PL155859B1

PL155859B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5

Info

Publication number: PL155859B1
Application number: PL1987281718A
Authority: PL
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1992-01-31

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

OPIS PATENTOWY 155 859

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 03 13 (P. 281718)

Int. Cl.⁵ C07D 239/22 C07D 413/04 A61K 31/505

URZĄD

PATENTOWY

RP

Pierwszeństwo 86 03 14 dla zastrz. 1,2

Stany Zjednoczone Ameryki

10 09 dla zastrz. 3, 4

Stany Zjednoczone Ameryki

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

CZYTELHIA 0 G Ó LIA

Opis patentowy opublikowano: 1992 06 30

Twórcy wynalazku: Karnail S. Atwal, George Ch. Rovnyak

Uprawniony z patentu: E. R. Sąuibb and Sons, Inc.,

Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową R1, R2 i R 3 oznaczają grupę alkilową, a R 4 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą nitrową a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Związki te są użyteczne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza jako środki hipotensyjne.

Określenie „grupa alkilowa dotyczy grup prostołańcuchowych i rozgałęzionych, przy czym korzystne są grupy o 1-8 atomach węgla.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą ze związku o ogólnym wzorze 2, w którym Z3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R1, R 2, R 3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.

Związki o wzorze 2, w którym Z3 oznacza atom wodoru, można przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1 działając brornotrójmetylosilanem. Zwiąki o wzorze 2, w którym Z 3 oznacza grupę metoksylową, można przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1 działając kwasem trójfluorooctowym i etanotiolcm.

Korzystnie stosuje się związek o wzorze 2, w kóym R4 oznacza 3-nitrofenyl, a R1, R 2, R 3 i Z3 mają wyżej podane znaczenie.

W przypadku wytwarzania 3-etyloaminokarbony!o-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)-2-tioketopirymidynokarboksylanu-5 metylu lub 3-dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4teirabydro-4~(3-nitrofenylo)-2-tioketopiryn)idynoka.rboksylanu etylu działa się kwasem trójfluorooctowym i etanotiolem odpowiednio na 3-e^y^(^:aminokarb^c^r^y^lc^-^3,4-d^ihydt^c^-^i-^m€^t^)^lc^-4-(3nitίΌfcriylo)~2~(4~metoksyfenyloetylotio)pirymidynokat·boksylan-5 metylu lub na 3-dwumetyloaminokarbonylo~3,4-dihydro-4-(3-nitrofenylo)~2-(4-metoksyfenyloetylotio)pirymidynokarboksylan-5 etylu.

155 859

Związki wyjściowe o wzorze 2 są nowe i można je wytwarzać tak jak to opisano poniżej.

Ketoester o wzorze 3 poddaje się reakcji z S-fenylometylotiopseudomocznikiem o wzorze 4, w którym Z3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową lub jego solą. Mieszaninę reakcjyną ogrzewa się w obecności octanu sodowego, otrzymując tautomeryczną mieszaninę związków o w zorach 5a i 5b.

W wyniku reakcji mieszaniny tautomerycznej związków o wzorach 5a i 5b z fosgenem w obecności zasady organicznej i następnie reakcji powstałego związku pośredniego z aminą o wzorze RR1 NH, w którym R i R1 mają znaczenie inne niż atom wodoru, otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym R i R1 mają znaczenie inne niż atom wodoru.

Związki o wzorze 2, w którym podstawnik R oznacza atom wodoru, można wytwarzać w reakcji mieszaniny tautomerycznej związków o wzorach 5a i 5b z izocyjanianem o wzorze Ri-N=C=0.

Związki o wzorach 5a i 5b można wytwarzać w postaci racemicznej, działając fosgenem i alkoholem nieracemicznym (R^X-OH) z wytworzeniem związku o wzorze 6, w którym R^x oznacza resztę chiralnego alkoholu.

Działając na związki o wzorze 6 bromotrójmetylosilanem (gdy Z3 oznacza atom wodoru) względnie kwasem trójfluorooctowym i etanotiolem (gdy Z3 oznacza grupę metoksylową) otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 7. Diastereoizomery związków o wzorach 6 i 7 można rozdzielić przez krystalizację lub chromatograficznie.

Na oczyszczone diastereoizomery związku o wzorze 7 działa się metanolem sodowym, a na powstały związek działa się następnie chlorkiem p-metoksybenzylu, otrzymując związek o wzorze 5a i 5b w postaci nieracemicznej. Te związki nieracemiczne można poddawać reakcji opisanej powyżej, otrzymując nieracemiczne związki o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 (w tym ich rozdzielone enancjomery) można też wytwarzać przeprowadzając najpierw metoksy-związek pośredni o wzorze 8a i 8b (racemiczny lub nieracemiczny) w odpowiedni tio-związek pośredni (racemiczny lub nieracemiczny) o wzorze 5a i 5b i następnie postępując jak opisano powyżej.

W przypadkach gdy powyżej opisane reagenty zawierają reaktywne podstwniki, które nie powinny brać udziału w reakcji, może okazać się konieczne zabezpieczenie tych grup funkcyjnych, przeprowadzenie żądanej reakcji i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej.

Związki o wzorze 1, które zawierają grupę zasadową lub kwasową, tworzą sole addycyjne z kwasami i sole zasadowe z rożnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami. Korzystne są sole farmakologicznie dopuszczalne, jakkolwiek inne sole mogą być również użyteczne przy wyodrębnianiu lub oczyszczaniu produktu. Do farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole kwasu solnego, metanosulfonowego, toluenosulfonowego, siarkowego, octowego, maleinowego itp. Do farmakologicznie dopuszczalnych soli zasadowych należą sole metali alkalicznych (np. sodu, potasu i litu) i sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu). Sole można wytwarzać działając na związek o wzorze 1 równoważną ilością kwasu w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w próbie na szczurach z nadciśnieniem samoistnym, na podstawie której można przewidzieć działanie hipotensyjne tych związków u ludzi. Przytomnym szczurom, w grupach po 5 osobników, poddawano doustnie przez zgłębnik badany związek w dawce 135//moli/kg. Po jego podaniu przez 24 godziny mierzono bezpośrednie średnie ciśnienie tętnicze krwi. W poniższej tabeli podano maksymalne procentowe zmniejszenie ciśnienia krwi, obserwowane w grupie zwierząt w ciągu 4 kolejnych 6-godzinnych okresów obserwacji.

Tabela

Z.wiązek z przykładu	Zmniejszenie ciśnienia krwi
nr	(%)
I	-14,3
II	-18,0

155 859

Wyniki podane w tabeli wskazują, że związki o wzorze 1 mają lepsze działanie hipotensyjne niż diltiazem, antagonista wypnia, mający działanie hipotensyjne (sprzedawany w St. Zjedn. Am. w postaci chlorowodorku przez Marion Laboratories, Inc. pod znakiem towarowym Cardizem). W podobnej próbie z użyciem diltiazemu maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi wynosiło 14%.

Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole są środkami użytecznymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Działają one jako blokujące wnikanie wapnia środki rozszerzające naczynia i są szczególnie użyteczne jako środki hipotensyjne. Tak, więc podając środek farmaceutyczny zawierający jeden lub większą liczbę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zmniejsza się ciśnienie krwi u ssaków z nadciśnieniem (np. u ludzi). Dla zmniejszenia ciśnienia krwi odpowiednia jest dawka pojedyncza względnie 2-4 podzielone dawki dzienne, przy czym całkowita dawka wynosi 0,1-100mg, korzystnie 1-50 mg na kilogram ciała dziennie. Lek korzystnie podaje się doustnie, lecz można go też podawać drogą pozajelitową, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Uważa się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku, użyteczne jako środki hipotensyjne, mogą być ponadto użyteczne jako środki przeciw niemiarowości serca, środki przeciw dusznicy, środki przeciw niedokrwieniu, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmie i jako środki użyteczne w ograniczaniu zawału mięśnia sercowego.

Związkom wytwarzanym sposbem według wynalazku można również nadawać postać środków farmaceutycznych, przeznaczonych do stosowania jako środki hipotensyjne, w połączeniu ze środkiem moczopędnym, środkiem działającym na receptory β-andrnergiczne lub inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę. Odpowiednimi środkami moczopędnymi są środki typu thiazide, taki jak hydrochlorothiazide i bendroflumethiazide, odpowiednim środkiem działającym na receptory β-andrenergiczne jest nadolol, a odpowiednim inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę jest captopril.

W celu stosowania do zmniejszenia ciśnienia krwi związkom o wzorze 1 można nadawać postać środków farmaceutycznych, takich jak tabletki, kapsułki lub leki płynne do podawania doustnego albo jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego. Zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną wytwarza się dawki jednostkowe łącząc około 10-500 mg związku o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, środkiem stabilizującym, środkiem smakowo-zapachowym itp. Środki farmaceutyczne powinny zawierać taką ilość substancji czynnej, by zapewnić odpowiednie dawkowanie w podanym zakresie.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. 3-Etyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)-2tioketopirymidynokarboksylan-5 metylu.

A/ Chlorowodorek S-(4-metoksybenzylo)tiopseudomocznika.

Zawiesinę 38 g (50,0 mmoli) tiomocznika w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chłodzi się do trmperatury 0°C w atmosferze argonu i wkrapla do niej 8,0 g (50,0 moli) chlorku 4-metoksybezylu. Po zakończeniu wkraplania usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie ogrzewa się ją w temperaturze 60-65°C w ciągu 4 godzin, przy czym wytrąca się bezbarwny osad o dużej objętości. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się by ochłodziła się do temperatury pokojowej i rozcieńcza się ją bezwodnym eterem. Substancję stałą osącza się i przemywa bezwodnym eterem, otrzymując 10,92 g chlorowodorku

2-(4-metoksybenzylo)-2-tiopseudomocznika o 11. 161-163,5°C.

Analiza elementarna dla C9H12H 2OS • HCl Obliczono: C 46,45 H 5,63 N 12,04 S 13,78 Cl 15,23

Stwierdzono: C 46,48 H 5,64 N 12,25 S 13,74 Cl 1531

B/ 1,4-Dihydro-2-(4-metoksyfenylometyIotio)-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylan-5 metylu.

Roztwór 5,0 g (0,02 mola) 2-(3-nitrofenylometyleno)-3-ketomaślanu etylu w 20 ml dwumetyloformamidu, w atomosferze argonu, w temperaturze pokojowej zadaje się 4,65 g (0,02 mola) chlorowodorku S-(4-metoksybenzylo)tiopseudomocznika i 1,64g (0,02 mola) octanu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65±5°C w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się do niej octan etylu i odsącza niewielką ilość substancji stałych. Przesącz przemywa się wodą (dwukrotnie),

155 859 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką. Połączone przesącze i ciecze z przemywania suszy się (sierczan magnezowy) izatęża pod próżnią,uzsykując 9g surowego produktu. Po krystalizacji z mieszaniny acetonu i eteru izopropylowego otrzymuje się 6,8 g produktu o 1.1. 125-127,5°C. Chromatogram cienkowarstwowy (żel krzemionkowy, octan etylu-heksan, 1:1) Rf = 0,48. ' '

Analiza elementarna dla C 21H 21N 3O 5S.

Obliczono: C 59,00 H 4,95 N 9,83 S 7,50

Stwierdzono: C 58,86 H 4,82 N 9,51 S 7,25

C/ 1-Etyloaminokarbonylo-1,6-dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-4-metylo-6-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylan-5 metylu.

Roztwór 1,5g (3,5 mmola) l,4-dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylanu-5 metylu w octanie, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej zadaje się 0,5 ml (0,45 g,0,3 mmola) izocyjanianu etylu i 50 mg (0,36 mmola) sproszkowanego węglanu potasowego. Analiza mieszaniny reakcyjnej metodą chromatografii cienkowarstwowej (dwuchlorometan - metanol, 95:5) wykazuje nową plamkę o wyższej wartości Rf, która nie zwiększa się po 1-2 godzinach. Substancje lotne odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą, 1n kwasem solnym i nasyconą solanką. Fazy wodne ekstrahuje się świeżym octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się (sierczan magnezowy) i zatęża się pod próżnią, uzyskując 1,6 g surowego produktu.

Po oczyszeniu metodą chromatografii rzutowej na 250 ml żelu krzemionkowego, przy użyciu jako eluenta mieszanin dwuchlorometan - heksany (2:1 do 3:1) i następnie mieszaniny dwuchlorometan - metanol (99,5:0,5) otrzymuje się 0,94g związku tytułowego.

D/ 3-Etyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)-2-tioketopirymidynokarboksylan-5 metylu.

0,94g (1,89 mmola) 1-etyloaminokarbonylo-1,6-dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-4metylo-6-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylanu-5 metylu w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, zadaje się 0,5 ml (0,74 g, 6,5 mmola) kwasu trójfluorooctowego i 0,35 ml (0,29g, 4,67 mmole) etanotiolu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy. Substancje lotne usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozciera się z eterem izopropylowym, otrzymując 0,59 g związku tytułowego o t. t. 244-246°C.

Analiza elementarna dla C ieH ₁₈N 4O5S.

Obliczono: C 50,79 H 4,79 N 14,81 S 8,47

Stwierdzono: C 50,82 H 4,86 N 14,54 S 8,54

Przykład II. 3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)2-tioketopirymidynokarboksylan-5 etylu.

A/ 1,4-Dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylan-5 etylu.

Mieszaninę 13,58 g 2-(3-nitrofenylometylenu)-3-keton-maślanu etylu, 12 g chlorowodorku

S-(4-metoksyfenylometylo)tiopseudomocznika i 4,18 g (0,051 mola) octanu sodowego w 90 ml dwumetyloformamidu miesza się i ogrzewa w temperaturze 70°C w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu eteru mieszaninę przemywa się wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym suszy. Roztwór odparowuje się, a pozostały olej zadaje się eterem izopropylowym, otrzymując 18,8 g kremowej substancji stałej o 1.1. 95-97°C.

B/ 1,6-Dihydro-2-(4-metoksyfenylometyl.otio)-4-metylo-1-dwumetyloaminokarbonylo-6-(3nitrofenylo)pirymidynokarboksylan-5 etylu.

Roztwór 0,5 g (1,1 mmola) 1,4-dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylanu-5 etylu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu, w temperaturze 0-5°C zadaje się 1,0 ml (12,6 mmola) pirydyny, a następnie 12% roztworem fosgenu w benzenie (1,16 ml, 1,47 mmola). Po 0,5 godziny w temperaturze 0-5°C dodaje się do mieszaniny 1 ml 40% wodnego roztworu dwumetyloaminy (nadmiar). Reakcja przebiega do końca w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i przemywa 1n kwasem solnym, wodą i nasyconą solanką. Ciecze wodne z przemywania ekstrahuje się świeżym octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się (siarczan magnezowy) i zatęża pod próżnią, otrzymując 0,6 g zasadniczo jednorodnego produktu.

C/ 3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)-2-noketopi~ rymidynokarboksylan-5 etylu.

Roztwór 1,26 g (2,46 mmola) 1,6-dihydro-2-(4-metoksyfenylometylotio)-4-metylo-1dw'umetylokarbonylo-6-(3-nitrofenylo)pirymidynokarboksylanu-5 etylu w bezwodnym dwuchlorometanie, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej zadaje się 0,55 ml (0,82 g, 7,18 mmola) kwasu trójfluorooctowego i 0,36 ml (0,30 g, 4,78 mmola) etanotiolu. Reakcja przebiega do końca w ciągu 2 godzin. Substancje lotne odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozciera się z gorącym eterem izopropylowym, uzyskując 0,82 g produktu. Po rozpuszczeniu tego produktu w chloroformie, usunięciu ciemnych substancji nierozpuszczalnych i roztarciu z eterem otrzymuje się 0,80 g jednorodnego produktu o t. t. 179,5-181°C.

Analiza elementarna dla C17H20N4O5S.

Obliczono:

Stwierdzono:

C 52,03 H 5,14 N 14,28 S 8,17

C 52,01 H 5,19 N Μ4Ϊ2 S 7,93

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4--etrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R1, R 2, i R3 oznaczają grupę alkilową, a R4 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę nitrową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą ze związku o ogólnym wzorze 2, w którym T 3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R 4 oznacza grupę 3-nitrofenylową, a R, Ri, R2, R3 i Z3 mają wyżej podane znaczenie.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-etyloaminokarbonylo-1,2,3,4-^^^t^^ahydro-6-metylo-4-(;^-i^iti^of(^i^:^lo)-'^-tic^l^^t(^j^ii^;^imii^;^y^iokarboksyl;inu-5 metylu działa się kwasem trójfluorooctowym i etanotiolem na 3-etyloaminokarbonylo-3,4dihydro-6-metylo-4-(3-nitrofenylo)-2-(4-metoksyfenylometylotio)pirymidynokarboksylan-5 metylu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-4~(3~nitrofenylo)-2-tioketopirymidynokarboksylanu-5 etylu działa się kwasem trójfluorooctowym i etanotiolem na 3-dwumetyloaminokarbonylo-3,4-dihydiO4-(3-nitrofenyl0)-2-(4-metoksyfenylometylotio)pirymίdynokarboksylan-5 etylu.