FR2523132A1 - Inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes - Google Patents

Inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine constitues par des acides phosphiniques substitues par des radicaux aminoalkyle et apparentes Download PDF

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Abstract

COMPOSES DE FORMULE DEVELOPPEE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST PAR EXEMPLE UN RADICAL ARYULALKYLE, R ET R SONT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLALKYLE, BENZHYDRYLE OU-CH-O-C-R OU R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UNRADICAL ALKYLE INFERIEUR OU PHENYLE; N EST EGAL A 0 OU 1; R EST PAR EXEMPLE UN RADICAL DE FORMULE NH(CH) DANS LAQUELLE M EST UN NOMBRE ENTIER DE 2 A 5, ET X-OR EST UN DERIVE D'IMINO-ACIDE OU D'AMINO-ACIDE. CES COMPOSES SONT DES INHIBITEURS DE L'ENZYME DE TRANSFORMATION DE L'ANGIOTENSINE ET SONT DONC UTILISABLES POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION.

Description

Inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine constitués par
des acides phosphiniques substitués par des radicaux aminoalkyle et apparentés La présente invention concerne de nouveaux acides phosphiniques substitués par des radicaux aminoalkyle et apparentés, ainsi que leurs sels Les acides répondent à la formule R o 3 I R 1-p(CH 2) n-CH-C-X-OR 4 OR 2 dans laquelle R 1 est un radical alkyle inférieur, aryle,
arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, furyle, furyl-
alkyle, thiényle, thiénylalkyle, pyridyle, pyridylalkyle, aminoalkyle ou un radical de formule
O
I
-CH-NH-C-R
R 5 dans laquelle R 5 et R 6 sont choisis indépendamment entre les
atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, halo-
alkyle, aryle, alkylaryle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, furyle, furylalkyle, thiényle, thiénylalkyle, pyridyle ou pyridylalkyle; R 2 et R 4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle, ou benzhydryle, ou un radical de formule il
-CH-O-C-R
C-R 8 R 7 dans laquelle R 7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle, R 8 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 7 et R 8 pris ensemble forment un groupement -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH-, ou; n est égal à O ou à i;
R 3 est un radical de formule NH 2 (CH 2) m-
O NH H -(CH 2) H
R 9-C-NH-(CH 2)m, NH=C-NH-(CH 2)m-,jl,>-CH 2)m R 9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, et m est'égal à O ou bien est un nombre entier de i à 5, et -XOR 4 est un dérivé d'imino-acide ou d'amino-acide de formule
N -C-COOR 4 à
1 (L)
H H 2 C,2 r Ri
-N C-COOR 4
H
-N -0 COOR 4
1 (L) H
R 13 R 1
-N C-COOR 4
1 (L) H -Ni
I C-COOR 4
1 (L)4
R 14 /15
-N -C-COOR 4 J N-C-=R 4
j (L) '1 (L) '
H H
-N C-COOR -N C-COOR
4 à' 4,
-Ns
-N C-COOR 4
I 4 R 16
H
-N CH-COOR 4
i R R 17 R 10 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone, un O ili groupement hydroxy, un radical de formule -NH-C-alkyle, une fonction azide, une fonction amine, un radical de R 18 formule -N R 19 O Il_ f ( -NH-C (CH 2)m_ ( (R 121)p O (CH 2) ml 2 R O
-(CH 2)ml-
(CH 2) ml.
il un radical 1 ou 2-naphtyle de formule
-(CH 2)
2)m un raical e fomule 2 1) pc un radical de formule (CH) l cyc 1 loa 11 e,
-O-C-N/22
'R 22 -O-alkyle inférieur, -O-(CH 2)m( 20)p mi R 20)2 y -(CH) 1 il 2 M u 1 S un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -C 2 (CHR 21) 2)m 0 (R 21) p t un radical de formule -S-alkyle inférieur, -S (CH 2)m R 20) P ou bien un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule -S (CH 2)m (R 21) p R 11 l est une fonction cétone, un atome d'halogène, un radical de formule Il _/ R 22
-O-C-N-
\ R 22
-O (CH 2) m-l(R 20) P -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule
-O-(CH 2)
-O-(Ol (R 21)p t un radical -S-alkyle inférieur, -S-(CH 2)m-(R 2 0) p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH 2)m (R 21)p R 12 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH 2)ml(-) À l ( 20) p R 13 est un atome d'halogène ou un radical de
formule -Y-R 23.
R 14, R'14, R 15 et R'15 sont choisis indépendamment entre les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'14, R 15 et R'15 sont des atomes d'hydrogène et R 14 est un radical de formule X (R 21)p R 20 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, hydroxy,
phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle.
R 21 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de
brome ou de fluor, ou un radical trifluoromethyle ou hydroxy.
m 1 est égal à O ou bien est un nombre entier de 1 à 5, p est égal à 1, 2 ou 3, à condition que p soit plus grand que 1 seulement si R 20 ou R 21 est un-atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, un atome de chlore ou de fluor. R 22 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.
y est un atome d'oxygène ou de soufre.
23 est un radical aikyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH 2)m Il m (R 20)p ou bien les groupements R 23 forment ensemble un noyau pentagonal ou hexagonal non substitué, ou bien un tel noyau dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone
ou di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).
R 16 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle ou un radical de formule -(CH 2)r R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH 2)r ' -(CH 2)r OH, (C Hr OH, -(CH 2 > CH N -CH) NH (CH 2)r N -(CH 2)r-SH, N
H NH
-(CH 2)r-S-alkyle inférieur, -(CH 2)r-NH-C NH 2 Il
ou -(CH 2)r-C-NH 2.
r est un nombre entier de 1 à 4.
R 18 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou
phénéthyle.
R 19 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, benzyle ou phénéthyle.
Des formes de réalisation préférées de l'invention sont constituées par les composés de formule I dans laquelle
n est égal à O ou à 1, R 1 est un radical phényle ou phényl-
alkyle, en particulier un radical phényl-alkyle en C 1-C 5; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule O O II -CH-O-C-R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un R 7 radical alkyle inférieur et R 8 est un radical alkyle inférieur, ou bien R 2 représente un sel de métal alcalin tel que le lithium; R 3 est un radical aminoalkyle, par exemple un radical amino(alkyle en C 2-C 5); X est un reste de L-proline, et R 4 est un atome
d'hydrogène ou bien représente un sel de métal alcalin.
D'autres composés préférés de l'invention en ce qui conccrnc la partie amino-acide, imino-acide ou ester de la formule développée I sont ceux dans lesquels:
R 16 est un atome d'hydrogène.
R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule
-C 2-CH 2 ', -OH,
-CH 2 OH -CH 2 -N
I 2 Li
H H
-(CH 2)4-NH 2, -CH 2 SH, -(CH 2)2-S-CH 3
3 -(CH 2)3 NHC>\À, -CH 2-C-NH 2, OU -(CH 2)2 _NH
NH 2 R 4 est un atome d'hydrogène, un sel de métal
O
alcalin ou un radical de formule -CH-O-C-R 8, dans laquelle R 7 R 7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R 8 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de
I à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle.
R 10 est un atome d'hydrogène.
R 10 est un groupement hydroxy.
R 10 est un atome de chlore ou de fluor.
R 10 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4
atomes de carbone ou un radical cyclohexyle.
R 10 est une fonction amine.
R 10 est un radical -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est constitué par une chaîne droite
ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
R 10 est un radical de formule -(CH 2) R R 2 i dans laquelle m 1 est égal à zéro, à un ou à deux, R 20 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 10 est un radical de formule -0-(CH ou un radical 1naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, m 1 étant égal à zéro, à un ou à deux, et R 20 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore,
de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.
R 10 est un radical -S-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est constitué par une chaîne droite
ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
R 10 est un radical de formule -S-(CH 2)m R 1 i 20 un radical 1naphtylthio ou 2-naphtylthio, m 1 étant égal à zéro, à un ou à deux, et R 20 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore,
de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.
Rll est un radical -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est constitué par une chaîne droite
ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
Rl est un radical de formule -O-(CH 2)m R 2 ml 20 dans laquelle m 1 est égal à zéro, à un ou à deux, et R 20 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl- thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un
groupement hydroxy.
Ril est un radical -S-alkyle inférieur dont le Rll radical alkyle inférieur est constitué par une chaîne droite
ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.
Ril est un radical de formule -S-(CH 2)m R 2 mi 20 dans laquelle m 1 est égal à zéro, à un ou à deux, et R 20 est
un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-
thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un
groupement hydroxy.
R 12 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-
hydroxyphényle.
R 13 sont tous deux des atomes de fluor ou de chlore.
R 13 sont tous deux des radicaux de formule -Y-R 23 dans laquelle Y est O ou S, R 16 est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les substituants R 23 forment ensemble un noyau pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou diméthyle. R 14, R'14, R 15 et R'l sont tous des atomes
d'hydrogène, ou bien R 14 est un radical phényle, 2-hydroxy-
phényle ou 4-hydroxyphényle et R'14, R 15 et R'15 sont des
atomes d'hydrogène.
Tout particulièrement préférés parmi les composés de cette invention, en ce qui concerne-la partie amino-acide, imino-acide ou ester de la formule développée I,sont ceux dans lesquels: X est un radical de formule
-NH-CH-COOR 4
(LI
CH 27 _OEC
-NH-CH-COOR'
J (L)
CH 2 K (DOH
-NH-CH-COOR 4
CH 2 _l
I
H il-NH-CH 2-COOR 4
-NH-CH-COOR 4
CH <L)
CH 3
-NH-CH-COOR 4
1 (L) CH 2 CH
H 3 C CH 3
R 1 H 2
-N C-COOR 4
(L) H p ou
-NH-CH-COOR 4
< L) NHCNH
(CH 23 HC
-< (CH 2) t Ä\ y
HC C H
-N C-COOR 4
I(L)4 H R 4 est un atome d'hydrogène, un radical de formule
O O
-CH-O-C-CH, -CH O-C-C(CH)3,i ou un sel de métal CH 3
R 10 est un atome d'hydrogène.
R 10 est un radical cyclohexyle.
alcalin. Rio est un radical alcoxy inférieur de i à 4 atomes
de carbone.
Rio est un radical de formule (CH 2)m YK-R mi 20 -O(CH) m % R ou 1 20
-S <CH 2
)ml 20 dans lesquelles m 1 est égal à zéro, à un ou à deux, et R 20 1 1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un
groupement hydroxy.
Y est un atome d'oxygène ou de soufre e L t est égal à deux ou à trois, en particulier Y est un atome de soufre et
t est égal à deux.
Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio,
hydroxy, alcanoyle, nitro, amine, dialkylamine ou trifluoro-
méthyle On préfère les radicaux phényle et phényle
motosubstitué, le meilleur choix étant le radical phényle.
Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical hydrocarboné à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, heptyle, octyle, décyle, etc Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone Les radicaux alkyle inférieur qui ont la préférence ont jusqu'à quatre atomes de carbone, les
radicaux méthyle et éthyle représentant le meilleur choix.
Le terme "alcoxy", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant de 1 à 8 atomes de carbone On préfère les
radicaux alcoxy ayant de un à trois atomes de carbone.
Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode Les atomes
d'halogène préférés sont le fluor et le chlore.
Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, lié à un groupement carbonyle. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé dans
l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en
tant que partie d'un groupement plus important, désigne un cycle saturé de trois à sept atomes de carbone, les radicaux
cyclopentyle et cyclohexyle représentant le meilleur choix.
L'expression "alkyle inférieur halo-substitué" désigne un radical alkyle inférieur tel que décrit ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, par exemple le radical trifluorométhyle, qui a la préférence, les
radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chloro-
méthyle, bromométhyle, etc De même, l'expression "alkyle inférieur aminosubstitué" désigne un radical alkyle inférieur dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des fonctions amine, c'est-à-dire des radicaux aminométhyle, 2-aminoéthyle, etc. Les termes "furylalkyle" (-(CH 2)mlf "thiénylalkyle" ( -(CH 2)m f 1) et "pyridylalkyle" (-(CH 2)m 17) représentent que le pont alkylène est fixé
à un atome de carbone disponible.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle N est égal à O et R 3 est un radical de formule NH 2 (CH 2)m-, c'est-à-dire des composés de formule O 13
II R 1-P-CH X-OR 4
en combinant un acide phosphinylacétique (ou bien sa forme activée) de formule III R' 0 30 I II I I i
R 1-P-CH-C-OH
R 2 dans laquelle R'3 représente une forme protégée du substituant
R 3, telle que Prot-NH-(CH 2)m, avec un imino-acide, un amino-
acide ou un ester de formule IV
IV HX-OR 4
en présence d'un agent de combinaison, tel que le diphényl-
phosphorylazide, le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N-
carbonyldiimidazole, ou un agent similaire, de façon à former un composé de formule R' Il13 il
V R -1-CH C-X-OR 4
VI OR 2 L'élimination des groupements protecteurs éventuels, par exemple par hydrogénation dans le cas o le groupement protecteur est un radical phénylméthoxycarbonyle, ou par traitement à l'hydrazine dans le cas o le groupement protecteur est un radical phtalidyle, donne les composés de
formule II selon l'invention.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle N est égal à 1 et R 3 est un radical de formule
H H H
H N NH 2 (CH 2)m -' ou (CH 2)m
N <CH) H N
2 m c'est-à-dire les composés de formule
R -P-CH 2-CH-C-X-OR 4
OR 2
en traitant un acrylate de formule /R'3 VII CH 2 =Cc 3
2 1 COOCH 3
par le diester phosphoneux approprié, de formule O alkyle inférieur
VIII R 1-P
O alkyle inférieur pour former le produit d'addition de Michael, de formule
0 RI 3
i 13 IX R -P CH -CH-COO alkyle inférieur
1 2
OR'2
que l'on saponifie ensuite, et que l'on combine à l'amino-
acide, l'imino-acide ou l'ester de formule IV, pour former un composé de formule R' X Rl R-P-CH 2-CH-9-X-OR 4 OR'2 L'élimination des groupements protecteurs des substituants R'2 et R'3 du composé de formule X donne les acides
phosphiniques de formule VI.
L'expression "forme activée" se rapporteà la transformation de l'acide en un anhydride mixte, un anhydride symétrique, un chlorure d'acide ou un ester activé; voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol XV, Chapitre II, page 1 et seq ( 1974) pour revoir les méthodes d'acylation De préférence, on mène la réaction en présence d'un agent de combinaison tel que le 1,1-carbonyldiimidazole,
le chlorure de thionyle ou le dicyclohexylcarbodiimide.
Des groupements protecteurs appropriés comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc, ainsi que le groupement nitro dans le cas du radical guanidinyle On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, par traitement avec un acide,
ou par d'autres méthodes, après la fin de la réaction.
On peut hydrogéner les produits de formule I dans laquelle au moins l'un des substituants R 2 et R 4 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, en les traitant par exemple par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon, ou bien en les traitant chimiquement, par exemple avec de la soude dans du dioxanne aqueux, ou avec du bromure de triméthylsilyle dans du dichlorométhane, pour obtenir les produits de formule I dans
laquelle R 2 et R 4 sont des atomes d'hydrogène.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R 3 est un radical de formule
O
II
R 9-C-NH-(CH 2) m-
et R 9 n'est pas un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule
R 9-C=O
NH J x O<I (CH 2)m cxo R 4 3 O
XI R'-P-(CH) -CH O -X-OR
OR 2
en faisant réagir un composé de formule XII ou XIII, c'est-à-
dire NH
2
O (CH 2)m O Il 1 il
R -P-CH C-X-OR
1, OR 2 XII NIH 2 XIII O ( 2) o II
R 1-P-CH 2-CR C-X-OR 4
OR 2 avec un anhydride d'acide approprié, de formule développée O Il
XIV (R 9 C)20
en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R 3 est un radical de formule NH 1 2 NH=C=NH-(CH 2)m et N est égal à O ou 1, c'est-àdire les composés de formule NH 2
NHC
NH I xv pn ' XV lo <CH 2 êm
*R 1-P-(CH 2) MCH C-X-OR 4
OR 2
en faisant réagir un composé de formule XII ou XIII avec du
chlorhydrate de méthoxyurée dans un milieu basique.
Pour préparer les composés de formule I dans H
H N H
laquelle R 3 est un radical de formule N (CH 2)m et N est égal à 1, c'està-dire les composés de formule H
H NX H
O (CH 2)m O O il I il Rl-P-(CH 2)n-CH C-X-OR 4 OR 2 on peut préparer le produit de départ, de formule
XVII
Prot. I N (CH 2)m N CHO infieu coo-alkyle inférieur en fixant d'abord un groupement protecteur, par exemple un radical benzyloxycarbonyle, sur l'imidazole de départ, de formule H H XVIII H t I CH 2)m-OH pour former le composé protégé de formule Prot. XIX ICH) HI(CH 2) m OH auquel on fait ensuite atmosphère inerte pour développée subir une tosylation sous une
former un composé de formule.
XVI Prot. l
XX H
(CH 2)m O- 2 s CH 3 On fait ensuite réagir le dérivé tosylé de formule XX avec de l'iodure de sodium en présence d'un solvant inerte tel que l'acétone pour former l'iodure correspondant de formule Prot. XXI (CH 2)mI
que l'on utilise dans une étape ultérieure.
On traite le malonate de diméthyle ((CH 300 C)2 CH 2) par une base telle que l'hydrure de sodium en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et, après refroidissement, on traite le mélange réactionnel par l'iodure préparé au préalable comme ci-dessus, pour former le diester de formule
H Prot.
CH O 30 C
XXII CH-(CH 2
CH 300 C
On traite ensuite le diester ci-dessus par de la triéthylamine en présence d'un sel de dialkylamine, tel que
le chlorhydrate de diméthylamine, de dioxanne et de formal-
déhyde On extrait le mélange réactionnel à l'éther éthylique et on traite l'extrait éthéré par de l'iodométhane pour former l'alkyliodure de formule développée
H Prot.
XXIII CH 3 C (CH 2)
C CH 300 C CH 2N(CH 3)3 e
3 2 3)31
que l'on chauffe à son tour en présence de diméthylformamide
pour former le produit de départ.
Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R 3 est un radical de formule H H N H (CH 2)m-' et N est égal à 1, c'est-à-dire les composés de formule H H
N BNH
XXIV O (CH 2)m O Ri (CH 2)nn-CH C-X-OR 4 OR 2 on peut préparer le produit de départ,de formule H H XXV H X> (CH 2) m-OH en faisant réagir le 1triphénylméthylimidazole, de formule
(C 6 H 5)3-C
XXVI H
II-,>H
HlI avec du n-butyl-lithium dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et, après refroidissement, en traitant le mélange réactionnel par un iodotétrahydropyran-2-yloxyalcane de formule développée
XXVII I-(CH 2)m-
pour former un dérivé d'imidazole de formule développée
C-(C 6 H 5)3
XXVIII H N
X S(CH 2) -O
que l'on traite par un acide organique tel que l'acide
acétique pour former le produit de départ de formule XXV.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle N est égal à O et R 3 est un radical de formule H
HN H
H
X CH 2)m-
c'est-à-dire les composés de formule NjH XXIX O(CH 2)m o
R 1-P-CH C-X-OR 4
OR 2 en traitant un imidazolyl-1-iodo alcane protégé,de formule
développée Prot.
I
N H xxi (CH 2)m-I dans laquelle Prot représente un groupement protecteur tel que le radical t-butyloxycarbonyle, pour éliminer le groupement protecteur, par exemple en le traitant avec de l'acide trifluoracétique et de l'anisole, de préférence sous une atmosphère inerte telle que l'azote, pour former un composé de formule développée H H
XXX H
(CH 2)m-I
que l'on utilise ci-après.
On traite un ester d'acide phosphinylacétique de formule développée
O O
Il il XXXI i Ri-P-CH 2-C-OCH 3
OR 2
par une base telle que l'hydrure de sodium, en présence d'un solvant inerte tel que le diméthoxyéthane, et de préférence sous une atmosphère inerte, d'argon par exemple, puis on traite le mélange réactionnel par l'iodure d'imidazolyle ci-dessus pour former un composé de formule développée H H H N 0 XXXII (CH 2)m
R 1-P-CH-COOCH 3
OR 2
On traite ensuite le diester de formule XXXII par un imino-
acide, un amino-acide ou un ester de formule IV
HX-OR 4
en présence d'un agent de combinaison tel que celui décrit ci-avant, pour former le cormposé selon l'invention, de formule H
N H
HN H
XXIX (CH 2)
I
R 1-P-CH-C-X-OR 4
LR 2 On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R 3 est un radical de formule H H N HC,-(CH 2)n et N est égal à 0, c'est-à-dire les composés H N de formule
H H
HNT N xx IV (CH 2) m
R 1-P-CH X-OR 4
OR 2 en formant l'imidazolyliodoalcane protégé, de formule Prot.
I
XXXV (CH -I
H >_ (C 2)m_ en fixant à l'imidazolyl hydroxy alcane, de formule
H
H N X > (CH 2 ')m-OH
XXV H, N
un groupement protecteur, tel que le radical benzyloxy-
carbonyle On utilise ensuite l'iodure protégé, de formule Prot. I
XXXV H N
H d (CH 2)m-I pour former les composés selon l'invention tels qu'ils sont
décrits ci-avant.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R 3 est un radical de formule O l H-C-NH-(CH 2)m et R 2 est un atome d'hydrogène et N est égal à 0, c'est-à-dire les composés de formule O=CH NH
XXXVI (CH 2)
(CH 2)M
Ri-P-CH X-OR 4 en traitant un composé de formule développée NH 2 XI (CH 2)m O XII il il RI-P-(CH 2)n-CH C-X-OR 4 OR 2
par un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique.
On peut obtenir les esters des acides de formule I dans laquelle R 4 est un radical de formule O Il
-CH-O-C-R
1 8
R 7 en utilisant l'imino-acide ou l'amino-acide de formule III ou IX dans les réactions ci-dessus, avec la fonction ester déjà en place On peut préparer de tels produits intermédiaires en traitant les imino-acides ou les amino- acides par un chlorure d'acide tel que
0 O
K 5 CH 2-o C 1 ou (H 3 C)3-C-O C 1 de manière à protéger l'atome d'azote On fait ensuite réagir l'acide ainsi protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule O Il
XI L-CH-O-C-R 8
R 7
dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyloxy, etc, puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par exemple
par traitement par un acide ou par hydrogénation.
On peut également obtenir les esters des acides de formule I dans laquelle R 4 est un radical de formule -CH-O-C-R 8 en traitant le produit de formule I, dans laquelle R 7 R 4 est un atome d'hydrogène, par un équivalent molaire du composé de formule XI On peut obtenir les diesters dans lesquels R 2 et R 4 sont identiques et sont des radicaux O -CH-O-C-R 8, en traitant le produit de formule I, dans laquelle R 7 R 2 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou des sels de métaux alcalins, par au moins deux équivalents du composé de
formule XI.
On peut obtenir les esters des acides de formule I dans laquelle R 2 est un radical de formule O
-CH-O-C-R 8
R 7 en traitant le produit de formule I, dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène ou un sel de métal alcalin et R 4 est un radical benzyle oubenzhydryle, par le composé de formule XI, en présence d'une base L'élimination de la fonction ester de R 4, par hydrogénation par exemple, donne les produits de formule I dans laquelle R 2 est un radical de formule I
-CH-O-C-R
R 7
et R 4 est un atome d'hydrogène.
On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R 10 est une fonction amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R 10 est une fonction azide. On peut sinon obtenir les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène en (i) traitant un composé correspondant de formule I, dans laquelle R 2 est un
radical alkyle, par un halosilane tel que le bromotriméthyl-
silane, puis par de l'eau, ou bien (ii) par hydrogénation catalytique d'un composé correspondant de formule I dans laquelle R 2 est un radical benzyle, en utilisant par exemple du palladium sur charbon comme catalyseur Ces produits ont pour formule
?O 1 O
Ia R 1-P-(CH 2)n-CH-C-X-OR 4 cH On peut obtenir les composés de formule I dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés ayant pour formule R 2 Ib R 1-p-(CH 2)n-CH-C-X-OH Ib par hydrolyse basique d'un composé de formule I ou Ia Ou bien, on peut traiter un composé de formule I ou Ia, dans laquelle R 4 est un groupement ester facile à éliminer (par
exemple le radical t-butyle), par de l'acide trifluor-
acétique et de l'anisole pour obtenir les acides carboxyliques de formule Ib. On peut encore préparer les prolines substituées par des radicaux phosphinylalcanoyle, de formule I, dans laquelle N est égal à 1, en faisant réagir un dérivé de proline de formule IV avec un phospholane ayant pour formule R 3 il
A R 1-P-CH 2-CH O-C=O La réaction se fait le mieux lorsqu'on la mène en présence d'une
base organique, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la N,Ndiméthylamine ou une base organique
similaire, dans un solvant organique inerte tel que l'acéto-
nitrile, le dichlorométhane, l'éther, le tétrahydrofuranne,
ou un solvant similaire.
On peut préparer les dérivés d'acide phosphinyl-
acétique ou d'acide phosphinyl-propionique de formule III en utilisant des modes opératoires connus; voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 168 267 On peut préparer les phospholanes de formule XI en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans Zh Obsh Kim, 37:411
( 1967) et dans Zh Obsh Kim, 38:288 ( 1968).
Les divers imino-acides, amino-acides et esters de formule IV sont décrits dans la littérature et dans les
divers brevets auxquels est fait référence ici.
Diverses prolines substituées sont également decrites par
Chem Review, Vol 66, p 47-86 ( 1966).
Dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 105 776 et 4 154 935 et dans la demande de brevet britannique publiée sous le N 2 028 327 sont décrites diverses prolines substituées par des radicaux alkyle, des atomes d'halogène, des fonctions éther ou des fonctions thioéther Dans la demande de brevet britannique N 2 027 025
sont décrites diverses prolines 5-substituées.
Lorsque l'amino-acide ou l'imino-acide est connu, on peut facilement le transformer en ester par des moyens classiques Par exemple, on peut obtenir les esters dans lesquels le substituant R 4 est un radical tbutyle en traitant le N-carbobenzyloxyimino-acide correspondant par de l'isobutylène en milieu acide, puis en éliminant le groupement protecteur N-carbobenzyloxy par hydrogénation catalytique, et on peut obtenir les esters dans lesquels le substituant R 4 est un radical benzyle en traitant l'imino-acide par de
l'alcool benzylique et du chlorure de thionyle.
Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 316 905, on prépare les prolines substituées dans lesquelles R 10 est un radical de formule (CH 2)m (R 13)H (C 2)m X (CH 2)ml À -(CH 2)m, l (R 21) p 2 O en faisant réagir une 4-céto proline de formule o 8 H cz H 2
XII 9 CH 2-O-C H N -COOR
j(L) H
avec une solution du réactif de Grignard ou du réactif organo-
lithié, de formule R h X 5 ou R 10-Mg-halo ou R 10 Li dans lesquelles R 10 a la même définition que ci-dessus et "halo" désigne un atome de brome ou de chlore, pour obtenir un composé de formule R
H C-COR ÀCH
21 1 2
XIV o CH 2-O-C-N C-COOR 4
2 (L)
H On traite ce composé par un agent déshydratant tel que l'acide paratoluènesulfonique, l'acide sulfurique, le bisulfate de potassium ou l'acide trifluoracétique, pour obtenir la proline 3,4-déhydro-4substituée de formule
R 10
O H C ^CCH
xv Il 21
-CH 2-O-C - N - C-COOR 4.
I (L)
H
L'élimination du groupement protecteur N-benzyloxycarbonyle et l'hydrogénation du composé de formule XI donnent les produits de départ voulus On peut préparer la proline substituée dans laquelle R 10 est un radical cyclohexyle par
hydrogénation plus poussée du dérivé de 4-phényl proline.
On peut préparer les prolines substituées dans la formule desquelles R 10 est le radical amine substitué de R 18 formule -N en faisant réagir une 4céto proline de R 19 R 18 formule XII avec l'amine de formule HN en présence R 19
d'hydrogène et d'un catalyseur ou bien en présence de cyano-
trihydridoborate de sodium.
Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 217 359, on peut obtenir les prolines
carbamoyloxy substituées en faisant réagir la proline N-
protégée et hydroxy substituéeavec du phosgène puis avec une dialkylamine L'élimination du groupement N-protecteur donne le produit de départ voulu. Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 311 697, on peut préparer les prolines de formule R
13 113
B
HN COOH
(L) ainsi que ses esters, en faisant réagir un composé cétonique de formule o
C 9 CH 2-O-C NC COOH
(L ou un ester de celui-ci, avec un alcool ou un thiol ayant pour formule
D R 13-Y-H
en présence d'un orthoformiate ou d'un thioformiate de formule HC(Y-R 13) 3 et d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide paratoluènesulfonique concentrés L'élimination du groupement carbobenzyloxy par hydrogénation catalytique dans le cas o Y est un atome d'oxygène, ou par traitement à l'acide bromhydrique et à l'acide acétique dans le cas o Y
est un atome de soufre, donne le composé voulu.
On pcut préparer le produit de départ de formule III en alkylant un anion dérivé d'un ester alkylique d'acide
alkyl ou aralkylalcoxyphosphinyi(substitué)acétique, c'est-
à-dire d'un composé de formule o O XV I XVI R 1-P-CH 2-COO alkyle inférieur L Alkyle à l'aide d'un dérivé halogénure primaire de R 3 (R 3Br par exemple) qui contient une protection appropriée pour le groupement R 3, en présence d'une hase telle que l'hydrure de sodium et d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former un composé de formule 0 R 3 XVII Rl-P-CH-CO Oalkyle Oalkyle La saponification du composé de formule XVII donne l'acide de
formule III.
On peut préparer le produit de départ de formule VII par des modes opératoires courants et décrits dans la
littérature.
Les composés selon l'invention dans la formule desquels au moins l'un de R 2 et R 4 est un atome d'hydrogène forment avec diverses bases minérales et organiques des sels basiques qui entrent également dans le champ d'application de l'invention Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de lithium, de sodium et de potassium (lesquels ont la préférence),les sels de métaux alcalinoterreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine et d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine, etc. On préfère les sels non toxiques et physiologiquement acceptables, encore que les autres sels soient également
utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
On forme les sels en utilisant des techniques classiques.
Comme indiqué ci-dessus, la partie amino-acide, imino-acide ou ester de la molécule des produits de formule I qui est représentée par X se trouve dans la configuration lévogyre (L) Du fait de la présence de R 3, il y a au moins un autre centre d'asymétrie qui est présent dans la chaîne latérale, et éventuellement d'autres selon la définition de R 2 Ainsi, certains des composés peuvent exister en conséquence sous des formes diastéréoisomères ou bien sous formes de mélanges Les procédés décrits cidessus peuvent utiliser comme produits de départ les racémates, les énantiomères ou les diastéréoisomères Quand on prépare des produits diastéréoisomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. Les produits de formule I dans laquelle le noyau imino-acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R 10, Rl, et R 12 du produit de
départ de formule III.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels
physiologiquement acceptables, sont des agents anti-
hypertenseurs Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I,en angiotensine II, et ils sont par conséquent utiles pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit de l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple Les composés-selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensine -+ (rénine) + angiotensine I angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou empêchant
la formation du produit presseur, l'angiotensine II.
Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou
plusieurs composés selon l'invention, on atténue l'hyperten-
sion due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez
32 2523132
l'homme par exemple) qui en souffre Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine La substance est administrée de préférence par voie orale, mais on peut tout aussi bien utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-cutanée, la voie
intramusculaire, la voie intraveineuse ou la voie intra-
péritonéale.
On peut également mettre les composés selon l'invention sous forme d'associations avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension Un association comprenant un composé selon cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé selon cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg du diurétique, à une espèce de mammifère atteinte d'hypertension Des exemples des diurétiques dont l'association est envisagée avec un composé selon cette invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide,
l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metclo-
thiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benz-
thiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que
les sels de ces mêmes composés.
En vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, on peut mettre les composés de formule I sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou de suspensions stériles en vue de l'administration parentérale On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie appropriée dans l'intervalle sus-indiqué. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention et en représentent des formes de réalisation
préférées Les températures sont données en degrés Celsius.
"AG-50 W-X 8 " désigne une résine d'échange de cations à base
d'acide polystyrène-divinylbenzène sulfonique réticulé.
"HP-20 " désigne une résine poreuse à base de polymère de
polystyrène-divinylbenzène réticulé.
EXEMPLE 1
( )-1-l 5-Amino-2-lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-
oxopentyll-L-proline A 1-Bromo-3-(N-triphénylméthyl)aminopropane A un mélange de 20 g ( 91,4 mmoles) de bromhydrate de 1-bromo-3-aminopropane (Aldrich) et de 18,5 g ( 183 mmoles) de triéthylamine dans 200 ml de CH 2 C 12, on a ajouté 22,9 g ( 82,3 mmoles} de chlorure de triphénylméthyle (Aldrich) On a maintenu ce mélange sous azote à la température ambiante pendant 48 heures, puis on l'a dilué avec 1,5 litre d'acétate d'éthyle et on'l'a rincé avec 3 fractions de 500 ml d'eau, de la saumure, et on l'a séché sur sulfate de magnésium On a concentré la solution organique sous vide jusqu'à avoir 30 g de produit brut, dont on a tiré
,7 g (p f 103-105 C) de 1-bromo-3-(N-triphénylméthyl)-
aminopropane, par cristallisation dans de l'hexane chaud La concentration et la dilution de la liqueur mère avec une nouvelle quantité d'hexane a fourni 4,2 g (p f 98-101 C)
d'une seconde récolte de 1-bromo-3-(N-triphénylméthyl)-
aminopropane, portant le rendement à 16,9 g ( 64 %).
B Ester méthylique de l'acide léthoxy( 4-
phénylbutyl)phosphinyllacétique On a ajouté goutte à goutte de l'ester diéthylique d'acide ( 4-phénylbutyl)phosphoneux, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 168 267 ( 1005 g; 3,96 moles) à du bromoacétate de méthyle ( 635 g; 4,15 moles) sous une atmosphère d'argon, en refroidissant dans la glace, à une cadence propre à maintenir la température interne entre 50 et 60 C Une fois l'addition terminée (il a fallu environ une heure), on a chauffé le mélange à 60 C (température du bain) pendant 1,5 heure, puis on l'a maintenu à 60 C sous vide jusqu'à ce que les matières volatiles ne se rassemblent plus au fond d'un piège à glace sèche-acétone Le produit était de l'ester méthylique d'acide
léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllacétique pratiquement pur.
Anal calc pour C 12 H 1704 P: C, 56,24; H, 6,69; P, 12,09
Trouvé: C, 56,11; H, 6,42; P, 12,1.
C Ester méthylique de l'acide 5-(N-triphénylméthyl) amino-2-léthoxy-( 4phénylbutyl)phosphinyllpentanoique A une suspension de 89,2 mg ( 3,72 mmoles) de Na H (obtenue à partir d'une dispersion rincée à 60 % dans de l'huile) dans 1,6 ml de DME sec, refroidie dans un bain de glace sous argon, on a ajouté 1,01 g ( 3,38 mmoles) du diester à chaîne latérale acide phosphinique du titre B, transféré avec un total de 1,5 ml de DME On a observé un dégagement immédiat de gaz et on retiré le bain de glace pendant 15 minutes, temps au bout duquel on a obtenu une solution limpide jaune-vert On a ensuite
traité le mélange réactionnel par 1,93 g ( 5,08 mmoles) de 1-
bromo-3-(N-triphénylméthyl) aminopropane (préparé comme décrit dans la partie A) en solution dans 5 ml de DME, et on a agité la solution à la température ambiante sous argon pendant 42 heures, puis on l'a transférée dans une ampoule à décanter avec
ml d'éther On a rincé la solution organique avec trois frac-
tions de 20 ml d'eau, de la saumure, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium Par concentration sous vide on a obtenu 2,6 g d'une huile visqueuse à laquelle on a fait subir une chromatographie
éclair sur 130 g de gel de silice EM 9385, en utilisant un mé-
lange de 5 % d'acétate d'éthyle et d'éther Le regroupement des fractions contenant le produit a donné 1,14 g ( 56 %) du produit du titre C; CCM sur gel de silice, Rf = 0,25 avec mélange 4:1
d'éther et d'acétate d'éthyle (UV, acide pyromellitique (PMA).
D Ester méthylique de l'acide 5-(N-benzyloxy-
carbonyl)amino-2-léthoxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
pentanoique On a ajouté 10 ml d'acide trifluoracétique, en 5 minutes, à 1, 10 g ( 1,84 mmole) de la tritylamine du titre C dans 20 ml de CH 2 C 12 à la température ambiante, protégés par un tube desséchant à Ca C 12 Au bout de 45 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on l'a
extrait avec des fractions de 40 et 20 ml d'acide chlor-
hydrique aqueux 1 N et finalement avec 10 ml d'eau On a concentré sous vide les solutions aqueuses acides pour obtenir 534 mg d'une huile visqueuse incolore Cette substance était homogène d'après la chromatographie en couche mince (CCM): Rf = 0,54; gel de silice; mélange 4:1:1 de n-Bu OH, HO Ac et H 20 (PMA et Ninhydrine) On a dissous l'amine
brute ci-dessus dans 7,1 ml de pyridine sèche sous argon.
On a ensuite traité la solution, refroidie dans un bain de glace, par 349 mg ( 2,04 mmoles) de chloroformiate de benzyle (Aldrich) puis on l'a mise dans un récipient bouché et on l'a refroidie pendant une nuit On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a rincé avec trois fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 20 ml d'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, avec de l'eau et avec de la saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide pour obtenir 489 mg de produit brut Une chromatographie éclair sur 35 g de gel de silice EM 9385, en utilisant un mélange 30:1 de CH 2 C 12 et de Me OH, a donné 436 mg du produit du titre D, contaminé par de l'alcool benzylique Une purification finale par chromatographie en couche mince de préparation ( 20 cm x 20 cm x 20 mm; gel de silice; mélange 25:1 de CH 2 C 12 et de Me OH) a donné 348 mg (rendement global 65 % à partir du composé du titre C) du produit du titre D; CCM sur gel de silice, Rf = 0,47 avec un mélange
:1 de CH 2 Cl 2 et de Me OH (UV, PMA).
E Acide 5-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-léthoxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllpentanoique A une solution de 338 mg ( 0,69 mmole) du diester du titre D dans 3 ml de méthanol, à la température ambiante et sous azote, on ajouté 1,73 ml de soude aqueuse 1 N On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on l'a dilué à l'eau et on l'a rincé à l'éther On a refroidi la couche aqueuse dans un bain de glace et on l'a acidifiée à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, pui on l'a extrait à l'acétate d'éthyle On a rincé les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on les a fait évaporer pour obtenir 280 mg de l'acide du titre E ( 85 %); CCM sur gel de silice, Rf = 0,14 avec un mélange 12:1 de CH 2 C 12 et de Me OH
(UV, PMA).
F Ester t-butylique de la 1-l 5-(N-benzyloxy-
carbonyl)amino-2-léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-
oxopentyll-L-proline A une solution de 291 mg ( 0,612 mmole) de l'acide du titre E et de 136 mg ( 0,796 mmole) d'ester t-butylique de L-proline dans 2 ml de têtrahydrofuranne (THF) sec, refroidie dans un bain de glace sous argon, on a ajouté 185 mg ( 0,673 mmole) de diphénylphosphorylazide (Aldrich), puis 68,1 mg ( 0,673 mmole) de triéthylamine On a maintenu le mélange réactionnel à basse température pendant 4 heures, puis on l'a
laissé revenir à la température ambiante pendant une nuit.
On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on l'a rincé avec des fractions de 5 ml chacune de bisulfate de potassium à 10 %, d'eau, de bicarbonate de sodium saturé et de saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide pour obtenir 388 mg de produit brut Une purification par chromatographie en couche mince de préparation ( 20 cm x 20 cm x 2 mm; gel de silice élué avec un mélange 20:1 de CH 2 C 12 et de Me OH) a donné 293 mg ( 74 %) du produit du titre F; CCM sur gel de silice, Rf = 0,3 avec un mélange 15:1 de CH 2 C 12 et de Me OH
(UV, PMA).
G ( )-1-l 5-Amino-2-lhydroxy-4-phénylbutyl)-
phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline On a traité deux fois, pendant une nuit, l'intermédiaire protégé (composé du titre D) ( 285 mg; 0,453 mmole) par 2 ml d'un mélange d'acide acétique et d'acide bromhydrique 4 N, à la température ambiante dans un ballon bouché On a apprécié l'achèvement de la réaction par CCM (gel de silice; mélange 3:1:1 de n-Bu OH, de HO Ac et d'H 2 Oi On a ensuite dilué le mélange réactionnel à plusieurs reprises avec de l'eau et on l'a fait évaporer pour obtenir le bromhydrate brut du produit voulu On a ensuite dissous à nouveau ce sel dans de l'eau et on l'a fait passer dans une colonne garnie de 20 ml ( 28 meqv) de résine AG 50 W-X 2 (H) à base d'acide polystyrène sulfonique, et on a élué
initialement avec de l'eau pour éliminer l'acide bromhydrique.
Une élution finale avec de la pyridine aqueuse à 2 % a donné le produit sous la forme d'un solide blanc après lyophilisation Le rendement de produit était de 174 mg ( 91 %) sous la forme d'un produit de solvatation contenant
0,6 mole d'eau.
EXEMPLE 2
* Sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline A.4-Phtalimido-1iodobutane On a traité une solution de 10 g ( 35,4 mmoles) de 4phtalimido-1-bromobutane (Aldrich) dans 160 ml d'acétone sèche, par 53 g ( 354 mmoles) d'iodure de sodium Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a filtré le mélange réactionnel, on l'a concentré sous vide et on l'a dissous dans un mélange de 1 1 d'éther et de 300 ml d'acétate d'éthyle On a rincé la solution organique avec des fractions de 150 ml d'eau, de bisulfate de sodium aqueux à %, d'eau et de saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer pour obtenir 11,4 g ( 98 %) de l'iodure du titre sous la forme d'un solide blanc Un échantillon recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane chaud avait un point de fusion de 85-87 C et la micro-analyse suivante: Anal calc pour C 12 H 12 NO 2 I: C, 43,79, H, 3, 68;
N, 4,26; I, 38,56.
Trouvé: C, 44,05; H 3,62;
N, 4,22; I, 38,48.
B Ester méthylique de l'acide 2-méthoxycarbonyl-
6-phtalimidohexanoique On a ajouté du malonate de diméthyle pur ( 11 g; 83,2 mmoles, Aldrich) à une suspension, refroidie dans un bain de glace, de 1,81 g ( 75,4 mmoles) d'hydrure de sodium (obtenu à partir de 3,62 g d'une dispersion non lavée à 50 % dans de l'huile) dans 220 ml de THF sec sous argon A la finde l'addition, il s'est formé une solution limpide, et on aalors retiré le bain de refroidissement pendant 15 minutes, puis on l'a remis en place, et on a ajouté, en 10 minutes, une solution de 24,8 g ( 75,4 mmoles) de l'iodure du titre A dans 210 ml de THF sec On a ensuite réchauffé le mélange réactionnel et on l'a mis au reflux pendant 9 heures On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a dilué avec 500 ml d'éther et on l'a rincé avec 100 ml d'eau, deux fractions de 100 ml de bisulfate de sodium aqueux à 5 %, de l'eau et de la saumure, on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer pour obtenir 24,8 g ( 99 %) du produit brut du titre B, que l'on a utilisé tel quel dans l'étape suivante On a caractérisé ce produit brut par résonance magnétique nucléaire (RMN) du carbone C 13 et par CCM (Rf = 0,64, 0,51 pour un sous-produit mineur; gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane; UV, PMA) Un échantillon purifié à un rendement de 75 % par chromatographie éclair sur un gel de silice EM 9385 élué avec un mélange 50:1 de CH 2 C 12 et de Et O Ac a donné le produit
du titre sous la forme d'un solide, p f 55-58 C.
Anal Calc pour C 17 H 19 NO 6: C, 61,25; H, 5,75; N, 4,20
Trouvé: C, 61,28; H, 5,83; N, 4,13.
C Méthiodure de l'ester méthylique de l'acide
2-diméthylaminométhyl-2-méthoxycarbonyl-6-phtalimido-
hexanoique A un mélange du diester du titre B (produit brut,
24,8 g, 74,4 mmoles nominales), de chlorhydrate de diméthyl-
amine ( 12,8 g; 152 mmoles; Aldrich) et de 10 ml de formal-
déhyde ( 3,7 g; 123 mmoles) dans 30 ml de dioxanne, on a ajouté de la triéthylamine ( 7,7 g; 76,1 mmoles) Ona placé le mélange dans un récipient fermé puis on l'a agité à la température ambiante pendant 41 heures On a ensuite traité le mélange réactionnel par 11 ml de triéthylamine, puis par 400 ml d'éther et 50 ml d'eau On a rincé l'extrait éthéré avec une nouvelle quantité d'eau et de saumure, on l'a séché sur sulfate de sodium et on l'a concentré sous vide pour obtenir 29, 2 g d'un mélange composé essentiellement du produit plus un peu de produit de départ, d'après la caractérisation par la RMN de C 13 On a utilisé ce mélange sans purification
dans l'étape suivante.
On a dissous le mélange du diester du titre B et de la base de Mannich souhaitée comme produit, dans 30 ml d'éther, et on l'a traité par 52,8 g ( 372 mmoles) d'iodométhane On a placé le mélange dans un récipient bouché et on l'a agité pendant 19 heures à la température ambiante La filtration et la concentration de la liqueur mère, suivies d'un retraitement du concentré par 15 ml d'iodométhane pendant 5 heures, ont donné un total de 21,1 g (rendement global de 53 % par rapport au malonate de diméthyle) du méthiodure du
titre C; p f 184-187 C (décomposition).
Anal Calc pour C 21 H 29 N 206 I: C, 47,38, H, 5,49;
: N, 5,26, I, 23,84
Trouvé: C, 47,66, H 5,37
N, 5,31, 1, 23,69
D Ester méthylique de l'acide 2-méthylidène-6-
phtalirnidohexanoique On a chauffé le méthiodure du titre C ( 20,5 g; 38, 5 mmoles) à 75 C dans 80 ml de diméthylformamide (DMF) sec, sous argon, pendant 40 heures Au bout de ce temps, on a filtré le mélange réactionnel refroidi, avec rinçages à l'acétate d'éthyle, puis on l'a concentré sous vide pour éliminer le DMF On a partagé le résidu entre 250 ml d'eau et 150 ml d'éther On a extrait la couche aqueuse deux fois avec deux fractions supplémentaires de 150 ml d'éther On a rincé les extraits éthérés réunis avec deux fractions de ml chacune d'eau, avec 125 ml de bisulfite de sodium aqueux à 5 % et avec 125 ml d'eau On a ensuite rincé l'extrait avec de la saumure et on l'a séché sur sulfate de magnésium Une concentration sous vide a donné 8,87 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 440 g de gel de silice (Whatman LPS-1 et EM 9385), élué avec un mélange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, a donné 7, 90 g ( 71 %) de l'acrylate du titre D sous la forme d'une huile incolore; la CCM a donné Rf = 0,27 sur gel de silice dans un mélange
3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle (UV, PMA).
E Ester méthylique de l'acide 6-phtalimido-2-
lléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-hexanoique On a chauffé à 70 C sous azote pendant 24 heures un mélange de l'acrylate du titre D ( 3, 87 g; 13,5 mmoles), d'ester diéthylique d'acide ( 4-phénylbutyl) phosphoneux ( 4,11 g; 16,2 mmoles) et d'acide acétique glacial ( 1,22 g; 20,2 mmoles) On a ensuite refroidi le mélange réactionnel puis on l'a traité par 1 ml d'eau, on l'a dissous dans 500 ml d'éther et on l'a rincé avec de la saumure On a ensuite séché la solution organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 7,6 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 320 g de gel de silice EM 9385, élué successivement avec 1,8 1 d'un mélange 5:1 d'éther et d'hexane, 1 i d'éther, 1,5 1 d'un mélange 4:1 d'éther et d'acétone, 1,6 litre d'un mélange 3:1 d'éther et d'acétone et 1 1 d'acétate d'éthyle, a donné 4,11 g ( 59 %) de produit du titre E pratiquement pur; CCM Rf = 0,34, 0,53 (impureté) sur gel de silice dans un mélange 4:1 d'éther et d'acétone (UV, PMA) On a obtenu un échantillon pur de l'impureté à partir de fractions antérieures et on l'a identifié par
RMN de C 13 comme étant de l'ester diéthylique d'acide phényl-
butylphosphonique.
F Acide 6-amino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllhexanoique On a mis au reflux pendant 20 heures le composé du titre E ( 4,11 g; 8 mmoles nominales) dans un mélange de 8 ml d'acide acétique, de 8 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 4 ml d'eau Au bout de ce temps, on a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 200 ml d'eau et on l'a rincé avec 3 fractions de 40 ml d'éther On a concentré la solution aqueuse sous vide et on l'a fait passer sur 120 ml de résine AG 50 W-X 2 (H+) préparée dans de l'eau Apres élution des substances acides, on a élué la colonne avec de la pyridine aqueuse à 2 % et on a rassemblé les fractions résultantes positives à la Ninhydrine pourobtenir, après évaporation avec de l'eau et lyophilisation, 1,82 g ( 67 %) de composé du titre F sous la forme d'une poudre blanche; p.f 193- 196 C (décomposition); électrophorèse, + 5,3 cm à p H 6,5 ( 45 mn, 2000 V, 55 m A), visualisation avec de la Ninhydrine et une pulvérisation de carboxyle; des spectres RMN de H 1 et de C 1 satisfaisants ont été obtenus avec le sel 2 Na Anal Calc pour C 17 H 28 NO 4 P 1,3 H 20: N, 4, 04, P 8,31;
17 2 N 04 1,H 2 O N, 4,04; P; 8,9;
Trouvé: C, 58,83; H, 8,31;
N, 4,12; P, 8,8.
G Acide 6-benzyloxycarbonylamino-2-llhydroxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllhexanoique
On a traité une suspension agitée de l'amino-
diacide du titre F ( 1,64 g; 4,80 mmoles) dans 7 ml de CH 3 CN sec sous argon et à la température ambiante, par 4,94 g ( 19,2 mmoles) de bistriméthylsilyltrifluoracétamide Au bout de 90 minutes, on a ajouté du chloroformiate de benzyle ( 1,23 g; 7,2 mmoles) On a placé le mélange réactionnel dans un récipient bouché et on l'a maintenu à la température ambiante pendant 36 Pheures, puis on lui a ajouté-3 ml d'eau, on l'a dilué avec 150 ml de bicarbonate de sodium saturé et
on l'a rincé avec 3 fractions de 40 ml d'éther On a ré-
extrait les extraits éthérés combinés avec 50 ml de bicarbonate de sodium saturé On a acidifié les solutions aqueuses combinées dans le bicarbonate de sodium à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on les a extraites avec 3 fractions de 150 ml d'un mélange 5:1 d'acétate
2523 132
d'éthyle et d'éther On a rincé les solutions organiques avec 2 fractions de 50 ml d'eau, puis avec de la saumure, on les a séchées sur sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide pour obtenir 2,34 g (rendement quantitatif) d'un produit pratiquement homogène à la CCM Une chromatographie éclair sur 33 g de gel de silice "Whatman LPS-1 ", en utilisant un mélange 25:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac, a donné 1,10 g de produit pour 1,14 g de produit de départ (rendement 99 %); la CCM a donné Rf = 0,13 sur gel de silice dans un
mélange 20:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac (UV, PMA).
H Ester benzylique de la ( )-1-l 6-benzyloxy-
carbonylamino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)-phosphinyllméthyll-
1-oxohexyll-L-proline On a refroidi dans un bain d'eau glacée une solution de 1,20 g ( 2,52 mmoles) du diacide du titre G dans 7 ml de THF sec sous argon, et on l'a traitée par 409 mg ( 2,52 mmoles) de carbonyldiimidazole Au bout d'une heure, on a ajouté du chlorhydrate d'ester benzylique de L-proline
( 609 mg; 2,52 mmoles), puis 510 mg ( 5,04 mmoles)de triéthyl-
amine On a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant une nuit, puis on l'a traité par 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a rincé avec 15 ml de bisulfate de potassium à 10 %, avec de l'eau, avec de la
saumure, et on l'a séché sur sulfate de magnésium.
L'élimination des solvants sous vide a donné 1,7 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 68 g de gel de silice "LPS-1 Whatman", en utilisant un mélange 30:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac, a donné 1,21 g ( 72 %) d'un mélange des produits diastéréoisomères du titre H; la CCM a donné Rf = 0,41, 0,49 sur gel de silice dans un mélange 20:1:1 de
CH 2 C 12, Me OH et HO Ac (UV, PMA).
I Sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-
llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxohe Xyll-L-
proline On a traité une solution de 1,21 g ( 1,82 mmole) du produit de la partie H dans 300 ml de méthanol par un lent courant d'hydrogène à 1 atmosphère à la température ambiante en présence de 500 mg de palladium à 10 % sur charbon Au bout de 7 heures, on a filtré le mélange réactionnel et on l'a concentré pour obtenir 740 mg d'un solide vitreux On a dissous cette substance dans de l'eau contenant 142 mg ( 1,69 mmole) de bicarbonate de sodium et on a fait passer la solution dans une colonne de 40 ml de résine AG 50 W-X 8 (Li+) Le rassemblement des fractions positives à la Ninhydrine a donné 820 mg de sel de dilithium On a réalisé une purification finale dans une colonne de 25 x 250 mm de polystyrène Diaion (marque déposée) à phase inverse, en utilisant un gradient de 500 ml d'eau à 500 ml de CH 3 CN, en prélevant des fractions de 7 ml toutes les 2,5 minutes Une lyophilisation des fractions contenant le produit a donné 620 mg ( 71 %) du produit du titre sous la forme d'un produit
de solvatation contenant 1,7 mole d'eau.
EXEMPLE 3
( )-1-l 6-Amino-2-lll 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-
phénylbutyl)phosphinyll méthyll-1-oxohexyll-L-proline
A Ester benzylique de la ( )-1 6-amino-2-lll 2,2-
diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyll-1-oxohexyll-L-proline A un mélange de 0,435 g ( 0,656 mmole) de sel de
dilithium de ( )-6-amino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyll méthyll-1-oxohexyll-L-proline et de 0,395 g ( 2,62 mmoles) de pivalate de chlorométhyle (Aldrich) dans 0,6 ml de DMF sec, on a ajouté 0, 133 g ( 1,31 mmole) de triéthylamine On a placé le mélange réactionnel dans un récipient bouché, sous argon, et on a agité à la température ambiante pendant 18 heures, puis on a dilué à l'acétate d'éthyle et on a rincé avec du bisulfate de potassium à 10 %, de l'eau et de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a concentré sous vide pour obtenir 0,580 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 50 g de gel de silice "Whatman LPS-1 ", en utilisant un mélange 40:2:1 d'éther, d'acétate d'éthyle et de méthanol, a donné 0,330 g ( 65 %) du composé du titre sous la forme d'une huile; la CCM a donné Rf = 0,33 sur gel de silice dans un mélange :2:1 d'éther, d'acétate d'éthyle et de méthanol (UV, PMA); lalD = 39,6 (c = 1, CH C 13); on a obtenu des spectres RMN du carbone C 13 et de l'hydrogène et un spectre IR satisfaisants.
B ( )-1-l 6-Amino-2-lll 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)-
méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-
proline A une solution de 0,279 g ( 0,359 mmole) de l'intermédiaire du titre A dans un mélange de 8 ml de méthanol et de 2 ml d'acide acétique, on ajouté 200 mg de palladium à 10 % sur charbon On a exposé le mélange réactionnel à un lent courant d'hydrogène pendant 5 heures, puis on l'a purgé à l'argon et on l'a filtré sur de la "Celite" On a purifié le résidu, après évaporation des solvants, par élution par un gradient linéaire de 500 ml d'eau à 500 ml d'acétonitrile sur une colonne de 25 x 250 mm de HP-20 à phase inverse On a regroupé les fractions contenant le produit et on les a lyophilisées pour obtenir un lyophilisat vitreux que l'on a dissous dans 5 ml d'eau et que l'on a réparti dans des fioles puis relyophilisé pour obtenir un total de 0,144 g ( 69 %) du produit du titre sous la forme d'un produit de solvatation contenant 1,6 mole
d'eau.
EXEMPLE 4
( )-1-l 6-Acétylamino-2-lllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyll-1-oxohexyll-L-proline On ajuste à p H 8,5 une solution de 3,54 g ( 7,86
mmoles) du sel de dilithium de la ( )-6-amino-2-llhydroxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline, préparé comme décrit à l'Exemple 2, dans 10 ml d'eau, et on la refroidit dans un bain de glace A cette solution on ajoute séparément 1,5 ml d'anhydride acétique et 20 ml de soude 1 N, en 10 fractions de chaque, en un laps de temps de minutes On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On rince la solution organique avec de l'eau et de la saumure, puis on la sèche sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer pour obtenir le produit acétylé du titre.
EXEMPLE 5
( )-1-l 6-Guanidino-2-lllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyll-1-oxohexyll-L-proline
On peut préparer l'analogue à chaîne latérale guanidino-
butyle du produit de l'Exemple 2 en une seule étape à partir du produit de l'Exemple 2 Jui-même, en suivant le mode opératoire de Beatty et Magrath <I M Beatty and David I.
Magrath, J Am Chem Soc, 1960, 82, 4983).
On traite une solution de 6,43 g ( 14,3 mmoles) du
sel de dilithium de la ( )-6-amino-2-llhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline dans 16 ml
d'eau, par 1,6 g ( 1 équivalent) de chlorhydrate de O-méthyl-
urée (pour la préparation, voir F Kurzer and A Lawson, Org Syn, 1954, 34, 67) On ajuste le p H de la solution entre 10 et 11 en lui ajoutant une solution aqueuse de soude 2 N, et on place le mélange réactionnel dans un récipient bouché puis on le laisse à la température ambiante pendant plusieurs jours en réajustant périodiquement son p H s'il y a lieu On concentre ensuite le mélange réactionnel aqueux et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de chromatographie en phase inverse de Diaion (marque déposée) HP-20 (Mitsubishi Chemicals), que l'on élue
graduellement en partant d'eau jusqu'à 100 % d'acétonitrile.
On détecte les fractions contenant le produit par une réaction positive à l'essai à la tache de réactif de Sakaguchi, on les regroupe et on les lyophilise pour obtenir
le composé du titre.
EXEMPLE 6
( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-4-yl)-2-lllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyll-1-oxopentyll-L-proline
A 3-( 1-t-Butyloxycarbonylimidazol-4-yl)propan -
1-ol On traite une solution de 4,47 g ( 35,5 mmoles) de 3-( 1 H-imidazol4-yl)propan -1-ol (préparé selon le mode opératoire décrit par Kivits et al, J Heterocyclic Chem. 12, 577 ( 1975)) et de 7,03 g ( 69,5 mmoles) de triéthylamine dans 35 ml d'eau, par 10,9 g ( 44,2 mmoles) de 2-(tertbutoxycarbonyloxyimino)-2-phénylacétonitrile (Aldrich) dissous dans 35 ml de dioxanne Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante sous argon, on dilue le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 10 % de
bisulfate de potassium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.
On rince les extraits organiques réunis avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous vidé pour obtenir le composé du titre A.
B 3-( 1-t-Butyloxycarbonylimidazol-4-yl)propane-
1-p-toluènesulfonate On refroidit une solutionde 3 g ( 13,3 mmoles) du composé préparé dans la partie A, dans 10 ml de pyridine sèche, dans un bain de glace sous une atmosphère d'azote, et
on la chauffe avec 3,80 g ( 19,9 mmoles) de chlorure de para-
toluènesulfonyle On maintient le mélange réactionnel, placé dans un récipient bouché, dans un réfrigérateur pendant trois jours, puis on le verse sur de l'eau glacée et on extrait le produit avec des fractions d'acétate d'éthyle On rince les extraits organiques réunis avec de l'eau et de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé du titre B.
C 3-( 1-t-Butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-l-
iodopropane On traite une solution de 4 g ( 10,5 mmoles) du composé préparé dans la partie B, dans 20 ml d'acétone sèche, par 15,7 g ( 105 mmoles) d'iodure de sodium solide On met le mélange réactionnel au reflux sous atmosphère d'azote pendant 24 heures, puis on le refroidit, et on partage le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle On rince l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et avec une solution aqueuse à 5 % de bisulfate de sodium, puis à nouveau avec de l'eau et enfin avec de la saumure L'élimination des solvants sous vide donne le composé du titre C.
D Ester méthylique de l'acide 5-( 1-t-butyloxy-
carbonylimidazol-4-yl)-2-méthoxycarbonylpentanoique De la manière décrite dans la partie B de
l'Exemple 2, et en utilisant du 3-( 1-t-butoxycarbonyl-
imidazol-4-yl)iodopropane (préparé comme décrit dans la partie C) à la place du 4-phtalimido-1-iodobutane, on obtient le composé du titre D. E Méthiodure de l'ester méthylique de l'acide
2-diméthylaminométhyl-5-( 1-t-butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-
2-méthoxycarbonylpentanoique De la manière décrite dans la partie C de l'Exemple
2, et en utilisant l'ester méthylique de l'acide 5-( 1-t-
butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-2-méthoxycarbonylpentanoique
à la place de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-
carbonyl-6-phtalimidohexanoique, on obtient le composé du titre E.
F Ester méthylique de l'acide 5-( 1-t-butyloxy-
carbonylimidazol-4-yl)-2-méthylidènepentanoique De la manière décrite dans la partie D de l'Exemple 2, mais en utilisant le méthiodure de l'ester méthylique de
l'acide 2-diméthylaminométhyl-5-(l-t-butyloxycarbonyl-
imidazol-4-yl)-2-méthoxycarbonylpentanoique à la place du
méthiodure de l'ester méthylique de l'acide 2-diméthyl-
aminométhyl-2-méthoxycarbonyl-6-phtalimidohexanoique, on obtient le composé du titre F.
G Ester méthylique de l'acide 5-( 1-t-butyloxy-
carbonylimidazol-4-yl)-2-lléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyllpentanoique De la manière décrite dans la partie E de l'Exemple
2, mais en utilisant l'ester méthylique de l'acide 5-( 1-t-
butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-2-méthylidènepentanoique à la
place de l'ester méthylique de l'acide 2-méthylidène-6-
phtalimidohexanoique, on obtient le composé du titre G.
H Acide 5-( 1-t-butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-
2-lléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-méthyllpentanoique On refroidit dans un bain de glace une solution de 521 mg ( 1 mmole) du composé du titre G dans 1 ml de THF, et on la traite par 1,2 ml de soude aqueuse 1 N Au bout de plusieurs heures, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec des fractions d'acétate d'éthyle On sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de magnésium et on les fait évaporer pour obtenir le composé du titre H.
I Ester t-butylique de la ( )-1-l 5-( 1-t-butyl-
oxycarbonylimidazol-4-yl)-2-llléthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyll-1-oxopentyll-L-proline On refroidit dans un bain de glace sous argon une solution de 506 mg ( 1 mmole) du composé du titre H dans 5 ml de THF sec, et on la traite par 178 mg ( 1,1 mmole) de carbonyldiimidazole Au bout d'une heure, on traite le
mélange réactionnel par 188 mg ( 1,1 mmole) d'ester t-
butylique de L-proline, puis par 101 mg ( 1 mmole) de triéthylamine On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le partage entre une solution aqueuse à 10 % de bisulfate de potassium et de l'acétate d'éthyle On rince la couche organique avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le composé du titre I.
J ( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-4-yl)-2-lllhydroxy-( 4-
phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxopentyll-L-proline On traite une solution de 659 mg ( 1 mmole) du composé du titre I dans 1 ml de CH 2 C 12, par 214 mg ( 1,4 mmole) de bromure de triméthylsilyle Au bout de 4 heures, on concentre le mélange réactionnel sous vide, puis on le redissout dans 4 ml d'acide trifluoracétique contenant 0,3 ml d'anisole On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide pour chasser l'excès d'acide trifluoracétique On dissout ensuite le résidu dans de l'eau et on lui fait subir une chromatographie en phase inverse par élution graduelle dans une colonne de Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals) que l'on dilue avec un gradient linéaire d'eau et d'acétonitrile On
2523132-
détecte les fractions contenant le produit par un essai positif à la tache du réactif de Pauly, puis on les rassemble et on les lyophilise pour obtenir le produit du titre.
EXEMPLE 7
( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-2-yl)-lllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyll-1-oxopentylll-L-proline
A 3-( 1-Triphénylméthylimidazol-2-yl)-1-(tétra-
hydropyran-2-yloxy)propane On refroidit à O sous azote une solution de 310 mg ( 1 mmole) de 1-triphénylméthylimidazole (K H B Uchel et al; Drugs Made in Germany, 1972, 15, 77) dans 12 ml de THF sec, puis on la traite par 0,647 ml ( 1,1 mmole) d'une solution 1,7 M de n-butyllithium dans l'hexane On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure puis on la refroidit à nouveau à O et on la traite par 405 mg ( 1,5 mmole) de 1-iodo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dissous dans 2 ml de THF sec On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On rince l'extrait organique avec de la saumure et on le sèche sur sulfate de magnésium L'élimination des solvants sous vide donne le composé du titre A. B 1-Hydroxy-3-( 1 H-imidazol-2-yl)propane On traite une solution de 452 mg ( 1 mmole) du composé du titre A dans 2 ml de THF par 2 ml d'acide acétique et 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on agite à la température ambiante pendant une nuit On ajuste à p H 11 le mélange réactionnel et on l'extrait au chloroforme On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour obtenir le composé du titre B.
C ( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-2-yl)-2-lllhydroxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxopentyll-L-proline De la manière décrite dans les parties A à J de
l'Exemple 6, mais en remplaçant initialement le 3-( 1 H-
imidazol-4-yl)propan-1-ol par le 1-hydroxy-3-i H-imidazol-2-yl)-
propane, on obtient le produit du titre C.
EXEMPLE 8
( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-4-yl)-2-lhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline A 3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-1-iodopropane On agite une solution de 5 g ( 14,2 mmoles) du 3- ( 1-tbutyloxycarbonylimidazol-4-yl)-1-iodopropane (préparé comme décrit dans la partie C de l'Exemple 6) dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 5 ml de C Hi 2 C 12 et de 1 ml d'anisole à O C sous azote pendant 6 heures, puis on la concentre sous vide et on la partage entre du chloroforme et du carbonate de sodium aqueux à % L'évaporation des extraits organiques fournit le composé du titre A.
B Ester méthylique de l'acide 5-( 1 H-imidazol-4-
yl)-2-léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllpentanoîque De la manière décrite dans la partie C de l'Exemple
1, mais en remplaçant le 3-(N-triphénylméthyl)amino-1-bromo-
propane par le 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-l-iodopropane, on obtient le composé du titre B.
C Ester méthylique de la ( )-1-l 5-( 1 H-imidazol-
4-yl)-2-léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-l-o Xopentyll-L-
proline On traite une solution de 3 g ( 7,39 mmoles) du composé du titre B dans 70 ml de diméthylformamide, refroidie dans un bain de glace, par 3, 65 ml de soude aqueuse 2 N Au bout de 4 heures, on traite le mélange réactionnel par 2,02 g ( 7,39 mmoles) de diphénylphosphorylazide (Aldrich) , de la triéthylamine ( 0,748 g; 7,39 mmoles) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-proline ( 1,22 g; 7,39 mmoles) Après avoir agité à froid pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant 16 heures, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on le partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle L'élaboration de l'extrait organique donne le composé du titre C.
D ( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-4-yl)-2-lhydroxyl( 4-
phénylbutyl)phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline On traite une solution de 1 g ( 1,99 mmole) du composé du titre C dans 10 ml de CH 2 C 12 par 0,457 g ( 2,98 mmoles) de bromotriméthylsilane Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on chasse les solvants sous vide et on dissout le produit brut dans 10 ml de THF aqueux à 50 %, puis on chauffe la solution avec 2 ml de soude aqueuse 2 N à la température ambiante pendant 16 heures On neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique aqueux et on concentre sous vide On purifie finalement le résidu par chromatographie sur une colonne de filtration contenant du gel "Sephadex LH-20 " pour obtenir
le produit du titre.
EXEMPLE 9
( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-2-yl)-2-lhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline
A 3-( 1-t-Butyloxycarbonylimidazol-2-yl)-1-
iodopropane De la manière décrite dans les parties A, B et C
de l'Exemple 6, mais en utilisant dans la partie A le 3-( 1 H-
imidazol-2-yl)propan-1-ol au lieu du 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-
propan-1-ol, on obtient le composé du titre A.
B ( )-1-l 5-( 1 H-Imidazol-2-yl)-2-lhydroxy( 4-
phénylbutyl)phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline De la manière décrite pour la préparation du composé
de l'Exemple 8 à partir du 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-l-iodo-
propane, mais en utilisant du 3-( 1-t-butyloxycarbonyl-
imidazol-2-yl)-1-iodopropane à la place du 3-( 1 H-imidazol-
4-yl)-l-iodopropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 10
(i)-1-l 5-Formylamino-2-lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-
oxopentyll-L-proline On maintient à la température ambiante pendant 3
heures une solution de 1 g ( 2,44 mmoles) de ( )-1-l 5-amino-
2-lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-oxopentyll-L-proline (préparée comme décrit à l'Exemple 1) dans un mélange de 5 ml d'anhydride acétique et de 15 ml d'acide formique à %, puis on la fait évaporer pour obtenir le produit du titre.
EXEMPLE 11
( )-l-l 6-Formylamino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)l-méthyll-1 l-
oxohexyll-L-proline On maintient à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 1 g ( 2,22 mmoles) de sel de di-
lithium de ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyll-méthyll-1-oxohexyll-L-proline (préparé comme décrit à l'Exemple 2) dans un mélange de 5 ml d'anhydride acétique et de 15 ml d'acide formique à 90 %, puis on la
fait évaporer pour obtenir le produit du titre.
EXEMPLE 12
Sel d'acide 4-méthylbenzènesulfonique ( 1:1) d'ester ( 2,2-
diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de ( )-1-l 6-amino-2-lll( 2,2-
diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyllhexyll-L-proline A Ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxylméthylique
de ( )-1-l 6-phénylméthoxycarbonylamino-2-llhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline A une solution de 1 g ( 2, 10 mmoles) du diacide (préparé comme décrit dans la partie G de l'Exemple 2) dans 7 ml de THF sec refroidie dans un bain d'eau glacée sous
argon, on a ajouté 358 mg ( 2,21 mmoles) de carbonyl-
diimidazole Au bout d'une heure, on a traité le mélange réactionnel froid par 852 mg ( 2,10 mmoles) du sel d'acide para-toluènesulfonique de l'ester pivaloyloxyméthylique de
la L-proline, puis par 452 mg ( 4,20 mmoles) de triéthylamine.
On a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant une nuit, puis on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle et on l'a rincé avec du bisulfate de potassium à 10 %, de l'eau et de la saumure On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide pour obtenir 1,44 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 60 g de gel de silice "LPS-1 ", élué avec un mélange 30:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac, a donné 976 mg ( 68 %) du composé du titre A, sous la forme d'une huile: lElD = 15,8 (c = 1, CHC 13) ; la CCM a donné Rf = 0,12 dans un mélange 30:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac
(UV, PMA).
B Ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de
( )-1-l 6-phénylméthoxycarbonylamino-2-lll 2,2-diméthyl-1-
oxopropoxy)-méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyl hexyll-
L-proline A un mélange de 950 mg ( 1,38 mmole) du composé du
titre A et de 625 mg ( 4,15 mmoles) de pivalate de chloro-
méthyle (Aldrich) dans 1,5 ml de DMF sec, on a ajouté 75 mg d'iodure de sodium Après avoir agité pendant 10 minutes, on a traité le mélange réactionnel par 279 mg ( 2,76 mmoles) de triéthylamine Apres avoir agité pendant un jour à la température ambiante sous argon, on a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml d'éther et on l'a rincé avec des fractions de bisulfate de potassium à 10 %, d'eau et de saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide jusqu'à avoir 1,1 g de produit brut Une chromatographie éclair sur 44 g de gel de silice "LPS-1 ", élué avec un mélange 7:2:1 d'hexane, d'acétate d'éthyle et de méthanol, a donné 729 mg ( 66 % du composé du titre B, sous la forme d'une huile: lalD = 33,1 (c = 1, CHC 13); la CCM a donné Rf = 0,08 dans un mélange 7:2:1 d'hexane,
d'acétate d'éthyle et de méthanol (UV, PMA).
C Sel d'acide 4-méthylbenzènesulfonique ( 1:1)
d'ester ( 2,2-diméthyl -1-oxopropoxy)méthylique de ( )-1-l 6-
amino-2-lll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllhexyll-L-proline On a exposé une solution de 402 mg ( 0,502 mmoles) du
composé du titre B et de 114 mg ( 0,602 mmoles) d'acide para-
toluènesulfonique monohydraté dans 15 ml de méthanol, à un courant régulier d'hydrogène à 1 atmosphère en présence de mg de palladium à 10 % sur charbon Au bout de 3 heures, on a filtré le mélange réactionnel et on l'a concentré sous vide jusqu'à avoir une huile que l'on a purifiée par chromatographie d'élution à gradient à phase inverse dans une colonne de 25 x 250 mm de résine HP-20 Diaion, en éluant au départ avec de l'eau pure ( 500 ml) et à la fin avec du CH 3 CN pur ( 500 m), à un débit d'environ 4 ml/minute, avec prélèvement d'une fraction toutes les deux minutes Les fractions 51 à 57 ont donné environ 40 mg de produit constitué par l'ester mono-POM, tandis que le regroupement et la lyophilisation des fractions 59 à 69 ont donné 286 mg de produit sous la forme d'une huile On a dissous cette substance dans 30 ml d'éther et on l'a répartie dans des fioles en vue de sa caractérisation et de son essai L'évaporation de l'éther a donné le produit du titre, une huile, sous la forme d'un produit de solvatation contenant 0,5 mole de H 20 ( 261 mg,
rendement 61 %).
EXEMPLE 13
Ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de ( )-1-l 6-
amino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-
oxohexyll-L-proline On a refroidi dans un bain d'eau glacée, sous argon,
une solution de 0,800 g ( 1,16 mmole) du sel d'acide 4-méthyl-
benzènesulfonique ( 1:1) d'ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)-
méthylique de la ( )-1-l 6-amino-2-lll( 2,2-diméthyl-1-oxo-
propoxy)méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllhexyll-L-
proline (préparé comme décrit à l'Exemple 12) dans un mélange de 15 ml de méthanol et d'1 ml d'acide acétique, et on l'a traitée par 250 g de palladium à 10 % sur charbon On a exposé le mélange réactionnel à un lent courant d'hydrogène à 1 atmosphère pendant 3 heures et demie, puis on l'a filtré et concentré sous vide jusqu'à avoir 0,710 g de résidu que l'on a purifié par chromatographie d'élution à gradient à phase inverse dans une colonne de 25 x 250 mm de résine HP-20 (de 500 ml d'eau à 500 ml de CH 3 CN, gradient linéaire à un débit d'environ 4 ml/mn) On a rassemblé les fractions contenant le produit et on les a lyophilisées pour obtenir 0, 476 g ( 75 %) du produit du titre, isolé sous la forme d'un
produit de solvatation contenant 0,9 mole d'eau.
EXEMPLE 14
Sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 2-phényl-
éthyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline
A Ester diéthylique de l'acide 2-phényléthyl- phosphoneux On a traité une suspension de 4,13 g ( 0,172 mole) de
magnésium dans 45 ml d'éther sec sous argon, par une solution de 31,2 g ( 0,168 mole) de 1-bromo-2-phényléthane (Aldrich) dans 90 ml d'éther sec, ajoutée à une cadence permettant d'entretenir le reflux On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante sous argon, puis on l'a filtré sous argon, on l'a refroidi à 10 C et on l'a traité par 26,3 g ( 0,168 mole) de chlorophosphonite de diéthyle (Aldrich) dissous dans 60 ml d'éther sec, ajouté
lentement pour maintenir la température au voisinage de 10 C.
Après cette addition, on a mis le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on l'a filtré sous argon et on l'a distillé sous 1 atmosphère pour chasser l'éther La distillation sous vide du résidu a donné 20,6 g ( 54 %) du composé du titre A, qui distillait à 94-96 C sous 0,55 mm de mercure Les spectres RMN de H 1 et de C 13 de cette
substance concordaient tous deux avec la structure attribuée.
B Ester méthyliqcue de l'acide 6-phtalimido-2-
lléthoxy( 2-phényléthyl)phosphinyllméthyll-hexanoique On a chauffé sous argon à 67-70 C pendant 27 heures un mélange de 2,33 g ( 8,11 mmoles) d'ester méthylique d'acide 2-méthylidène-6-phtalimidohexanoique (préparé comme décrit dans la partie D de l'Exemple 2),et de 2,02 g ( 8,92 mmoles) du composé du titre A dans 0,8 ml d'acide acétique glacial On a concentré le mélange réactionnel sous vide jusqu'à avoir 5,03 g de composé du titre B à l'état brut, que i 13 l'on a caractérisé par ses spectres RMN de H et de C, et
que l'on a utilisé sans purification dans l'étape suivante.
C Acide 6-amino-2-llhydroxy( 2-phényléthyl)-
phosphinyllméthyllhexanoique On a mis au reflux sous azote pendant 48 heures une solution de 3,46 g ( 7,14 mmoles nominales) du composé du titre B dans un mélange de 8 ml d'acide chlorhydrique concentré, de 8 ml d'acide acétique glacial et de 4 ml d'eau, puis on l'a refroidie et diluée avec 100 ml d'eau et on l'a rincée avec 3 fractions de 40 ml d'éther On a concentré sous vide la solution aqueuse et on l'a fait passer dans une colonne de 100 ml de résine AC 50 W-X 2 (H) Après que l'élution avec de l'eau eut ramené le p H au neutre, on a utilisé de la pyridine aqueuse à 2 % pour éluer le produit voulu La lyophilisation a fourni 2,70 g du composé du titre C à l'état brut sous la forme d'un solide blanc; la CCM a donné Rf = 0,19 sur gel de silice dans un mélange
7:2:1 de i-Pr-OH, NH 3 et H 20 (UV, PMA, NIN); l'électro-
phorèse à p H 2,5, 2000 volts, 30 minutes, 5 m A a donné 1,1 cm (NIN); on a obtenu des spectres RMN de H 1 et de C 13 satisfaisants sur le composé du titre C sous la forme de son sel disodique On a utilisé directement cette substance
dans la réaction suivante, sans autre purification.
D Acide 6-benzyloxycarbonylamino-2-llhydroxy-
( 2-phényléthyl)phosphinyllméthyllhexanoique On a traité une suspension de 1,1 g ( 3,2 mmoles nominales) du composé du titre C dans 5 ml d'acétonitrile sec, à la température ambiante et sous azote, par 3,3 g ( 12,8
mmoles) de bis-triméthylsilyltrifluoracétamide (Aldrich).
* Au bout de 90 minutes, on a ajouté 0,818 g ( 4,8 mmoles)de benzyloxychloroformiate, et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux jours, puis on lui a ajouté 2 ml d'eau, on a dilué avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a rincé à l'éther On aacidifié à p H 1,2 la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite avec 3 fractions de 100 ml d'un mélange 5:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique On a rincé les extraits organiques réunis avec de l'eau et de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on les a concentrés sous vide jusqu'à avoir 1,56 g de produit brut; la CCM a donné Rf = 0,40 sur gel de silice dans un mélange 11:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac (UV, PMA); l'électrophorèse à p H 6,5, 2000 V, 45 mn, 15 m A a donné + 4,4 cm (pulvérisation de COOH); on a obtenu des spectres RMN de H 1 et de C 13 et des spectres IR et de masse satisfaisants pour cet intermédiaire, on a utilisé ce produit
sans autre purification.
E Ester benzylique de la ( )-1-l 6-benzyloxy-
carbonylamino-2-llhydroxy-( 2-phényléthyl)phosphinyl méthyll-
1-oxohexyll-L-proline On a traité une solution de 1,5 g ( 3,35 mmoles nominales) du composé du titre D dans 12 ml de THF sec, refroidie dans un bain de glace sous azote, par 652 mg ( 4,02 mmoles) de carbonyldiimidazole Au bout d'une heure, on a traité le mélange réactionnel par 810 mg ( 3,35 mmoles) d'ester benzylique de L-proline et 678 mg ( 6,7 mmoles) de triéthylamine On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on l'a partagé entre de l'éther et du bisulfate de potassium aqueux à 10 % On a rincé la couche éthérée avec de l'eau et de la saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on
l'a concentrée sous vide pour obtenir 1,2 g de produit brut.
Une chromatographie éclair sur 50 g de gel de silice "LPS-1 Whatman", élué avec un mélange 30:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac, a fourni 700 mg ( 33 %) du composé du titre E sous la forme d'une huile; la CCM a donné Rf = 0,16 sur gel de silice dans un mélange 20:1:1 de CH 2 C 12, Me OH et HO Ac (UV, PMA); lalD = 40,0 (c = 1, Me OH); on a obtenu des spectres RMN de H 1 et C 1, un spectre IR et un spectre de masse satisfaisants.
F Sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-
llhydroxy( 2-phényléthyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-
proline On a exposé une solution de 670 mg ( 1,05 mmole) du composé du titre E dans 20 ml de Me OH à un courant régulier d'hydrogène à 1 atmosphère, en présence de 250 mg de palladium à 10 % sur charbon Au bout de 4 heures, on a
filtré le mélange réactionnel et on l'a concentré sous vide.
On a transformé le résidu en son sel de dilithium et on l'a purifié sur une colonne à phase inverse de 25 x 250 mm de résine HP-20 Diaion, par élution à gradient en partant de
400 ml d'eau pure et en finissant par 400 ml de CH 3 C Npur.
La lyophilisation a fourni 240 mg ( 51 %) du produit du titre, isolé sous la forme d'un produit de solvatation contenant
1,2 mole d'H 20.
EXEMPLES 15 A 93
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais
en utilisant le diester phosphoneux de la Colonne I ci-
dessous, le composé aminé de la Colonne II ci-dessous et le peptide de la Colonne III ci-dessous, on obtient le produit de la Colonne IV ci-dessous On peut éventuellement éliminer les deux groupements ester R 2 et R 4 pour obtenir le diacide ou le sel correspondant, comme dans les Exemples 2 et 3, ou bien on peut éliminer uniquement le groupement ester
carboxylique R 4 ou le groupement ester R 2.
Col I Col II
O O
il II R 1-P-CH 2-C-OCH 3 (C 6 H 5)3 C-NH-(CH 2)m-Br OR 2 Col III Col IV NH
HX-OR 4 12
(CH 2) m
R 1-P-CH CIX-OR 4
OR 2 R 2
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R 1
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-N COOCH _n
L) 2 O
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-C 2 H 5
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H (L)
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-CH 27 _
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COOCH 2 _D
COOCH 2 >
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-C 2 H 5
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23.
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27 N 00 CH 2 '
-C 2 H 5
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H L) 2 __
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H 3 C_(CH 2)3-
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32 D _ CH 2-
-C 2 H 5
-C 2 H 5
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53 >_ (CH 2)4-
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-N COOCH
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72 D _ (CH 2)2-
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-N COOCH 2 )
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uli 2 H 5 21 1 i)
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92.
93 >_ (CH 2) 4-
r\) t A N) La LM N)
EXEMPLES 94 A 172
En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en utilisant l'acrylate de la Colonne I ci-dessous (o m a la,valeur indiquée pour les exemples respectifs 15 à 93), le composé phosphoneux de la Colonne II cidessous (o R 1 et R 2 correspondent respectivement aux Exemples 15 à 93), et le peptide de la Colonne III ci-dessous (o X-OR 4 correspond aux exemples respectifs 15 à 93), on obtient le produit de la Colonne IV cidessous dans lequel R 1, R 2, m, X
et OR 4 correspondent respectivement aux Exemples 15 à 93.
On peut éventuellement éliminer les deux groupements ester R 2 et R 4 pour obtenir le diacide ou le sel correspondant, ou bien on peut éliminer uniquement le groupement ester
carboxylique R 4 ou uniquement le groupement ester R 2.
Col I Col II ,,(CH 2)m-N=lgroupement protecteur OR
CH 2 C 2-I O 2
COOCH 3 1 OR
o R 2 est autre que H Col III Col IV NH I 2 HX-OR 4 (CH 2)m
R 1 CH 2-1 H-C-X-OR 4
1 i 2 OR 2 o
EXEMPLES 173 A 261
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais
en remplaçant le sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-
llhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-l-oxohexyll-L-
proline par les composés respectifs des Exemples 1, 2, 3, 5 à 11 et 15 à 172, et en faisant réagir chacun de ces composés avec l'un quelconque des anhydrides d'acide de la Colonne I ci-dessous, on obtient le produit correspondant dans lequel o I R 3 est un radical alcanoylamine (R 9-C-NH(CH 2)m o R 9 est un radical alkyle et m est égal à O ou est un nombre entier o Il de 1 à 5, aralcanoylamine (R 9-C-NH-(CH 2)m o R 9 est un radical arylalkyle et m est égal à O ou est un nombre entier o O I de 1 à 5, ou aroylamine (R 9-C-NH(CH 2)m o R 9 est un radical aryle, et m est égal à O ou est un nombre entier de
1 à 5.
Col I
<
(R 9 ë)20
R 9 CH 3
C 6 H 5
C 6 H 5 CH 2
2
C 2 H 5
C 6 H 5 (CH 2)2
C 3 H 7
EXEMPLE 262
( )-1 6-Guanidin O-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-
oxopentyll-L-proline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en utilisant comme produit de départ le composé de l'Exemple
1, on obtient le composé du titre.
EXEMPLES 263 A 420
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 mais en prenant comme produit de départ l'un quelconque des composés des Exemples 15 à 172, on obtient les composés guanidino correspondants de la Colonne I ci-dessous, dans lesquels R 1, R 2, n, m, X et OR 4 correspondent respectivement
aux Exemples 15 à 172.
Col I
NH 2-C=NH
NH I u(Cn H 2)m O R 1-P-(CH 2) n-CH C-X-OR 4 R 2
EXEMPLES 421 A 499
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6 mais en utilisant le dérivé d'imidazole de la Colonne I ci-dessous (o m correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), le composé phosphinylique de la Colonne II cidessous (o R 1 et R 2 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93), et le peptide de la Colonne III ci-dessous (o X et OR 4 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93), on obtient le produit de la Colonne IV cidessous (o R 1, R 2, m, X et OR 4 correspondent
aux Exemples respectifs 15 à 93).
Col I Col II H H Nj H R 1-P / OR 2 Haï 1 l OR
(CH) -OH
( 2 m o R 2 est autre que H
*Col III Col IV.
H
HX-OR H-NH
(CH 2)m 1 R 1-Pl-CH 2-CH-C-X-OR 4
OR 2
EXEMPLES 500 A 578
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en utilisant le composé iodé de la Colonne I ci-dessous (o m correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), le composé phosphinylique de la Colonne II ci-dessous (o R 1 et R 2 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93) et le peptide de la Colonne III ci-dessous (o X et OR 4 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93), on obtient le produit de la Colonne IV ci-dessous (o R 1, R 2, m, X et
OR 4 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93).
Col I Col II
/-OR 2
I-(CH 2) m-O R-P OR 2 o R 2 est autre que H Col III Col IV H_ _H
HX-OR 4 N/NH
4 NNH
(CH 2)m O Ri-P-CH 2-CH C-X-OR OR 2
EXEMPLES 579 A 657
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 8, mais en utilisant le dérivé d'imidazole de la Colonne I ci-dessous (o m correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), le composé phosphinylique de la Colonne II cidessous (o R 1 et R 2 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 933, et le peptide de la Colonne III ci-dessous (o X-OR 4 correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), on obtient le produit de la Colonne IV ci- dessous (o R 1, R 2, m, X et OR 4 correspondent
aux Exemples respectifs 15 à 93).
Col I Col II
H O O
N H i R il Ri-P-CH 2-COCH 3
_N 3 XH 1} 2 CH 3
N(CH 2) m 2 I OR 2 Col III Col IV H
HX-OR H N
4 N 51
(CH 2)m O
R CH C-X-OR
4
OR 2
EXEMPLES 658 A 736
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 9, mais en utilisant le dérivé d'imidazole de la Colonne I ci-dessous (o m correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), le composé phosphinylique de la Colonne II cidessous (o R 1 et R 2 correspondent aux Exemples respectifs 15 à 93) et le peptide de la Colonne III ci-dessous (o X-OR 4 correspond aux Exemples respectifs 15 à 93), on obtient leproduit de la Colonne IV ci- dessous (o R 1, R 2, m, X et OR 4 correspondent aux Exemples
respectifs 15 à 93).
Col I H H)N (CH 2) m JI Col III Col III Col II
O O
il Il
R 1-P-CH 2-COCH 3
OR 2 Col IV H
HX-OR 4 H N
N BH (CH 2) o II
R -P-CH-C-X-OR 4
OR 2
EXEMPLES 737 A 815
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 10 mais en remplaçant le composé de l'Exemple 1 par le composé de la Colonne I ci-dessous (o R 1, R 2, m, X et OR 4 correspondent à la Colonne IV des Exemples respectifs 15 à 93), on obtient
le composé de la Colonne II ci-dessous.
Col I NH O ( H 2)m O i I 11
R -P-CH C-X-OR 4
b R 2 Col II HC=O J NH I
0 (CH) O
1 l(2 m il
R -P-CH C-X-OR 4
OR 2
EXEMPLES 816 A 894
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant le composé de l'Exemple 2 par le composé de la Colonne I ci-dessous (o R 1, R 2, m, X et OR 4 correspondent à la Colonne IV des Exemples respectifs 15 à 93), on obtient
le composé de la Colonne II ci-dessous.
Col I NH 2 O (u 2)m O
R 1-P-CH 2-CH X-OR 4
OR 2 OR 2 Col II HC=O I NH I O (CH 2)m H 2 m O Ri-P-CH 2-6 H X-OR 4 OR 2 En ce qui concerne chacun des composés des Exemples 173 à 894, on peut éventuellement éliminer les groupements ester R 2 et R 4 pour obtenir le diacide ou le sel correspondant selon les Exemples 1 et 2, ou bien on peut éliminer uniquement le groupement ester carboxylique R 4 ou uniquement
le groupement ester R 2.

Claims (16)

REVENDICATIONS
1 Composé de formule o R 3-0 O 30 II Jl' i Ri 1 P(CH 2) n-CH-C-X-OR 4 OR 2 U 2 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans la formule duquel R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aminoalkyle, furyle, furylalkyle, thiényle, thiénylalkyle, pyridyle, pyridylalkyle ou un radical de formule
O
I
-CH-NH-C-R 6
R 5 dans laquelle R 5 et R 6 sont choisis indépendamment entre des
atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, halo-
alkyle, aryle, alkylaryle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, furyle, furylalkyle, thiényle, thiénylalkyle, pyridyle et pyridylalkyle; R 2 et R 4 sont chacun indépendamment des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle inférieur, arylalkyle, benzhydryle ou des radicaux de formule O I
-CH-O-C-R 8
R 7 dans laquelle R 7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle, R 8 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 7 et R 8 forment ensemble un groupement de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH-, ou; n est égal à O ou à I; R 3 est un radical de formule NH 2 (CH 2)m-,
0 NH 2 H
R 9-C-NH-(CH 2)m-i NH=C-NH-<CH 2)m-, (NCH 2).
ou -C R 9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylaikyle, et m est égal à O ou bien est un nombre entier de 1 à 5, et -XOR 4 est un dérivé d'-imino-acide ou d'amino-acide de formule R 10 H CH 2 H 2 CI CH 2 _l 1 C -CH
-N C-COOR 4, -N C-COOR 4,-N C-COOR 4
I (L) 1 (L) J(L)
H H H
R 13 R 13
H 2 C CH 2
-N C-COOR 4
1 (L) H
1 _.C-COOR
1 (L)4
H -N,) C-H
COOR 4
R 14
-N C-COOR 4#-N OR
1 (L) 1 (L)
H H
-N -C-COOR 4, -N C-COOR 4
I i
H H
t rl -N CH-C OR 4
-N C-CO)R 4 ' R
<L) 4 16 R 17
il R 10 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone, un o groupement hydroxy, un radical -NHC-alkyle inférieur, un groupement azide ou amine, ou un radical de formule R 18 -N R 19 Il
-NH-C-(CH) Q
(R 21)p
(CH 2)
(R 20) p (CH 2)m 7 J i 1 O un radical 1 ou 2-naphtyle de formule (CH 2)m > (R 2 R 1) p un radical -(CH 2)m -cycloalkyle,
(, /R 22
-O-C-N R 22
R 22 -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH 2)m (R 21) p un radical -S-alkyle inférieur,
-(CH) O
ni n N il
-(CH) U
2 M 21
1 S
-0 (CH) À
2 mi â (R) p
-S (CH 2) Q O
ou un radical 1 ou 2-naphtylthi o de formule -S-* (CH 2)m o I un radical o R 22 -o (CH 2) m -0-alkyle inférieuri un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule Q O d CH)m 9 2 1 (R 21)p un radical -S alkyle inférieur,
-5 C)M
ou un radical 1 ou 2 inphythio de formule R 12 est une fonction cétone ou un radical de formule R 20)p *_\_\ c>c 4,__ '__ R 13 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 23; R 14, R'14, R 15 et R' sont indépendamment choisis entre des atomes d'halogène et des radicaux alkyle inférieur, ou bien R'14, R 15 et R'15 sont des atomes d'hydrogène et R 14 est un radical de formule (R 21)p, R 20 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de-carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un groupement
hydroxy, un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phényl-
méthyle; R 21 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou bien un radical trifluorométhyle ou hydroxy; m 1 est égal à O ou bien est un nombre entier de
1 à 5;
p est égal à 1, à 2 ou à 3, à condition que p ne soit plus grand que 1 que si R 20 ou R 21 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; R 22 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R 23 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule
3 5 -(CH 2)ml 2 mi 4 (R 20)p ou bien les groupements R 23 forment ensemble un noyau pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par-un radical alkyle
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di-
(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone); R 16 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH 2) r; R 17 inférieur, ou -(CH 2)r (CH 2)r OH OH est un atome d'hydrogène, un radical alkyle un radical de formule -(CH 2) r OH, (CH 2) r C H 2 -(CH 2)r__, (CH 2)r NH 2, N H -(CH 2)r-S-alkyle inférieur, (CH 2) r-SH, NH
-(CH 2) -NH-C
NH 2 I ou -(CH 2)r-C-NH 2; r est un nombre entier de 1 à 4; R est un radical alkyle inférieur, benzyle ou
phénétyle; et -
R 19 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, benzyle ou phénétyle.
2 Composé selon la revendication 1, dans lequel
N est égal à 0 -
3 Composé selon la revendication 1, dans lequel
n est égal à 1.
4 Composé selon la revendication 1, dans lequel R 3 est un radical de formule NH 2 (CH 2)m dans laquelle m est un il
nombre entier de 2 à 5.
Composé selon la revendication 1, dans lequel R 1
est un radical arylalkyle.
6 Composé selon la revendication 1, dans lequel R 10 X-OR 4 est un radical de formule _ COOR CO 4 7 Composé selon la revendication b, dans lequel
R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical benzyloxy.
8 Composé selon la revendication 1, qui est la
( )-1-l 5-amino-2-lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll-1-oxo-
pentyll-L-proline. 9 Composé selon la revendication 1, qui est
l'ester benzylique de la ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 4-
phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline. Composé selon la revendication 1, qui est le
sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyll-1-oxohexyll-L-proline. 11 Composé selon la revendication 1, qui est la
( )-1-l 6-acétylamino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyll-1-oxohexyll-L-proline. 12 Composé selon la revendication 1, qui est
l'ester ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthylique de la ( )-1-
l 6-amino-2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-1 oxohexyll-Lproline. 13 Composé selon la revendication 1, qui est le
sel de dilithium de la ( )-1-l 6-amino-2-llhydroxy( 2-phényl-
éthyl)phosphinyl méthyll-1-oxohexyll-L-proline.
14 Composition utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend un
porteur pharmaceutiquement acceptable et un agent anti-
hypertenseur selon la revendication 1, ou bien un sel
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
15 Composition selon la revendication 14,
caractérisée en ce qu'elle contient également un diurétique.
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