitého, rozpouštědlo použije směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku
Vyčištěná požadovaná sloučenina ve formě base se vyjme do ethylacetátu a potom se po kapkách přidá kyselina chlorovodíková rozpuštěná v ethýletheru, čímž se získá hydrochlorid.
Papravená látka je hydrochlorid 2-eíhyl-l-j.4-[3-terc butylaraino)propyloxyJbenzensulfonyl]indolizinu, výtěžek 6S jo,
t.t. 229 až 231 °C (ethylacotát/methanol).
-Xchorá
Postupem popsaným ve použití vhodných výchozích láte ceniny:
uvedených příkladech se k připraví následující za slou·
2-nethyl-l-[4-[3«(diethylamino)propylsxy jbenzensulfonyl)indolizin-oxalát (SR 33520 A) (příklad^*) t.t. 153 °C (dichlorethan/nethanol)
2-methyl-l-i.4-[3-( di-n-propylamino)propyloxy jbenzensulfonyl jindolizir. (Sk 3351S) (příklad‘fyt.t. 107 - 108 °C (methanol)
2-η6Ϊη7ΐ-1-Γ4-[3-(άί-“-^ηίν1αιηίηο)ρΓοργ1οχγ jbenzensulfonyl jindolizin oxalát (SE 33133 A) (příklad t.t. 131 °C (ethylacetát) ' ,<r
2-ethyl-l-[4-^3-(di-n-pr opylamino)propyicxyJbenzensulf onyl jindolizin-hydrochlqrid (SR 33305A) (příklad .J t.t. 192 °C (aceton)
2-ethy1-1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyjbenzensulfonyl]indolizin-hydrochiorid (SE 333D6 A) Qříklad 4 t.t. 153 °G (aceton)
2-ethyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy ]-3-methylbenzensulfonvljindolizin-hydrochlorid (SR 335OS A)(příklad } ď 0 z
t.t. 200 τ* 203 C (nethylethylketon/methanol)
2-ethy1-1-(4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]-3,5-diraetiiylbenzensulfonyljindolizin-hydrochlorid (SR 3353S A) (příklad , )
02’ r,
t.t, 136 f 137 0 (cthylacetát/methanol)
A/
-X2-n-pr opy 1 -1 - j4- Í2~( di-n-baty 1 amin o) pr opy 1 oxy lbenzer.sul·f ony1]indolizin-oxalát (Sít 33220 A) (příklad 1^·)
t.t. 111 °C (Ísopropanol) -.....
2-n-butyl-1-[4-1^3-( čLi-a-pr opy lamino )pr opy lo?:y ]benzensulf onyl ]indolizin-oxalát (SE. 33507 A) (příklad 1Ž) o , '
t.t,. 110 # 113 C (ísopropanol)
2-n-butyl-l-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyjbenzensulfonyl]· indolizin-oxalát (SE 33504 A) (Příklad l£) /7 2^
t.t. S5 * G7 °0 (etkylacetát)
E-isonronyl-l-i 4- [3-(dimethylamino)nronxloxy 1benzensulionyl ] indolizin (SE 33517) (příklad 1 ť) ” i
t.t. 90 # 92 °C (diisoprcpylether/diethylether)
2-is onr opy1 -1-t4-: 3-( diethvl amino) uronil oxylbenzensulf onvl 1’ ’ Λ . ‘ ixdolizm' (SE 33516) (příklad )
t.t. 90*3/ 92 °C (diisopropylether)
2-terc.buty1^1-[4-[3-(di-n-butylamino)propyloxyjbenzensulfonyl ] indolizin (SE 33541) (příklad . )
t.t. 90V 92 °C (hexan)
2-isonronyl“l-L4-i 3-(di-n-proDylanino)nrppyloxv]benzensulfonyl] ~ 4Ϊindolizin-oxalát (SE 33512 A) (příklad ’) (72^ o
t.t. 164 £ 165 C (methylethylketon/nethanol)
2-íenyl-l-[4-[3-(di-n-buty1amino)pronvloxyJbenzensulfonylJindolizm-hydrochlorid (SE 33369 A) (příklad ) t.t. 15S °C (aceton)
Μ
-κ2-fenvi -l-[4-Í3-(di-n-butylamiuo)“ronyloxy]-3-methylbenzen47 sulionyl]indolizin—hydrochlorid (>k 33486 A) (přiklad.
t.t,, 194 (methanol)
2-ethyl-l-L4-[3-(h*-Eiethyl-N-butylarnino)propýloxy jbenzensulfonylJindolizin-oxalát (SR 33533 A) (příklad ' *) t.t. 163 °C (aceton)
2-ethy 1-1-[4- [3-(n-hutylamino )propyl oxy Jbenzensulf onyl jindolizin-oxalát (Sk 33534 A) (příklad .) t.t. 141 °C (aceton)
2-ethv1 —1 — (4-(2-(di-n-butylamino)ethyloxylbenzensulfonyl121 indolizir.-hydrochlorid (Sk 33547 A) (přiklad ,)
t.t.· 153 °C (ethylacetát)
2-etIiví-1 -Í4-! 4-(di-n-butylamino)butvl oxv íbenzensulf onvl jindolizin-hemioxalát (Sk 3354b A) (přnťLad J t.t. 150 °C (ethylacetát)
2-fenyl-1-[4-[3-(terč.butylamino)propyloxyJbenzensulfonyl]!</ • - -, - Τ 1 ' -i * - I Λ / _ v J C Λ mnolizm-hydrocniorin jo-jív άι T )
t.t. 228 °C (aceton)
2-fenyl-1-[4-[3-(terc.butylamino)nropyloxy]-3-nethylbenzensul ir for.yl lindolizin-nydrocíllorid (SR 334S5 A) (příklad ' )
I
t.t. 181 °G (methanol)
2-ethyl-l-[4-(3-(di-n-pentylamino)propyloxyJbenzensulfonyl]indolizin-hydrocklorid (Sk 33550 A) ípríklad y as
t.t. 132 jt 133 °C (ethylacetát/methanol)
- Μ 2-ethyl-l-[4-t3-(3,4-diaethoxy-£-f eiíethylanino )pr ony loxy ]£% benzensulfonyl]indolizin-oxalát (SR 33544 A) (příklad. 'ty t.t, 179 tf 181 °C (methanol)
2-ethyl-l-[4-Í3-Lh-niethyl-k-(3,4-dimethoxy-ř-fenep'thyl) amino ]tf propyloxy jbenssnculf onyljindolizm (SR 33549) (přiklad „ ) t.t. 78 ρ 80 °C (diisopropyletlier)
2-n-buty1-1-[4-[3-(terc.butylamino)pr opy1oxy Jbenzensulf ony 1]indolizin-oxalát, (SR 33503 A) (příklad. 2^)' t.t. 2C7'20S °C ^·β^-ο1)
2-i sopr opy1-1- [4-[3- [k-ae thyl-1;-(3,4-dimethoxy-p-f enethyl) aminojnronvloxv Jbenze.nsulf onvljindolizin (SE, 33557) (nříklad -5) t.t. 82 * 83 C (diisopropylether/díchlormethan)
2-isonropvl-1-l4-l3-(β-fenethylaaino)nroovloxyjbenzensulíonylIindelizin-hydrocalcrid (5?. 33577 A) (příklad . .') tt. 209 210 ''C (ethylacetát/methanol)
2-i sopr opy 1-1-i,4- [3-(benzy lamino) propyl oxy jbensěnsulf onyl jindolízin-hydrochlorid (SR 33578 A) (příklad 3J^) t.t. 193 ρ 195 °C (ethylacetát/methanol)
2-i sopr opyl-1-.[4-[3-(N-f eny lpiperazino) propyl oxy jbenzensulfonyl]indolizin (SR 33579) (příklad 3^0 G2r tt. 135 * 136 °C (methanol/dichlořmethan)
2-isopropyl-l-[4- i.3-(2-pyridyl ethyl amino )pr opy loxy jbenzenonylJindolizin-dioxalát (SR 33582 A) (příklad sulf až
Wf Λ
t.t. 154 ·# 156 °C (methanol)
2-isopronyl-l-L4-L3-(4-íenvl-DÍperidino)propyloxy jbenzensulfonyl jindolizin (SR 33583) (příklad-')
t.t. 79^80 °G (methanol)
2-isopropyl-1-[4- i.3-(di-n-oktylanino)propyloxy jbenzensulf onyl jindolizin (SP. 33534) (příklad 3^) t.t. 4 50 °C (pasta)
2-isopropyl-l-[4-[3-(di-n-pentylamino)pronyloxy jbenzensulf onyl j37 indolizm-nydrocívlcrid (SP. 33603 Δ) (příklad ' ,)
t.t·. 138 °C (methylethylkeion/ethylether, 2:1)
2-ethyl-l-[4- (.3-( 1-imidazolyl)pr opyl oxy jbenzensulf onvl jindolizin '35 (SR 33590) (příklad i '·) t72r o
t.t. 130 * 131 C (ethylacetát/methanol/ethylether)
2-i s opropyl-1-[4- i_4- (di-n-bu ty lamin o) biityloxy jbenzensulf onyl ]3<J indolizin (sR 33606) (příklad ' :)
-* «
t.t. 96 °C (n-hexan)
2-etb.yl-l-i.4- L5-(di-n-butylamino)pentyloxy jbenzensulf onyl ]Z 4 i indolizin (SR '33 607) (příklad - :)
t.t. 89*/^ 90 °C (n-hexan)
2-isopropy1-1-[4-[3-[k-methyl—R-(3,4-dimethoxybenzyl)aminoj— propyloxyjbenzensulfonyljindolizin (SR 33611) (příklad <72^ o ,
t.t. 96 # 100 0 (diisopropylether/dichlormethan)
2-i s opr opy 1-1-1_4-[4-[n-me thyl—n-( 3,4-dimethoxy—β—fenethyl)aminoj· butyloxyjbenzensulfonyljindolizin (SR 33620) (příklad
t.t. 84^ 86 °C (hexan)
- 3sr 2-is opr opy Ι-1-Ϊ4- [3-( 3,4-dimethoxybenzyl ani o )pr ony loxy Jbcnsensulfonyljindolisin (SR 33621) (příklad 4Í)
-z &
t.t. 109 V 111 °C (diisopropylether/dichlorethan)
2-iscpropyl-l-í4-L3-(3,4-dimethoxyauilino)propyloxyjben2ensulíonyljindolizin-hydrocíiiorid (SR 33624 A) (příklad V t.t. 200 203 °C (methylenchlorid)
-δ-i s opr opyl-1-L^-[3-[H-n-butyl-k-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)amir.cjpronylozr^lbensensulfonyljir.dolizin-oxalat, (SR 33629 A) (přímí ao.
t.t. 10S 'V 110 °C (ethylacetát/methanol)
2-isopr cpyl-l-L4-Í.3-Íí-nothyÍ-k-(3-methoxy-$-£enethyl) amino jnronyloxyjbenzensulíor.yllindolizin-oxalát (SR 33632 A) (příklad ar — -t m íz > u · v · í xi τ *177 O.0 (e thy1ac e tút/me thanb1)
- i s op r o py 1 -1 - i. 4— 13 - i.N-m e thy i -h - (4-m e t h o xy - β -f e ne t hy 1)ami no j propyloxyJbenzensuifonyljindolizin-oxalát (SR 33638 A) (příklad ' J t.t. 140144 °C (ethylacetát/methanol)
2-isopropyl-1-(4-[3-(4-dif envlaethylnÍperazino)pronvl©xy j L/<T benzensulfonyljindolizin, (SR 33663 A) (příklad * ·)
t.t. 170 °C (methanol/dichlořmethan)▼ γ-Μ-ί-ΊΓΪ ad 49 .V ? J V t
2-cyklohexyl-l= [4- ^-(di-n-butylamino)propyloxyj benzensulfonyll indolizin (SK 33641) (příklad )jlj —J —
t.t. 130 * 131 C (methanol)
2-isopropyl-l- J<- j3-(di-n-butylamino)propyloxy| fenylthioj indolizin-oxalát (SK 3365OA) (příklad 52)
t.t· 118 ®C (ethanol/ether diiaopropylether) . a
-l- U -V - C V- -.*/M °c-
4Z
-Χ>
Příprava hydrochloridu 2-i sopr opy 1-1-i.4-í_3 -2-hydroxynropyloxy]-benzensulfonyl]indoli /í (di-n-buty1amino)inu (311 3 3 644 A)
a) 2-isopropy1-1-[4-(2,3-epoxypropy1oxy)hen zensulfony1] indolizin
Směs 0,02 mol 2-isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizinu, 0,02 mol uhličitanu draselného a 40 ml epichlorhydrinu se sa míchání zahřívá 20 hodin na 90 °C. ro této době se nadbytek epichlorhydrinu odstraní ve vakuu a zbytek se /atyra/ {sszÉsf vyjme do toluenu, kostek se promyje zředěným roztokem hvdroxidu sodného a ootom vodou. Organická fáze se odnaří ve vakuu k suchu a získaný olej se Čistí chromatograficky na ,’ϊΜ ....... , »· o' ny slzení! -·; uremiciteho v elucni cir.ic.lo/ dichlormetnan/ /ethylacctát 95 : 5)* Požadovaný produkt pomalu vykrystaluje.
Tím se získá ve výtěžku 6S β 2-isopropyl-l-[4-(2.3-epoxypropyloxy)benzensulfonyl]indolizin, t.t. 110 # íli C (methanol)
b) 2-isopropy1-1-(4-[, 3-(di-n-butylamino)-2-nydroxypropyloxy1!
benzensulfonyllindolisin-hydrochlorid
Roztok 0,0027 mol 2-isopropyl-l-(4-(2,3-epoxypropyloxyJbenzensulf onvl lir.dolizinu a 0,015 mol di-n-buty laminu v 10 ml methanolu se zahřívá k varu 1' hodinu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a nadbytek di-n-butylaninu se odstraní
Rg
- >£ ve .vakuu snolu s roznouštědlem. Zbytek se vyjme do bezvodého ethyletheru a přidáním roztoku chlorovodíku v ethyletheru se získá hydrochlorid požadované sloučeniny.
Tím se získá hydrochlorid 2-isopropyl~l-L4-[3-(di-n-butylamino)-2-hydroxypropylony]-banzensulfonyljindolisinu, který se překrystaluje ze směsi aceton/ethylether.
Výtěžek: 68,9 t.t. 155 **156 °C.
Příklad
Příprava 2-isopropyl-l-Í4-[5 -fenethyl)amino]propyloxy Jbe (SF 33656 A) í”'-methvl-n-( 3.4-dimethoxy-pz en sul f ony 1 í indo 1 i z i n-hydr ochloridu
K roztoku 0,075 mol 2-isopropyl-l-L4-(2,3-epoxypropyloxy)benzensulfonyljindolizinu rozpuštěnému v 25 ml methanolu,, se
A přidá 0.01 mol E-methyl-3,4-dimethoxy-3-fenethylaminhydrochloridu a 0,011 mol triethylaminu. Směs se zahřívá k varu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří k suchu a zbylý olej se vyjme do dichlormethanu a mírně alkalické vody.
Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří ve vakuu. Takto á , Χχχρχ získán/ surirvá sloučenina se čistí chromát o graíiEky na-kolmíe . kysláxníhirkřemiěitého inaktivovanóLdiethylaminem (eluční činidlo: dichlormethan). Vyčištěný produkt se rozpustí v bezvodém w
-,χ\.
ethyletheru a přidáním c hydrochlorid požadované hlorovodíku v ethyl etheru se sloučeniny, který se vysráží.
Z 5 f :iska
Tím se získá hydrochlorid 2—isoprppyl-l-[4-[3-[N-raethyl-N-(3,4-dinethoxy-3-fenethy1)amino]propoyloxylbenzersulfony1]ΐηΰ.θ1ί.?ίηπτ =·.· t.t. 110 °C.
-ar-dv 52
příprava 1-[4-^3-(di-n-butylamino)propylnxy]fenylthio]-2-isonroOylindolizin-oxalátUKSR 33650 A)
a)
1-(3-m e thy1-2-oxobuty1)-2-/L(4-hy dr oxy f e ny 1') thi o Jme thy 1 /Ovridiniumbromid
Směs 0,02 mol 2-/ί(4-hydroxyfenyl)thiojmxethyl/pyridinu a 0,03 mol bromnethylisopropylketonu v 160 ml acetonu se zahřívá 24 hodin k varu. Po této době se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Vzniká sraženina, přičemž její vznik je podporován přídavkem čistého diethyletheru. Tato sraženina se odfiltruje, promyje bezvodým diethyletherem a vysuší ve vakuu.
Tím se získá l-(3-methyl-2-oxobuty1)-2-/[(4-hydroxyfenyl)thiojmethyl/pyridiniumbromid v surovém stavu a ten se jako takový použije díle.
Výtěžek: 65 fy. t.t. 175 °C.
SO
-X-
b) 1 - [ (4-hydroxyfeny1) thi o ]-2-í sopropyl iqZo li zim
Pyridiniumbromid získaný podle odstavce a) se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá nadbytek hydrogenuhlicitanu sodného. Snes se zahřívá 25 minut na 90 °C a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti.
Získá se olej a ten se dekantací promyje vodou. Potom se olej rozpustí v methanolu, methanolický roztok se přefiltruje a odnaří k suchu. Surový produkt se čistí chromatograficky na koloně kysličníku křemičitého (eluční činidlo: dichlorethan/ /hexan 1:1).
Tím se získá l-t(4-hydroxyfenyl.)thio]-2-isopropylindolizin
Výtěžek: 90 t.t. 100 VC.
c) l-i.4-j.5-(di-n-buty lamino) propyl oxy jí enyl thio ]-2-i sopr opylindolizin-oxalát
Po roztoku 0,01 mol 1-[(4-hydr oxy.f enyl)thio]-2-isopropylindolisinu v S0 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5 g hezvodého uhličitanu draselného a 0,015 mol 1-chlor-di-n-butylaminopropanu. Reakční směs se 24 hodiny míchá a potom se naleje do 500 ml vády. Roztok se extrahuje diethyletherem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a í
odpaří k suchu, čímž se získá požadovaný produkt ve formě ba. Surová sloučenina se rozpustí v bezvodém diethyletheru a v
ořidá se roztok kvselinv štavelové v diethvletheru.
-X -
Tím se získá l-i.4-L3-( di-n-buty lamino {propvloxy]fenylthio]· -2-isopropylindolizin-oxalát vc výtěžku 65' >». t.t. 11S C (ethanol/diisopropylether)4
Shora. Stejným postupem, jak je/výš^ popsán, se za použití příL = slušných .výchozích látek připraví následující, sloučenina:
1-Í4- [3- j.:--methyl-N-( 3,4-dimethoxý-p-f enethyl) amino ]propyloxy ]fenylthio]-2-isopropyIiadolizin-o:;alát (SR 33651) (příklad 53), t.t. 110 °C.
rří prava 4-[3-(di-n-buty1amino)pr opy1Ίonyfenyl-(2-isopropy1-1ir.dolizinyl)sulfoxid-oxalátu (3k 33644)
K roztoku 0,0017 mol l-[4-L3-(di-n-butylamino)propyloxy]fenylthio]-2-isopýropylindolizin-oxalátu, získaného podle příkladu 52, v 10 ml methylenchloridu, se- přidá po kapkách při tep lote 0 °C roztok 0,0019 mol 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se při reakci 15 minut.
Reakční směs sc dvakrát promyje vodným roztokem hydroj^gen uhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje sc a odpaří k suchu, čímž se získá požadovaný nrodukt vo formě volné baj?o.
-X-
Surová sloučenina se rozpustí v bezvoděn diethyl etheru a uřidá se roztek kyseliny čtuvei ove v diethyletheru.
Tím se získá 4-[3-(Á-n-butylamino)propyl]oxyfenyl42-isoprooyl-l-indolizipyl)sulfoxid-oxalat, ve výtěžku 2C /.·, t.t. 70 cC.
Známými farmaceutickými technikami se připraví kapsle obsahující následující složky:
složkv sloučenina nedle vvnálezu škrobv , koloidní |kyslícníy. křemičitý ng
100.0
99,5
0,5
200,0.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty indolizinu obecného vzorce I kde
    B představuje skupinu -S-, nebo -SO^-,
    R představuje vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s nejvýše 6 atomy uhlíku· nebo fenylový zbytek,
    Rj a Rg, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo methyl,.
    á představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek se
  2. 2 až 5 atomy uhlíku nebo 2-hydroxypropylenový zbytek,
    R-j představuje přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 ež 8 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
    -Aik-R^ kde Alk^* představuje jednoduchou vazbu nebo zbytek alkylenový s í až- 2 atomy uhlíku a R- představuje pyridylový, fenylový nebo fenylový zbytek substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami ε 1 až 4 atomy uhlíku,
    Sk
    -Xr4 představuje vodík nebo alkylenový zbytek mající 1 až 8 atomů ulili ku nebo a ®4 ^v°ří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny píperidinylový, imidazolylový nebš píperazinylový zbytek nebo píperazinylový nebo píperidinylový zbytek substituovaný v poloze para fenylovým zbytkem, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
    Deriváty indolizinu obecného vzorce I podle nároku 1 kde B představuje skupinu -S- nebo -SOg-,
    R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, i-methylpropyl . nebo fenyl,
    Rj a R„, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, nebo methyl,
    A představuje 1,2-ethylenový, 1,3-propylenový, 2-methyl-l,3propylenový, 1,4-tetraměthylenový, 1,5-pentamethylenový nebo 2-hydroxypropylenový zbytek, . - '
    R-j představuje methylenový, ethylový, n-propylový, isopro• pylový, n-butylový, isobutylový, terc.butylový, i-methylpropylový, n-pentylový, n-hexylový, n-heptylový, n-oktylový, fenylový, benzylový, fenethylový, methoxyfenethylóvý, dimethoxyfenethylový, dimethoxybenzylový, pyridylethylový zbytek nebo fenethyl substituovaný v aromatické části methoxy ί lem,
    R^ představuje vodík nebo methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový, isobutylový, terc.butylový, npentylový, neopentylový, n-hexylový, n-heptylový nebo n-oktylový zbytek,
    Rj a R^ představují spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny zbytek definovaný v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kterými· jsou solí.
    o v
  3. 3. Deriváty indolizinu podle nároku 1 nebo 2, kde B představuje skupinu -SO^-.
    sopropy1-2 -3-propyl ) oxy| CH-methyl-N-(3,4-dimethoxy- -feněthyl)-aminol > oxy-4-benzensulfonyl }}1 - indolizin jeho o
  4. 4. Deriváty indolizinu podle nároku 1 nebo 2, kde Rj představuje. 3,4-dímethoxyfenylový, 3,4-dimethoxybenzylový nebo 3,4-^dimethoxyfenethylový zbytek.
  5. 5. Deriváty indozílinu podle nároku i, kterým je [H-methyl-N-(3,4-dí methoxy- /5 -fenethy1)-amino]-benzensulfonyl JJ -1-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
  6. 6. Deriváty indozílinu podle nároku 1, kterým je I sopropyl - 2- [ (di -n-butylam i no-3-propyl) oxy-4-benzensul fonyl ] -1 - indol izín a jeho farmaceuticky přijatelné sole.
  7. 7. Deriváty indozílinu podle nároku 1, kterým je ethyl-2-3-propyl farmaceutIcky přijatelné sole.
  8. 8. Deriváty indozílinu podle nároku í, kterým je ethyl -2- [ ( di -n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzensul fonyl 1 -1-indolizin a jeho farmaceuticky přijatelné sole,.
    &
  9. 9. Deriváty indolizinu podle nároků 1 až 8, kde jejich farmaceuticky příjetelnou solí je hydrochlorid.
  10. 10. Farmaceutická. nebo veterinární kompozice pro léčbu kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 1, 2 nebo 9 ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
    -X
  11. 11. Farmaceutická nebo veterinární kompozice pro léčbu kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého z nároků 3 až 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
  12. 12. Farmaceutická nebo veterinární kompozice podle nároků 10 nebo 11 pro léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému, obsahující 50 mg až 5θ0 aktivní složky.
  13. 13. Farmaceutická nebo veterinární protirakovinných. léčiv jako účinnou složku některého z nároků 1, vyzná obsahuj e nebo 9 přijatelným vehikulem nebo vhodnou kompozice č u j í c derivát ve spojení přísadou.
    k potencionování í se t í i, že indolizinu podle s farmaceuticky
  14. 14. Farmaceutická nebo veterinární kompozice k potencionování protirakovinných léčiv,vyznačuj ící se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát indolizinu podle některého ' z nároků 3 až 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo vhodnou přísadou.
  15. 15. Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    B -znamená skupinu -S- nebo -SOg-,
    R je atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4'atomy uhlíku, cykloalkyl, obsahující dó 6 atomů uhlíku nebo-fenyl,
    R^ a R^ mohou být.stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methyl,
    A'je přímý nebo rozvětvený alkylen Se 2 až 5 atomy uhlíku,
    Rj znamená přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce
    -Alk-R5 ve kterém Alk znamená jednoduchou vazbu nebú přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, mající 1 až 2 atomy uhlíku a R^ znamená skupinu pyridylovou, fenylovou nebo fenylovou skupi.nu-s.ub.S-tl-tuo-V-anou _j_ednou nebo dvěma alkoxy skupinami s 1 až______
    ST- atomy uhlíku, f
    znamená atom.vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, nebo'
    R^ a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány skupinu piperidinylovou, imidazolylovou nebo piperazinylovou, nebo skupinu piperazinylovou nebo piperidinylovou substituovanou v poloze para fenylem, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, v y z n a č uj,:.í=c-í=-s a=<t í:m, že se v -přítomnosti bazického'činidla nějjhá reagovat l-/4-hydroxybenzensulfonyl/indolizin obecného vzorce II /11/ v němž 3, R, R^ a R^ mají shora uvedené- významy, se sloučeninou obecného vzorce III
    X-A-l· /1X1/ * ve kterém'
    X znamená atom halogenu a
    A, Rj a R^ mají shora uvedený význam, přičemž se reakce provádí při teplotě varu a v rozpouštědle, za vzniku indolizinu obecného vzorce I, který se popřípadě nechá reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku své farmaceuticky přijatelné sole.
  16. 16. ' ' Způsob podle nároku: 15, -v y ,. s,.^i a, Č.u.^j.í c .í. 3 e t W m'i žc ae jako-výchozí látky-použijí/sloučeniny obec-. néhóAzbřce-II^á^HT' substituované př£sluáným...způsobe.ml za vzníktf'O&pbvídhjícíyšlouČéainy-obecného., vzorce '1, kde znamená-'s.kňpiňV-S- nebo -SOg-i, .·.. . ;7 .
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propýl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, neopentyl nebo fenyl,
    R^ a Rg mohou být stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou sku- pinu,
    A znamená 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 2-methyl-l,3-propylen, 1,5-pentamethylen, 2-hrydroxypropylen, 1,4-tetramethylen,
    R-j znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terč.butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenethyl, methoxyfenethyl, diaeethoxyfenethyl, dimethoxybenzyl nebo fenethyl substituovaný v aromatické části methoxyskupinami,
    R4 znamená atom vodíku nebo methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; terč.butyl, n-pentyl, neopentyl,n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl, nebo
    R4 a R.j tvoří spolu s atomemjíusíku, na který jsou navázány skupinu piperidinylovou, imidGzolylovou nebo piperazinylovou nebo skupinu piperezinylovou nebo piperídí--.. Hýlovou substituovanou v poloze pera fenylem, jakož, i jejich farmaceuticky vhodných solí.
    O . 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se jaké výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde B znsmená skupinu -SC>2- a odtatní substituenty mají /výáef uvedený význam.
    . Způsob podle^nároku’ 15nebo 16, v:>ý z n a č-’u j íG^vba. β;·· t<í' Q, ižerse,.: jako^výcho'2í.f??slótičenína''pOQ^ije^ ' *, sloučenina;obecného ivzcrrce III, ve kterém R-j znamená
    3,4-dime thoxyf enyl, 3,4-dimethoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxy
    Šhora. fenethyl a ostatní substituenty mají /řýá-e/ uvedený význam.
  17. 19. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců 11 a III za vzniku 2-isopropyl-l-/4— /3-/W-methyl-ií-/3,4-dimethoxy- {*> -fenethyl/amino/propyloxy/benzer.sulfonyl/indolizínu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
    €
  18. 20. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ( 2-isopropyl-1-/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
    O
  19. 21. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-ethyl-1-/4-/3-/N-methyl-N-/3,4-dimethoxy- β-f enethyl/emlno/prop,yloxy/benzcnsulf ony 1/indolizínu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
    o . Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se použije odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-ethyl-l -/4-/3-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulf onyl/indolizinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
    . Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že se derivát Indolizinu obecného vzorce I,.ve shora kterém uvedené substituenty mají tvý-šd uvedený význam, přípravěShora ný uvedeným způsobem, převede na hydrochlorid jako ferraaceuticky přijatelnou sůl,
  20. 24. Způsob výroby derivátů indolizinu obecného vzorce I
    5/
    R.
    // 5
    3~
    O \p 7 /1/ znamená skupinu -S- nebo -SC^-,
    R znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až 4- atomy uhlíku, cykloalkyl obsahující do' 6 atomů uhlíku, nebo fenyl,
    R^ a Éohcu být stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají jednotlivě atom vodíku nebo methyl,
    A znamená přímý nebo rozvětvený alkylen, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, nebo 2-hydroxypropylenovou skupinu,
    Pj znamená přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až S atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce » ’ -Alk-Ro ve kterém' Alk znamená jednoduchou vazbu nebo přímý nebo rozvět vený alkylen, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R- znamená pyridyl, fenyl nebo'fenyl substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,
    P^ znamená atom vodíku nebo alkyl, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R-j a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navá zány, piperidinýl, imidazoly 1 nebo piperazin.yl, nebo pipeEazinyl nebo piperidinýl substituovaný v poloze para fenylovou skupinou, jakož-i jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující s e t í m, že se derivát 1-/4-alkoxybenzensulfonyl/indolizinu obecného vzorce II
    Shora ve kterém δ, R, Rj a R^ mají fcýšd uvedené významy a f D znamená skupinu -CHO-CH - CH„ nebo -A-X, v níž A znamená k \ / 4
    O alkylen a X zněměná atom halogenu, kondenzuje v polárním nebo nepolárním rozpouštědle a při teplotě okolí až po teplotu varu, s aminem obecného vzorce III
    R,/ 3 \
    HNZ f /111/ ve kterém R-, a R, mají shora uvedené významy, při/čemž v prí1 · 4 · Cz * pádě, kdy R znamená skupinu -Λ-Χ, se provádí-kondenzace za pří tomnosti akceptoru kyseliny,
    Čímž se získá požadovaný derivát indolizinu, který se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné solí uvedeného derivátu.'
    I '
  21. 25. Způsob podle nároku 24 pro výrobu derivátů indolizinu obecného vzorce
    OJ?
    Λ,
    B znamená skupinu -S- nebo -20^-,
    R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, neopentyl nebo fenyl,
    Rj a Rg Qohou být stejná nebo rozdílné substituenty a známe-’ nají jednotlivě atom vodíku nebo methyl,
    A znamená 1,2-ethylen, 1,j-propylen, 2-methyl-í,3-propylen,
    1,4-tetramethylen, 1,5-pentamethylen nebo 2-hydroxypropylen,
    R^ znamená methyl, ethyl, n-propyl, isoprobyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, benzyl, fenethyl, methoxyfenethyl, dimethoxyfenethyl, dimethoxybenzvl nebo fenethyl substituovaný v aromatické Části methoxyskupinami, ' znamená atom vodíku nebo methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl,
    Rj a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázané, imidazolyl nebo piperazinyl, nebo piperazinyl nebo piperidinyl substituovaný v poloze para fenylovou skupinou, jakož i jejich'farmaceuticky přijatelných solí, v y z n a č u jící se t í m, že se použijí příslušné substituované výchozí sloučeniny za vzniku sloučenin uvedených v tomto nároku.
  22. 26. Způsob podle nároku 25 a 2$, vyznačující sa tím, že sc jako výchozí s).oučenina použije derivát indolizinu obecného vzorce II, kde 3 znamená skupinu -SQg-.
    •χ* o
    . Způsob podle nároku 24 nebo 25,vyznačující se t í ni, že se jsko výchozí látka při kondenzaci používá amin obecného vzorce III, ve kterém Kj znamená 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxyfenethyl.
  23. 28. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se t í m, Že se použijí odpovídajícím způsobem substituovené výchozí látky vzorce II a 1ΊΙ za vzniku 2-ísopropyl1 -/ 4-/3-/N-methyl-K-/3,4-diroethoxy-3-f ene thyl/ amino/ propyloxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí.
    <? #
  24. 29. Způsob podle nároku 24 nebo 25, v y .z n a Č u 3 i c í se t í m, že se použijí odpovídajícím způscben substituované výchozí látky vzorce II a III zn vzniku 2-isopropyl-1/4-/3-/dÍ-n-but,ylnmino/propyloxy/-benzensulf onyl/indolizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí.
  25. 30. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se t í a, Že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce Ií a III za vzniku 2-ethyl-1-/4~ /3-/N-aethyl“N-/3,4-dimethoxy-3-f nethyl/amino/prop,y loxy/benzensulfonyl/indolizinu a jeho. farmaceuticky přijatelných solí.
  26. 31. Způsob podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se tí ra, že se použijí odpovídajícím způsobem substituované výchozí látky vzorce II a III za vzniku 2-ethyl-1-/4/3*-/di-n-butylamino/propyloxy/benzensulfonyl/indoiizinu a jeho farmaceuticky vhodných solí.
    . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 24 až 31, vyzná-’ č u j í c ť se t í m, že se získané deriváty indolizinu převádějí na své hydrochloridy jako farmaceuticky přijatelné sole.
    <f· */ Efí- Εν /fínot joe-y /-tMao < r vy n á I e 7i.i —Deriváty—indol i a i nu-a· apusoh je j i-eh-při pravy~ý po ^armacetit i cká —a—veterinární kutapozrce-y-e— /oboohuj lei-/ kde jrpzrtsl^
    Deriváty indolizinu obecného jednotlivých substituenty je iživuden'V-MáťU^ft íy zapůsob jejich přípravy/ spočívající v reakci 1-/4-hydroxybenzensulfonyl/ indolizinu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti bazického činidla a 2a teploty varu^, -přičemž význam snh-d.i t nant ň nvorf^n v nárnhn 4-Γι.
    Farmaceutická nebo veterinární kompozice obsahující jako účinnou složku deriváty indolizinu obecného vzorce I.
    */ λ '
    DO í LO
CS87977A 1986-02-14 1987-02-13 Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised CZ97787A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8602045A FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1986-02-14 Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ281209B6 CZ281209B6 (cs) 1996-07-17
CZ97787A3 true CZ97787A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=9332147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87977A CZ97787A3 (en) 1986-02-14 1987-02-13 Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised

Country Status (33)

Country Link
US (5) US4957925A (cs)
EP (1) EP0235111B1 (cs)
JP (1) JP2547004B2 (cs)
KR (1) KR870007931A (cs)
AR (1) AR245127A1 (cs)
AT (1) ATE62485T1 (cs)
AU (1) AU587525B2 (cs)
BE (1) BE1006666A4 (cs)
CA (1) CA1310965C (cs)
CZ (1) CZ97787A3 (cs)
DD (1) DD264436A5 (cs)
DE (1) DE3769174D1 (cs)
DK (1) DK170403B1 (cs)
ES (1) ES2040276T3 (cs)
FI (1) FI84353C (cs)
FR (1) FR2594438B1 (cs)
GR (1) GR3001883T3 (cs)
HU (1) HU196401B (cs)
IE (1) IE59656B1 (cs)
IL (1) IL81358A (cs)
MA (1) MA20878A1 (cs)
MY (1) MY101541A (cs)
NO (1) NO165344C (cs)
NZ (1) NZ219274A (cs)
OA (1) OA08481A (cs)
PH (1) PH24830A (cs)
PL (2) PL152609B1 (cs)
PT (1) PT84277B (cs)
SK (1) SK97787A3 (cs)
SU (2) SU1486064A3 (cs)
TN (1) TNSN87021A1 (cs)
YU (2) YU21287A (cs)
ZA (1) ZA87471B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5215988A (en) * 1986-02-14 1993-06-01 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
US5182291A (en) * 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (cs) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5118707A (en) * 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
AU668691B2 (en) * 1991-08-09 1996-05-16 Nycomed Innovation Ab Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
US6482854B1 (en) 1999-03-25 2002-11-19 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Glaucoma treatment
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
AU2002314744A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
EP1389618B1 (en) * 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
FR2838123B1 (fr) 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
EP1554260A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
WO2004067540A1 (ja) * 2003-01-31 2004-08-12 Nippon Soda Co., Ltd. 光変換性有機薄膜を形成する新規化合物および有機薄膜形成体
NZ546088A (en) 2003-08-27 2009-10-30 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders using a PDGF antagonist and a VEGF antagonist
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
AU2005271700B2 (en) * 2004-07-12 2010-11-11 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
US20070293456A9 (en) * 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
BRPI0708493A2 (pt) * 2006-03-01 2011-05-31 Roskamp Res Llc compostos para inibição da produção de beta-amilóide
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US20100119599A1 (en) * 2006-12-08 2010-05-13 Archer Pharmaceuticals, Inc. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
CA2721670C (en) * 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
NZ628266A (en) 2009-11-09 2016-02-26 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1720033A1 (de) * 1966-03-02 1971-05-19 Yoshitomi Pharmaceutical Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3485835A (en) * 1968-04-10 1969-12-23 Haessle Ab 2-benzoyl-3-tertiaryamino alkoxy benzofuran derivatives
IL32186A (en) * 1968-05-24 1974-10-22 Fisons Ltd 5-benzofuranyl compounds,their preparation,and physiologically active compositions containing them
US3860609A (en) * 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
US3859305A (en) * 1970-03-10 1975-01-07 Degussa Indole aminoketones
SE379196B (cs) * 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4013012A (en) * 1974-11-18 1977-03-22 Altus Corporation Electronic safe arming and fuzing system
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
US4128552A (en) * 1977-09-26 1978-12-05 Warner-Lambert Company 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
JPS59204191A (ja) * 1983-03-26 1984-11-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US4654360A (en) * 1984-06-01 1987-03-31 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,2,3-trisubstituted indoles for treatment of inflammation
DE3426419A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI84353C (fi) 1991-11-25
AU6884687A (en) 1987-08-20
US4994474A (en) 1991-02-19
GR3001883T3 (en) 1992-11-23
MA20878A1 (fr) 1987-10-01
OA08481A (fr) 1988-07-29
EP0235111A1 (fr) 1987-09-02
HUT43604A (en) 1987-11-30
IL81358A0 (en) 1987-08-31
IE870345L (en) 1987-08-14
TNSN87021A1 (fr) 1990-01-01
DK74087D0 (da) 1987-02-13
SK279557B6 (sk) 1998-12-02
PL152609B1 (en) 1991-01-31
FI84353B (fi) 1991-08-15
SU1528321A3 (ru) 1989-12-07
NO870579D0 (no) 1987-02-13
YU21287A (en) 1988-08-31
FR2594438B1 (fr) 1990-01-26
NO870579L (no) 1987-08-17
SK97787A3 (en) 1998-12-02
PL264078A1 (en) 1988-07-21
KR870007931A (ko) 1987-09-23
FI870629A (fi) 1987-08-15
FR2594438A1 (fr) 1987-08-21
JPS62192380A (ja) 1987-08-22
JP2547004B2 (ja) 1996-10-23
US5017579A (en) 1991-05-21
YU46588A (en) 1989-08-31
HU196401B (en) 1988-11-28
IL81358A (en) 1991-03-10
ATE62485T1 (de) 1991-04-15
DE3769174D1 (de) 1991-05-16
ES2040276T3 (es) 1993-10-16
AR245127A1 (es) 1993-12-30
ZA87471B (en) 1988-09-28
US4957925A (en) 1990-09-18
PL153650B1 (en) 1991-05-31
US5039700A (en) 1991-08-13
PT84277A (en) 1987-03-01
AU587525B2 (en) 1989-08-17
IE59656B1 (en) 1994-03-09
CZ281209B6 (cs) 1996-07-17
FI870629A0 (fi) 1987-02-13
NO165344C (no) 1991-01-30
NZ219274A (en) 1989-04-26
SU1486064A3 (ru) 1989-06-07
BE1006666A4 (fr) 1994-11-16
PH24830A (en) 1990-10-30
US5147878A (en) 1992-09-15
MY101541A (en) 1991-12-17
NO165344B (no) 1990-10-22
DK170403B1 (da) 1995-08-21
EP0235111B1 (fr) 1991-04-10
DD264436A5 (de) 1989-02-01
DK74087A (da) 1987-08-15
PT84277B (pt) 1989-09-14
CA1310965C (en) 1992-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ97787A3 (en) Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
US4728650A (en) 3,4-dihydrobenzopyran derivatives and medicinal uses thereof
SK3542003A3 (en) Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds
BG62887B1 (bg) Нафтиламиди като средства, повлияващи централната нервна система
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
EP0549796B1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
EP0322389B1 (en) Novel antiarrhythmic agents ii
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
CN102952112A (zh) 三环胍衍生物用作钠-质子交换抑制剂
EP0300725A1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists
KR20010005632A (ko) 2-페녹시아닐린 유도체
US4654335A (en) Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
US7102007B2 (en) Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CA1154015A (en) Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
US4499095A (en) Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
EP0104611A2 (en) Thiatriazine derivatives
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
US4612309A (en) Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
US4777168A (en) Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070213