FI96683C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96683C
FI96683C FI871087A FI871087A FI96683C FI 96683 C FI96683 C FI 96683C FI 871087 A FI871087 A FI 871087A FI 871087 A FI871087 A FI 871087A FI 96683 C FI96683 C FI 96683C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
mmol
nitrophenyl
acid
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI871087A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI871087A0 (fi
FI96683B (fi
FI871087A (fi
Inventor
Karnail Singh Atwal
George Charles Rovnyak
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/008,037 external-priority patent/US4855301A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI871087A0 publication Critical patent/FI871087A0/fi
Publication of FI871087A publication Critical patent/FI871087A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96683B publication Critical patent/FI96683B/fi
Publication of FI96683C publication Critical patent/FI96683C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

96683
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro- 3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi Λ 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on *4 ° 0 10 V-i-0R3 (I) X 7"^
H
15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Yhdisteet ovat kardiovaskulaarisia aineita.
US-patenttijulkaisussa 3 562 257 kuvataan bentsoti-atsepiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia verisuonia laajentavina aineina. Mainitussa patenttijulkaisussa kuvataan 20 diltiatseemi, kaupallisesti saatavissa oleva kalsiumkana vien estäjä, jonka kemiallinen nimi on (+)-cis-3-(asetyy-lioksi)-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-me-toksifenyyli )-l, 5-bentsotiatsepin-4( 5 )onimonohydroklori-di.
25 Werner, L. H. et ai., J. Med. Chem. 10 (1967) 575 - '···* 582, kuvaavat esimerkiksi yhdisteitä, joilla on yleinen *·**· kaava • · * ai
Ri R2 * “ 0&- 2 96683 c2h5 jossa Rj voi olla -(CH2)2-N , alkyyli tai heteroaryy- c2h5 lialkyyli, R2 voi olla happi ja R3 voi olla fenyyli tai 5 metyylillä tai kloorilla substituoitu metyyli. *»-
Edellä kaavassa I ja koko selitysosassa symbolit ovat alla määriteltyjä: X on happi tai rikki; R on vety tai alkyyli; 10 Ri on vety, alkyyli tai fenyylialkyyli tai R ja Rj yhdessä typpiatomin kanssa, johon ovat kiinnittyneet, ovat 1-piperidinyyli; R2 on alkyyli; r5 15 R3 on vety, alkyyli tai ryhmä -CH-(CH2)p-Y3; R4 on 2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä nitro- tai trifluo-rimetyyliryhmällä; Y3 on amino tai amino, joka on substituoitu yhdellä 20 tai kahdella substituentilla, joka on alkyyli tai fenyyli- (CH2)b; ja m ja p ovat kumpikin itsenäisesti 0, 1 tai 2. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että poistetaan suojaus vastaavasta yhdisteestä, jolla on 25 kaava ·«· • ♦ • · • ♦ * !'··· ? i? RR..N-C-N Π-C-0R- vV I 3 30 /r\ / N r2 (Jvi) z3^J>-ch2-s tai
II
35 96683 3 ?4
0 O
Il II
RRjN-C-N | C~0R3 (XI) 5 ch3-o r2 jolloin R, Rx, R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja Z3 on vety tai metoksi.
10 Alla esitetään määritelmät termeille, joita käyte tään kuvaamaan kaavan I mukaisia yhdisteitä. Nämä määritelmät soveltuvat termeille, kun niitä käytetään tässä selitysosassa (ellei niitä ole toisin rajoitettu erityisissä tapauksissa) joko yksittäin tai suuremman ryhmän 15 osana.
Termi "alkyyli" tarkoittaa sekä suora- että haara-ketjuisia ryhmiä. Ryhmät, joissa on 1 - 8 hiiliatomia, ovat edullisia.
Kaavan I yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hy- 20 väksyttävät suolat, ovat kardiovaskulaarisia aineita. Ne toimivat kalsiumin sisääntuloa estävinä vasodilatorisina aineina ja ovat erityisen hyödyllisiä antihypertensiivi- sinä aineina. Näin ollen annettaessa yhdistelmää, joka sisältää yhtä (tai kombinaatiota) kaavan I mukaisista yh- 25 disteistä, hypertensiivisen nisäkkään (esim. ihmisen) ve- *···* renpaine vähenee. Yksittäinen päiväannos, tai jaettuna ··· * * * * kahdesta neljään annokseen, noin 0,1 - 100 mg kehon paino- « « : ’·· kiloa kohti päivässä, edullisesti noin 1-50 mg/kg/päi- vä, on sopiva verenpaineen vähentämiseksi. Aine annetaan 30 edullisesti oraalisesti, mutta parenteraalisia teitä, ku- : ten ihon alle, lihakseen tai suoneen, voidaan myös-lcäyt- • * » tää.
• · ·
Uskotaan, että kaavan I mukaiset yhdisteet, sen lisäksi, että ovat hyödyllisiä hypotensiivisinä aineina, 35 voivat olla hyödyllisiä myös sydämen rytmihäiriöiden vas- 96683 4 täisinä, angina pectoriksen vastaisina, anti-iskeemisinä, värinähäiriöiden vastaisina, astman vastaisina aineina ja sydäninfarktin rajoittamisessa.
I Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myös 5 käytettäviksi hypotensiivisinä aineina yhdessä diureetti-sen tai beeta-adrenergisen aineen kanssa tai angiotensii-nikonvertaasientsyymin inhibiittorin kanssa. Sopivia di-ureetteja ovat tiatsidi-diureetit, kuten hydroklooriti-atsidi ja bendroflumetiatsidi, sopivia beeta-adrenergisiä 10 aineita on nadololi ja sopivia angiotensiinikonvertaasi-inhibiittoreita on kaptopriili.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida käytettäviksi verenpaineen alentamiseen koostumuksina, kuten tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä oraaliseen antoon 15 tai steriileinä liuoksina tai suspensioina parenteraali-seen antoon. Noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävään liuottimeen, kantajaan, täyteaineeseen, sitojaan, säilöntäaineeseen, stabilisaattoriin, makuaineeseen jne. yksikköannosmuodossa 20 hyväksytyn farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Aktiivisen aineen määrä näissä koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus aiotulla alueella.
Seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on rikki, '*··* voidaan valmistaa saattamalla ketoesteriyhdiste, jonka * ' kaava on ♦ · « · * · ·
4 I
f 1 * Λ
k · « (J
* * Il 30 ^C-0R3 R.-CH=C^ (M) 0 35 reagoimaan S-(fenyylimetyyli)tiopseudourean kanssa, jonka kaava on 96683 5 JT\_ /¾ z3^JhCH2-s.c (III)
s' - XNH
tai sen suolan kanssa. Kaavassa III ja koko selitysosassa Z3 on vety tai metoksi. Reaktioseosta kuumennetaan natriumit) asetaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan tautomeerinen seos yhdisteistä, joiden kaavat ovat
*4 f4 O
—Lo-r_ -ϋ-0-R,
LA UG
23-<^^-CH2-S H Z3^\^<H2~S N (IV) 20 Kaavan IV mukaisen tautomeerisen seoksen reaktio fosgeenin kanssa orgaanisen emäksen läsnä ollessa ja sen-jälkeinen reaktio amiinin kanssa, jonka kaava on RR-jNH (V) 25 • · · edellyttäen, ettei R tai Rr ole vety, antaa vastaavan yh- ;·. disteen, jonka kaava on • · · :Y: ?4 ’**·* o I o =.=:= 1 I iT (Vi. - V = 35 jossa ei R eikä R3 ole vety.
6 96683
Niitä kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tai kumpikin R:stä ja R^stä on vety, voidaan valmistaa kaavan IV mukaisen tautomeerisen seoksen reaktiolla iso-- syanaatin kanssa, jonka kaava on 5 — R1-N=C=0 (VII)
Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa Z3 on vety, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi, 10 jossa X on rikki, käsittelemällä bromitrimetyylisilaanil-la. Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa Z3 on metoksi, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi, jossa X on rikki, käsittelemällä trifluorietikkahappolla ja etaanitiolilla.
15 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ei- raseemisessa muodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiolla fosgeenin ja ei-raseemisen alkoholin kanssa (R*-0H), jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on 20 p ? A S „ rx-O-C-N 71-C-O-R,
k kT
n~\ rva' (viii) Z3~ky:H2-1 ^R2 25 • · · jossa R* on kiraalisen alkoholin jäännös.
• ♦
Kaavan Vili mukaisen yhdisteen käsittely bromitri- « · ♦ *. . metyylisilaanilla (kun Z. on vety) tai trifluorietikkaha- polla ja etaanitiolilla (kun Z3 on metoksi) antaa vastaavaa 30 yhdistettä, jonka kaava on • · « • · · - ^ • » · • · » • il _ ·.* * R„ 0 JL 0 R*-0-C-yj]--C-0-R3 (IX) 35 H ^R2 7 96683
Kaavojen VIII ja IX mukaisten yhdisteiden diastereoisomee-rit voidaan erottaa kiteyttämällä tai kromatografiällä.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen puhdistettujen diaste-, reomeerien käsittely natariummetoksidilla ja sen jälkeen 5 p-metoksibentsyylikloridilla antaa vastaavaa kaavan»*IV
mukaista yhdistettä ei-raseemisessa muodossa, ja nämä ei-raseemiset yhdisteet voivat reagoida, kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan kaavan I mukaisia ei-raseemisia tuotteita, joissa X on rikki.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on happi, voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan II mukaista NH, / 2 ketoesteriä O-metyylipseurourean (CH3-0-C ) kanssa 15 tai sen suolan kanssa natriumasetaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan tautomeerinen seos yhdisteistä, joiden kaavat ovat
N ° · NS
20 ---C-OR, HN -—C-OR_ XX, kX " CH3-0 H CH3-0 R2
Kaavan X mukaisen tautomeerisen seoksen reaktio 25 fosgeenin kanssa orgaanisen emäksen läsnä ollessa ja sen-*···* jälkeinen reaktio kaavan V mukaisen amiinin kanssa (R ja Rj ovat laajimmassa merkityksessään) antaa vastaavaa yhdis- • · : v tettä, jonka kaava on • · * • · » 30 0 R. ° Π X4 n : : : RR^N-C-N/ \>r_-C-OR3 ^ M, CH3-0 35 96683 8
Vaihtoehtoisesti niitä kaavan XI mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, voidaan valmistaa kaavan X mukaisen tautomeerisen seoksen reaktiolla kaavan VII mukaisen iso-^ syanaatin kanssa.
5 Kaavan XI mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaa vaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi, jossa X on happi, käsittelemällä kloorivetyhapolla.
Vaihtoehtoisesti kaavan X mukainen tautomeerinen seos voidaan saattaa reagoiman p-nitrofenyylikloorifor-10 miaatin kanssa orgaanisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on I4 15 °2N-<vZV0' —"‘0R3 <XII) ch30 \r2
Kaavan XII mukaisen yhdisteen käsittely hapolla ja 20 senjälkeinen reaktio kaavan V mukaisen amiinin kanssa (R
ja Rj ovat laajimmassa merkityksessään) antaa vastaavaa kaavan I mukaista tuotetta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen ei-raseemista muotoa, jossa X on happi, voidaan valmistaa muodostamalla kaavan 25 XI mukaisen yhdisteen diastereomeerinen seos käyttämällä ··· optisesti aktiivista amiinia (esim. metyylibentsyyliamii- • · nia). Diastereomeerit voidaan erottaa käyttämällä tavan- 4 · \ . omaisia tekniikoita, kuten kromatografiaa ja kiteyttämis- • * ♦ *·*·1 tä. Erotetut diastereomeerit voidaan muuttaa kaavan X mu- 30 kaisen yhdisteen ei-raseemiseksi muodoksi käsittelemällä J.:.* natriummetoksidilla. Kaavan X mukaisen yhdisteen ei-rasee- » · » V * mistä muotoa voidaan käyttää valmistettaessa vastaavaa kaavan I mukaisen tuotteen ei-raseemista muotoa kaavan XI mukaisen välituotteen ei-raseemisen muodon kautta.
35 Vaihtoehtoisesti niille kaavan I mukaisille tuot teille, joissa X on happi ja R ja Rx johdetaan optisesti 96683 9 aktiivisista amiineista, kaavan XI mukaiset diastereomee-rit voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi tuotteiksi, ja optisesti aktiiviset tuotteet voidaan erottaa kromatogra-,· fisesti tai kiteyttämällä.
5 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen tuotteen *ei- raseeminen muoto, jossa X on happi, voidaan valmistaa ensin muuttamalla kaavan IV mukainen ei-raseeminen yhdiste vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi ei-raseemiseksi yhdisteeksi käyttämällä yllä kuvattuja menetelmiä. Kaavan VI 10 mukainen ei-raseeminen yhdiste voi reagoida hapetusaineen kanssa (esim. m-klooriperbentsoehappo), jolloin saadaan kaavan I mukaista ei-raseemista tuotetta, jossa X on happi.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisen tuotteen 15 ei-raseemisen muodon valmistamiseksi, kun X on happi ja R ja Rj kumpikin on vetyjä, käsittää vastaavan kaavan I mukaisen ei-raseemisen tuotteen, jossa Rj on vety ja R on 1-fenyylietyyli, reaktion vetybromidin ja etikkahapon tai trifluorietikkahapon kanssa.
20 Niitä kaavan I mukaisia tuotteita (mukaan lukien niiden erotetut enantiomeerit), joissa X on rikki, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa ensin muuttamalla kaavan X mukainen metoksiryhmän sisältävä välituote (raseeminen tai ei-raseeminen) vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi tioväli-25 tuotteeksi (raseeminen tai ei-raseeminen) ja etenemällä ·»» sitten yllä kuvatulla tavalla.
9 ·
Niissä tapauksissa, joissa yllä kuvatut reagenssit 9 1 *. , sisältävät reaktiivisia substituentteja, joiden ei ole
» · T
• · tarkoitettu ottavan osaa reaktioon, voi olla välttämätöntä 30 ensin suojata nämä funktionaaliset ryhmät, suorittaa ha-luttu reaktio ja poistaa sitten suojaryhmä.
i « » V ’ Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäk sisen tai happaman ryhmän, muodostavat happoadditio- ja emässuoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten hap-35 pojen ja emäksien kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikkakin muut suolat voivat myös 96683 10 olla hyödyllisiä tuotetta eristettäessä tai puhdistettaessa. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja ovat ne, jotka on muodostettu kloorivetyhapon, , metaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, rikkihapon, 5 etikkahapon, maleiinihapon jne. kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja ovat alkalimetallisuolat (esim. natrium-, kalium- ja litium-) ja maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium ja magnesium). Suolat voidaan saada tuotteen reaktiolla ekvivalenttimäärän kanssa happoa väliai-10 neessa, jossa suola saostuu.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat ne, joissa: R2 on alkyyli (erityisesti metyyli), R3 on alkyyli (erityisesti isopropyyli) ja R4 ja 3-nitrofenyyli ja R ja 15 Rx kumpikin ovat vetyjä tai toinen R:stä ja Rx:stä on vety ja toinen on (S)-1-fenyylietyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verisuonia relaksoiva aktiivisuus testattiin seuraavalla menetelmällä. New Zealand -uroskanit, jotka 20 painoivat 1,8 - 2,4 kg, tapettiin natriumpentobarbitaali-injektiolla (50 mg/kg) korvan reunasuoneen. Rinta-aorta poistettiin ja laitettiin petrimaljaan, joka sisälsi kylmää Krebsin liuosta tai fysiologista suolaliuosta (PSS), joiden koostumukset olivat seuraavat: 25 Krebsin liuos: 111 mmol/1 NaCl, 5 mmol/1 KC1, '·...· 1 mmol/1 KH2P04, 1,2 mmol/1 MgS04, 1,25 mmol/1 CaCl2, ·:**: 11,5 mmol/1 D-glukoosi ja 25 mmol/1 NaHC03; PSS: 140 mmol/1 NaCl, 4,7 mmol/1 KC1, 1,2 mmol/1 • ;y; Na2HP04, 2 mmol/1 MOPS (Ph 7,4), 1,2 mmol/1 MgS04, • · 30 1,6 mmol/1 CaCl2, 5,6 mmol/1 D-glukoosi ja 0,02 mmol/1 ·. Na2EDTA. '3* • · * III Ylimääräinen rasvakudos poistettiin, ja noin 3 mm:n • · · paksuiset renkaat leikattiin ja aukaistiin, jolloin saatiin noin 1 cm pitkiä liuskoja. Liuskat kiinnitettiin 35 20 ml:n vaipallisiin lihaskammioihin 4 g:n esipainon alle, jota ylläpidettiin vähintään yhden tunnin tasapainotusajan 96683 11 verran. Hauteen lämpötila pidettiin 37 °C:ssa, ja Krebsin liuoksen läpi kuplitettiin kaasua, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, jolloin pH-arvoksi saatiin 7,35.
, PSS kuplitettiin 100-%:isella hapella. Liuskat stimuloi-5 tiin 100 - 110 mmol/1 KCltlla (ekvimolaatinen NaCl1« korvaus). Kun tasapainojännitys oli saavutettu, saatiin kumulatiiviset tai ei-kumulatiiviset konsentraatiovaikutus-käyrät. Yhdisteen läsnä ollessa ylläpidetty voima normalisoitiin suhteessa alussa mitattuihin jännityksiin. IC50-10 arvot mitattiin käyttäen toisen asteen sovitusta konsent-raatiovastekäyrien logit-muunnokseen. Yhdisteet liuotettiin 95-%:iseen etanoliin, ja niitä lisättiin lihaskam-mioihin sellaisina pitoisuuksina, että etanolipitoisuus kammioissa oli aina alle 0,01 %. Tällä etanolipitoisuudel-15 la ei ole vaikutusta supistusvoimaan. Esimerkkien yhdisteillä saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
• · 1 > · · · · • · * · • · · • · • · · · · • · · » · · » · · 12 96683 — >1
H P
\ Λ O S O in co Λ is h 0 9 ^ oc^ (N in S § , o p 1-1 in
O C * CO
H ^ <1)
\ I
I £ «*-
I I N C
en i i O i -h •h a) o a) s p — tj
S P £l E P μ P P
Q) IH I P S I P 0) H S P
P 00 S (OM (0 »H CP >i Q) M
tn is ^ a) a: iw>i am IQ) I P l p i—> e 00 φ e P p to oo.h ^o) ^tnoo^po) a to 3 ' H I -H I 0) C a I P P 10)
3 I ^ ·Η r—I p P p (0 ^ S, O P -H
w >, p is HP ex: I S, l-l wP
•H lp >i is S, S, (0 P >—· P P IS, > -Ha) iS P is is — P P 0) P P 0T> is
•H P E PO) PP-HSiPpCS IP
•h >i a) e a) a) p >i >ip ia) o a)
ti >iC El E iSCOtsisCOPWP
·* s> o ip id ><x e is '-'Ui x p λ a) a *p vDOPOOPia)Ofs _ E <o ie iaa)43^o)^,-Hi>i lp i .e oo oiöesseipnp > vo s a s .e p e (0 i p is i a)
-H IP Ό (0 OPPAiAiPP^i— E
^ o op is .e is p is p — St p p i o™ ^ is ·£ p eistsCOG!sa)pp C .* Ό is (OP (OisCPCOPPis
•5(0 is io s ts scoa)PPaa)P>iC
Sh s: x p is p^poeioeisCO
a) coo a) ω a)o>-'P<o£iisa)a 3 S S ,Q P Ai P Λ P E P P vo P P <0 « ps io isppppio)oj3
£ <0 -H a) (0 s* J3 ^<(0 is S is is O E SP
e p ip oo(o ooppaptoOPpS
o z ^c .ϋ * e α) ι a) a: is e is 3 ^p n p NPEineo.ee ito (0 00 P 'G « P 1—i I '-'Λ (OO 00 Ai P » Ό PP P Ό ‘O 1—'S sa -—s o S n p ip i p i ω i (0 p (0 i Λ
0) -E 1— Ό < 1 E en X en X a).C S
> p p p p p p i o i p P P i (0 IS PE P S P I PC I P P Ai
1—'ts isP is PN PP PP
pa is s isaisiisP'istsd
- p i e is e i is—' isO oo to tsP
isin oa 0 m PP pp * a: pp is i xti X)i a) p a)E no a) ό
CO S in SO Eis EP -Λ EP
OtO (Oi (00) I>i IS PS IE
ΰ Ai Aio AiA! VO e vO is 1(0 (OP
... so—'0)—-o ia) ia —a: i s . (Op oa: op op oi pp o is :*·: a:p co cp sopsm pc sa
— I P I P I Ό S S Ό I >ιΡ Ό I
*. ON EN EN is P 0) >i O is P isin ·· Cl (01 (OlÄPPÄtOCOJSl P— P — P — (0 C 0) (0 Ai OP (0 —
... EP P P P P S I a) S O Λ E S P
·.·.· <0P isP isP Ρ00ΡΡΙ SP PP
P is is is is is QI^P ON (OS a)>i P is P >1 P >1 P I isP I Ai is P >i is e tue a)C i-^isi— oa ie
. iso) Ed) E Cl ^ I P Ml P Cl vi O
: : : p p p p p p . r—. a) ή pm . .o ··· a) O Ό O OOOOPPOOisElOOSP* ··· —' S ^SP '-'S vPPs>, (OO ‘(0 .:. up ups up N>,>,NC uffl Νϋ • ip ι-πο) ip «. is is - a) I a: *p
,,, OOC COCPOOGPCPPPCOOPP
P
a: a; s Q)
EPNco^invOfN
... p
W
ω 13 96683
**7 (NO
'-I HO
^ >1 O
Λ 4-> rH
0 O CO CO 43 C^ O a g § VO I—I 0) Ή u c 4-> m <
H
H H H
a) p P
0) Q) > o) a) E E "O 0 (0 co
I I Η -H
H I Q)
Η | 4-> 4-> I
II PiH H CO I I H H
<D PiH CO) CO Pi Wl P I I
>i E C Pi I H Pi +-> QJ CO <0
Cl 0) >i COH I C ^ 4-> I 43
CO OH 44 +J ^ Pi ^ d) 1 CO O H
3 43 —CD I >i I 44 CM 0) CO H
3 PC —' E 4-> Ή O 1—1 iH ,ii Pi CO (0 O >—' I IQ) H (H I H O Pi
H X Oj I H H H Ph P ^ Pi I CO
> 1-.(0 CO HH Ph H I Ph CM Αί
~ H O 43 1C >i >i -P C OHIO
(OH C H OO Ph Pi 0) I CO 0) ^ 43
oh -HH to a η η e co h aj -HP
xx ε >1 aj c a)a) I ^ p o c h <o 4-><o (otx οχ: εε vo ι ω to Pha:
(0 C0 I H II I O H CM Qi PiH
•PO (0 H)C 04 H VO H ODjICOIIOCC
^ P HO I Pi I hfli HID Hi 0)H
•H Pi 43 Ph OC Ό (0 Η Η Η Η Ή t4
HO tH t-4 Ή ϋ) PO Pi.C Ph H Ph H OO
CO H CÖ H .y Όα 43 H Pi Pi Ph Pi P H
o a: cd a: Ph o Ph co cohhPhhpihe
Aito H H Ph 43 43 43 PPiCDHOJCOHHCQ
ach hc cp ton hpiEQ)Ea:cp 30) Ph H 0) (0 PH 0) (0 I I O I Pi (0 HP Ph H H X H Ph μχ VO C (OO (O ft-n 3 H Ό OH 0) Ph l Ο ι O l P — l (0(0 H 0) H PC +-> CO ·Μ< 43 O Oi O (0 I m < E" H E EE -PH >->A: » p P (0 P Ai Hjt ι C H I H H H 10 CO (0 Ό 43 Ό H I <—< +->
O 2 HP CO <ίΰ - Ai Pi H Pi C H H H
3 h-'Ph I H « P (MH43H43HHHP
to >—-a co ε co (0 vC(OPh(ohphPhQ) H *—* I '— H «. Ai H H P Pi P Ό Pi Ph 0)
P Iin lp CM H ihHCOHHHCE
0) CO I Ph vC ρ-,>σο)4«;θ)εθ)00
> ΙΟ IO< H H H H +J O 4-> H ε Λ CO
H CO -Hl I H HE I 43 IP I P H
H X H ΙΠ 1—1Ό Pi H Htf P ^ Ph VO (0
PhO Ph I H H Ph P ‘(0 .Qi I A! *
Pii Ph i-i HE CPh CO Ai CO I O 1—ι H
· 4->CM H H Ph H OOiH-HninPOP
0)1 0) H PiP 43 I (MC CM l Ό C CD
E "" E Ph CPh pm -H * >—. PH ·Ρ
IH I Ph O a <01 H H H H 43 E CO
VOH VO C 431 At O ΙΌ IH (0(00)
. . IPh '0 Pin ^ to "-Ή ^ Pi P^H
··· O Ph O 43 (0 1 OACHEHPi-PHH
pc h pp a: o co h h hc ojhph ·· Ό 0) P Ό (0 ^ CO HiPiPPiCDHPhPi
Pi 44 0) Ph.* o a; E cm Pi Pi PhH I Pi 4-> ,*·. .C O H 43 i—i CO (OlCQiC^-^M-iQ)
! ·· (0 P CO (0 o Hl H -Ή OI OH · 0) H
.. p H 0) PC H ECM H H 43 m 43H CO H H
··· μ H H ^ H P ID I Ph H P I PPh Ή P
0)CH 0) E 0) H ~ Ph Ph (OO (OPh CM Ph Pi μ I P H <0 H H H H Ph A! CO A! H H Pi 4-> ι co Ph i — co Pih o) c o a: oq) h c q)
^H ^ H 0) Ph pH EQ) CO CE I0)E
• v I Q) N H H 4-> Ph H 44 Hl H H . 44 I
::: co^hcophhqjc ooemep'-'·-^
··· » I H < Pi Pi w 0) w P (0 I (0 O CO H
(Mi—iPi CM +-> Ph 1—'44 i—i+Jw^-^3ws^C
•. * * h H Pi - 0) 4-> I O H I H I H I H CO ·—ι O
h h μ heo) co p p co c coh co 4-i ·—-'—ι a
•H
a: a; p Q) E 00 di O H CM CO 'O*
H H H H H H
..... m ω 14 96683 h o o 00 ^ H O'- O 10 ή co o „ o
\ (S (N N1 rH (N O
H 00 'O Λ CO
O CQ < H vO
in £ ·Η τΗ iH
O C P P h C
^ H Q) m 0) O) Q) m 0)0) eg \ H H O o OO CO m CO (0 -H .li »'
H -H
(0 CO 0) CO
ao
O P
ci ex:
CO (0 I
I £ I 0) I O , I
co o-h n· ε o a il ' s
3 CO H - I XI a i—, -H ~ S
3 A! S 00 H p <0 - P P i P
CO O >i - (0 X! P HS ^ID 0) C
P ICO CN C Ai P P S a Cl eo > cn a; -o .-iHO) s 1 £< o ia ^ p 10 h a o S p -pm p co vo to
<0 P ~ Λ ICO C S CO 0)1 ’g X IX
0- 1-1 ·Η (-1 ^ X rl M dl ""O 5 O OP
v Ad H CO -HP e X p P CO H I pH
4J CO >1.* HP (OOH ha; 'Tom OS
(0 SP SS —- X S >i O C1 SS
n <0 CC SS P P S S I ^—P X CO
^, > OP ICO H (0 P POVI £ P P (0 a; p pp x s a; a) q)i ^ h o Po H O O Ό 10 >iP r-ι e ~ ” ^P P Λ
CO PP HjQ PCO PPP ^ S W CD P
o·^ pe op o> p c h h p ^ c 0 p co V (0 -H -H CQ CO (0 -H -H -H >1 S 0) 'TOP I Ai vh cp pa: ho e s s p r p h ^ p 3 0) l S 10 (OP S P (0 CCC0 f* O S - c
1— I p 00 a -H PC >iH— 0)0)0) P S CO P
3 — I Ό P PPP PPP φ p p v p (0 co P I in < (OP Q) p H '—OH 6 -H 01 Cl o
E-.P ε ^1 COO H >1 N IPS VCP - P
c p 1 1—1 p a:p i a s h p s ‘ i h h g o 2 p p p o e hip 1 p p Noo >1 ip 3 H H P COP -in dl OCO ‘v- >4 t—1 p CO S S 0) PP —' I H C0IP I P P >1 P S S 0) C S ‘—'OP A CO H ‘T1'vi 0) Ha p pee a) a 1 co h o — s ' ι g s ι
0) 0)00 XII CO A! S I I >H I—1 I >1 LO
> exico ICO I O S N vf P ' P H C I
Ipp CO I PlC IIQ) j H OO
vo (0 'O H CN CD ~P g T S G Xl CO
IA!' H CO S I P CD H I CSO pa; 0 '—«P -a; s~ — — >ih h c a co o pop cn o ppp <->>i +: o <o a; ι
Ό C 0) — I 0) H H ‘-'PC ^ X X CN
sp p 1 cn g s s ^0) o =pp 01 x ε co vf 1 ι s s iea ' <o h c ~ p cocoo) ip vo cp coito , a; s p -h p p'-'p '-ή 10)0) ι o x i >-· S ε h cd ··· p p h ps o p ε o ι p P o co to sp ... · 0) H s H SP PO'-' P '—1H χ c a: p s co .· P S S S P P Ό P 1 (0 Ό P S V P O H c 0)
ISP Sd) 11) SPCNH S H S ?ΕΛ S 0) P
;·. ^pq) c e p x p ι o x s co -¾ co pi sp h
:*· - 0) P O I ID (0 CP 3 (OSA! P <—> (0 P O S
.. CO PH X vo Q) P 1 H CO PCO H P Atf 0) P s
; ; · -HS P 1 -rl P CO s p P O XI H P E P P
.. CN s S (OOH 0) — SO CDXIP äsc P P CD
-sp a;ps p i p p p p to ysp ocp
H C 0) O Ό S I^Q)P ICOA; ' PP — I H
1 a) ε csp ^ ι g o ^ a; p ^ cd ό «-'cos
• ' 1 PI ΗΧΟ) < ι—1 I H -1—‘ C »X ι—I H t S
ίίί ^ ι h ecoPcoPHA: coop n ο ε on p ··· 0d H (0 P Η Ή I s -CP ' C P I O' 0) -- c —ps cn S'-' p n p ο μρρ ~ ι g ·.·* co1—1 ο ι o) s - sco ω - ε p ' g s ι p ι ‘—"—a copp h c — > h (o e ri m a —hh
P
a; a:
P
0) ε in vo cn cd σ\ o
pH H H H H CN
(0 ω il 15 96683
H
\
H O O O
„0 t" O H
Si o
o c oo rH
H w A
Λ ~r'
I I
Il S >1 •H S S - S *
HS C -H C H
10 S-P 0) ^ 0) tH
3 >1 0) H Q) HO)
3 -PE 0 -P O -P
to a) i ρ tn p to •h ε h +-> ω -p o) r* I ·Η Ή H ·Η
r-" ·ρ (D c C H CH
(0 -H ΙΟ I >ι I >1 ο-p o a oo >1 ro s
XX P 10 — -P ^ -P
P <0 Ό X i o Id)
<0 >1 -H -H <* -H
1“> (0 X Η I rH I rH
'-r > (OS Ή S H S
•H P S H S H S
-H O -P (0 tHP> S-P
to d) λ; Sd) Sd)
OJC -PO -PE -PE
X (0 IX) 0) I 0)1
X H Tjlp E rH E rH
3d) v (0 I I
HP CO X vo G vo G
3 - -H l O l O
to «o -h esc o a oa E« H E - -rl p (0 p <0
C H H -H Ό X O X
O Z I Ό S-H SH
3 nH £ H X H
W HE (0 S (0 S
H H -H PS PS
p s P -P to -P to
0) S S d) X <D X
> e a -p o -po
Oi IX IX
X LO P ^ P
p i v (0 * to
to O 00 X CO X
X m v-H *H
'"X (s e os e
0 0 *- H « H
Cl H H H H
H OS I Ό I Ό
... El '""H r-H
. t0 — HE HE
• · · · · -H -H H H H H
H H S P S P
·* S S S S S S
s ·.. s sh e a e a
• h e P OI OI
·.·. Q) 0) d) X vD H X ID H
i·· EH-PPIPPIP
* · H0l0(000)<000) OPd) λ: to o) λ; to d) w-ph ojt e o λ: e
. >—1 H H COO COO
• · · i C s h 1 to h i to ^
00 I S E OS H E OS H
·.· I 00 X to I I (0 I I
::: -- <d ---- — — —
• + I H I H + I H I
-— Ή* H tOH^ ΓΟΗ^
H
X
X
P
d) EH OS 00
H OS OS OS
to ω 16 96683
Seuraavat esimerkit ovat tämän keksinnön spesifisiä toteutustapoja.
Esimerkki 1 ( 3- C (etyyliamino )karbonyyli ] -1,2,3,4-tetrahydro-6- 5 metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-2-tiokso-5-pyrimidiinikarbok- syylihapon metyyliesteri A) S- (4-metoksibentsyyli) tiopseudourean vetyklorldi
Tiourean suspensio (38 g, 50,0 mmol) kuivassa tet- rahydrofuraanissa (40 ml) jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan 10 argonissa ja käsiteltiin tipoittain 4-metoksibentsyyliklo- ridilla (8,0 g, 50,0 mmol). Kun lisäys oli saatu loppuun, jäähdytyshaude poistettiin, ja reaktion annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Sitten sitä kuumennettiin 60 - 65 °C:ssa neljä tuntia, jolloin muodostui vä-15 ritön, runsas sakka. Reaktion annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedettömällä eetterillä.
Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin vedettömällä eetterillä, jolloin saatiin 10,92 g 2-(4-metoksibentsyyli )-2-tiopseudourean, vetykloridia, sp. 161 - 163,5 °C.
20 Analyysi C9Hl2N2OS*HC1:lie:
Laskettu: C 46,45 H 5,63 N 12,04 S 13,78 Cl 15,23
Saatu: C 46,48 H 5,64 N 12,25 S 13,74 Cl 15,31 B) 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]- 6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 25 metyyliesteri • · ***. Liuosta, jossa oli 2-[(3-nitrofenyyli )metyleeni] - • · 3-oksobutaanihapon metyyliesteriä (5,0 g, 0,02 mol) ♦ *’ 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, argonin alla huoneen läm- s.*.* pötilassa, käsiteltiin S-(4-metoksibentsyyliJtiopseudo- 30 urean vetykloridilla (4,65 g, 0,02 mol) ja natriumasetaa- tiliä (1,64 g, 0,02 mol). Sitten seosta kuumennettiin 65 ± 5 °C:n lämpötilassa kolme tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin etyyliasetaattia, ja pieni määrä kiinteitä aineita suodatettiin. Suodos pestiin vedellä (kahdesti), nat-35 riumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suola-
II
96683 17 liuoksella. Vesipitoiset pesuliuokset uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos ja pesuliuokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, ( jolloin saatiin noin 9 g raakatuotetta. Kiteytys asetoni-5 isopropyylieetteristä antoi 6,8 g tuotetta, sp. 125®*- 127,5 °C, TLC, silikageeni, etyyliasetaatti/heksaani (1:1),
Rf = 0,48.
Analyysi C21H21N305S:lle:
Laskettu: C 59,00 H 4,95 N 9,83 S 7,50 10 Saatu: C 58,86 H 4,82 N 9,51 S 7,25 C) 1—[(etyyliamino)karbonyyli]-1,6-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]-4-metyyli-6-(3-nitrofenyyli)- 5-pyrimidiinikarboksyylihapon metyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksife-15 nyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimi- diinikarboksyylihapon metyyliesteriä (1,5 g, 3,5 mmol) asetonissa typen alla huoneen lämpötilassa, käsiteltiin etyyli-isosyanaatilla (0,5 ml, 0,45 g, 6,3 mmol) ja pulverimaisella kaliumkarbonaatilla (50 mg, 0,36 mmol). Reak-20 tioseoksen tutkiminen käyttämällä ohutkerroskromatogra- fiaa (TLC) (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) näytti uuden täplän korkeammalla Rf-arvolla, joka ei kasvanut 1-2 tunnin kuluttua. Haihtuvat aineet haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen 25 fraktio pestiin vedellä, 1 M kloorivetyhapolla, vedellä ja « · · kyllästetyllä suolavedellä. Vesifraktiot uutettiin takai- • » sin tuoreella etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset i *. · *. , fraktiot kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin t : : vakuumissa, jolloin saatiin 1,6 g raakatuotetta.
30 Flash-kromatografia 250 ml:11a silikageeliä ja eluointi dikloorimetaanin heksaanien seoksella (2:1-3:1) • · ♦ V * ja sen jälkeen dikloorimetaani/metanoli-seoksella (99,5:0,5) antoi 0,94 g otsikon yhdistettä.
18 96683 D) 3-[(etyyliamino)karbonyyli]-l,2,3,4-tetrahyd-ro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-tiokso-5-pyrimidiini-karboksyylihapon metyyliesterl ^ 1-[ (etyyliamino)karbonyyli]-1,6-dihydro-2-[ [ (4- 5 metoksifenyyli )inetyyli] tio] -4-metyyli-6-(3-nitrofenyyli )- 5- pyrimidiinikarboksyylihapon metyyliesteriä (0,94 g, 1,89 mmol) 10 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania argonissa huoneen lämpötilassa, käsiteltiin trifluorietikkahapolla (0,5 ml, 0,74 g, 6,5 mmol) ja etaanitiolilla (0,35 ml, 10 0,29 g, 4,67 mmol), ja seoksen annettiin sekoittua yön yli. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa, ja jäännös antoi hierrettäessä isopropyylieetterin kanssa 0,59 g otsikon yhdistettä, sp. 244 - 246 °C.
Analyysi C16H18N405S: lie: 15 Laskettu: C 50,79 H 4,79 N 14,81 S 8,47
Saatu: C 50,82 H 4,86 N 14,54 S 8,54
Esimerkki 2 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 6- metyyli-4-( 3-nitrofenyyli) -2-okso-5-pyrimidiinikarbok- 20 syylihapon 1-metyylietyyliesteri A) 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyylieste-ri
Reaktioseosta, joka sisälsi 2-[(3-nitrofenyyli)- 25 metyleeni]-3-oksobutaanihapon 1-metyylietyyliesteriä (10,0 g, 36,0 mmol), natriumbikarbonaattia (8,40 g, 108 mmol) ja O-metyylipseudoureavetysulfaattia (8,06 g, i ·.. 46,8 mmol) dimetyyliformamidissa (54 ml), kuumennettiin iV: 60 °C:ssa argonin alla noin 2 1/2 päivää. Reaktioseos lai- • · 30 mennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-. ninen faasi pestiin vedellä (kuudesti) ja kyllästettiin # · 9 φ*··. natriumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haih dutettiin. Jäännös kuljetettiin ohuen silikageelikerrok-sen läpi ja kiteytettiin isopropyylieetteri/heksaanien 35 seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä (8,04 g).
Il 96683 19 B) 1-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,6-dihydro-2-metoksi-4-metyyli-6-( 3-nltrofenyyli )-5-pyrlmidiinikarbok-syyllhapon 1-metyylietyyliesteri , Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- ν' 5 li-4- (3-nitrofenyyli ) -5-pyrimidiinikarboksyylihaponi»l-me- tyylietyyliesteriä (3,34 g, 10,0 mmol) ja tislattua tri-etyyliamiinia (6,3 ml, 45 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin tipoittain ruiskun avulla 1,3 M fosgeenilla bentseeniliuoksessa (9,2 ml, 10 12 mmol) 3-5 minuuttia. Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 1,5 tuntia, reaktioseosta käsiteltiin 40-%:isella dimetyyli-amiinin vesiliuoksella (3,3 ml, 15 mmol), peitettiin sep-tumilla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 2 1/2 päivää. Sitten reaktio haihdutettiin ja jaettiin etyyli-15 asetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (puhdis-tamatonta) ruskeana öljynä (4,75 g).
C) 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tetra-20 hydro-6-metyyli-4- ( 3-nitrofenyyli ) -2-okso-5-pyrimidiini- karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli puhdistamatatonta 1-[(dimetyyli-amino)karbonyyli]-1,6-dihydro-2-metoksi-4-metyyli-6-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihaponl-metyylietyy-25 liesteriä (2,27 g) tetrahydrofuraani/metanoli-seoksessa (20 ml kumpaakin), käsiteltiin 5 M kloorivetyhapolla (3,0 ml, pH 1) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,0 ·· tunti. Reaktio haihdutettiin sitten ja jaettiin etyyli- i · · t · · • * asetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi pestiin kylläste- 30 tyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) i » i '«.* ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaani/ .* * isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yh distettä värittöminä kiteinä (1,55 g), sulamispiste 165 -166 °C.
35 Analyysi C18H22N406:lie:
Laskettu: C 55,38 H 5,68 N 14,35
Saatu: C 55,44 H 5,70 N 14,27 96683 20
Esimerkki 3 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1/2,3,4-tetrahydro- 6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-tiokso-5-pyrimidiinikarbok-( syylihapon etyyliesteri 5 A) 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyllfrtio]- 6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli ) -5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyliesteri
Seosta, jossa oli 13,58 g 2-(3-nitrofenyyli)mety-leeni]-3-oksobutaanihapon etyyliesteriä, 12,0 g S-[(4-me-10 toksifenyyli)metyyli]tiopseudourean hydrokloridia ja 4,18 g (0,051 mol) natriumasetaattia 90 ml:ssa dimetyyli-formamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin 70 °C:ssa neljä tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin eetteriä ja sitten pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä.
15 Kuivattu liuos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, jota käsiteltiin isopropyylieetterillä, jolloin muodostui 18,8 g kermanväristä kiinteää ainetta, sp. 95 - 97 °C.
B) 1,6-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]- 4-metyyli-1-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-6-(3-nitrofenyy-20 li)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksife-nyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyri- • " midiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (0,5 g, 1,1 mmol) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonin alla 0 - 5 °C:n 25 lämpötilassa, käsiteltiin pyridiinillä (1,0 ml, *:**: 12,6 mmol), sitten fosgeenilla (1,16 ml, 12,5-%:isessa bentseenissä, 1,47 mmol). Kun oli kulunut 0,5 tuntia 0 -;Vj 5 °C:n lämpötilassa, lisättiin dimetyyliamiinia (1 ml, • t 40-%:inen vesiliuos, ylimäärä). Reaktio meni loppuun 0,5 30 tunnissa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin • · · 1 M kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä sucrlave-• · · ^
I I I
*. dellä. Pesuvedet uutettiin takaisin tuoreella etyyliase taatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin 35 saatiin 0,6 g oleellisen homogeenista tuotetta.
21
966CZ
C) 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tetra-hydro-6-metyyli-4- (3-nltrofenyyll) -2-tiokso-5-pyrimidiini-karboksyyllhapon etyyliesterl , Liuosta, jossa oli 1,6-dihydro-2-[[(4-metoksife- 5 nyyli)metyyli]tio]-4-metyyli-l-[(dimetyyliaminoJkarbonyy- li]-6-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyliesteriä (1,26 g, 2,46 mmol) kuivassa dikloorimetaa-nissa argonin alla huoneen lämpötilassa, käsiteltiin tri-fluorietikkahapolla (0,55 ml, 0,82 g; 7,18 mmol) ja etaa-10 nitiolilla (0,36 ml, 0,30 g, 4,78 mmol). Reaktio meni loppuun kahdessa tunnissa. Haihtuvat aineet haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös antoi hierrettäessä kuuman isopro-pyylieetterin kanssa 0,82 g ainetta. Tämän aineen liuotus kloroformiin ja suodatus tummien, liukenemattomien ainei-15 den poistamiseksi antoi, kun vielä hierrettiin isopropyy-lieetterin kanssa, 0,80 g homogeenista tuotetta.
Analyysi C17H20N4O5S:lle:
Laskettu: C 52,03 H 5,14 N 14,28 S 8,17 Saatu: C 52,01 H 5,19 N 14,23 S 7,93 20 Esimerkki 4 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3- [ [metyylit fenyyli-metyyli)amino]karbonyyli]-4-( 3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri A) 1,6-dihydro-l-[[metyylit fenyylimetyyli)amino]-25 karbonyyli] -2-metoksi-4-metyyli-6- (3-nitrofenyyli )-5-pyri- .. midiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyllesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- • · · li-4-(3-nitrofenyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me-tyylietyyliesteriä (3,34 g, 10 mmol, ks. esimerkki 2A) ja 30 kuivaa trietyyliamiinia (6,3 ml, 45 mmol) dikloorimetaa- « I · nissa (10 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin ti-··.·. poittain ruiskun kautta 1,3 M fosgeenin bentseeniliuok- sella (9,2 ml, 12 mmol). Saatua seosta sekoitettiin hauteessa 20 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty 0 °C: seen tuo-35 reellä jäähauteella, sitä käsiteltiin bentsyylimetyyli- 96683 22 amiinilla (1,95 ml, 15 mmol) ja sekoitettiin huoneen lämmössä yön yli. Sitten reaktioseos laimennettiin dikloori-metaanilla ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumklori-dilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin.^ -<r- 5 Jäännös kuljetettiin lyhyen piidioksidikerroksen läpi, eluoiden 20-%:isella asetonin/heksaanin seoksella. Fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja hierrettiin isopro-pyylieetterin kanssa, jolloin saatiin valkeita kiteitä (4,11 g), sp. 145 - 146 °C (pehmenee 140 °C:ssa).
10 B) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[[metyyli(fenyy- llmetyyli )amino] karbonyyll] - 4- ( 3-nitrof enyyli ) -2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Suspensiota, jossa oli 1,6-dihydro-l-[[metyyli(fe-nyylimetyyli )amino]karbonyyli] -2-metoksi-4-metyyli-6-(3-15 nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyyli- etyyliesteriä (1,81 g, 3,92 mmol) tetrahydrofuraani/me-tanoli-seoksessa (40 ml kutakin) käsiteltiin 5 M kloorive-tyhapolla (4,0 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, haihdutettiin osittain ja jaet-20 tiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattiin ja kloroformiin.
Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaani/isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin valkeita kiteitä (1,684 g), sp. 159 -25 161 °C. TLC (7-%: inen metanoli/dikloorimetaani) yksittäinen pidentynyt täplä, Rf = 0,54.
:*·.. Analyysi ^24^26^4^6 ’ H® · :y; Laskettu: C 61,79 H 5,62 N 12,01 • ·
Saatu: C 61,95 H 5,64 N 11,91 30 Esimerkki 5 .’1^ 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3- [ (metyyliamincr)kar- • « · *. bonyyli] -4-(3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyy- lihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy-35 li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me- 96683 23 tyylietyyliesteriä (5,00 g, 15,0 mmol; ks. esimerkki 2A) ja kuivaa trietyyliamiinia (5,9 ml, 45 mmol) tislatussa dikloorimetaanissa (45 ml) 0 °C:n lämpötilassa, argonin al-r la, käsiteltiin tipoittain ruiskun kautta 1,2 M fosgeenil- ' 3··' 5 la bentseenissä (15,0 ml, 18,0 mmol). Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 3,5 tuntia, reaktioseosta käsiteltiin 40-%:isella metyyliamiinin vesiliuoksella (1,94 ml, 22,5 mmol). 0,75 tunnin kuluttua reaktio pysäytettiin 1 M kloorivetyhapolla (15 ml, pH 1) ja haihdutettiin osittain. Jäljelle jäävä 10 seos laimennettiin tetrahydrofuraanilla (50 ml) ja metano-lilla (25 ml) ja käsiteltiin vielä 1 M kloorivetyhapolla (15 ml). Kun oli sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseos haihdutettiin osittain. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit 15 pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla ja haihdutettiin. Orgaaninen jäännös kiteytettiin lämpimästä etyyliasetaatin/heksaanien seoksesta, jolloin saatiin valkeita kiteitä (3,47 g). Tämä aine kiteytettiin dikloorimetaanin/isopropyylieetterin 20 seoksesta, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (3,29 g), sp. 204 - 205 °C. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatin/heksaanien seoksesta antoi värittömiä kiteitä (2,588 g), sp.
205 - 206 °C. TLC (5-%:inen metanoli/dikloorimetaani), yksittäinen täplä, Rf = 0,45, visualisoitu vanilliinilla ja 25 lämmöllä.
.! ‘ Analyysi C17H20N4O6:lie: " Laskettu: C 54,25 H 5,36 N 14,89
Saatu: C 54,40 H 5,23 N 14,72 24 96683
Esimerkki 6 3-( aminokarbonyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyll- 4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon { 1-metyylietyyliesteri s 5 A) 1-karbamoyyli-l, 6-dihydro-2-metoksi-4-metyyli- 6-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy-lietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me-10 tyylietyyliesteriä (5,00 g, 15,0 mmol; ks. esimerkki 2A) ja trietyyliamiinia (5,88 g, 45,0 mmol) dikloorimetaanis-sa (45 ml) 0 °C:ssa argonin alla, käsiteltiin ruiskun kautta 1,2 M fosgeenin liuoksella bentseenissä (15,0 ml, 18,0 mmol). Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 3,5 tuntia, reak-15 tiota käsiteltiin väkevällä ammoniumhydroksidilla (1,52 ml, 22,5 mmol). Kahden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktiota käsiteltiin vielä väkevällä ammoniumhydroksidilla (0,5 ml, 7,5 mmol) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sitten reaktio laimennettiin dikloo-20 rimetaanilla ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridilla. Orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin flash-kromatografialla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hauraana, keltaisena vaahtona (2,83 g).
B) 3-(aminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyy-25 li-4-( 3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyyllhapon 1-metyylietyyliesterl : *.. Liuosta, jossa oli 1-karbamoyyli-l,6-dihydro-2-me- toksi-4-metyyli-6 - (3-nitrofenyyli ) -5-pyrimidiinikarbok- • « syylihapon 1-metyylietyyliesteriä (2,82 g, 7,49 mmol) tet- . .·. 30 rahydrofuraanissa (30 ml) ja metanolissa (15 ml) käsitel- • · · tiin 1 M kloorivetyhapolla (10 ml, pH 1) ja sekoitettiin * · · huoneen lämpötilassa 2,0 tuntia. Reaktio huuhdottiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja haihdutettiin osittain. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedel-35 lä ja kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (kalium- li 96683 25 karbonaatti) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (1,44 g). Uudelleenkoteytys etyyliasetaatista ei poistanut ; epäpuhtauksia. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä poisti 5 epäpuhtauden, mutta saanto oli heikko (0,58 g). Sitten yhdiste yhdistettiin jälleen ja käsiteltiin flash-kroma-tografiällä käyttämällä 15 % asetonia ja dikloorimetaania. Hiertämällä eetterin kanssa saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä (1,242 g), sp. 206 - 207 °C. TLC 10 (15-%:inen asetoni/dikloorimetaani), yksittäinen täplä,
Rf = 0,50. TLC (metanoli/dikloorimetaani), yksittäinen täplä, Rf = 0,38.
Analyysi C16H18N406: lie:
Laskettu: C 53,04 H 5,01 N 15,46 15 Saatu: C 52,78 H 4,90 N 15,24
Esimerkki 7 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-3-( 1-piperidinyylikarbonyyli )-5-pyrimidiinikarboksyy-lihapon 1-metyylietyyliesteri 20 Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli- 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy-lietyyliesteriä (3,50 g, 10,5 mmol; ks. esimerkki 2A) ja trietyyliamiinia (4,39 ml, 31,5 mmol) dikloorimetaanissa (33 ml) 0 °C:ssa argonin alla, käsiteltiin ruiskun kautta 25 1,2 M fosgeenin liuoksella bentseenissä (10,5 ml, 12,6 mmol). Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 3,5 tuntia, reak- • t • ** tioseosta käsiteltiin piperidiinillä (1,56 ml, 15,7 mmol) • · :.V ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli argonin alla.
Sitten reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla, pes- : : ? 30 tiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin flash- ··· ^ kromatografisesti, jolloin saatiin haluttua välituotetta keltaisena vaahtona (4,94 g). Tämä vaahto otettiin tetra-hydrofuraaniin (50 ml) ja metanoliin (30 ml) ja käsiteltiin 1 M kloorivetyhapolla (15 ml, pH 1). Kun oli sekoi-35 tettu huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, reaktioseos haihdu- 96683 26 tettiin osittain. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) { ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin/ 5 isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta (4,12 g). Tämä aine uudelleenki-teytettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä (2,75 g), sp. 164 - 165 °C. TLC (15-%:inen aseto-ni/dikloorimetaani), yksittäinen täplä, Rf = 0,45.
10 Analyysi C21H26N406: lie:
Laskettu: C 58,60 H 6,09 N 13,02 Saatu: C 58,61 H 6,00 N 12,91
Esimerkki 8 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[ [ (1-metyylietyyli)-15 amino]karbonyyli] -4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiini- karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me-tyylietyyliesteriä (2,10 g, 6,3 mmol; ks. esimerkki 2A) ja 20 trietyyliamiinia (2,64 ml, 19 mmol) dikloorimetaanissa (19 ml) 0 °C:ssa argonin alla, käsiteltiin ruiskun kautta 1,2 M fosgeenin liuoksella bentseenissä (6,3 ml, 7,6 mmol). Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 3,5 tuntia, reak-tioseosta käsiteltiin isopropyyliamiinilla (0,81 ml, 25 9,5 mmol) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin • · alla yön yli. Sitten reaktioseos laimennettiin dikloorime- • · • " taanilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumklori- s.v dilla ja haihdutettiin. Jäännös otettiin tetrahydrofuraa- nin/metanolin seokseen (18 ml kutakin), käsiteltiin 1 M 30 kloorivetyhapolla (10 ml, pH 1) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Sitten reaktioseos haihdutet-tiin osittain ja jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (mag-35 nesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin • 96683 27 isopropyylieetterin ja heksaanien seoksesta, jolloin saatiin keltaisia kiteitä (2,16 g, 85 %). Tämä aine uudel-leenkiteytettiin dikloorimetaanin/isopropyylieetterin ; seoksesta, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (1,759 g), 5 sp. 145 - 146 °C. TLC (5-%:inen etyyliasetaatti/dikloorime-taani), yksi täplä, Rf = 0,49.
Analyysi C19H24N406: lie:
Laskettu: C 56,43 H 5,98 N 13,85 Saatu: C 56,18 H 5,89 N 13,45 10 Esimerkki 9 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-3-[[(fenyylimetyyli)amino]karbonyyli]-5-pyrimidiini-karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri A) 1,6-dihydro-2-metoksi-4-metyyli-6-(3-nitrofe-15 nyyli)-1-[[(fenyylimetyyli)amino]karbonyyli]-5-pyrlmidii- nikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me-tyylietyyliesteriä (5,00 g, 15,0 mmol; ks. esimerkki 2A) 20 ja kuivaa trietyyliamiinia (6,27 ml, 45 mmol) dikloori-metaanissa (45 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin 1,2 M fosgeenin liuoksella bentseenissä (15,0 ml, 18,0 mmol) ruiskun kautta. Kun oli sekoitettu 4,0 tuntia 0 °C:ssa, reaktioseosta käsiteltiin bentsyyliamiinilla 25 (2,46 ml, 22,5 mmol) ja sekoitettiin ympäristön lämpöti- » » lassa yön yli. Reaktioseosta käsiteltiin vedellä ja kyl- • · * \ . lästetyllä natriumkloridilla. Orgaaninen faasi haihdutet- • · · ·’** tiin ja käsiteltiin flash-kromatografisesti (3-%:inen
etyyliasetaatti dikloorimetaanissa), jolloin saatiin ot-30 sikon yhdistettä keltaisena vaahtona (6,20 g) TLC
• · · V * (5-%:inen etyyliasetaatti/dikloorimetaani), päätäpläy Rf = :*.·. 0,70.
96683 28 B) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyy-li) -2-okso-3- [ [ (fenyylime tyyli) amino] karbonyyli] - 5-pyri midi inikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,6-dihydro-2-metoksi-4-metyy-5 li-6-(3-nitrofenyyli)-1-[[(fenyylimetyyli)amino]karteo- nyyli]-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyylies-teriä (3,00 g, 6,45 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml)/ metanolissa (25 ml), käsiteltiin 1 M kloorivetyhapolla (6,0 ml, pH 1) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi 10 tunti. Reaktio pysäytettiin kyllästetyllä natriumbikarbo naatilla ja haihdutettiin osittain. Jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja 15 isopropyylieetterin seoksesta. Kiinteät aineet, jotka saostuivat, uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä, sähköstaattisena kiinteänä aineena (1,84 g), sp. 184 - 185 °C. TLC (5-%:inen etyyliase-taatti/dikloorimetaani), yksinäinen täplä, Rf = 0,39.
20 Analyysi C23H24N406: lie:
Laskettu: C 61,05 H 5,35 N 12,38 Saatu: C 60,97 H 5,36 N 12,33
Esimerkki 10 3-[(etyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-[tetrahydro-6-25 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyy-*:*·: lihapon 1-metyylietyyliesteri ·*·.. Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- jV. li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me- • · tyylietyyliesteriä (2,00 g, 6,00 mmol; ks. esimerkki 2A) . 30 ja trietyyliamiinia (2,5 ml, 18,0 mmol) asetonitriilissä • · * ^ (18 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin ruiskön • » i ·, kautta 1,3 M fosgeenin liuoksella tolueenissa. Reaktio- seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3,0 tuntia ja käsiteltiin sitten 70-%:isella liuoksella, jossa oli etyyliamiinia vedes-35 sä (0,36 ml, 9,0 mmol). Kun oli sekoitettu jäähauteessa 96683 29 3,0 tuntia, reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin tetrahydrofuraanin ja metanolin seokseen (24 ml kumpaakin) ja käsiteltiin 5 M kloorivetyhapolla (4,0 ml). Kun oli se-* koitettu ympäristön lämpötilassa 1,0 tunti, reaktio haih-5 dutettiin osittain ja pysäytettiin sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla. Flash-kromatografia (5-%:inen etyyliasetaatti dikloorimetaanis-sa) ja kiteytys dikloorimetaanin/isopropyylieetterin seok-10 sesta antoi värittömiä kiteitä (1,22 g), sp. 153 - 155 °C.
TLC (5-%:inen etyyliasetaatti/dikloorimetaani), yksinäinen täplä, Rf = 0,26.
Analyysi C18H22N406:lie:
Laskettu: C 55,37 H 5,68 N 14,35 15 Saatu: C 55,33 H 5,66 N 14,31
Esimerkki 11 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 6-metyyli-4- (3-nitrof enyyli) -2-okso-5-pyrimidilnikarbok-syylihappo 20 A) 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-(3-nitrofe- nyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon t-butyyliesteri ; Seosta, jossa oli 2-[(3-nitrofenyyli)metyleeni]-3- . ; ; oksobutaanihapon t-butyyliesteriä (6,80 g, 23,3 mmol), o- metyyli-isourea-vetysulfaattia (5,22 g, 30,3 mmol) ja nat-25 riumbikarbonaattia (5,87 g, 69,9 mmol) dimetyyliformami-dissa (35 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli t *·· *. , argonin alla. 23 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa » · · ** ·' reaktiota kuumennettiin 60 °C:ssa (öljyhaude) 5,5 tuntia.
Sitten se jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-%:iseen natrium- t · i 30 bikarbonaattiin. Orgaaninen faasi pestiin useita kertoja • · *.* * vedellä, pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla jatkui- * vattiin kaliumkarbonaatilla. Haihdutus antoi otsikon yhdistettä puhdistamatonta vaaleanruskeana öljynä (9,93 g).
__ _______ ______ ___U- 96683 30 B) 3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tetra-hydro-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimidiini-karboksyylihapon t-butyyliesteri i Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- 5 li-4-( 3-nitrof enyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihapon*,,t-bu- tyyliesteriä (1,30 g, 3,05 mmol) ja kuivaa trietyyliamii-nia (1,27 ml, 9,15 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) jää-hauteessa argonin alla, käsiteltiin ruiskun kautta 1,2 M fosgeenin liuoksella bentseenissä (3,05 ml, 3,66 mmol).
10 Kun oli sekoitettu yön yli, reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 40-%:isella dimetyyliamiinin vesiliuoksella (0,40 ml, 4,57 mmol). Sitten haude poistettiin, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,0 tuntia. Reaktio laimennettiin dikloorimetaanilla, pes-15 tiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridilla ja haihdutettiin. Flash-kromatografia (3-%:inen ctyyliasetaatti/di-kloorimetaani) antoi halutun välituotteen keltaisena vaahtona (0,50 g). Tämä yhdiste otettiin tetrahydrofuraanin ja metanolin seokseen (6,0 ml kumpaakin) ja käsiteltiin 1 M 20 kloorivetyhapolla (2,0 ml, pH 1). Reaktioseosta sekoitet-tin ympäristön lämpötilassa 2,0 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin.
25 Jäännös kiteytettiin isopropyylieetterin ja dikloorimetaa-.···. nin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittö- minä kitenä (265 g), sp. 187 - 188 °C.
• · .. C) 3-[(dimetyyliaminoJkarbonyyli]-1,2,3,4-tetra- • · • ” hydro-6-metyyli-4-( 3-nitrof enyyli )-2-okso-5-pyrimidilni- • · · *·'·* 30 karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 3-[(dimetyyliaminoJkarbonyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli )-2-okso- 5-pyrimidiinikarboksyylihapon t-butyyliesteriä (230 mg, 0,59 mmol) kloroformissa (4,0 ml), käsiteltiin trifluo-35 rietikkahapolla (1,2 ml) ympäristön lämpötilassa argonin 96683 31 alla. Kun oli sekoitettu 2,5 tuntia, reaktioseos haihdutettiin, haihdutettiin yhdessä tolueenin kanssa ja kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin otsi-/ kon yhdistettä värittöminä kiteinä (134 mg), sp. 193 -5 195 °C. TLC (5-%:inen metanoli/dikloorimetaani), yksinäi nen täplä, Rf = 0,21.
Analyysi C15H16N406: lie:
Laskettu: C 51,72 H 4,63 N 16,08 Saatu: C 51,41 H 4,57 N 15,73 10 Esimerkki 12 3-( aminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metyyli- 4- ( 3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyliesteri A) l,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-(3-nitrofe-15 nyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyliesteri
Seosta, jossa oli 2-[(3-nitrofenyyli)metyleeni]-3-oksobutaanihapon etyyliesteriä (16,46 g, 62,6 mmol), o-metyyli-isoureavetysulfaattia (14,00 g, 81,4 mmol) ja natriumbikarbonaattia (15,8 g, 18,8 mmol) dimetyyliformami-20 dissa (9,4 ml), kuumennettiin 70 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla yön yli. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin useita kertoja vedellä, pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdu-25 tettiin. Jäännös vietiin silikageelikerroksen läpi, kitey- tettiin isopropyylieetterin ja heksaanien seoksesta ja r hierrettiin sitten 60-%:isen isopropyylieetterien ja hek- ·:·*: saanien (50 ml) seoksen kanssa, jolloin saatiin 1,4-dihyd- ·*·.. ro-2-metoksi-6-metyyli-4- (3-nitrof enyyli )-5-pyrimidiini- .*.·. 30 karboksyylihapon etyyliesteriä vaaleankeltaisina kitenä (12,32 g), sp. 101 - 103 °C. '> ^ B) 3-(aminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyyli-hapon etyyliesteri 35 Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyy- 96683 32 liesteriä (arv. 19,8 mmol) ja kuivaa trietyyliamiinia (11,1 ml, 80 mmol) asetonitriilissä (40 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin 1,2 M fosgeenin liuoksella ιοί lueenissa (20 ml, 24 mmol) ruiskun kautta. Kun oli sekoi-5 tettu 0 °C:ssa 2,0 tuntia, reaktioseosta käsiteltiinrO,7 M ammoniakin liuoksella tetrahydrofuraanissa (46 ml, 32 mmol) ja sekoitettiin 0 °C:ssa 1,3 tuntia. Typpeä annettiin kuplia reaktioseoksen läpi, ja se haihtui osittain.
Jäljelle jääneet aineet laimennettiin tetrahydrofuraanil-10 la (100 ml) ja metanolilla (50 ml) ja käsiteltiin 1 M
kloorivetyhapolla (40 ml, pH 1). 1,0 tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos huuhdottiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja 15 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin/iso-propyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin keltaisia kiteitä (2,7 g). Tämä kiinteä aine hierrettiin hyvin aseto-nitriilin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kitenä (2,254 g), sp. 213 - 215 °C. TLC 20 (40-%:inen asetoni/heksaani), yksi täplä, Rf = 0,42.
Analyys i C15H16N406: lie:
Laskettu: C 51,72 H 4,63 N 16,08 Saatu: C 51,78 H 4,67 N 15,95
Esimerkki 13 25 3-(aminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metyyli- ;***· 2-okso-4- [2- (trif luorimetyyli ) fenyyli] -5-pyrimidiinikar- • · · boksyyllhapon etyyliesteri A) 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-[(2-trifluo- • · · rimetyyli ) fenyyli] -5-pyrimidiinikarboksyylihapon etyyli -’ * 30 esteri
Liuosta, jossa oli 2-[[2-(trifluorimetyyli)fenyy- • · · li]metyleeni]-3-oksobutaanihapon etyyliesteriä (2,86 g, 10,0 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml) argonin alla, käsiteltiin o-metyyli-isoureavetysulfaatilla 35 (2,10 g; 12,2 mmol) ja natriumasetaatilla (2,0 g; 12,2 mmol). Saadun suspension annettiin sekoittua huoneen 96683 33 lämpötilassa yön yli, ja sitten sitä kuumennettiin 55 °C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin, ja suodos pestiin vedellä, j natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä. Kun oli kuivattu 5 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Se puhdistettiin flash-kromatografiällä (5-%:inen etyyliasetaatti metyleeniklori-dissa), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,17 g) värittömänä, paksuna öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan. Tätä 10 tuotetta käytettiin seuraavaan reaktioon puhdistamattoma- na.
B) 3-(aminokarbonyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metyy-li-2-okso-4- [2-( trif luorimetyyli ) fenyyli] -5-pyrimidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 15 Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- li-4-[(2-trifluorimetyyli)fenyyli]-5-pyrimidiinikarbok-syylihapon etyyliesteriä (2,85 g, 8,63 mmol) ja kuivaa trietyyliamiinia (4,81 ml, 34,5 mmol) asetonitriilissä (20 ml) 0 °C:ssa argonin alla, käsiteltiin 1,2 M fosgeenin 20 liuoksella tolueenissa (8,6 ml, 10,3 mmol) ruiskun kautta.
Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 2,0 tuntia, reaktioseosta käsiteltiin 0,7 M ammoniakin liuoksella tetrahydrofuraanissa (19,7 ml, 13,8 mmol) ja sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia. Typen annettiin kuplia reaktioseoksen läpi, ja se haihdu-25 tettiin osittain. Jäännös laimennettiin tetrahydrofuraa-
.··*. nilla (40 ml) ja metanolilla (20 ml), ja käsiteltiin 1 M
• · m]\[· kloorivetyhapolla (20 ml, pH 1). 1,5 tunnin sekoituksen • · .. jälkeen reaktioseokseen lisättiin kyllästetyllä natriumbi- • · * · · *. , karbonaattia, ja se haihdutettiin osittain. Vesifaasi • · · *·*·’ 30 uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset ker rokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla ja hälhdu-tettiin. Raakatuote käsiteltiin flash-kromatografisesti (5 - 15-%:inen asetoni/dikloorimetaani) ja hierrettiin eetterin kanssa (kahdesti), jolloin saatiin otsikon yhdis-35 tettä värittöminä kitenä (790 mg). Kiteet kutistuivat välillä 105 - 115 °C ja sulivat sitten 155 - 160 °C lämpöti- 96683 34 lassa. TLC (3-%:inen asetoni/eetteri), yksittäinen täplä,
Rf = 0,61.
Analyysi C16H16F3N304: lie:
Laskettu: C 51,75 H 4,34 N 11,32 F 15,35 5 Saatu: C 52,05 H 4,50 N 10,99 F 15,64 «»·
Esimerkki 14
[3(S)] -1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-2-okso-3-[[(1-fenyylietyyli)amino]karbonyyli]-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri, iso-10 meerit A ja B
Liuoksen, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteriä (2,0 g, 6,0 mmol; ks. esimerkki 2A) dikloorimetaanissa (10 ml) ja trietyyliamiinissa (4,2 ml), 15 annettiin jäähtyä 0 °C:seen argonin alla, ja sitten sitä käsiteltiin tipoittain fosgeenin tolueeniliuoksella (6 ml 1,3 M liuosta). Muodostui väritön, paksu sakka. Reaktio-seoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 30 minuuttia, ja sitten sitä käsiteltiin tipoittain (S)-(-)-a-metyylibentsyy-20 liamiinilla (800 mg, 6,6 mmol). Jäähaude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin metanoli-tetrahydrofuraaniseokseen (10 ml l:l-seos-ta). Saatua liuosta käsiteltiin 2 M kloorivetyhapolla 25 (2 ml) ja annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa yksi • 9 · tunti. Liuotin poistettiin, ja jäännös uutettiin dikloori- « > i metaanilla. Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, natrium-bikarbonaatilla ja suolavedellä. Kun oli kuivattu vedettö-: mällä magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin, ja 30 jäännös vietiin lyhyen silikageelikolonnin läpi (etyyli- • · asetaatti/dikloorimetaani: 5/95). Tuote kiteytettiin di-. .·. klooriemtaani-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (isomeeri B: 619 mg). Uudel-leenkiteytys samasta liuotinsysteemistä antoi analyytti-35 sesti puhdasta isomeeriä B, sp. 197,5 - 198,5 °C, [a]D * +139° (l-%:inen kloroformi). Ensimmäisen kiteytyksen emä- 96683 35 liuos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin jälleen di-kloorimetaani-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin isomeerien A ja B seosta (301 mg). Saatu emäliuos ; konsentroitiin ja kiteytettiin eetterin ja heksaanin seok-5 sesta, jolloin saatiin puhdasta isomeeriä A (501 mg4, sp.
94 - 97 °C, [a]D = -232° (l-%:inen kloroformi).
Analyysi C24H26N406:lle:
Laskettu: C 61,79 H 5,62 N 12,01
Saatu (isomeeri A): C 61,94 H 5,54 N 11,97 10 Saatu (isomeeri B): C 61,90 H 5,57 N 11,99
Esimerkki 15
[3(R)]-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-2-okso-3-[[(1-fenyylietyyli)amino]karbonyyli]-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri, iso-15 meerit A ja B
Liuokseen, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-me-tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteriä (2,0 g; 6,0 mmol; ks. esimerkki 2A) dikloorimetaanissa (10 ml) ja trietyyliamiinissa 20 (4,2 ml), annettiin jäähtyä 0 °C:n lämpötilaan argonin alla, ja sitä käsiteltiin tipoittain fosgeenin tolueeni-liuoksella (6 ml 1,3 M liuos). Muodostui väritön, paksu sakka. Reaktioseoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 30 minuuttia, ja sitten sitä käsiteltiin tipoittain (R)-(+)-a-25 metyylibentsyyliamiinilla (800 mg, 6,6 mmol). Jäähaude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin sekoittua huo-neen lämpötilassa kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja • · jäännös liuotettiin metanoli-tetrahydrofuraaniseokseen
• < I
*. . (10 ml l:l-seosta). Saatua liuosta käsiteltiin 2 M kloori- • ♦ * * 30 vetyhapolla (2 ml) ja annettiin sekoittua huoneen lämpöti lassa yksi tunti. Liuotin poistettiin, ja jäännös uutet-tiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä. Kun oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin haih-35 dutettiin, ja jäännös kuljetettiin lyhyen silikageeliko-lonnin läpi (etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 5/95). Tuote 96683 36 kiteytettiin dikloorimetaani-isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (isomeeri B: 530 mg). Uudelleenkiteytys samasta liuotinsysteemistä , antoi analyyttisesti puhdasta isomeeriä B (380 mg), sp.
5 187 - 188 °C, [a]D = -125° (l-%:inen kloroformi). Ensimmäi sen kiteytyksen emäliuos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin isomeerien A ja B seosta (380 mg). Saatu emäliuos konsentroitiin ja kiteytettiin 10 isopropyylieetterin ja heksaanien seoksesta, jolloin saatiin isomeeriä A (325 mg), sp. 145 - 149 °C, [a]D = +236° (l-%:inen kloroformi).
Analyysi C24H26N406:1 le:
Laskettu: C 61,79 H 5,62 N 12,02 15 Saatu (isomeeri A): C 61,84 H 5,53 N 12,00
Saatu (isomeeri B): C 61,90 H 5,57 N 11,99
Esimerkki 16 3- ( aminokarbonyyli)-4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli )-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-2-okso-5-pyrimidiini-20 karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri A) 4-(2,l,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)-l,4-dihydro- 2-metoksi-6-metyyli-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Seosta, jossa oli 2-[(2,1,3-bentsoksadiatsol-4- 25 yyli)metyleeni]-3-oksobutaanihapon 1-metyylietyyliesteriä *·*·* (2,04 g, 7,43 mmol), natriumbikarbonaattia (1,87 g, • > · 22,3 mmol) ja O-metyyli-isoureavetysulfaattia (1,66 g, ’ 9,66 mmol) dimetyyliformamidissa (7,5 ml), kuumennettiin j 65 °C:ssa (öljyhaude) yön yli argonin alla. Sitten reak- 30 tioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin useita • · kertoja vedellä, pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, .kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin flash-kromatografisesti Merck-silikageelillä (400 ml) eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatti/dikloori-35 metaanilla, jolloin saatiin 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4- 96683 37 yyli )-1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-5-pyrimidiinikarbok-syylihapon 1-metyylietyyliesteriä tummana kiinteänä aineena (0,60 g, 24 %). TLC (10-%:inen etyyliasetaatti/dikloo-, rimetaani), yksi täplä, Rf = 0,17.
5 B) 4-(2, l,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)-l,2,3,4*,tet- rahydro-6-metyyli-3,5-pyrimidiinidikarboksyylihappo, 5-(1-metyylietyyli), 3-(4-nitrofenyyli)esteri
Liuosta, jossa oli 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli )-l, 4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-5-pyrimidiinikarbok-10 syylihapon 1-metyylietyyliesteriä (0,60 g, 1,82 mmol) ja pyridiiniä (0,88 ml, 10,9 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin tipoittain lisäys-suppilon kautta liuoksella, jossa oli 4-nitrofenyylikloo-riformiaattia (403 mg, 2,00 mmol) dikloorimetaanissa 15 (10 ml). Sitten reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja haihdutettiin. Jäännös otettiin sitten tetrahyd-rofuraaniin (20 ml) ja metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin 3 M kloorivetyhapolla (2 ml, pH 1). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia, reaktioseos haihdu-20 tettiin lähes kuiviin, jäähdytettiin jäähauteessa ja reaktio pysäytettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla.
Tämä seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-25 (2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-me- .*·*. tyyli-3,5-pyrimidiinidikarboksyylihapon 5-( 1-metyylietyy- « #« li), 3-(4-nitrofenyyli)esteriä ruskeana kiinteänä aineena • · (0,63 g, 74 %). TLC (40-%:inen asetoni/heksaanit), pää-täplä, Rf = 0,33.
**** 30 C) 3-(aminokarbonyyli )-4-(2,1,3-bentsoksadiatsol- 4-yyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-2-okso-5-pyrimidiini-karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-2-okso-3,5-pyrimidii-35 nidikarboksyylihapon 5-(1-metyylietyyli), 3-(4-nitrofe- 96683 38 nyyli)esteriä (0,63 g, 1,35 mmol) tislatussa tetrahydro-furaanissa (14 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin 0,7 M ammoniakin liuoksella tetrahydrofuraanissa (2,5 ml, {· 1,75 mmol) ja sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti. Sitten 5 reaktioseos haihdutettiin ja käsiteltiin flash-kromatogra- fisesti Merck-silikageelillä (150 ml) eluoiden 40-%:isella etyyliasetaatin ja heksaanien seoksella, jolloin saatiin keltaista vaahtoa (109 mg). Kiteytys isopropyylieetteri/-dikloorimetaanista antoi 3-(aminokarbonyyli)-4-(2,1,3-10 bentsoksadiatsol-4-yyli )-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-2- okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteriä vapaasti virtaavana keltaisena kiinteänä aineena (141 mg, 37 %), sp. 207 - 208 °C. TLC (4-%:inen metanoli/dikloorime-taani), yksi täplä, Rf = 0,27.
15 Esimerkki 17 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[[(1-metyylietyy-li )amino] karbonyyli] -4- ( 3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimi-diinikarboksyylihappo, (S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyyli-metyyli)amino]etyyliesteri, vetykloridisuola 20 A) 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-(3-nitrofe nyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihappo, (S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyylimetyyli)amino]etyyliesteri
Seosta, jossa oli 2-[(nitrofenyyli)metyleeni]-3-oksobutaanihapon (S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyylimetyy-25 li)amino]etyyliesteriä (7,4 g, 18,8 mmol), O-metyyli-iso- ♦***. ureavetysulfaattia (3,88 g, 22,5 mmol) ja natriumbikarbo- • # * naattia (7,89 g, 94 mmol) dimetyyliformamidissa (19 ml) • » .. argonin alla, kuumennettiin 65 °C:ssa (öljyhaude) yön yli.
• ti . Sitten seos jaettiin eetteriin ja veteen. Orgaaninen faa- · · * ** 30 si pestiin useita kertoja vedellä, pestiin sitten kylläs tetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin. Paksu punainen jäännös käsiteltiin flash-kromatografisesti Merckin piidioksidilla eluoiden 5 - 20 % asetoni/dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 1,4-35 dihydro-2-metoksi-6-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli )-5-pyrimi- 96683 39 diinikarboksyylihapon (S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyylime- tyyli)amino]etyyliesteriä paksuna, tummana öljynä (3,77 g, 44 %). TLC (20-%:inen asetoni/dikloorimetaani), , kaksi täplää, Rf = 0,34 ja 0,47.
5 B) 3,4-dihydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-^- okso-3,5-pyrimidiinidikarboksyylihapon 5-[(S)-l-metyyli- 2-[metyyli(fenyylimetyyli)amino]etyyli], 3-(4-nitrofenyy-li )esteri
Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli-10 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon (S)—1— metyyli-2-[metyyli(fenyylimetyyli)amino]etyyliesteriä (2,20 g, 4,87 mmol) ja pyridiiniä (2,36 ml, 29,2 mmol) di-kloorimetaanissa (20 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin tipoittain lisäyssuppilon kautta liuoksella, jossa 15 oli 4-nitrofenyyliklooriformiaattia (1,08 g, 5,36 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml). Sitten reaktioseosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa pyridiinin poistamiseksi.
Jäännös otettiin sitten tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja 20 metanoliin (25 ml) ja käsiteltiin 3 M kloorivetyhapolla (5,0 ml, pH 1). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia, reaktioseos kaadettiin kylmään (jäähaude), kyllästettyyn natriumbikarbonaattiin. Kun oli haihdutettu lähes kuiviin, seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistet-25 ty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridil-·...* la, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin, joi- loin saatiin 3,4-dihydro-6-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli)-2-: okso-3,5-pyrimidiinidikarboksyylihapon 5-[(S)-l-metyyli- 2-[metyyli ( f enyylimetyyli )amino] etyyli] , 3-( 4-nitrofenyy- « · 30 li)esteriä ruskeana kiinteänä aineena (2,38 g, 83 %). TLC . .·. (10-%:inen asetoni/dikloorimetaani), kaksi päätäplää> Rf = .···. 0,25 ja 0,39.
96683 40 C) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[[(1-metyyli-etyyli )amino]karbonyyli] -4-(3-nitrofenyyli ) -2-okso-5-py-rimidiinikarboksyylihapon (S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyy-limetyyliamino)etyyli]esteri, vetykloridisuola 5 Seosta, jossa oli 3,4-dihydro-6-metyyli-4-(-6-nit- rofenyyli)-2-okso-3,5-pyrimidiinidikarboksyylihapon 5-[(S)-l-metyyli-2-[metyyli(fenyylimetyyli)amino]etyyli],3-(4-nitrofenyyli)esteriä (2,38 g, 4,04 mmol) ja isopropyy-liamiinia (0,34 ml, 4,04 mmol) asetonitriilissä (8 ml), 10 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli argonin alla. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (kolmesti) ja kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja haihdutettiin. Flash-kromatografia Merck-silikageelillä 15 (300 ml) eluoiden 5-%:isella asetoni/dikloorimetaanilla antoi keltaista vaahtoa (0,84 g). Vaahto otettiin eetteriin ja käsiteltiin eetteripitoisella kloorivetyliuoksel-la, jolloin saatiin l,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[[(l-metyylietyyli) amino] karbonyyli] -4-(3-nitrof enyyli )-2-okso-20 5-pyrimidiinikarboksyylihapon(S)-l-metyyli-2-[metyyli(fe- nyylimetyyli)amino]etyyliesteriä, vetykloridisuolana, sähköstaattisina keltaisina kiteinä (672 mg, 30 %), sp. 110 -:·. 130 °C (haj.). TLC (10-%:inen asetoni/dikloorimetaani), kaksi täplää, Rf = 0,38 ja 0,46.
25 Esimerkki 18 ···. 1,2,3,4-tetrahydro-3- [ [ [ (S )-2-etoksi-2-okso-l-( fe nyylimetyyli )etyyli]amino]karbonyyli]-6-metyyli-4-(3-nit- • · : ’* rofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy- • · ·.·.· lietyyliesteri (ei keksinnön mukainen yhdiste) 30 Seosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyyli- : 4-(3-nitrofenyyli )-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-iSetyy- • · » lietyyliesteriä (4,00 g, 12,0 mmol, ks. esimerkki 2A) ja trietyyliamiinia (6,69 ml, 48,0 mmol) jäähauteessa argonin alla asetonitriilissä (48 ml) käsiteltiin tipoittain GT-35 ruiskun kautta 1,3 M fosgeenin liuoksella tolueenissa 96683 41 (12,0 ml, 15,6 mmol). Kun oli sekoitettu yksi tunti 0 °C:ssa lämpötilassa, reaktioseosta käsiteltiin L-fenyyli-alaniinietyyliesterivetykloridilla (3,31 g, 14,4 mmol) ja , sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Sitten 5 seos laimennettiin tetrahydrofuraani/metanoliseoksetla (100 ml kumpaakin) ja käsiteltiin 3 M kloorivetyhapolla (15 ml, 45 mmol). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa yksi tunti, reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaattia.
10 Saatava seos haihdutettiin osittain ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin.
Jäännös käsiteltiin flash-kromatografisesti Merck-15 silikageelillä (600 ml) eluoiden 5-%:isella etyyliasetaat- ti/dikloorimetaaniseoksella. Tämä menetelmä antoi kummankin isomeerin seosta sekä vain hidasta isomeeriä (2,5 g); kumpikin keltaisena vaahtona. Hitaan isomeerin (B) osuus kiteytettiin dikloorimetaani/isopropyylieetteriseoksesta, 20 jolloin saatiin hiukan ruskehtavia, valkeita kiteitä (1,30 g, sp. 132 - 133 °C). Emäliuos yhdistettiin kummankin isomeerin seokseen ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaa-ni/isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin vielä hidasta isomeeriä (0,60 g) värittöminä kiteinä. Suodos haih-25 dutettiin osittain, jolloin saatiin kaksi erää (2,45 g ja • · *···’ 1,39 g) nopeaa isomeeriä (A). Nämä kaksi erää yhdistettiin ’·*’* ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin nopeaa isomeeriä • '·· vaaleina, sähköstaattisina neuloina (1,34 g, 21 %), sp.
::: 122 - 124 °C. TLC (10-%:inen etyyliasetaatti/dikloorimetaa- 30 ni), yksi täplä, Rf = 0,59.
. [a]D = +165° (1 %, kloroformi).
• Λ * .·;·. Vastaavat hitaan isomeerin (B) osat yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin värittömiä, lievästi sähköstaattisia neuloja (1,57 g, 24 %), sp. 134 -35 135 °C. TLC (10-%:inen etyyliasetaatti/dikloorimetaani), yksi täplä, Rf = 0,43, [a]D = -155° (1 %, kloroformi).
96683 42
Analyysi C27H30N408: lie:
Laskettu: C 60,21 H 5,61 N 10,41
Saatu (nopea isomeeri): C 60,24 H 5,66 N 10,37 5- (hidas isomeeri): C 60,17 H 5,60 N 10,34 .
5 Esimerkki 19 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-3-[[[2-[metyyli(fe-nyylimetyyli)amino]etyyli]amino]karbonyyli]-4-(3-nitrofe-nyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyyli-etyyliesteri 10 Liuosta, jossa oli 1,4-dihydro-2-metoksi-6-metyy- li-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-me-tyylietyyliesteriä (2,00 g, 6,0 mmol; ks. esimerkki 2A) ja trietyyliamiinia (1,25 ml; 9,0 mmol) asetonitriilissä (18 ml) jäähauteessa argonin alla, käsiteltiin GT-ruiskun 15 kautta 1,3 M fosgeenin liuoksella tolueenissa (6,0 ml, 7,8 mmol). Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa 3,0 tuntia, reaktio-seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli trietyyliamiinia (1,25 ml, 9,0 mmol) ja N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-amiinia (1,523 g, 9,0 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa 20 (12 ml) argonin alla ruiskun avulla. Reaktioseosta sekoi tettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia, laimennettiin tetrahydrofuraanilla (24 ml) ja metanolilla (24 ml) ja käsiteltiin 1 M kloorivetyhapolla (30 ml, pH 1). Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2,0 tuntia, ja reaktio 25 pysäytettiin natriumbikarbonaatilla. Saatu seos haihdutet- • * *’*. tiin osittain ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt ’ orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, •' kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin *.*.* saatiin keltaista vaahtoa (3,12 g). Tämä aine käsiteltiin 30 flash-kromatografisesti (2-%:inen metanoli/dikloorimetaa- t ϊ.·11 ni ) ja kiteytettiin eetteri/isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (1,64 g, 54 %), sp. 133 - 135 °C. TLC (2-%:inen metanoli/dikloorimetaani), yksi täplä, Rf = 0,17.
35 Analyysi C26H31N505: lie: 96683 43
Laskettu: C 61,28 H 6,13 N 13,74 Saatu: C 61,33 H 6,19 N 13,49
Esimerkki 20 /. (- )-3-[ (dimetyyliamino)karbonyyli] -1,2,3,4-tetra- 5 hydro-6-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli ) -2-okso-5-pyrimidiini-karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri A) 3,4-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]- 6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli) -3,5-pyrimidiinidikarboksyyll-hapon 5-(1-metyylietyyli)esteri, 3-[1-[(1,1-dimetyyli-10 etoksi)karbonyyli]-5(S)-(metoksikarbonyyli)-3(R)-pyrroli-dinyyli/esteri
Liuokseen, jossa oli 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksi-fenyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyri-midiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteriä puhtaassa 15 pyridiinissä (44 ml) huoneen lämpötilassa typen alla, lisättiin fosgeenia tolueenissa (1,3 M, 1,3 ekv. 22 ml). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja sitten tipoittaan lisättiin liuosta, jossa oli 1—[(1,1-dimetyylietok-si)karbonyyli]-4-(trans-hydroksi)-L-proliinin metyyli-20 esteriä (8,6 g, 35,2 mmol) puhtaassa pyridiinissä (20 ml).
Kun oli sekoitettu 24 tuntia huoneen lämpötilassa, TLC (1:2, etyyliasetaattirheksaaneja) osoitti, että reaktio oli epätäydellinen. Lisättiin vielä 1-[(1,1-dimetyylietok-si)karbonyyli]-4-(trans-hydroksi)-L-proliininmetyylieste-25 riä (5,4 g, 22 mmol) liuoksena pyridiinissä (15 ml), ja reaktio jatkui vielä 24 tuntia. Reaktiota työstettiin laimentamalla se etyyliasetaatilla (100 ml), orgaaninen ker- • · • " ros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella • · ·.·.· (2 x 50 ml), natriumdivetyfosfaatilla (2 x 50 ml) ja ve- 30 dellä (2 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda- : : : tettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiinWaah- toa. Flash-kromatografia 1 000 g: 11a piidioksidia (1:2 etyyliasetaatti:heksaaneja) antoi tuotteen keltaisena vaahtona, 9,3 g (58 %).
96683 44 B) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-2-tiokso-3,5-pyrimidiinikarboksyylihapon 5-(1-metyy-lietyyli)esteri, 3-[5(S ) -metoksikarbonyyli)-3(R)-pyrroli-f dinyyli]esteri 5 3,4-dihydro-2-[ [ ( 4-metoksifenyyli )metyyli]-bio]-6- metyyli-4- ( 3-nitrofenyyli )-3,5-pyrimidiinidikarboksyyli-hapon 5-(1-metyylietyyli)esteri, 3-[1-(1,1-dimetyylietok-si )karbonyyli] -5 (S) - (metoksikarbonyyli ) -3 (R) -pyrrolidinyy-liesteriä (9,3 g, 12,8 mmol) liuoksena dikloorimetaanissa 10 (11 ml), lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli trifluo- rietikkahappoa (26 ml) ja anisolia (2,6 ml) 0 °C:ssa typen alla. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 90 minuuttia ja trifluo-rietikkahappo haihdutettiin vakuumissa. Keltainen jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml), ja orgaaninen ker-15 ros pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Öljy liuotettiin etyyliasetaatti:heksaane-jarmetanoli-seokseen (80:20:1), jäähdytettiin -78 °C lämpötilaan ja käsiteltiin eetteripitoisella kloorivetyhapolla 20 (1 ekv.) Kalpeankeltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin diastereomeerien seos (6,0 g, 86 %). Yllä olevan seoksen vapaa emäs vapautettiin välittömästi ennen kromatografista erotusta käsittelemällä dikloorimetaaniliuosta natriumhyd-25 roksidilla ja absorboimalla orgaaninen kerros Celitelle.
*·*. Flash-kromatografia 1 000 g piidioksidilla käyttämällä ·· * » » ] 60:40:1 etyyliasetaatti:heksaaneja:metanoli-seosta ja sen • · * ** jälkeen samaa liuotinseosta suhteessa 80:20:1, erotti kak- » · V.· si isomeeriä A ja B. Kaikki kolonnin fraktiot tehtiin hap- 30 pamiksi eetteripitoisella kloorivetyhapolla, kun ne kerät-: tiin. Isomeeri A, 2,01 g (57 %). Isomeeri B, 2,04 gl* :T: (58 %).
96683 45 C) (-)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-2-tiokso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyyli-etyyliesteri j Natriummetoksidia metanolissa (2 ekv.) lisättiin 9” 5 liuokseen, jossa oli 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4»»( 3- nitrofenyyli)-2-tiokso-3,5-pyrimidiinikarboksyylihapon 5-(1-metyylietyyli)esteri, 3-[(S)-5-metoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli]esterin isomeeriä A (2,01 g, 3,7 mmol) metanolissa (4 ml). Reaktion annettiin sekoittua huoneen 10 lämpötilassa. 16 tunnin kuluttua pH säädettiin kahdeksi eetteripitoisella kloorivetyhapolla, ja seos jäähdytettiin -78 °C:seen. Saatava kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Emäliuoksista saatiin vielä kolme erää, jotka sitten yhdistettyinä muodostivat 1,0 g (79 %).
15 [a]D = -90,1° (c = 1, DMSO).
D) (- ) -1,4-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]-tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri (-)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4 - (3-nitrofenyy- 20 li)-2-tiokso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyy- liesteriä (2,6 mmol, 884 mg) liuotettiin kuivaan tetra- hydrofuraaniin ja jäähdytettiin 0 °C:seen. 4-metoksibent- syylikloridia (1,1 ekv., 32,9 mmol, 393 pl) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli saatu loppuun, haude poistet- 25 tiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa *···' kaksi tuntia. Sitten seos kuumennettiin 65 °C:seen 16 tun- ’ ' niksi. TLC (35:65:asetoni:heksaani) osoitti epätäydellistä • · : *· reaktiota, ja niin seokseen lisättiin vielä 4-metoksibent- V,* syylikloridia (1,1 ekv., 1,3 mmol, 393 μΐ). Seitsemän tun- 30 nin kuluttua 65 °C:ssa seoksen annettiin saavuttaa huoneen . : lämpötila, ja se laimennettiin eetterillä. Kun seos-^jääh- • · tyi 0 °C:seen, muodostui valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine kerättiin imusuodatuksella, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksife-35 nyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimi- 96683 46 diinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesterihydrokloridia, 636 mg (49 %).
(E) (-)-3,4-dihydro-3-[(dimetyyliamino)karbonyy-; li]2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nit- 5 rofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyli- esteri 1,4-dihydro-2-[[ ( 4-metoksifenyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli ) -5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri-hydrokloridin vapaata emästä valmis-10 tettiin pesemällä dikloorimetaaniliuos natriumbikarbonaa tilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja pelkistettiin vakuumissa, jolloin saatiin vihreää vaahtoa.
Vaahto (1,66 mmol, 754 mg) liuotettiin kuivaan dikloori-metaaniin (8,3 ml), ja trietyyliamiinia (5 ekv., 8,3 mmol, 15 1,2 ml) lisättiin. 1,3 M fosgeenia tolueenissa (1,6 ekv., 2,66 mmol, 2,0 ml) lisättiin tipoittain seokseen 0 °C:ssa.
Kun lisäys oli saatu loppuun, haude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua lisättiin dimetyyliamiinia (ylimäärä 1,66 ml), ja seosta 20 sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin etyy liasetaatilla (50 ml) ja pestiin 1 M kloorivetyhapolla (2X) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (2X). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja pelkistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä 25 (586 mg). Flash-kromatografia 40 g piidioksidilla (1:2, *·*·. etyyliasetaatti :heksaanit) antoi puhtaan tuotteen öljynä, : 355 mg (41 %).
• · : *' F) (-)-3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tet- V.· rahydro-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli ) -2-okso-5-pyrimidiini- 30 karbosyylihapon 1-metyylietyyliesteri : 3-klooriperoksibentsoehappoa (3 ekv., 2,0 mmol, • * 349 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli ( - )-3,4-dihydro-3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-2-[[(4-metoksifenyyli)metyy-li]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarbok-35 syylihapon 1-metyylietyyliesteriä kuivassa dikloorimetaa- nissa (6,7 ml) 0 °C:ssa typpikehän alla. Reaktioseosta se- 96683 47 koitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, ja muodostui sakka. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (15 ml) ja pestiin 1 M kloorivetyhapolla (kahdesti), 1 M natriumhydrok-; sidilla (kahdesti) ja vedellä. Yhdistetyt orgaaniset ker-5 rokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja pelkistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, 390 mg. Flash-kromatografia 39 g:11a silikageeliä (2:1, etyyliasetaatti :heksaaneja) antoi tuotteen öljynä. Öljyn annettiin seistä eetterin alla 48 tunnin jakso, ja sitten sitä hier-10 rettiin, jolloin saatiin valkeaa, kiteistä kiinteää ainetta, 144 mg (55 %), sp. 152 - 153 °C.
[a]D = -128,6° (c = 1,2, kloroformi).
Analyysi C18H22N406: lie:
Laskettu: C 55,38 H 5,68 N 14,35 15 Saatu: C 55,41 H 5,68 N 14,17
Esimerkki 21 (-ι·)—3—[( dimetyyliamino )karbonyyli] -1,2,3,4-tetra-hydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli) -2-okso-5-pyrimidiini-karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri 20 A) (+)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitro- fenyyli)-2-tiokso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri
Natriummetoksidia metanolissa (1,6 ml, 7,5 mmol, 2 ekv.) lisättiin liuokseen, jossa oli isomeeriä B (ku-25 vattu esimerkissä 20, osa B) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyy-*·*. li-4-( 3-nitrofenyyli ) - 2-tiokso-3,5-pyrimidiinikarboksyy-
• · t I I
lihapon 5-(1-metyylietyyli)esteri, 3-[(S)-5-metoksikar- • · ! " bonyyli)-3-pyrrolidinyyli]esteristä (2,04 g, 3,7 mmol) • · V. metanolissa (18 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua 30 huoneen lämpötilassa. 16 tunnin kuluttua pH säädettiin : kahdeksi eetteripitoisella kloorivetyhapolla, ja seos ·*·*: jäähdytettiin 0 °C:seen kuudeksi tunniksi. Saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Kolme erää kerättiin vielä emäliuoksista, ja yhdistettyinä niistä saatiin 1,12 g 35 (89 %).
[a]D = +85° (c = 0,5, dimetyylisulfoksidi).
96683 48 B) (+)-1,4-dihydro-2-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]-tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarboksyy-lihapon 1-metyylietyyliesteri f ( + )-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4- (3-nitrofenyy- 5 li)-2-tiokso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyyMetyy- liesteriä (2,6 mmol, 884 mg) liuotettiin kuivaan tetrahyd-rofuraaniin ja jäähdytettiin 0 °C:seen. 4-metoksibentsyy-likloridia (1,1 ekv., 32,9 mmol, 393 μΐ) lisättiin tipoittaan. Kun lisäys oli saatu loppuun, haude poistettiin, ja 10 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia.
Sitten seosta kuumennettiin 65 °C:ssa 16 tuntia. TLC (35:65 asetonirheksaani) osoitti epätäydellistä reaktiota, ja niin seokseen lisättiin vielä 4-metoksibentsyylikloridia (0,5 ekv., 1,3 mmol, 176 μΐ). Kun oli kulunut seitsemän 15 tuntia 65 °C:ssa, seoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila, ja se laimennettiin eetterillä. Kun seos jäähtyi 0 °C:seen, muodostui valkea kiinteä aine. Kiinteä aine kerättiin imusuodatuksella, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin (+)-1,4-dihydro-2-[[(4-metoksife-20 nyyli)metyyli]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyri- midiinikarboksyylihapon 1-metyylietyyliesterihydroklori-dia, 493 mg (38 %).
C) (+)-3,4-dihydro-3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]- 2- [ [ (4-metoksifenyyli )metyyli ] tio] -6-metyyli-4- (3-nitrofe- 25 nyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyylietyylieste- : : ri (+ )-l, 4-dihydro-2-[ [ (4-metoksifenyyli)metyyli]tio]- j*. 6-metyyli-4-( 3-nitrof enyyli)-5-pyrimidiinikarboksyylihapon • ·,· 1-metyylietyyliesterihydrokloridin vapaata emästä valmis-
{ I I
30 tettiin pesemällä dikloorimetaaniliuos natriumbikarbonaa- , tiliä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja- pel- • · · *·|·* kistettiin vakuumissa, jolloin saatiin vihreää vaahtoa.
Vaahto (0,95 mmol, 431 mg) liuotettiin kuivaan dikloorime-taaniin (4,8 ml), ja trietyyliamiinia (5 ekv., 4,75 mmol) 35 lisättiin. 1,3 M fosgeenia tolueenissa (1,6 ekv., 1,5 mmol, 662 μΐ) lisättiin tipoittain seokseen 0 °C:ssa.
96683 49
Kun lisäys oli saatu loppuun, haude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua lisättiin dimetyyliamiinia (ylimäärä, 0,95 ml), ja seosta ;; sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin etyy-5 liasetaatilla (50 ml) ja pestiin 1 M kloorivetyhapölla (kahdesti) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (kahdesti). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja pelkistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Flash-kromatografia 40 g:11a piidioksidia (1:2 10 etyyliasetaatti:heksaaneja) antoi puhdasta tuotetta öljynä, 431 mg (86 %).
D) (+)-3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-1,2,3,4-tet-rahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimidlini-karboksyylihapon 1-metyylietyyliesteri 15 3-klooriperoksibentsoehappoa (3 ekv., 2,5 mmol, 424 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli (+)-3,4-dihydro-3-[(dimetyyliamino)karbonyyli]-2-[[(4-metoksifenyyli)metyy-li]tio]-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyrimidiinikarbok-syylihapon 1-metyylietyyliesteriä kuivassa dikloorimetaa-20 nissa (8,2 ml) 0 °C:ssa typpikehän alla. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, ja muodostui sakka. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (15 ml) ja pes-;· tiin 1 M kloorivetyhapolla (kahdesti), 1 M natriumhydrok- sidilla (kahdesti) ja vedellä. Yhdistetyt orgaaniset ker-25 rokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja • · ***. pelkistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, 390 mg.
Flash-kromatografia 39 g:11a silikageeliä (2:1 i *· etyyliasetaatti:heksaaneja) antoi tuotteen Öljynä *.V (433 mg). Öljyn annettiin seistä eetterissä 48 tunnin jak- 30 so, ja sitten se hierrettiin, jolloin saatiin valkea kiin-teä aine, 254 mg (67 %), sp. 153 - 155 °C.
:T: [a]D = +112,5° (c = 1,1, kloroformi).
Analyysi C18H22N406: lie:
Laskettu: C 55,38 H 5,68 N 14,35 35 Saatu: C 55,32 H 5,76 N 14,00 50 96683
Esimerkki 22 3-( aminokarbonyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli- 4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon l 1-metyylietyyliesteri, (+)-isomeeri 5 Liuosta, jossa oli [3( S) ]-1,2,3,4-tetrahydro**6- metyyli-4-( 3-nitrofenyyli ) -2-okso-3- [ [ (1-fenyylietyyli)-amino]karbonyyli]-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy-lietyyliesteriä, isomeeriä B (1,7 g, 3,65 mmol; kuten esimerkissä 14) trifluorietikkahapossa (10 ml), kuumennettin 10 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktion annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä. Se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Ki-15 teytys isopropyylieetteri-eetteristä antoi väritöntä kiinteää ainetta (1,12 g). Uudelleenkoteytys isopropyylieette-ri-dikloorimetaani-seoksesta antoi analyyttisesti puhdasta 3- (aminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy- 20 lietyyliesteriä, (+)-isomeeriä (870 mg), sp. 160 - 161 °C.
[a]D = +153° (1 %, metanolissa).
Analyys i C16H18N406:lie:
Laskettu: C 53,03 H 5,01 N 15,47 Saatu: C 53,06 H 5,01 N 15,47 25 Esimerkki 23 • · ··*. 3-(aminokarbonyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli- i· . > · 4- (3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon • · * “ 1-metyylietyyliesteri, (-)-isomeeri • · V. Liuosta, jossa oli [3(S)]-l,2,3,4-tetrahydro-6- 30 metyyli-4-(3-nitrofenyyli )-2-okso-3- [ [ (1-fenyylietyyli )- ϊ : i amino]karbonyyli]-5-pyrimidiinikarboksyylihapon l-metyy- ·*·*: lietyyliesteriä, isomeeriä A (60 mg, 0,13 mmol; kuten esimerkissä 14) trifluorietikkahapossa (10 ml) kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktioseoksen annettiin jääh-35 tyä huoneen lämpötilaan, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös il 96683 51 liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä. Se kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista ;· vaahtoa. Kiteytys isopropyylieetteri-dikloorimetaaniseok-5 sesta antoi 3-(aminokarbonyyli)-l,2,3,4-tetrahydro»6-me-tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyyli-hapon 1-metyylietyyliesteriä, (-)-isomeeriä (27 mg), sp.
160 - 161 °C.
[a]D = -149° (1 % metanolissa).
10 Analyysi C16H18N406: lie:
Laskettu: C 53,03 H 5,01 N 15,47 Saatu: C 53,20 H 5,12 N 15,11 • · • · · • · · • · • · · • » • « ·
• » · · I
• · • · « · « ♦ · • · · • · · • · * nr

Claims (3)

96683 52
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4- tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikar- 5 boksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaa va *4 oi o 10. ii Il RR^-C-N 7ϊ- C-0Ro λΧ x R- I 2 H 15 jossa X on happi tai rikki, R on vety tai alkyyli, Rx on vety, alkyyli tai fenyylialkyyli tai 20 R ja Rj yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, on 1-piperidinyyli, R2 on alkyyli, f5 R3 on vety, alkyyli tai ryhmä -CH-(CH2)p-Y3,
25 R4 on 2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli, fenyyli tai 5.V fenyyli, joka on substituoitu yhdellä nitro- tai trifluo- rimetyyliryhmällä, R5 on vety tai metyyli, ·1... Y3 on amino tai amino, joka on substituoitu yhdellä 30 tai kahdella substituentilla, joka on alkyyli tai fenyyli- (CH2)„-, ja ^ . m ja p ovat kumpikin itsenäisesti 0, 1 tai 2, tai ♦ · · niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että poistetaan suojaus 35 vastaavasta yhdisteestä, jolla on kaava I4 53 96683 Ϊ f RR^-C-N I-C_0R3 tai *4
10. II RR,N-C-N 1- C-OR (XI) λΧΓ CH3-0 R2 15 jolloin R, Rj, R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja Z3 on vety tai metoksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 3-( aminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-4-(3-nit-20 rofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy-lietyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 3-(aminokarbonyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-6-me tyyli-4-(3-nit-: 25 rofenyyli)-2-okso-5-pyrimidiinikarboksyylihapon 1-metyy- lietyyliesterin ei-raseeminen muoto, jossa on negatiivinen • · optinen kierto. • · ♦ ···>» • · ·· • · • ♦ · • · • · » • · · • · · 1 · · 96683 54
FI871087A 1986-03-14 1987-03-12 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI96683C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83976786A 1986-03-14 1986-03-14
US83976786 1986-03-14
US91734986A 1986-10-09 1986-10-09
US91734986 1986-10-09
US803787 1987-02-09
US07/008,037 US4855301A (en) 1986-10-09 1987-02-09 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871087A0 FI871087A0 (fi) 1987-03-12
FI871087A FI871087A (fi) 1987-09-15
FI96683B FI96683B (fi) 1996-04-30
FI96683C true FI96683C (fi) 1996-08-12

Family

ID=27358497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871087A FI96683C (fi) 1986-03-14 1987-03-12 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0237347B1 (fi)
JP (1) JPH0819113B2 (fi)
KR (1) KR900005014B1 (fi)
CA (1) CA1337655C (fi)
DE (1) DE3770661D1 (fi)
DK (1) DK169031B1 (fi)
ES (1) ES2039234T3 (fi)
FI (1) FI96683C (fi)
GR (1) GR3002715T3 (fi)
HU (1) HU206091B (fi)
IE (1) IE60114B1 (fi)
IL (1) IL81800A0 (fi)
NO (1) NO871044L (fi)
PH (1) PH27052A (fi)
PL (1) PL153727B1 (fi)
PT (1) PT84479B (fi)
SU (1) SU1713437A3 (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62267272A (ja) * 1986-05-15 1987-11-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規なジヒドロピリミジン化合物及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用剤
US4847379A (en) * 1987-11-30 1989-07-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
PL320263A1 (en) 1994-11-16 1997-09-15 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines and their application
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2237774A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 Michael A. Patane Dihydropyrimidines and uses thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
AU733883B2 (en) * 1997-02-04 2001-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1193259A4 (en) * 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU2003270562B2 (en) 2002-09-12 2010-09-16 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Calcium channel blockers
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60214778A (ja) * 1984-03-08 1985-10-28 Suntory Ltd Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
HUT42077A (en) * 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US4675321A (en) * 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
PT84479B (pt) 1990-08-31
JPS62265271A (ja) 1987-11-18
PL264629A1 (en) 1988-07-21
HU206091B (en) 1992-08-28
NO871044L (no) 1987-09-15
PL153727B1 (en) 1991-05-31
ES2039234T3 (es) 1993-09-16
DK131887D0 (da) 1987-03-13
EP0237347B1 (en) 1991-06-12
GR3002715T3 (en) 1993-01-25
KR900005014B1 (ko) 1990-07-16
EP0237347A2 (en) 1987-09-16
CA1337655C (en) 1995-11-28
IE870633L (en) 1987-09-14
EP0237347A3 (en) 1988-11-02
IE60114B1 (en) 1994-06-01
NO871044D0 (no) 1987-03-13
IL81800A0 (en) 1987-10-20
DE3770661D1 (de) 1991-07-18
FI871087A0 (fi) 1987-03-12
SU1713437A3 (ru) 1992-02-15
KR870008856A (ko) 1987-10-21
HUT43832A (en) 1987-12-28
DK131887A (da) 1987-09-15
FI96683B (fi) 1996-04-30
FI871087A (fi) 1987-09-15
PT84479A (en) 1987-04-01
JPH0819113B2 (ja) 1996-02-28
PH27052A (en) 1993-02-01
DK169031B1 (da) 1994-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96683C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbamoyyli-2-tiokso/okso-5-pyrimidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4855301A (en) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
AU654340B2 (en) Urea derivatives
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
EP0234830B1 (en) 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2h)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
AU592569B2 (en) 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5 (2h)- pyrimidinedi-carboxylic acid diesters and 3-acyl-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
FR2523132A1 (fr) Inhibiteurs de l&#39;enzyme de transformation de l&#39;angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes
EP3214082B1 (en) Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
US4684655A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
EP0236902A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-substituted-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
PL162313B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzazepiny i benzotiazepiny PL PL PL PL
DK163061B (da) 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
EP0202654A2 (en) 5-Carboxy-1,4-dihydropyrimidine derivatives
US4753946A (en) Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
US4654335A (en) Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
FI89716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
NZ572988A (en) New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with NO donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0149165B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 칼슘 길항제
ZA200105920B (en) Substituted 1-(piperidin-4-YL)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use.
CS203026B2 (en) Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline
AU598238B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3- {(substituted amino)carbonyl}-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine -carboxylic acids and esters
WO2003055863A1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
PL155859B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.