HU196401B - Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds - Google Patents

Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196401B
HU196401B HU87567A HU56787A HU196401B HU 196401 B HU196401 B HU 196401B HU 87567 A HU87567 A HU 87567A HU 56787 A HU56787 A HU 56787A HU 196401 B HU196401 B HU 196401B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
indolizine
group
phenyl
alkylene
Prior art date
Application number
HU87567A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43604A (en
Inventor
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Marcel Descamps
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT43604A publication Critical patent/HUT43604A/hu
Publication of HU196401B publication Critical patent/HU196401B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás indolizin- származó kok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű indolizin-származékok előállítására, a képletben
B jelentése kénatom, -SO- vagy
-SO2- csoport,
R jelentése 1-6 szénatornos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, legalább 6 szénatornos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
Rj és 1Í2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, nietilcsoport,
A jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkiléncsoport vagy 2-hidroxi-propiléncsoport,
R3 jelentése 1-10 szénatornos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, vagy -Alk-Rs általános képletű csoport, amelyben
Alk jelentése közvetlen kötés vagy 1-5 szénaLomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkiléncsoport,
R5 jelentése piridil-, fenil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy
R3 és R4 együttesen 3-6 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoportot képeznek, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy amely adott esetben -NHvagy -N-Rg- általános képletű csoporttal megszakítva lehet, ahol Rr, jelentése fenilcsoport vagy difenil-metilcsoport.
Az általános képlet értelmezése során az .alkilcsoport kifejezés előnyösen legfeljebb 8 szénatornos telített alifás szénhidrogéncsoportot, igy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, neopentil-, η-hexil-, n-heptil- vagy n-oktilcsoportot; R jelentésében előnyösen legfeljebb 4 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoportot, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobul.il-, terc-butil- vagy l-metíl-propil-csoportot; a .rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált hidroxilcsoportot jelen l.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, n-pentil- vagy neopentil- vagy fenil-csoport,
A jelentése 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 2-metil-l,3-pi'opilén-, 1,4-tetrametilén- vagy 1,5-pentaiuetiléncsoporl,
Rj jelentése nietil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, 1-nietil- propil-, n-penlil-, η-hexil-, n-heptil- vagy n-oktilcsoport, fenil-, benzil-, fenetil-, metoxi-fenil-, dimetoxl-fenetil-csoport, például 3,4-dimetoxi- fenetilcsoport, valamint dimeloxi-fenil-, dimetoxí-benzil-, piridil-etil- vagy aromás részén metoxicsoporttal szubsztituált fenét ilcso port,
Ri jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, η-hexil-, n-heptil- vagy ri-oktilcsoport, vagy
R3 és Ri együttesen 1,4-tetrametilén-, 1,5-pcntanietiién-, 3-fenil-aza-l,5- pe n tanie tilé n-cso por tót képeznek, vagy
R3 és Rí a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidil-, 4-fenil-piperazinil-csoportol képeznek.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletú indolizin-származékokat vagy ezek szerves vagy szervetlen savval képzett sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Szervetlen sóként alkalmazhatók például az oxalátok, maleátok, fumarátok, metánszulfonátok, benzoátok, aszkorbeátok, pálinkátok, szukcinátok, bexamátok, bisz-metilénszalieilátok, etán-diszulfonátok, acetátok, propionátek, tartarátok, szalicilátok, citrátok, glukonátok, laktátok, maleátok, cinnamatok, Mandelátok, citrakonát.ok, aszpartátok, pamoátok, sztearátok, il.akonátok, glikolátok, p-aminobenzoátok, glutamátok, benzolszulfonátok vagy teofilinacetátok, valamint aktív savak, így lizin vagy hisztidin sói.
Szervetlen sóként alkalmazhatók a hidrokloridok, hipobromidok, szulfátok, szulfamátok, foszfátok és nitrátok.
Az (I) általános képletú vegyületek bizonyos esetekben optikai izomer formájában is előfordulhatnak, elsősorban az A = 2-hidroxi-propiléncsoport esetben előforduló aszimmetrikus szénatom következtében.
Λζ (I) általános képletű indolizin-származékok kiváló gyógyászati halasokkal rendelkeznek, Előnyösen gátolják a kalcium transzportját, de emellett bradikardikus, hipotenzív és antiadrenergikus hatással is rendelkeznek.
Ebből a szempontból előnyösek a B helyén szulfátcsoportot tartalmazó vegyületek.
Az új hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedései ellen, elsősorban az Angina pectoris, a hipertenzió, az arritmia és a cerebrális keringési elégtelenségek kezelésére.
A rákos betegségek területén az új hatóanyagok hatást fokozóként alkalmazhatók a rák elleni gyógyszerkészítményekben.
Az alkalmazási módtól függően a hatóanyag napi dózisa 60 kg testsúlyú humán 5 beteg esetén 2-500 mg.
Az új hatóanyagok az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
I. AB helyén kénatomot vagy -S02- csoportot és A helyén alkilóncsoportot tartalma- 10 ζά (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű l-(4-alkoxi-benzolszullonil)-indolizint, a képletben
B’ jelentése kénatom vagy -SO2csoport, 15
R, Rí és Rz jelentése a fenti,
A jelentése alkiléncsoport,
X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-cso- 20 port, előnyösen metán-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, igy benzol-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil- 25 -oxicsoport, (III) általános képletű aminnal kondenzálunk, a képletben
Rj és R4 jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében és poláros oldó- 30 szer, igy alkohol, például butanol; vagy keton, például metil-etil-keton; vagy nempoláros oldószer, így aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol jelenlétében, amelynek során szabad bázis formájában 35 kapjuk az (I) általános képletű indolizin-származékot.
A fenti kondenzáció megvalósításához általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgo- 40 zunk, savakceptorként például alkálifém-karbonátot vagy hidroxidot alkalmazunk és a (III) általános képletű amint általában feleslegben adagoljuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) 45 általános képletű vegyületek előállíthatók, ha
a) X = halogénatom esetben (IV) általános képletű indolizin-származékot, a képletben B’, R, Rí és R2 jelentése a fenti, (V) általános képletű dihalogén-alkánnal kon- 50 denzálunk, a képletben A jelentése alkiléncsoport,
Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróinatom, visszafolyatási hőmérsékleten, oldószerben, 55 így metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban bázis, például alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrid, igy nátrium-hidrid, vagy alkálifém-hidroxid, így kálium- vagy nátrium-hidroxid, vagy al- 60 kálifém-alkoholát, igy nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében, vagy
b) X = alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport esetben egy Hal-W általános képletű halogenidet, a képletben 65
W jelentése 1-1 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-csoport vagy G-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, példá.ul benzol-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-csoport, (VI) általános képletű indolizin-származékkal kondenzálunk, a képletben R, B’, Rí és R2 jelentése a fenti,
A jelentése alkiléncsoport, oldószer, és savmegkötőszer, például piridin jelenlétében.
A (VI) általános képletű indolizin-származékok előállíthatok, ha (IV) általános képletű indolizin-származékot (VII) általános képletű halogénezett alkohollal kondenzálunk, a képletben
A jelentése alkiléncsoport és
Hal jelentése a fenti, oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében és bázikus szer, például alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid így nátrium- vagy kálíum-hidroxid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vágy alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében.
A (IV) általános képletű indolizin-származékok előállíthatók, ha (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben
B’, R, Rí és R2 jelentése a fenti,
Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-csoport, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, például benzol-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, például acetilcsoport, bázikus közegben, visszafolyatási hőmérsékleten hidrolizálunk.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (IX) általános képletű pikolil-szulfont vagy -szulfidot, a képletben B’, Rí, R2 és Y jelentése a fenti, (X) általános képletű oC-halogénketonnal, a képletben
R és Hal jelentése a fenti, visszafolyatási hőmérsékleten ciklizálunk, oldószer, igy metil-etil-keton jelenlétében és bázis, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.
A (IX) általános képletű pikolil-szulfonok előállíthatok, ha (XI) általános képletű 2-(klór-metil)-piridint 4-(alkil-szulfonil-oxi)vagy 4-(aril-szulfonil-oxi)-benzol-szulfinátalkálisóval, például 4-(p-toluol-szulfoniI-oxi)-benzol-szulfinát-nátriumsóval reagáitatunk a J. Chem. Soc. 3090, 1965 helyen leírt módon. A (XI) képletű vegyület ismeri és ismert eljárásokkal elöálli Llialó.
Alternatív módon a B’ helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatók, ha (XII) általános képletű pikolil-szulfidot, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti,
-3190401 (X) általános képletű oC-halogénketonnal reagáltatunk, majd a kapott piridiniumsót viszszafolyatási hőmérsékleten oldószerben, igy vízben és bázis, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében ciklizáljuk.
A (XII) általános képletű vegyületek ismertek [J. Med. Chem. 26, 218 (1983)], vagy ismert eljárásokkal elóállithatók. A B’ helyen kénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek elóállithatók, ha (XII) általános képletű vegyületet alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk.
Alternatív módon a B helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot és A helyén alkiléncsoportot, előnyösen propiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (IV) általános képletű l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizint (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fenti, előnyösen klóratom vagy benzol-szulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-csoport,
A jelentése alkiléncsoport,
R3 és R4 jelentése a fenti, bázis, igy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, igy nátriumvagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilét jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten poláros oldószerben, igy metil-etil-ketonben vagy dimetil-szulfoxidban, amelynek során szabad bázis formájában kapjuk az (I) általános képletű indolizin-származékot.
A (XIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók.
II. A B helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elóállithatók, ha a B helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű szulf időt oxidálószerrel kezeljük. A terméket szabad bázis vagy só formájában kapjuk, attól függően, hogy a kiindulási anyagként szabad bázist vagy sót alkalmaztunk.
Ha a terméket só formájában kapjuk, a szabad bázis előállítható bázikus szer, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonét vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát segítségével.
A reakciót általában víz vagy szerves oldószer, így metilénklorid jelenlétében végezzük, oxidálószerként előnyösen nátrium-perjodátot, kálium-permanganátot, vágy 3-klór-perbenzoesavat alkalmazunk.
Az alkalmazott oxidálószertől függően szulfoxidok vagy szulfonok keverékét kapjuk. A keverék ismert módszerekkel, például kromatográfiával szétválasztható.
III. A B helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot és A helyén 2-hidroxi-propiIéncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (IV) általános képletű indolizin-származékot jobbraforgató vagy balraforgató formában, vagy a fenti izomerek keveréke formájában alkalmazott epihalogénhidrinnel, igy epiklórhidrinnel vagy epibrórahidrinnel reagáltatunk visszafolyatásl hőmérsékleten, bázis, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, igy nátrium-hidrid vagy alkálifém-alkoholét, például nátrium-metilát vagy -etilét jelenlétében és poláros oldószer, igy metil-etil-keton jelenlétében, amelynek során (XIV) általános képletű oxiranil-metoxi-szárraazékot kapunk, a képletben
B, R, Ri és R2 jelentése a fenti.
A (XIV) általános képletű oxiranil-metoxi-származékot (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk visszafolyatásl hőmérsékleten poláros oldószerben, így metil-etil-ketonban vagy (III) általános képletű amin feleslegében, amelynek során 'szabad bázis formájában kapjuk a kívánt (I) általános képletű indol izin-származékot.
Bizonyos esetekben a (XIV) általános képletű vegyületekkel párhuzamosan melléktermékek, jelen esetben l-(4-(3-halogén-2-hidroxi-propoxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-származékok is képződnek.
Ezek a termékek azonban a (III) általános képletű aminnal reagáltatva az A helyén 2-hidroxi-propilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
A (II), (IV), (VI), (VIII) és (XIV) általános képletű vegyületek új köztitermékek, amelyek a találmány tárgyához tartoznak.
A (II), (IV), (VI), (VIII) és (XIV) általános képletű vegyületek együttesen a (XV) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben B’, R, Ri és R2 jelentése a fenti,
Z jelentése hidrogénatom, oxiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, vagy -A-Zi általános képletű csoport, amelyben A jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
Zi jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport.
A szabad bázis formájában előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatók, megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például oxélsav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, benzoésav, aszkorbinsav, pamoinsav, szukcinsav, hexaminsav, bisz-metilén-szalicilsav, etán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, tartársav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, laktonsav, malonsav, fahéjsav, mandelinsav, citrakonsav, aszpartánsav, palminsav, sztearinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, vagy teofilin-acetát5
196101 sav, valamint lizin vagy hisztidin segítségével.
Az 1. helyzetben aminocsoporttal szubsztituált alkil-oxi-benzoil-csoporttal szubsztituált indolizin-származékok, valamint ezek gyógyászati hatása a kardiovaszkuláris területen ismert. Irodalmi forrásként említhető a 2 341 578. számú francia szabadalmi leírás, valamint az Eur. J. Med. Chem., 1977, 12, 4, 345-350. ahol a 2-etil-, 2-n-propil-, valamint 2-n-butil-l-[4-(3-di-n-propil- vagy
3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-indolizint, valamint ezeknek a benzoilcsoporton dimetilezett származékát ismertetik.
Az ismert vegyületek néhány esetben antiadrenerg hatást mutatnak, ez azonban terápiás alkalmazáshoz túl alacsony.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az ismert vegyületekben az alkil-oxi-benzoil-csoportban lévő karbonilcsoportot szulfonilcsoporttal helyettesítjük, sokkal intenzivebb oC- és β-antiadrenerg hatással rendelkező vegyületeket kapunk.
Azt találtuk továbbá, hogy az új vegyületek kalcium-inhibitor hatása legalább azonos vagy nagyobb, mint az ismert vegyületeknél megfigyelt hatás. Az ismert vegyületekkel ellentétben tehát új vegyületek széles gyógyászati hatással rendelkeznek anti-kalcium és hí- és β-antiadrenerg hatásuk alapján, amely kiegyensúlyozott hatás terápiásán hasznosítható, például az angina kezelése során.
R. Charlier szerint (Bruxelles Medical, 9. szám, 1969. szeptember, 543-560.) célszerű, ha az antianginás készítmény gátolja az antiadrenerg tipusú kardiovaszkuláris reakciót. Ebből a célból oC-receptor blokkoló szereket javasol.
Az angina klinikai kezelése ilyen vegyületekkel azonban sikertelen maradt, feltehetően amiatt, hogy az cC-receptor blokkoló csak részben semlegesíti az adrenerg rendszert, és a β-receptorok aktivitása változatlan maradt. Az Angina pectoris-ban szenvedő betegeknél a fájdalmas rohamok során jelentkező hemodinamikus jelenségek mindenekelőtt a szívhez és ezzel összefüggésben a β-receptorokhoz kapcsolhatók. Ennek megfelelően a kezeléshez β-adrenerg receptorgátlókat javasoltak. Ezek a klinikai szempontból értékes vegyületek a szív frekvenciacsökkentése által szív munkájának mérséklésével csökkentik az anginás rohamokat. A perifériás arteriális ellenállást azonban nem befolyásolja az oC-tónus.
Ezek a hatóanyagok azonban olyan irányban módosítják a hemodinamikus paramétereket, hogy Angina pectoris kezelésére kevéssé, és szívbetegségek kezelésére egyáltalán nem használhatók.
Ha a β-blokkolók antiadrenerg hatását vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy csak a tahikardia, valamint a szívösszehúzódás erejének és sebességének növekedése semlegesítG hető, vagyis az olyan artériás hipertenzió, amelyet a β-antagonistákkal nem befolyásolható cC-receptorok stimulálása vált ki.
Mivel az anginás betegekre a β-receptorok stimulálásával kiváltott kardiovaszkuláris rendellenességek a legkárosabbak, nyilvánvaló, hogy az artériás hipertenzió szerepe sem elhanyagolható.
A β-receptorok blokkolása tehát növeli annak a veszélyét, hogy a szívelégtelenségben szenvedő beteget megfosztjuk attól a kiegyensúlyozó mechanizmustól, amely általában kompenzálja a keringési elégtelenséget. Ez a visszaható mechanizmus, amely a β-adrenerg rendszer legfontosabb komponensét jelenti, általában növeli a szív összehúzódásának erejét és sebességét. Ennek következtében a rendszer blokkolása a szívelégtelenségben szenvedő betegek állapotának romlását okozhatja. Logikus következtetés tehát, hogy a tiszta és komplex hatással rendelkező β-blokkoló alkalmazása ilyen esetekben mindig veszéllyel jár.
Úgy tűnik tehát, hogy klinikai mellékhatások miatt nem célszerű komplett oC- vagy β-antagonistákat keresni. Logikusabbnak tűnik tehát, ha inkább csökkentsük, mintsem hogy teljesen megszüntessük az adrenerg rendszer hiperstimulálásával összefüggő kardiovaszkuláris rendellenességeket.
Az új hatóanyagok kielégítik ezt a követelményt, mivel részleges ot- és β-tipusü antiadrenerg hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek nem β-blokkolók, hanem inkább adrenerg-lassitók, vagyis részlegesen gátolják az cC- és β-adrenerg reakciókat, és igy lehetővé teszik a β-blokkolók fent tárgyalt hátrányainak kiküszöbölését.
Az új hatóanyagok kardiovaszkuláris hatását kalcium inhibitor hatás egészíti ki.
Ismert, hogy a kalcium ionok transzportja a szívsejtek akciópotenciájának egyik legfontosabb eleme, mivel ez a transzport alapvető szerepet játszik az elektromos vezetés kialakításában, valamint az ezzel összefüggő rendellenességekben (arritmia). Ismert továbbá, hogy a kalcium ionok kapcsolatban vannak az ingerléses összehúzódással, ami szabályozza a sima izmok érszűkületének fokát és igy kritikus szerepet tőit be az angina pectoris rohamban.
A kalcium-antagonista vegyületek a sejtmembránra hatnak és szelektíven gátolják a kalciumnak az artériás sejtek összehúzódásában történő részvételét.
A jelenlegi klinikai adatok azt mutatják, hogy a kalcium inhibitor és β-adrenerg inhibitor kombinációjának hatása nagyobb, ha mindkettőt külön alkalmazzák (J. A. M. A. 1982, 247, 1911-1917).
Úgy tűnik azonban, hogy jelenleg nem ismert olyan β-blokkoló, amely egyidejűleg jelentősen gátolná a kalcium transzportját.
Az új hatóanyagok alapvető értéke tehát, hogy mind antikalcium, mind c<- és β-an-511 tiadrenerg hatással rendelkeznek. Terápiás értékük tehát lényegesen nagyobb, mint a külön β-blokkoló vagy külön kalcium inhibi- torok értéke.
Az új hatóanyagokra példaként emllthe- 5 tők a kővetkező vegyületek: 2-etil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-0-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (28. példa),
2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil- 10 -oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (1. példa), 2-etil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin (8. példa), és 2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-0-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfo- lő nil)-indolizin (30. példa), amelyek oC- és β-antiadrenerg hatással és ehhez kapcsolódó oxigént tartalékoló hatással rendelkeznek és így a hagyományos β-blokkolókkal kezelhető anginés megbetegedések 20 kezelésére alkalmazhatók. Az új hatóanyagok fő előnye azonban, hogy anti-kalcium hatásuk következtében felhasználhatók olyan maradék anginás betegségek kezelésére, amelyet a koronaerek görcse indukált, és ame- 25 lyet olyan vegyűletekkel kezelnek, mint a diltiazem, verapamil vagy nifedipin.
Fentieken túlmenően az új hatóanyagok képesek a koronáriás keringés jelentős növelésére is. 30
Az új hatóanyagok kardiovaszkuláris tulajdonságait az alábbi farmakológiai vizsgálatokon mutatjuk be.
I. Kalcium inhibitor hatás 35
A membrán kalcium transzportja gátlásának kimutatásához izolált patkány aortán káliummal indukált depolarizációval kiváltott összehúzódás gátlását mértük. Ismert ugyan- 40 is, hogy káliumos depolarizáció hatására a sima izmok membránja átengedi a sejten kívüli kalciumot és az izmok összehúzódásét indukálja.
Ennek megfelelően a káliumos depolarizációval kiváltott összehúzódás gátlásának, illetve a tónikus összehúzódás késleltetésének mérésével megbecsülhetjük, hogy a hatóanyagok milyen mértékben befolyásolják a membrán kalcium ion áteresztő képességét. A vizsgálatokhoz mintegy 300 g testsúlyú hím Wistar patkányok aortáját eltávolítottuk és mintegy 40 mm hosszú és 3 mm széles csíkokra vágtuk.
Az aorta darabkákat módosított Krebs-bikarbonát oldatot (112 mmól NaCl, 5 mmól KC1, 25 mmól NaHCOa, 1 mmól KH2PO4, 1,2 nunól MgSO4, 2,5 mmól CaCh, 11,5 mmól glükóz, desztillált víz ad 1000 ml) tartalmazó 25 ml-es edényekbe helyeztük, amelyen 5-7X széndioxidot tartalmazó oxigént áramoltatunk át, és amelynek hőmérséklete 37 °C. A készítményhez mikroszenzort csatlakoztattunk és az összehúzódást felerősítés után megfelelő rekorderen mértük. Az aorta darabkákat 2 g húzóerővel megfeszítettük, és ezt a feszültséget tartottuk fenn 60 percen keresztül a módosított Krebs-bikarbonát oldatban. Az összehúzódás kiváltásához a Krebs-bikarbonát oldatot kálium-Krebs-oldattal cseréltük ki (17 mmól NaCl, 100 mmól KC1, 25 mmól NaHCCö, 1 mmól KH2PO4, 1,2 mmól MgSCU, 2,5 mmól CaCl2, 11,5 inmól glükóz, desztillált víz ad 1000 ml). Mikor az aorta-darabok összehúzódása állandósul, a fürdőhöz adott menynyiségü hatóanyagot adagolunk. 60 perccel később káliumos depolarizációval újabb görcsöt indukáltunk. A kapott eredményeket a hatóanyag adagolása előtti maximális összehúzódásra vonatkoztatva százalékos értékben adjuk meg. A vizsgálatokhoz az (I) általános képletú hatóanyagokat bázis, hidroklorid vagy oxalát formájában alkalmazzuk. Az eredményeket a kővetkező táblázatok mutatják, (la) általános képletű vegyületek
a) Dózis 10'6 M
Pld. R Rl Rz n Am Hatás (%)
12. n-C4H9 H H 3 -N(n-C3H7>2 36,3
13. n-C4H9 H H 3 -N(n-C4H9)2 39,8
29. n-C4H9 H H 3 -NH-C(CH3)z 30,7
18. fenil H H 3 -N(n-C4H9>2 55,6
19. fenil CH3 H 3 -N(n-C4ll9)2 77,2
24. fenil H H 3 -NH-C(CH3)2 62,1
25. fenil H CH3 3 -NH-CfCHah 67,7
21. -C2H5 H H 3 -NH(n-C4ll9) 8,3
20. -C2H5 II H 3 -N(CH3)(n-C4ll9) 6,8
10. -C2H5 CH3 CIb 3 -N(n-C4H9>2 2,9
4. -CHj H H 3 - N(CzH5)2 77,2
5. -CHj H H 3 -N(n-C3H7)2 48,9
6. -CH3 H H 3 -N(n-C4H9)2 13,9
-613
Pld. R Ri Rz n Am Hatás
7. -Czils H H 3 -N(n-C3H7>2 8,3
9. -CzHs CH3 H 3 -N(n-C«ll9)2 17,4
3. -CzHs H H 3 -NH-C(CH3)3 30,7
2. -CzHs H H 3 pípieridino 22,6
11. -n-CaHz H H 3 -N(n-C4Hg)z 8,8
14. -CH{CH3)2 H H 3 - N(CH3>2 32,6
15. -CH(CH3)2 H H 3 -N(C2H5)2 18,4
17. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C3H7)2 7,4
1. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C4H9)2 2,0
31. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-CH2-fenil 16,8
32. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CHz-fenil 3,6
33. -CH(CH3)2 H H 3 4-fenil-piperazino 24,6
34. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-Cll2-(pirid—2—il) 3,3
35. -CH(CH3)2 H H 3 4-fenil-piperidino 8,3
36. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-CeHi7)2 83,3
44. -CH(CH3)z H H 3 2,4-dÍmetoxi-fenil·- -amino 29,8
51. ciklohexil H H 3 -N(n-C4Hs)2 58,9
b) Dózis 10-7 M
21. -C2H5 H H 3 -NH(n-C4H9) 74,7
20. -C2H5 H H 3 -N(Clb)(n-C4H9) 60,0
10. -C2H5 CH3 CHa 3 -N(n-C4H9)2 49,0
22. -CzHs H H 2 -N(n-C4Hg)2 37,0
23. -CzHs H H 4 -N(n-C4H9)2 24,1
26. -CzHs H H 3 -Nfn-CsHnh 42,9
6. -CH3 H H 3 -N(n-C4H9)2 69,1
7. -CzHs H H 3 -N(n-C3il7)z 60,0
8. -C2H5 H H 3 -N'(n-C4H9)z 30,9
9. -CzHs CH3 H 3 -N(n-C4Hg)2 57,2
2. -CzHs H H 3 piperidino 79,8
11. -n-C3H7 H H 3 -N(n-C3Hg)2 37,7
15. -CH(CH3)z H H 3 -N(C2ll5)2 71,2
17. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C3H?)2 50,4
1. · -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C4Hs)2 18,9
16. -C(CH3)3 H H 3 -N(n-C4H9)z 35,8
27. -CzHs H H 3 -NH-(CHz)2-(3,4- -dimetoxi-fenil) 7,7
28. -C2H5 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-3,4- -dimetoxi-fenil) 14,2
30. · -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(3,4- -dimetoxi-fenil 9,4
31. -CH{CH3>2 H H 3 -NH-CH2-CH2-fenil 31,8
32. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-fenil 19,4
33. -CH(CH3)2 H H 3 4-fenil-piperazino 57,6
34. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-CH2-(pirid-2-il) 28,1
35. -CHÍCHah H H 3 4-fenil-piperidino 25,0
36. -CH(CH3)z H H 3 -N(n-CaHi7)2 93,7
38. -C2Hs H II 3 pirazol-1—il 85,9
37. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-CsHu)2 48,7
39. -CH(CH3)2 H H 4 -N(n-C4H9)2 17,9
40. -CzHs H H 5 -N(n-C4Hg)2 49,7
41. -CH(CH3>2 H H 3 -N(CH3)-CH2-(3,4-di- metoxi-fenil) 5,3
46. -CH(CH3)2 H H 3 -N(Cib)-(CH2)2-{3- metoxi-fenil) 4,3
47. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CIb)-(CHz)2-(4-meto xi-fenil) 17,9
44. -CH(CH3>2 H H 3 -NH-í3,4-dimetoxi-fenil) 78,9
-Ίlö
Pld. R Ri Rz n Am Hatás
43. -CH(CHj)2 H H 3 -NH-CH2-(3,4-dimetoxi- -fenil) 9,7
42. -CH(CHj)2 H H 4 -N(CH3)-(CH2)2-(3,4- -diraetoxi-fenil) 21,1
45. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C4Hs)-(CH2)2-(3,4-dime toxi-fenil) 18,7
51. ciklohexil H H 3 -N(n-CíH9)2 80,4
c) Dózis 10-8 M
10. -C2H5 CH3 CH3 3 -N(n-CíH9)2 82,6
22. -C2H5 H H 2 -Ntn-CíHsh 90,2
23. -C2H5 H H 4 -N(n-C4H9)2 77,8
26. -C2H5 H H 3 -N(n-CsHn)2 82,9
1. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C4H9)2 61,0
16. -C(CH3)3 H H 3 -N(n-CíH9)2 78,7
27. -C2H5 H H 3 -NH-(CH2)2-(3,4- -dimetoxi-fenil) 58,9
28. -C2H5 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(3,4-d íme toxi-fenil) 60,2
30. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)2-(CH2)2-(3,4-dimetoxi-fenil) 40,1
31. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-CH2-fenil 73,9
32. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CHz-fenil 65,9
33. -CH(CH3)2 H H 3 4-fenil-piperazino 87,0
34. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-CH2-(pirid-2-il) 82,6
35. -CH(CH3)2 II 11 3 4-fenil-piperidino 65,6
37. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-CsHn)2 77,8
39. -CH(CH3)2 H H 4 -N(n-C4Hg)2 62,9
40. -C2H5 H H 5 -N(n-C4H9)2 87,9
41. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-CH2-(3,4- -dimetoxi-fenil) 26,1
46. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(3- metoxi-fenil) 49,5
47. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(4- -metoxi-fenil) 69,6
44. -CH(CH3)2 II H 3 -NH-(3,4-dimetoxi-fenil) 89,5
43. -CH(CH3)2 H H 3 -NH-CH2-(3,4-dimetoxí- -fenil) 58,4
42. -CH(CH3)2 H H 4 -N(CH3)-(CH2)2-(3,4- -dimetoxi-fenil) 53,9
45. -CH(CH3)2 H H 3 -N(n-C4H9)-(CH2)2-(3,4-dime toxi-fenil) 62,3
d) Dózis 10-8 M
27. C2H5 H H 3 -NH-(CH2)2-(3,4-dime toxi-fenil) 81,6
28. -C2H5 H H 3 -N(CH3HCH2)z-(3,4- -dimetoxi-fenil) 85,4
30. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(3,4-dime toxi-fenil) 81,7
41. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)-(3,4- -dimetoxi-fenil) 70,9
46. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-{3- -metoxi-fenil) 78,1
47. -CH(CH3)2 H H 3 -N(CH3)-(CH2)2-(4- -metoxi-fenil) 86,5
43. -CH(CH3)z H H 3 -Nll-CH2-(3,4-dimetoxi- -fenil) 88,7
42. -CH(CH3)2 H H 4 -N(CH3)-(CH2)z-(3,4- 78,8
-dimetoxi-fenil)
-817
19G401
Pld. R Rí R2 n Am Hatás (X)
45. -CH(CH3)2 H 11 3 -N(n-C4ll9)-(CH2)2-(3,4- 80,7
-dimetoxi-fenil) (Ib) általános képletű vegyületek
Pld. R Am io-6 Hatás (%) IO'9 (M) dózis
10-7 io-«
49. -CH(CH3)2 -N-(n-C4H9)z 5,4 12,8 67,6 80,2
50. -CH(CH3)2 -N(CH3)-(CH2)2- 4,6 6,6 44 78
-(3,4-dimetoxi-fenil) (Ic) általános képletű vegyületek
Pld. B R Am Hatás (%)
io-5 10-6 io-7 10's (M) dózis
52. -S- -CH(CHj)2 -N-(n-C4H9ta 69,2 81,2 - -
53. -S- -CH(CH3)2 -N(CH3)-(CHz)2- -(3,4-dimetoxi- -fenil) 59,8 75,4
54. -SO- -CH(CH3)2 -N-(n-C4H9)2 - - 74,3 82,4
összehasonlító anyagként a (A) általános képletű ismert hatóanyagokat alkalmaztuk:
(A) általános képletű összehasonlító anyag
Vegy. R Rí R2 Am IO’8 Hatás (%)
M ΙΟ-7 M (dózis)
A n-C4H9 H lí -N(n-C4H9)2 25,0 74,4
B -C2H5 CH3 CHa -N(n-C4ll9)2 19,3 64,7
C -C2H5 H H -N(n-CaH7)2 37,9 89,1
hatóanyagok hatásának összehasonlításával az
Az új hatóanyagok hatásának és az ismert alábbi arányok állapíthatók meg:
Vegyület Hatásarány
7. példa szerinti vegyület
-- 6,0
C vegyület
13. példa szerinti vegyület
-- 2,0
A vegyület
10. példa szerinti vegyület
- 2,2
B vegyület
A kapott eredmények egyértelműen bizonyítják az új hatóanyagok nagyobb hatékonyságát ismert hatóanyagokhoz viszonyítva.
II. Antiadrenerg hatás 50
A vizsgálatok célja, hogy előzetesen pentobarbitállal elaltatott és atropinnal kezelt kutyákon bemutassuk, hogy az új hatóanyagok milyen mértékben csökkentik a vérnyo55 más epinefrinnel indukált növekedését (anti-oC hatás), valamint a szivfrekvencía izoprenalinnal indukált gyorsítását (anti-ű hatás).
Előzetesen valamennyi kutyán meghatároztuk az epinefrin dózisát (3-10 ug/kg kö60 zött), amely ismételhető módon mintegy 133 x x 10z Pa értékre növeli a vérnyomást, illetve az izoprenalin dózisát (1-2 Mg/kg), amely megismételhető módon mintegy 70 dobbanás/perc értékre növeli a szivfrekvenciát. Az epinefrint és az izoprenalint meghatározott
-919
19G101
dózisban, felváltva fecskendeztük be minden anti-<5 hatás
10 percben, majd két értékelhető mérés után
intravénásán adagoltuk a vizsgált hatóanya- A szívfrekvencia gyorsításának a vizs-
gokat. gálali hatóanyagokkal kiváltott csökkenését a
δ tahikardia előzetesen mért (mintegy 70 dob-
anti-cé hatás bánás) értékéhez viszonyítva százalékban fe-
jeztük ki.
A hipertenziónak a vizsgált hatóanyag- A kapott értékeket mindkét esetben az
gal kiváltott csökkenését az előzetesen mért alábbi jelekkel jellemeztük:
hipertenzió (mintegy 100 mm higany) értéké- 10 + 50% alatti csökkenés
vei összehasonlítva százalékban fejeztük ki. ++ 50% vagy annál nagyobb csökkentés
+++ teljes csökkentés.
Példasz. Dózis (mg/kg) anti-oC hatás anti-ű hatás
7. 5 +++ +++
8. 0,5 ++ +
9. 1 ++ ++
26. 0,5 +++ +++
20. 5 +++ +++
21. 5 +++ +++
2. 5 +++ ++
27. 1 +++ ++
28. 0,1 +++ ++
23. 1 +++ +++
11. 1 -+ ++
12. 5 +++
13. 5 ~+ ++
29. 5 ^++ ++
14. 2,5 -b++ +++
15. 2,5 +++ +++
17. 1.3 +++ ++
30. 0,1 +++ +++
1. 0,5 ++ ++
42. 0,1 +++ +++
43. 0,2 + + + +++
45. 0,1 ++ ++
46. 0,1 +++ +++
47. 0,3 ++ +
49. 1 +++ ++
50. 0,1 +++ +++
51. 5,2 +++ ++
52. 5,4 +++ ++
53. 6,1 h++ +
összehasonlító anyagként az (A) általános képletű ismert vegyületeket alkalmaztuk:
Összehasonlító anyag Dózis (mg/kg) anti-oC hatás anti-ű hatás
A vegyület 10 + 0
B vegyület 10 + +
C vegyület 10 + ++
D vegyület* 10 - 0
* = 2-etil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzoil}-indolizin.
A vizsgálati eredmények egyértelműen 60 III· Toxieitás mutatják az új hatóanyagok lényegesen nagyobb cC- és ű-antiadrenerg hatását. Az új hatóanyagok akut toxicitását intravénás adagolással egereken határoztuk meg Litchfield és Wilcoxon (J. Pharm. Exp. The65 rap. 1946, 96, 99) módszere szerint.
-1021
196101
A kapott eredményeket ismert benzoil-indolizin-származékkal, jelen esetben 2-etil-3-(4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzoil}-indolizinnel (butoprozin) összehasonlítva
LDso értékek formájában adjuk meg.
A hatóanyag példaszáma LDw (mg/kg)
6. 31
11. 28
7. 26
18. 35
19. 60
13. 31
9. 55
28. 32
30. 140
Butoprozin 23
Az új hatóanyagok bármely ismert kó-
szitmény formájában felhasználhatók a hu-
mán- és állatgyógyászat területén.
Az adagolási egység lehet például be-
vont vagy bevonat nélküli tabletta, kemény vagy lágy zselatin kapszula, por, szuszpenzió vagy szirup orális adagoláshoz, szuppozitórium rektális adagoláshoz vagy oldat vagy szuszpenzió parenterális adagoláshoz.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak orális adagoláshoz, 50-200 mg hatóanyagot tartalmaznak rektális adagoláshoz és 50-150 mg hatóanyagot tartalmaznak parenterális adagoláshoz.
Az adagolás módjától függően a készítmény előállításához legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak nem toxikus addíciós sóját megfelelő segédanyaggal, például laktózzal, keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, alginsavval, kolloid szilikagéllel, desztillált vizzel, benzollal, alkohollal vagy édesítőszerrel keverjük el.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be.
1, példa
2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát (SR 33 513 A)
a) 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin
0,05 mól 4-tozil-oxi-fenil ű-pikolil-szulfon, 0,15 mól l-bróm-3-metil-2-butanon és 0,05 mól kálium-karbonát 100 ml metil-etil-ketonban felvett keverékét 22 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szürletet vákuumban óvatosan bepároljuk és a felesleges bróm-ketont kihajtjuk. A gyantás maradékot petroléterben felvesszük, majd szűrjük, igy a bróm-keton utolsó nyomait is eltávolitottuk. A maradékot 200 ml aceton/viz 70 : 30 elegyben felveszszük, néhány csepp sósavval megsavanyitjuk, majd néhány percen keresztül forraljuk. Hűtés és szűrés után fehér szilárd terméket kapunk, amely aceton/viz elegyből átkristályositható. igy 70%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizint, amelynek olvadáspontja 180-183 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból a fent ismertetett eljárással a kővetkező vegyületek állíthatók elő:
2-metil-l-(4-tozil-oxi-benzolszulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 169 °C (aceton),
2-etil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 190 °C (aceton),
2-n-propil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 189 °C (aceton),
2-etil-l-(3-metil-4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 164 °C (metanol/kloroform),
2-n-butil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 145 °C (aceton),
2-fenil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 168 °C (diklóretán),
2-etil-l-(3,5-dimetil-4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 161 °C (aceton),
2-te rc-butil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin; olaj,
2-ciklohexil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 173-175 °C (aceton/viz).
b) 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonilj-indolizin
0,034 mól 2-izopropil-l-(4-tozil-oxi-benzol-szulfonil)-indolizint 80 ml víz, 0,3 mól nátriumhidroxid és 80 ml etanol elegyére öntünk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 300 ml vizzel hígítjuk és etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist savanyítjuk, majd a csapadékot szűrjük és szárítjuk, igy 90%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizint, amelynek olvadáspontja 179-180 °C (izopropanol/víz = = 3:1).
A megfelelő kiindulási vegyületekből a fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-metil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont 177 °C (metanol/viz),
2-etil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin; Olvadáspont 204 °C (etilacetát),
-1123
2-1
2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont: 225 °C (izopropanol),
2-e til-1-{3-nietil-4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin);
Olvadáspont 214 °C (izopropanol),
2-n-bu til-1-(4-hid roxl-benzol-szulfonil)-i ndolizin;
Olvadáspont 190 °C (izopropanol),
2-fenil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil )-indolizin;
Olvadáspont 234 °C (metanol), » 2-etil-l-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont 183 °C (izopropanol),
2-terc-butil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont 169 °C (kloroform/petroléter),
2-ciklohexil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin;
Olvadáspont 217 °C (izopropanol/petroléter).
c) 2-izopropll-1-(4-(3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát
0,015 mól l-klór-3-(di-n-butil-aminol-propánt és 0,018 mól finoman porított káli— umkarbonátot adunk 0,012 mól 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin 100 ml metil-etil-ketonban felvett elegyéhez. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szervetlen sót kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet száraz alumíniumoszlopon végrehajtott kromatográfíával tisztítunk.
A tisztítás után a kívánt terméket bázis formájában kapjuk, amely kristályos formában izolálható. Az oxalát előállításához a bázist acetonban oldjuk és oxálsavval elegyítjük. így 26%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-1-(4-( 3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalátot, amelynek olvadáspontja 133 °C (izopropanol).
Analóg módon állítható elő a 2-ciklohexil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin, amelynek olvadáspontja 130-131 °C (metano) (SR 33 641) (51. példa).
2. példa
2-etil-l-[4-(3-piperidino-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-hidroklorid (SR 33 528 A)
a) 2-etil-l-[4-(3-brómpropil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin
0,01 mól 2-etil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonÍl)-indolizint 50 ml metil-etil-ketonban oldunk. Hozzáadunk 0,02 mól kálium-karbonátot, majd 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0,04 mól 1,3-dibróm-propánnal elegyítjük és 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakció után a sót szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikaoszlopon végzett kromatogréfiával tisztítjuk (eluens: diklóretán).
igy 70%-os kitermeléssel kapjuk a 210 -etil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizint, amelynek olvadáspontja 136 °C (aceton).
A megfelelő kiindulási anyagokból azonos módon állíthatók eló a kővetkező vegyülő letek:
2-n-butil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;
Olvadáspont 119 °C (aceton), 2-izopropil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol20 -szulfonil]-indolizin;
Olvadáspont 131 °C (aceton),
2-fenil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi]-benzol-szulfonil]-indolÍzin;
Olvadáspont 199 °C (diklóretán),
2-etil-l-[4-(2-bróm-etil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin; olaj,
2-etil-l-[4-(4-bróm-butil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;
Olvadáspont 111 °C (ciklohexán),
2-izopropil-l-[4-(4-bróm-butoxi)-benzol-szulfonil]-indolizin;
Olvadáspont 111 °C (etilacetát/petroléter).
2-f enil-1-(4-( 3-bróm-propil-oxi)-3-metil-benzcl-szulfonil]-indolizin; olaj,
b) 2—etil—1-(4-( 3-piperidino-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-hidroklorid
0,005 mól 2-etil-l-[4-(3-bróra-propil40 -cxi)-benzol-szulfonil]-indolizint 25 ml butanolban oldunk, hozzáadunk 0,01 mól kálium-karbonátot és 0,01 mól piperidint, majd a reakciót vízfürdőn 20 órán keresztül melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szá45 razra pároljuk, az olajos maradékot etiléterben felvesszük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 8 : 2 eluenssel kromatog50 ráfiásan tisztítjuk. A kapott tiszta olajat aceton és etiléter elegyében oldjuk.
A hidroklorid-só előállításához az oldathoz etiléteres sósavat adunk. így 54%-os kitermeléssel kapjuk a 2-etil-l-[4-(3-piperidi55 no-prop il-oxi)-be nzol-szulfonil]-indolizin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 183 °C (aceton).
3. példa
2-e til-1-(4-(3-( terc-bu til-amino)-pro pil-oxil-benzol-szulfonilj-indolizin—hidro— klorid (SR 33511 A)
-1225
196101
0,007 mól 2-etil-l-[4-(3-bróm-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin és 0,07 mól terc-butil-amin 50 ml toluolban felvett elegyét vízfürdőn 48 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet vákuumban óvatosan szárazra pároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidroxid oldatban felvesszük. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán(metanol)aniniónia eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A bázis formájában kapott tisztított terméket etilacetátban felvesszük és a hidrokloridsó előállításához etiléterben oldott sósavat csepegtetünk hozzá. igy 68%-os kitermeléssel kapjuk a 2-etil-l-{4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 229-231 °C (etilacetát/metanol).
A megfelelő kiindulási anyagokból a fent leirt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4. példa
2-metil-l-{4-[3-(dietil-amino)-propil-oxil-benzol-szulfonilj-indolizin-oxalát (SR 33 520 A).
Olvadáspont 153 °C (diklóretán/metanol).
5. példa
2-metil-l-{4-[3-(di-n-propiI-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 518).
Olvadáspont 107-108 °C (metanol).
6. példa
2-metil-l-[4-(3-/di-n-butil-amino/-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-oxalát (SR 33 133 A).
Olvadáspont 131 °C (etilacetát).
7. példa
2-etil-1-(4-(3-(di-n-propil-am ino)-p ropil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 305 A).
Olvadáspont 192 °C (aceton).
8. példa
2-etil-1-(4-( 3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 306 A).
Olvadáspont 153 °C (aceton).
9. példa
2-etil-1-(4-(3-( di-n-butil-amino)-propil-oxi]-3-metil-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 508 A).
Olvadáspont 200-203 °C (metil-etil-keton/metanol).
10. példa
2-etil-1-(4-(3-( di-n-butil-amino )-propil-oxi]-3,5-dimetil-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 538 A).
Olvadáspont 136-137 °C (etilacetát/metanol).
11. példa
2-n-propil-1-(4-(3-( di-n-butil-amino )propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát (SR 33 220 A).
Olvadáspont 111 °C (izopropanol).
12. példa
2-n-butil-1-{4-[3-( di- n-propil-amino)propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát (SR 33 507 A).
Olvadáspont 110-113 °C (izopropanol).
13. példa
2-n-butil-l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-oxalát (SR 33 504 A).
Olvadáspont 85-87 °C (etilacetát).
14. példa
2-izopropil-l-(4-[3-(dimetil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 517).
Olvadáspont 90-92 °C (diizopropil-éter/dietil-éter).
-1327
22. példa
2-etil -1- (4-12-(di-n-bu til-amino )-e ti I-oxi l-benzol-szulfonilj-indolizin-hidro5 klorid (SR 33 547).
Olvadáspont 153 °C (etilacetát).
15. példa
2-izopropil-1-(4-( 3-( dietil-amino'J-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin (SR 33 516).
Olvadáspont 90-92 °C (diizopropil-éter).
16. példa
2-terc-butil-l-{4-(3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin (SR 33 541).
Olvadáspont 90-92 °C (hexán).
23. példa
2-etil-1-(4-(4-(di- n-butil- amino)-butil-oxi)-benzol-szulfonO}-indolizin-hemioxalát (SR 33 548 A).
Olvadáspont 150 °C (etilacetát).
17. példa
2-izopropil-l- {4- ( 3- (di-n- butil-amíno )-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-oxalát (SR 33 512 A).
Olvadáspont 164-165 °C (metil-etil-keton/me· tanol).
18. példa
2-f enii-1-(4-(3-(di-n-bu til-amino )-pl·opil -oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 369 A).
Olvadáspont 158 °C (aceton).
19. példa
2-fenil-1-14-1 3- (di-n-bu til-aminol-pvopil· -oxi)-3-metil-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 486 A).
Olvadáspont 194 °C (metanol).
20. példa
2-e til-1- (4—[ 3- (N-metil-N-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-índolizin-oxalát (SR 33 533 A).
Olvadáspont 163 °C (aceton).
24. példa
2-fenil-l-(4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 370 A).
Olvadáspont 228 °C (aceton).
25. példa
2-fenil-l-{4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]-3-metil-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 458 A).
Olvadáspont 181 °C (metanol).
26. példa
2-etil-1-(4-(3-( di-n-pentíl-amino )-propil40 -oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin- hidroklorid (SR 33 550 A).
Olvadáspont 132-133 °C (etilacetát/metanol).
27. példa
2-etil-l-{4-[3-(3,4-dimetoxi-ű-fenetíl-amino)-propil-oxij-benzol-szulfonil}-indoli50 ζίη-oxalát (SR 33 544 A).
Olvadáspont 179-181 °C (metanol).
21. példa
2-etil-1-(4-(3-(n-butil-araino)-propil-oxi]-benzol-szulfoníl)-indolizin-oxalát (SR 33 534 A).
Olvadáspont 141 °C (aceton).
28. példa
2-e til-1-(4-[3-(N-metil·-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin (SR 33 549).
Olvadáspont 78-80 °C (diizopropil-éter).
-1429
I9G401
36. példa
2-izopro pil-1-(4-(3-( di-n-oktil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin (SR 33 584).
Olvadáspont < 50 °C (pépes).
29. példa
2-n-butil-l-(4-[3-(terc-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-oxalát (SR 33 503 A).
Olvadáspont 207-208 °C (metanol).
30. példa
2-izopropil-1-(4-( 3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin (SR 33 557).
Olvadáspont 82-85 °C (diizopropil-éter/diklörmetán).
31. példa
2-izopropil-1-(4-( 3-(ú-fenetil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 577 A).
Olvadáspont 209-210 °C (etilacetát/metanol).
37. példa
2-izopropil-1-(4-(3-( di-n-pentil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 603 A).
Olvadáspont 138 °C (metil-etil-keton/etil-éter, 2:1).
38. példa
2-etil-l-(4-[3-(l-imldazolil)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin (SR 33 590).
Olvadáspont 130-131 °C (etilacetát/metanol/etil-éter).
32. példa
2-izopropil-1-(4-(3- (benzil-amino )-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 578 A).
Olvadáspont 193-195 °C (etilacetát/metanol).
39. példa
2-izopropil-1-(4-(4-(di-n-butil-amino)-butil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 606).
Olvadáspont 96 °C (n-hexán).
33. példa
2-izopropil-1-(4-( 3-(N-f enil-piperazino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 579).
Olvadáspont 135-136 °C (metanol/diklórmetán).
34. példa
2-izopropil-1-(4-(3-( 2-pir idil-etil-amino )-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-dioxalét (SR 33 582 A).
Olvadáspont 154-156 °C (metanol).
35. példa
2-izopropil-1-(4-( 3-(4-fenil-piperidino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 583).
Olvadáspont 79-80 °C (metanol).
40. példa
2-etil-l-(4-[5-(di-n-butil-amino)-pentil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR
607).
Olvadáspont 89-90 °C (n-hexán).
41. példa
2-izopropil-1-(4-(3-( N-metil-N-/3,4— dimetoxi—benzil/—amino)—propil—oxi]—benzol— -szulfonilj-indolizin (SR 33 611).
Olvadáspont 96-100 °C (diizopropil-éter/diklórmetán).
42. példa
2-izopropil-1-(4-( 4-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-amino)-butil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin (SR 33 620).
Olvadáspont 84-86 °C (hexán).
-1531
43. példa
2-izopropil-l-(4-[3-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 621).
Olvadáspont 109-111 °C (diizopropil-éter/diklór-etán).
44. példa
2-izopropil-1— {4—[ 3—(3,4-dinie toxi-anilino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 624 A).
Olvadáspont 200-203 °C (metilénklorid).
45. példa
2-izopropil-1—{4—[3—{N— n-butil-N-/3,4-dimetoxi-3-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-sav-oxalát (SR 33 629 A).
Olvadáspont 108-110 °C (etilacetát/metanol).
46. példa
2-izopropil-1—{4—[ 3- (N-metil-N-/3-metoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxil-benzol-szulfonil}-indolizin-sav-oxalát (SR
632 A).
Olvadáspont 111-113 °C (etilacetát/metanol).
47. példa
2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/4-metoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-sav-oxalát (SR
638 A).
Olvadáspont 140-144 °C (etilacetát/metanol).
48. példa
2-izop ropil-1-(4-( 3-(4-difenil-metil-piperazino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 663 A).
Olvadáspont 170 °C (metanol/diklórmetán).
49. példa
2- izopropil-1-(4-(3-(di-n-bu til-ami no)-2-hidroxí-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 644 A)
a) 2-izopropil-1-(4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin
Kevertetés közben 0,02 mól 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin, 0,02 mól kálium-karbonát és 40 ml epiklórhidrin elegyét 90 °C hőmérsékleten melegítjük 20 órán keresztül. Ezután az epiklórhidrin feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluolban felvesszük. Az oldatot hígított nátrium-hidroxid oldattal, majd vizzel mossuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán/etilacetát 95 : 5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott termék lassan kristályosodik. így 68%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizint, amelynek olvadáspontja 110-111 °C (metanol).
b) 2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid
0,0027 mól 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin és 0,015 mól di-n-butilamln 100 ml etanolban felvett oldatát 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és a di-n-butilamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízmentes etiléterben felvesszük és a hidroklorid-só előállításához etiléteres sósavval elegyítjük. így 68,9%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidrokloridot, amely aceton/etiléter elegyből átkristályositható. Olvadáspont 155-156 °C.
50. példa
2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-araino)-2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 656 A)
0,075 mól 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin 25 ml
-1633
196101 metanolban felvett oldatához 0,01 mól N-metil-3,4-dímetoxi-fl-fenetilandn-hidrokloridot és 0,011 mól trietilamint adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után szárazra pároljuk és az olajos maradékot diklórmetán és enyhén lúgos viz elegyében felvesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán eluenssel elválasztjuk az inaktiv dietilamintól. A tisztított terméket vízmentes etiléterben oldjuk és a hidroklorid-só előállításához etiléteres sósavval elegyítjük. A kapott hidroklorid csapadék formájában leválik, igy 15,5%-os kitermeléssel 2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-/3-fenetil/-amino)2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C.
51. példa a 13. oldalon szerepel
52. példa l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tioj-2-izopropil-indolizin-oxalát (SR
650 A)
a) l-(3-metil-2-oxobutil)-2-{[(4-hidroxi-fenil)-tio]-metil}-piridínium-bromid
0,02 mól 2-{[ (4-hidroxi-fenil)-tio]-metil)-piridin és 0,03 mól bróm-metil-izopropil-keton 160 ml acetonban felvett elegyét 24 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a terméket tiszta dietiléter hozzáadásával kicsapatjuk. A csapadékot szúrjuk és száraz dietiléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 65%-os kitermeléssel nyerstermék formájában kapjuk az l-(3-metil-2-oxo-butil)-2-{[(4-hidroxi-fenil)-tio]-metil}-piridinium-bromidot, amelynek olvadáspontja 175 °C, és amely közvetlenül felhasználható.
b) l-[ (4-hidroxi-fenil)-tio]-2-izopropil-indolizin
Az a) pontban előállított piridinium-bromidot vízben oldjuk és az oldathoz feleslegben adagolt nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük 25 percen keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott olajat vízzel dekantálva mossuk. Ezután metanolban oldjuk, a metanolos oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 'nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon diklóretán/hexán 1 : 1 elegygyel eluálva tisztítjuk. így 90%-os kitermeléssel kapjuk az l-[(4-hidroxi-fenil)-tio]-2-izopropil-indolizint, amelynek olvadáspontja 100 °C.
c) l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]- fenil-tio}-2-izopropll-indolizin-öxalát
0,01 mól l-[(4-hidroxi-fenil)-tio]-2-izo5 propil-indolizin 80 ml dimetil-szulfoxidban felvett oldatához 5 g vízmentes kálium-karbonátot, majd 0,015 mól l-klór-di-n-butil-amino-propánt adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd 500 ml vízre öntjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, igy bázis formájában kapjuk a cím szerinti terméket. A nyersterméket száraz dietiléterben oldjuk és dietiléterben oldott oxálsavval elegyítjük, igy 65%-os kitermeléssel kapjuk az l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tio}-2-izopropil-indolizin-oxalátot, amelynek olvadáspontja 118 °C (etanol/diizopropil-éter).
A megfelelő kiindulási termékből a fent leírt módon állítható eló a következő vegyület:
53. példa l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-fenil-tio)-2-izo30 propil-indolizin-oxalát (SR 33 651).
Olvadáspont 110 °C.
54. példa
4-{3-[di-n-butil-amino(-propil)-oxi-fenil]-2-izopropil- l-indolizinil)-szulfoxid-oxalát (SR 33 644).
0,0017 mól l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-fenil-tio)-2-izopropil-indolizin-oxalát 10 ml metilénkloridos oldatához cseppenként 0 °C hőmérsékleten 0,0019 mól 345 -klór-perbenzoesav 10 ml metilénkloridban felvett oldatát adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül. Ezután kétszer vizes nátrium-hidro50 gén-karbonát oldattal, majd vizzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így bázis formájában kapjuk a cim szerinti terméket.
A nyersterméket száraz dietiléterben oldjuk és dietiléteres oxálsav oldattal elegyítjük. igy 20%-os kitermeléssel kapjuk a
4-{3-[di-n-butil-amino(-propil-oxi)-fenil]-2-izopropil-l-indolizinil}-szulfoxid-oxalátot, amelynek olvadáspontja 70 °C.
55. példa
A gyógyszerészetben ismert módon az alábbi összetételű kapszulát állítjuk elő:
-1735
100,0 mg hatóanyag
99,5 mg keményitő
0,5 mg kolloid szilícium-dioxid.
56. példa
A megfelelő kiindulási termékből a fent leírt módon állítható elő a 2-izopropil-l-[4-(3-dimetil-amino-2-metil-propiloxi)-benzolszulfonil]-indolizin, kitermelés 50,7%, Olvadáspont 131 °C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű indolizin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, a képletben B jelentése kénatom, -SO- vagy
    -SO2- csoport,
    R jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, legalább 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
    Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport,
    A jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport vagy 2-hidroxi-propiléncsoport,
    Ra jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy -Alk-Rs általános képletű csoport, amelyben
    Alk jelentése közvetlen kötés vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
    R5 jelentése piridil-, fenil-, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R·» jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy
    R3 és R4 együttesen 3-6 szénatomos alkilón- vagy alkeniléncsoportot képeznek, amelyek adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehetnek vagy amelyek adott esetben -NH- vagy -N-Re- általános képletű csoporttal megszakítva lehetnek, ahol
    Re jelentése fenilcsoport, vagy difenil-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) az A helyén alkiléncsoportot és B helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű l-(4-alkoxi-benzol-szulfonil)-indolizint, a képletben B' jelentése kénatom vagy -SO2csoport,
    R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott,
    Λ jelentése alkiléncsoport,
    X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxicsoport, egy (III) általános képletű aminnal kondenzálunk, a képletben
    R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, savakceptor jelenlétében és poláros vagy nempoláros oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy
    b) A helyén alkiléncsoportot és B helyén kénatomot vagy -SOz- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizint, a képletben B’ jelentése kénatom vagy -SOzcsoport,
    R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletben
    X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy
    6-10 szénatomos aril-szulfonilcsoport,
    A jelentése alkiléncsoport,
    R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő oldószer jelenlétében, vagy
    c) A helyén 2-hidroxi-propilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (XIV) általános képletű oxiranil-metoxi-származékot, a képletben
    B’ jelentése kénatom vagy -SO2csoport,
    R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, poláros oldószer jelenlétében, vagy
    d) B helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához (I’) általános képletű vegyületet, a képletben
    R, Rí, R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálószerrel reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.02.13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben oxidálószerként nátrium-per jodátot, kálium-permanganátot vagy 3-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.13.)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános
    -1837 képletű indolizin-származékot, vagy annak savaddiciós sóját, a képletben B, R, A, Ra és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal 5 és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.02.13.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű indo- jo lizin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására, a képletben B jelentése -SO2- csoport,
    R jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcso- 15 port, legalább 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
    Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy metilcsoport, 20
    A jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport vagy 2-hidroxi-propiléncsoport,
    R3 jelentése 1-10 szénatomos egyenes 25 vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy -Alk-Rs általános képletű csoport, amelyben
    Alk jelentése közvetlen kötés vagy 1-5 szénatomos egyenes 30 vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
    Rs jelentése piridil-, fenil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 35 fenilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy
    Rs és Rí együttesen 3-6 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoportot ké- 40 peznek, amelyek adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy amelyek adott esetben -NH- vagy -N-R«- általános képletű csoporttal megszakítva lehet- 45 nek, ahol
    Rs jelentése fenilcsoport vagy difenil-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) az A helyén alkiléncsoportot tártál- 50 mazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű l-(4-alkoxi-benzol-szulfonil)-indolizint, a képletben B’ jelentése -SO2- csoport,
    R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott,
    A jelentése alkiléncsoport,
    X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, egy (III) általános képletű aminnal kondenzálunk, a képletben
    R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, savakceptor jelenlétében és poláros vagy nempoláros oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy
    b) A helyén alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (IV) általános képletű l-(4-hidroxi-benzcl-szulfonil)-índolizint, a képletben
    B’ jelentése -SO2- csoport,
    R, Rí, Rz jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletben
    X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonílcsoport vagy
    6-10 szénatomos aril-szulfonilcsoport,
    A jelentése alkiléncsoport,
    Ra és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő oldószer jelenlétében, vagy
    c) A helyén 2-hidroxi-propilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (XIV) általános képletű oxiranil-metoxi-származékot, a képletben
    B* jelentése -SOz- csoport,
    R, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Ra és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, poláros oldószer jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.02.14.)
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű indolizin-származékot, vagy annak savaddiciós sóját, a képletben
    B, R, A, Ra és Rí jelentése a 4. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.02.14.)
HU87567A 1986-02-14 1987-02-13 Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds HU196401B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8602045A FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1986-02-14 Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43604A HUT43604A (en) 1987-11-30
HU196401B true HU196401B (en) 1988-11-28

Family

ID=9332147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87567A HU196401B (en) 1986-02-14 1987-02-13 Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds

Country Status (33)

Country Link
US (5) US4957925A (hu)
EP (1) EP0235111B1 (hu)
JP (1) JP2547004B2 (hu)
KR (1) KR870007931A (hu)
AR (1) AR245127A1 (hu)
AT (1) ATE62485T1 (hu)
AU (1) AU587525B2 (hu)
BE (1) BE1006666A4 (hu)
CA (1) CA1310965C (hu)
CZ (1) CZ281209B6 (hu)
DD (1) DD264436A5 (hu)
DE (1) DE3769174D1 (hu)
DK (1) DK170403B1 (hu)
ES (1) ES2040276T3 (hu)
FI (1) FI84353C (hu)
FR (1) FR2594438B1 (hu)
GR (1) GR3001883T3 (hu)
HU (1) HU196401B (hu)
IE (1) IE59656B1 (hu)
IL (1) IL81358A (hu)
MA (1) MA20878A1 (hu)
MY (1) MY101541A (hu)
NO (1) NO165344C (hu)
NZ (1) NZ219274A (hu)
OA (1) OA08481A (hu)
PH (1) PH24830A (hu)
PL (2) PL153650B1 (hu)
PT (1) PT84277B (hu)
SK (1) SK279557B6 (hu)
SU (2) SU1486064A3 (hu)
TN (1) TNSN87021A1 (hu)
YU (2) YU21287A (hu)
ZA (1) ZA87471B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5182291A (en) * 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
US5215988A (en) * 1986-02-14 1993-06-01 Sanofi Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2642755B1 (hu) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5118707A (en) * 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
JPH07502724A (ja) * 1991-08-09 1995-03-23 ニコムド　イノベーション　アーベー 磁気共鳴造影における持続性フリーラジカルの使用
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
US6482854B1 (en) 1999-03-25 2002-11-19 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Glaucoma treatment
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002083863A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
CA2443802C (en) * 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
FR2838123B1 (fr) 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
JP2006512404A (ja) * 2002-10-22 2006-04-13 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈ３受容体リガンドとしてのアリールオキシアルキルアミン誘導体
KR100699216B1 (ko) * 2003-01-31 2007-03-28 닛뽕소다 가부시키가이샤 광변환성 유기 박막을 형성하는 신규 화합물 및 유기 박막형성체
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
BRPI0506983A (pt) 2004-01-20 2007-07-03 Allergan Inc composições para terapia localizada dos olhos, compreendendo preferencialmente acetonida de triancinolona e ácido hialurÈnico
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8512738B2 (en) 2004-04-30 2013-08-20 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
EP2216026B1 (en) * 2004-07-12 2016-04-20 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and uses for treating ophthalmic conditions
US20070293456A9 (en) * 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
WO2007103683A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US20100119599A1 (en) * 2006-12-08 2010-05-13 Archer Pharmaceuticals, Inc. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
CA2721670C (en) * 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
JPWO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
KR20170095402A (ko) 2009-11-09 2017-08-22 알러간, 인코포레이티드 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
CA2901280A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1720033A1 (de) * 1966-03-02 1971-05-19 Yoshitomi Pharmaceutical Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3485835A (en) * 1968-04-10 1969-12-23 Haessle Ab 2-benzoyl-3-tertiaryamino alkoxy benzofuran derivatives
IL32186A (en) * 1968-05-24 1974-10-22 Fisons Ltd 5-benzofuranyl compounds,their preparation,and physiologically active compositions containing them
US3860609A (en) * 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
US3859305A (en) * 1970-03-10 1975-01-07 Degussa Indole aminoketones
SE379196B (hu) * 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4013012A (en) * 1974-11-18 1977-03-22 Altus Corporation Electronic safe arming and fuzing system
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
US4128552A (en) * 1977-09-26 1978-12-05 Warner-Lambert Company 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
JPS59204191A (ja) * 1983-03-26 1984-11-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US4654360A (en) * 1984-06-01 1987-03-31 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,2,3-trisubstituted indoles for treatment of inflammation
DE3426419A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
FR2584723B1 (fr) * 1985-07-09 1988-02-12 Adir Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GR3001883T3 (en) 1992-11-23
AU6884687A (en) 1987-08-20
NO165344B (no) 1990-10-22
ZA87471B (en) 1988-09-28
NO165344C (no) 1991-01-30
IE870345L (en) 1987-08-14
US5017579A (en) 1991-05-21
JP2547004B2 (ja) 1996-10-23
DK170403B1 (da) 1995-08-21
US5039700A (en) 1991-08-13
AR245127A1 (es) 1993-12-30
SU1528321A3 (ru) 1989-12-07
PL152609B1 (en) 1991-01-31
YU46588A (en) 1989-08-31
CZ97787A3 (en) 1996-07-17
CA1310965C (en) 1992-12-01
DK74087D0 (da) 1987-02-13
TNSN87021A1 (fr) 1990-01-01
IL81358A (en) 1991-03-10
FI84353B (fi) 1991-08-15
NO870579D0 (no) 1987-02-13
ATE62485T1 (de) 1991-04-15
DE3769174D1 (de) 1991-05-16
US5147878A (en) 1992-09-15
KR870007931A (ko) 1987-09-23
PL153650B1 (en) 1991-05-31
FI870629A (fi) 1987-08-15
YU21287A (en) 1988-08-31
US4994474A (en) 1991-02-19
PH24830A (en) 1990-10-30
NZ219274A (en) 1989-04-26
DD264436A5 (de) 1989-02-01
MY101541A (en) 1991-12-17
SK97787A3 (en) 1998-12-02
NO870579L (no) 1987-08-17
PL264078A1 (en) 1988-07-21
BE1006666A4 (fr) 1994-11-16
CZ281209B6 (cs) 1996-07-17
FI84353C (fi) 1991-11-25
FI870629A0 (fi) 1987-02-13
SK279557B6 (sk) 1998-12-02
DK74087A (da) 1987-08-15
PT84277B (pt) 1989-09-14
AU587525B2 (en) 1989-08-17
OA08481A (fr) 1988-07-29
ES2040276T3 (es) 1993-10-16
EP0235111B1 (fr) 1991-04-10
IL81358A0 (en) 1987-08-31
FR2594438B1 (fr) 1990-01-26
MA20878A1 (fr) 1987-10-01
JPS62192380A (ja) 1987-08-22
FR2594438A1 (fr) 1987-08-21
EP0235111A1 (fr) 1987-09-02
IE59656B1 (en) 1994-03-09
SU1486064A3 (ru) 1989-06-07
HUT43604A (en) 1987-11-30
US4957925A (en) 1990-09-18
PT84277A (en) 1987-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196401B (en) Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
EP0190015B1 (en) Novel 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
HU200597B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect
KR880001478B1 (ko) 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US5155133A (en) Antiarrhythmic compounds and pharmaceutical compositions and methods thereof
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
EP0256888B1 (en) Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
US4889866A (en) Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
HU201308B (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
US4806551A (en) N-dihydroindolylethyl-sulphonamides
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
HU203736B (en) Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5571807A (en) 1,5 benzothiazepinone dervatives their preparation and pharmaceutical use
US4304790A (en) 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof
KR950007179B1 (ko) 인돌리진 유도체, 그 약제학적 조성물, 그 용도 및 그 제조방법
US4305950A (en) Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole
JPH01110679A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
CA2255884A1 (en) 5-alkoxy-tryptamine derivatives, their preparation and their use as 5-ht1d receptor agonists
PL155859B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5
CS248717B2 (en) Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR