WO2007144512A2 - Derivés diazeniumdiolates, leur procédé de préparation, leurs compositions pharmaceutiques et leur utilisation dans le domaine de l ' hypertension et des pathologies cardiovasculaires - Google Patents

Derivés diazeniumdiolates, leur procédé de préparation, leurs compositions pharmaceutiques et leur utilisation dans le domaine de l ' hypertension et des pathologies cardiovasculaires Download PDF

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WO2007144512A2
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Laure Haberkorn
Tony Verbeuren
Christine Courchay
Serge Simonet
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Les Laboratoires Servier
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Definitions

  • the present invention relates to novel diazeniumdiolate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • Hypertension carries a high risk of vascular accidents, especially at the cerebral and coronary level. It is increasingly associated with other conditions such as atherosclerosis or metabolic diseases such as obesity, diabetes or kidney failure, which greatly increases the risk of spasm and thrombosis.
  • Angiotensin II is a cardiovascular mediator whose overproduction is involved in the development of hypertension.
  • the physiological and physiopathological effects of angiotensin II, such as sodium retention, vasoconstriction, and pro-oxidant effect, are mediated by the activation of receptors, the angiotensin receptors.
  • receptors the angiotensin receptors.
  • Several antagonists of these receptors are thus effective in humans, by lowering the arterial pressure and the risk of vascular accidents (Goodfriend TL et al., 1996, New Eng., J. Med., 334 (25), 1649- 1654 Sierra C. et al., 2005, Curr Opin Nephrol, Hypertens, M, 435-441).
  • NO nitric oxide
  • vasodilator and vasoprotective molecule capable of preventing vasospasms, atherosclerosis and thrombosis, this endogenous mediator thus offering protection against cardiovascular disease.
  • NO is mainly produced by endothelial cells, and in cardiovascular pathologies, endothelial dysfunction causes endogenous NO deficiency.
  • Nitrovasodilator compounds such as nitroglycerin have long been used to treat angina pectoris and heart failure.
  • the beneficial effect of these products is related to their ability to form (spontaneously or metabolically) NO.
  • the use of these products also led to the observation that in the hypertensive subject, these NO donors cause a predominant decrease in systolic blood pressure. Uncontrolled systolic blood pressure is a a major risk factor for stroke and heart failure and is often resistant to antihypertensive drugs.
  • angiotensin receptor antagonists and other classes of antihypertensive products
  • arterial pressure particularly systolic
  • angiotensin-receptor antagonist products to a NO-donor property would improve their antihypertensive, cardio- and vasculoprotective properties and add direct anti-thrombotic action, NO having an anti-platelet aggregation and antithrombotic effect ( Walford, G. et al., 2003, J. Thromb, Haemost, 1, 2112-2188).
  • the compounds of the present invention in addition to their structural originality, have this double pharmacological activity conferring on them properties quite surprising and interesting in the field of hypertension and cardiovascular pathologies.
  • Ri represents a linear or branched alkanoyl (C] -C 6 ) group
  • R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with a group G, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom carrying them an imidazolyl or benzimidazolyl group, these groups being substituted by a grouping
  • G and optionally substituted with one or two other additional groups selected from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, and halogen atoms, and G represents a group - ( CH 2 ) n -A- (CH 2 ) m - (CR 4 R 5 ) p - (CH 2 ) O -R 3 in which:
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 0, 1, 2 or 3
  • p is 0 or 1 - 0 is 0, 1 or 2
  • R 4 and R 5 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, it being understood that one of the -CH 2 - or -CR 4 R 5 groups the G-chain can also be replaced by a phenylene group, -PhC (O) - or -PhC (O) O- (where Ph is phenyl),
  • R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 3 represents a grouping
  • R 7 , R 8 and R 9 which are identical or different, each represent a linear or branched hydrogen atom or a linear (C 1 -C 6 ) alkyl group, or R 7 and R 8 together form an alkylene chain (C 1 -C 6 ); C 6 ) linear or branched,
  • a pharmaceutically acceptable acid or base examples include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulfonic, camphoric, etc.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 and R 2 together with the nitrogen atom carrying them an imidazolyl group and even more preferably a 2-butyl-4-chloro group. H-imidazolyl.
  • the invention relates to compounds of formula (I) for which R 1 and R 2 together with the nitrogen atom carrying them a benzimidazolyl group and even more preferably a 2-ethoxy-1H-benzimidazolyl group.
  • G advantageously represents a group - (CH 2 ) J 1 -A- (CH 2 ) Jn - (CR 4 R 5 ) P - (CH 2 ) QR 3 in which: n is 0, 1, 2 or 3,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • p 0 or 1
  • o 0, 1 or 2
  • R 4 and R 5 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • R represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-Cs) alkyl group, - and R 3 represents a grouping
  • R 7 , R 8 and R 9 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, or R 7 and R 8 together form an alkylene chain (C 1 -C 6 ) C 6 ) linear or branched.
  • A represents a -C (O) O- group.
  • the invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • R ⁇ is an alkanoyl group (C 1 -C 6) linear or branched
  • R '2 represents an alkyl (Ci-C 6) linear or branched substituted by a group - (CH 2) n -CHO wherein n is as defined in formula (I), or R'i and R ' 2 together with the nitrogen atom carrying them an imidazolyl or benzimidazolyl group, these groups being substituted with a - (CH 2 ) n group CHO as defined above, and optionally substituted with one or two additional groups selected from alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C! -C 6) linear or branched, and halogen atoms
  • Tr represents a trityl group
  • R "i represents an alkanoyl group (C 1 -C 6) linear or branched
  • R" 2 represents an alkyl (Ci-C 6) linear or branched substituted by a group - (CH 2) n -A'- Where n is as defined in formula (I) and A 'represents a group - C (O) O-, -O-, or -NR 6 - where R 6 is as defined in formula (I), or R "and R" 2 together with the nitrogen atom carrying them an imidazolyl or benzimidazolyl group, these groups being substituted with a - (CH 2 ) n -A'-H group as defined above, and optionally substituted with one or two additional groups selected from alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, and halogen atoms
  • Tr represents a trityl group
  • Tr is as defined above and R 1 and R 2 are as defined in formula (I), which is refluxed to yield the compound of formula (I),
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of hypertension and cardiovascular pathologies and its complications such as retinopathy, cerebral accidents, dementia, left ventricular hypertrophy, insufficiency heart disease, angina pectoris, myocardial infarction and nephropathy.
  • the compounds according to the invention are also useful in cardiovascular pathologies associated with atherothrombosis such as cerebral and coronary events, arteritis and vasculopathies as well as in the vascular complications of a number of diseases such as diabetes, obesity, metabolic syndrome, cancer, liver fibrosis etc.
  • the compounds are also useful in pulmonary, ocular or portal hypertension.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), one of its isomers, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert excipients or carriers, non-toxic, pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention mention will be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), per-or trans-cutaneous, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, oral administration. , ocular or respiratory.
  • compositions according to the invention for parenteral injections comprise, in particular, aqueous and non-aqueous sterile solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders for reconstituting injectable solutions or dispersions.
  • compositions according to the invention for solid oral administrations, comprise, in particular, single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, capsules, granules, and for oral, nasal, oral or ocular liquid administrations, especially comprising emulsions, solutions, suspensions, drops, syrups and aerosols.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories, and those for per-trans-cutaneous administration include, in particular, powders, aerosols, creams, ointments, gels and patches.
  • compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles mention may be made, by way of indication and not limitation, of diluents, solvents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, binders, blowing agents, disintegrating agents, retardants, lubricants, absorbents, suspending agents, dyes, flavoring agents, etc.
  • the dosage varies depending on the age and weight of the patient, the route of administration, the pharmaceutical composition used, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments.
  • the dosage ranges from 10 mg to 1 g in one or more doses per day.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Step A 3,5-Dimethyl-1 - ⁇ (Z) - [(methylthio) methoxy] - ⁇ WO-azoxy ⁇ piperidine
  • Step A Ethyl-N - ⁇ (Z) - [(methylthio) memoxy] -NNO-azoxy ⁇ ethanolin
  • Step A 1 - ⁇ (Z) - [(Methylthio) methoxy] - ⁇ WO-azoxy ⁇ piperidine
  • Step A 4-Phenyl-1 - ⁇ (Z) - [(methylthio) methoxy] -NNO-azoxy ⁇ piperazine
  • Step A ⁇ [(2) -Oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ acetonitrile
  • Stage B ⁇ [((Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ acetic acid
  • Step A Sodium (2 #, 6S) -2,6-dimethyl-1 - [(Z) -oxido- ⁇ WO-azoxy] piperidine
  • solubilize cis-2,6-dimethylpiperidine (12 ml) in methanol (100 ml) and then add a solution of sodium methnolate (25% solution in methanol, 20 ml).
  • Seal the reactor purge for 15 minutes with nitrogen and then place the reaction medium with vigorous stirring and 60 psi NO. After 72 hours, remove the excess of NO and purge the system with nitrogen for 30 minutes.
  • the recovered reaction medium is then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in diethyl ether.
  • the title product is obtained in the form of a white solid after filtration, rinsing with diethyl ether and drying under vacuum.
  • Step B (2 ⁇ , 6 ⁇ , 2,6-Dimethyl-1 - ⁇ (Z) - [(methylthio) methoxy] -NM 9 -azoxy ⁇ piperidine
  • Step A Put the compound obtained in Step A (1.54 ⁇ 10 2 mol) in suspension in tetrahydrofuran (30 ml). Place under a stream of nitrogen and cool to 0 ° C. Add in one time sodium carbonate (1.54 ⁇ 10 2 mol) and stir vigorously. Add dropwise chloromethyl-methylsulfide (2.10 2 mol) then dimethylformamide (11 ml) at once. Leave stirring at 0 ° C for 10 minutes and then return to room temperature. Then add potassium iodide (8.9-1 10 -4 mol) The reaction medium is stirred for 20 hours at room temperature and then diluted with diethyl ether (200 ml) .The medium is washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases are washed with brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated with a rotary evaporator
  • the oily residue is chromatographed on a silica column, eluting with a mixture of n-heptane / ethyl acetate 95/5 then 90/10 to yield the title product in the form of an orange oil.
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with water and brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the title product is obtained in the form of a white solid and used without further purification.
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate ⁇ [(Z) -2-oxido-2-pyrrolidin-1-yl-diazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Stage C 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ⁇ [(Z)] 2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 I- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-ylimidazole-5-carboxylate ⁇ [(Z) -2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • the product obtained in Stage A of Example 1 is reacted with the compound obtained in Preparation 1 according to the operating conditions described in Stage B of Example 1.
  • the title product is obtained in the form of a solid. white after purification by chromatography on a silica column eluting with a mixture of n-heptane / ethyl acetate 9/1, 8/2 and 7/3.
  • Step B 2 - Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxyate of [(Z) 2- (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1-ylimidazole-5-carboxylate ( ⁇ [(1Z) -2,2-Diethyl-1-oxidohydrazono] amino ⁇ oxy) methyl
  • the product obtained in Stage A of Example 1 is reacted with the compound obtained in Preparation 2 according to the operating conditions described in Stage B of Example 1.
  • the title product is obtained in the form of a solid. white after purification by chromatography on a silica column eluting with a 75/25 n-heptane / ethyl acetate mixture.
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ( ⁇ (1Z) 2,2-diethyl-1-oxidohydrazono] amino ⁇ oxy) methyl Procedure identical to Stage C of Example 1 from the compound obtained at the stage
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate ⁇ [(Z) -2-oxido-2-piperidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ⁇ [(Z)] 2-oxido-2-piperidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-l- ⁇ [2 '- (2-trityI-2 / - r-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -l // - imidazole-5 -carboxylate of ⁇ [(Z) -2-oxido-2- (4-phenylpiperazin-1-yl) idiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ⁇ [(Z)] 2-oxido-2- (4-phenylpiperazin-1-yl idiazenyl) oxy ⁇ methyl
  • Step A N-Pentanoyl-N - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -
  • N-Pentanoyl-N - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -L-valine is reacted with 1 - [(Z) - (Chloromemoxy) -MVO-azoxy] pyrrolidine according to the operating conditions described in Step B of Example 1.
  • the title product is obtained in the form of of a white solid after purification by chromatography on a silica column eluting with a n-heptane / ethyl acetate mixture 7/3. Melting point: 58-59 ° C
  • Step B N-Pentanoyl-7H- ⁇ [2 '- (2 -7-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -L-valinate [(Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) ) diazényl] oxy ⁇ methyl
  • Example 7 5 - [(Z) - (3,5-Dimethylpiperidin-1-yl) (oxido) diazenyl) -N-Pentanoyl-1 - [(2 '- (21f-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-ylmethyl) -L-valinate ] oxy ⁇ methyl
  • Step A 1H-Pentanoyl-1 - [[2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ - L-valinate from ⁇ [(Z) - (3,5) dimethylpiperidin-1-yl) (oxido) diazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step B 7V-pentanoyl-N - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-r 5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -L-valinate of ⁇ [(Z) - (3,5-diméthylpi Southerndin- 1-yl) (oxido) diazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Example 8 ⁇ [(Z) -2-Oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy] methyl-2-ethyloxy-1H-tetrazol-3-ylbiphenyl-1-ylmethyl-1H-benzimidazole-7-carboxylate
  • Step A 2-Ethoxy-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid
  • Step B 2-Ethoxy-l - ⁇ [2 '- (2-trityl-2i / tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -l J H- benzimidazole-7-carboxylate ⁇ [( Z) -2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy] methyl
  • Step A 2-Ethoxy-l - ⁇ [2 l - (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -l J H- benzimidazole-7-carboxylate ⁇ [(Z 2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step B 2-Ethoxy-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzimidazole-7-carboxylate from ⁇ [(Z) -2- (3 5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate 2- ⁇ [(Z) -2-oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ ethyl
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-carboxylate of 2 - ⁇ [(Z 2-oxido-2-pyrrolidin-1-yl Idiazenyloxy oxy ⁇ ethyl
  • Step A (2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-) - ⁇ [(Z) -Oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ acetate yl) Biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl
  • the orange obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a n-heptane / ethyl acetate mixture 7/3 and 5/5, all the fractions containing the expected product are evaporated under reduced pressure and the residue obtained is then passed on Sephadex L ⁇ -20 gel eluting with a dichloromethane / acetone 1/1 mixture.
  • the title product is obtained in the form of a white solid. nc.
  • Step B (2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl) - ⁇ [(Z) -Oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ acetate 4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl
  • Example 12 l - [(2-butyl-4-chloro-l - ⁇ [2 '- (2 ⁇ r -tétrazoI-5-yl) biphenyl-4-yllméthyl ⁇ -l ⁇ - i ⁇ ûdazoI-5-yl) carbonyl] -4 - [(Z) methoxy-JViV0-azoxy] pîtigraziiie
  • Step A 1 - [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5- yl) carbonyl] -4 - [(Z) -methoxy- ⁇ WO-azoxy] piperazine
  • Step B 1 - [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) carbonyl] -4 - [(Z) -methoxy- ⁇ WO-azoxy] piperazine Procedure identical to Stage C of Example 1 from the compound obtained at the stage
  • the title product is obtained in the form of an off-white solid after chromatography on a silica column eluting with a dichloromethane / methanol 99/1 then 98/02.
  • Step A N - [(1S) -1 - ( ⁇ 4 - [(Z) -Methoxy-1H-azoxy] piperazin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] -7V - ⁇ [2 '- (2 -trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ pentanamide
  • N-Pentanoyl-N - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -L-valine is reacted with 1 - [(Z) - methoxy- ⁇ WO-azoxy] piperazine according to the operating conditions described in Step A of Example 10.
  • the title product is obtained after chromatography on a silica column, eluting with a 99/01 dichloromethane / methanol Sephadex L ⁇ -20 eluting with a 1/1 dichloromethane / acetone mixture. Melting point: 70-71 ° C
  • Step B N - [(1S) -1 - ( ⁇ 4 - [(Z) -Methoxy-1H-azoxy] piperazin-1-yl ⁇ carbonyl) -2-methylpropyl] -N - ⁇ [2 L - (2H -tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ pentanamide
  • Example 14 [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl] methyl ⁇ [(Z) - (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) (oxido) diazenyl] oxy ⁇ methyl ariolate
  • Step A [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl methyl] methylamine
  • the reaction medium is hydrolyzed with water and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 98/2 dichloromethane / methanol mixture and then passed over Sephadex L ⁇ -20 gel, eluting with a 1/1 dichloromethane / acetone mixture.
  • the title product is thus obtained in the form of an off-white solid. Melting point: 64-65 ° C
  • Step B [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5- yl) ⁇ [(Z) - (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) (oxido) diazenyl] oxy ⁇ methyl methyl] methylcarbamate
  • Step C [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl] ⁇ [(Z) - (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) (oxido) diazenyl] oxy ⁇ methyl methylcarbamate
  • Example 15 [(2-butyl-4-chloro-l - ⁇ [2 '- (2II-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -l J fir- imidazol-5-yl) methyl] ⁇ [(Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methyl methylcarbamate
  • Step A [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-imidazol-5 [((Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methyl] methyl] methylcarbamate
  • Step A of Example 14 The product obtained in Step A of Example 14 is reacted with 1 - [(Z) - (chloromethoxy) -MVO-azoxy] pyrrolidine according to the operating conditions described at the stage.
  • Example 2 The title product is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on a silica column, eluting with a n-mixture. heptane / ethyl acetate 9/1 and passage on Sephadex LH-20 gel, eluting with a dichloromethane / acetone 1/1 mixture. Melting point: 66-67 ° C
  • Step B [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl] methylcarbamate ⁇ [(Z) -oxido
  • Example 16 4 - [(Z) -methoxy-IVIVO-azoxy] piperazine-l-carboxylate (2-butyl-4-chloro-l- ⁇ i2 '- (2 J FF-tetrazol-5-yl) biphenyl 4-yl] methyl ⁇ -l J H-imidazol-5-yl) methyl
  • Step A (2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) - 4 - [(Z) -Methoxy- ⁇ WO-azoxy] piperazine-1-carboxylate ) Biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl
  • Stage B (2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl) - [(Z) -Methoxy-1-WO-azoxy] piperazine-1-carboxylate 4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl
  • Example 17 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] thienyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxyate ((Z) -2 - [(2R, 6S) -2,6-Diethylthiperpiperidin-1-yl] -2-oxodiazenyl) oxy) methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-l - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl] methyl ⁇ -l / - imidazole-5- r carboxylic
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -17-imidazole-5-carboxylate ( (Z) -2 - [(2R, 6S) -2,6-Dimethylpiperidin-1-yl] -2-oxodiazenyl ⁇ oxy) methyl
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-carboxylate from [(Z 2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] ethyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ( ⁇ (Z) ⁇ 2- [trans-3,5-dimethylpiperidin-1-yl] -2-oxodiazenyl ⁇ oxy) methyl
  • the first product eluted with a retention time of 9.45 minutes [analytical conditions: column type ADH (5 microns - 4.6mm x 250mm); mobile phase n-heptane / propanol / trifluoroacetic acid: 65/35 / 0.1; flow rate of 0.7 ml / min at room temperature; sample dissolved in ethanol at a concentration of 2 mg / ml; injection of l ⁇ l; UV detection at 255 nm) is washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate.
  • the title product is obtained after chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol 99/1 mixture in the form of a white solid. Melting point: 74-75 ° C. Elemental microanalysis: CHN Cl% theoretical: 57.92 5.83 20.26 5.70 Experimental%: 57.68 5.80 20.82 5.94
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate ⁇ [(Z) -2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A of Example 17 The product obtained in Step A of Example 17 is reacted with the compound obtained in Preparation 1 according to the operating conditions described in Step B of Example 17.
  • the title product is obtained in the form of a solid. white after purification by chromatography on a silica column eluting with a mixture of n-heptane / ethyl acetate 9/1, 8/2 and 7/3. Melting point: 64-65 ° C
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate from ⁇ [(Z)] 2- (cis-3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • the second product eluted with a retention time of 12.13 minutes [analytical conditions: ADH-type column (5 microns - 4.6mm x 250mm); mobile phase n-heptane / propanol / trifluoroacetic acid: 65/35 / 0.1; flow rate of 0.7 ml / min at room temperature; sample dissolved in ethanol at a concentration of 2 mg / ml; injection of l ⁇ l; UV detection at 255 nm) is washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate.
  • the title product is obtained after chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol 99/1 mixture in the form of a white solid. Melting point: 72-73 ° C
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1- ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-5-carboxylate of ⁇ [(Z) -2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -2-oxodiazenyl] oxy ⁇ methyl
  • Step A of Example 17 is reacted with the compound obtained in Preparation 1 according to the operating conditions described in Step B of Example 17.
  • the title product is obtained in the form of a white solid. after purification by chromatography on a silica column, eluting with a n-heptane / ethyl acetate mixture 9/1, 8/2 then 7/3. Melting point: 64-65 ° C
  • Step B 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-carboxylate from ( ⁇ (Z) -2- [ trans-3,5-dimethylpiperidin-1-yl] -2-oxodiazenyl ⁇ oxy) methyl
  • the third product eluted with a retention time of 14.54 minutes [analytical conditions: column type ADH (5 microns - 4.6mm x 250mm); mobile phase n-heptane / propanol / trifluoroacetic acid: 65/35 / 0.1; flow rate of 0.7 ml / min at room temperature; sample dissolved in ethanol at a concentration of 2 mg / ml; injection of l ⁇ l; UV detection at 255nm] is washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate.
  • the title product is obtained after chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / methanol 99/1 mixture in the form of a white solid.
  • Step A 2-ethoxy-l - ⁇ [2 '- (2-trityl-2/7-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl] methyl ⁇ -l / - r -benzimidazole-7-carboxylic acid
  • Step B 2-Ethoxy-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzimidazole-7-carboxylate from ( ⁇ [(1Z) -2.2 1-Diethyl-1-oxidohydrazono] amino ⁇ oxy) methyl
  • Step A The compound obtained in Step A is reacted with N - [(Z) - (chloromethoxy) - ⁇ WO-azoxy] - / V-ethylethanamine according to the operating conditions described in Stage B of Example 17.
  • the title product is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on a silica column, eluting with n-heptane / ethyl acetate 7/3 then 5/5.
  • Step A 2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-carboxylate [(benzyloxy) carbonyl] phenyl
  • Step B 2 - ⁇ [(2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2-trityl-2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol 5-yl) carbonyl] oxy ⁇ benzoic acid
  • Step A Solubilize the compound obtained in Step A (1.08 ⁇ 10 3 mol) in dichloromethane (20 ml) and methanol (3 ml). Add a catalytic amount of palladium (10%) on charcoal (0.096 g). Put the medium under a hydrogen atmosphere at room temperature. Leave stirring for 1 hour at room temperature, then filter the catalyst. Evaporate the filtrate to dryness under reduced pressure.
  • the title product is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane and then with a 99/1 dichloromethane / methanol mixture.
  • the title product is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on a silica column, eluting with a n-heptane / ethyl acetate mixture 7/3.
  • Stage D 2 - [( ⁇ [(Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbonyl] phenyl
  • Example 23 4 - [( ⁇ [(Z) -oxido (pyrrolidine) 2-Ethoxy-1 - ⁇ [2M2 [tetrazol-5-yl] biphenyl] -methyl ⁇ -ll'-benzimidazole-7-carboxylate 1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbonyl] benzyl
  • Step A ⁇ [(Z) -2-Oxido-2-pyrrolidin-1-yldiazenyl] oxy ⁇ methyl 4- (hydroxymethyl) benzoate
  • Step B 2-Ethoxy-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzimidazole-7-carboxylate of 4 - [( ⁇ [(Z) - oxido (pyldolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbonyl] benzyl Solubilize 2-ethoxy-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (0.43 ⁇ 10 -3 mol) and the compound obtained in Step A (0.29 ⁇ 10 -3 mol) in tetrahydrofuran (3 ml).
  • Step A 3 - [( ⁇ [(Z) -oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methoxy) carbonyl] benzoic acid
  • the title product is obtained in the form of a brown oil after purification by chromatography on a silica column, eluting with a 98/02 dichloromethane / methanol mixture.
  • Step B (2-Butyl-4-chloro-1 - ⁇ [2 '- (2H-tetrazol-5-yl) biphenyl) ⁇ [(Z) -Oxido (pyrrolidin-1-yl) diazenyl] oxy ⁇ methyl isophthalate 4-yl] methyl ⁇ -1H-imidazol-5-yl) methyl
  • the femoral artery and the aorta are removed from anaesthetized Neo-Zelandian rabbits and cut into 2 mm rings which are then suspended between 2 hooks, one of which is a tension sensor in organ chambers filled with saline solution. .
  • the femoral artery rings are used, in the presence of a guanylate cyclase inhibitor, 0DQ (1H- [1,2,4] oxalodiazolo [4,3-a] quinoxalin-1-one) at 10 ⁇ M.
  • a first range of increasing concentrations of angiotensin II is achieved, followed after washing and addition of a dose of the test compound of a second range of angiotensin II.
  • results are expressed in% of the maximum effect of angiotensin II in the first range.
  • concentration-dependent response curves are analyzed to determine the EC 50 values and calculate the pA 2 value (Arunlakshana and Schild, 1959).
  • the compounds of Examples 1, 5, 8, 9 and 21 have pA 2 of 10.5; 9.2; 9.4; 9.1 and 9.2 respectively.
  • the antagonistic effect of the compounds of the invention is evaluated on spinalised rats.
  • Angiotensin II is injected twice at 0.1 ⁇ g / kg Lv. and its hypertensive effect is measured in delta (mmHg).
  • Angiotensin II is then administered repeatedly at the same dose after increasing doses of the test compound.
  • The% inhibition curve of the angiotensin II pressure effect as a function of the dose is constructed and the effect of the molecule is determined by the D 50 (50% inhibiting dose the effect of angiotensin II).
  • the compounds of the invention show excellent antagonist effects of angiotension II receptors with Ds 0 values obtained less than or equal to 0.6 mg / kg.
  • the compounds of Examples 1, 2, 3, 8, 9, 13, 20 and 21 have D 50 values of 0.57mg / kg, 0.10mg / kg, 0.21mg / kg, 0.24mg / kg, 0.14mg / kg, 0.54mg / kg, 0.07mg / kg and 0.20mg / kg respectively.
  • the compounds of Examples 1, 2, 19, 20, 23, 24 and 25 have IC 50 values of 0.66 ⁇ m, 0.84 ⁇ m, 0.55 ⁇ m, 0.21 ⁇ m, 0.14 ⁇ m, 15 ⁇ M and 0.13 ⁇ M respectively.
  • the NO donor effect of the molecule is evaluated by the pressure drop caused when the angiotensin II receptors are previously blocked.
  • a reference antagonist is injected at a high dose (candesartan 0.1 mg / kg); after 40 minutes the blood pressure is stable and the product to be tested is administered i.v. in increasing doses. The dose causing 20 or 50% hypotension is determined.
  • Results A decrease of at least 50% of the arterial pressure is observed with the compounds of the invention for doses less than or equal to 0.3 mg / kg.
  • the compound of Example 1 has a decrease in blood pressure of 53% for a dose of 0.1 mg / kg, and the compounds of Examples 2, 3, 8, 24 and 25 have decreases in blood pressure by 53%, 55%, 66%, 60% and 60% respectively for a dose of 0.3mg / kg.
  • Pharmaceutical composition

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R<SUB>1 </SUB>représente un groupement

Description

NOUVEAUX DERIVES DIAZENIUMDIOLATES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés diazéniumdiolates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Ces composés présentent des structures originales et trouvent leur application dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires.
L'hypertension entraîne un risque élevé d'accidents vasculaires, en particulier au niveau cérébral et coronaire. Elle est de plus en plus fréquemment associée à d'autres pathologies comme l'athérosclérose ou des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou l'insuffisance rénale, ce qui augmente considérablement le risque de spasmes et de thromboses.
L'angiotensine II est un médiateur cardiovasculaire dont la surproduction est impliquée dans le développement de l'hypertension. Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II tels que rétention sodée, vasoconstriction et effet pro-oxidant sont médiés par l'activation de récepteurs, les récepteurs de l'angiotensine. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs sont ainsi efficaces chez l'homme, en diminuant la pression artérielle et le risque d'accidents vasculaires (Goodfriend T.L. et al., 1996, New Eng. J. Med., 334 (25), 1649- 1654 ; Sierra C. et al., 2005, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., M, 435-441). Depuis la découverte en 1980 de son action cardiovasculaire, le monoxyde d'azote (NO) est reconnu comme une molécule vasodilatatrice et vasoprotectrice capable de prévenir les vasospasmes, l'athérosclérose et la thrombose, ce médiateur endogène offrant ainsi une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le NO est essentiellement produit par les cellules endothéliales, et dans les pathologies cardiovasculaires, un dysfonctionnement de l'endothélium provoque une déficience en NO endogène.
Des composés nitrovasodilatateurs, tels que la nitroglycérine, sont utilisés depuis longtemps pour soigner l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque. L'effet bénéfique de ces produits est lié à leur capacité de former (de façon spontanée ou de façon métabolique) du NO. L'utilisation de ces produits a aussi conduit à l'observation que chez le sujet hypertendu, ces donneurs de NO provoquent une baisse prédominante de la pression artérielle systolique. Une pression artérielle systolique non contrôlée est un facteur de risque important pour les accidents cérébraux et cardiaques et elle est souvent résistante aux traitements des anti-hypertenseurs. En effet, malgré des effets démontrés antihypertenseurs et vasoprotecteurs des produits tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres classes de produits anti-hypertenseurs, la pression artérielle, en particulier systolique, reste difficile à contrôler et le taux de morbidité et mortalité reste élevé. Ajouter à des produits antagonistes des récepteurs de l'angiotensine une propriété donneur de NO améliorerait leurs propriétés antihypertensives, cardio- et vasculo-protectrices et ajouterait une action anti-thrombotique directe, le NO ayant un effet anti-agrégant plaquettaire et anti-thrombotique (Walford G. et al., 2003, J. Thromb. Haemost, 1, 2112- 2118).
Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent cette double activité pharmacologique leur conférant des propriétés tout à fait surprenantes et intéressantes dans le domaine de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement alkanoyle (C]-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement G, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement
G et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et atomes d'halogène, et G représente un groupement -(CH2)n-A-(CH2)m-(CR4R5)p-(CH2)0-R3 dans lequel :
- n vaut 0, 1, 2 ou 3,
- m vaut 0, 1 , 2 ou 3
- p vaut 0 ou 1 - o vaut 0, 1 ou 2
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un des groupements -CH2- ou -CR4R5- de la chaîne G peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O- (où Ph signifie phényle),
- A représente un groupement
Figure imgf000005_0001
dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- et R3 représente un groupement
Figure imgf000005_0002
où R7, R8 et R9 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, liiydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle et encore plus préférentiellement un groupement 2-butyl-4-chloro-lH-imidazolyle.
Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement benzimidazolyle et encore plus préférentiellement un groupement 2-éthoxy-lH-benzimidazolyle.
G représente avantageusement un groupement -(CH2)J1-A-(CH2)Jn-(CR4R5)P-(CH2)Q-R3 dans lequel : - n vaut 0, 1, 2 ou 3,
- m vaut 0, 1 , 2 ou 3
- p vaut 0 ou 1
- o vaut 0, 1 ou 2
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- A représente un groupement
Figure imgf000006_0001
dans lesquels R« représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Cs) linéaire ou ramifié, - et R3 représente un groupement
Figure imgf000007_0001
où R7, Rg et R9 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne alkylène (C 1-C6) linéaire ou ramifiée.
Plus préférentiellement, A représente un groupement -C(O)O-.
Le groupement R3 préféré selon l'invention est le groupement -0-N=N(O)-NR7R8. La liaison -N=N- du groupement R3 est préférentiellement de configuration Z.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,
• le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de {[(Z)- oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diazényl]oxy} méthyle, • le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valinate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle,
• le 2-éthoxy- 1 - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]niéthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de 2- { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin- 1 -yldiazényljoxy} éthyle,
• le {[(Z)-oxido(pytτolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétate de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthyle,
• le l-[(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5- yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-7VM9-azoxy]pipérazine,
• le N- [( 1 S)- 1 -( {4-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy]pipérazin- 1 -yl} carbonyl)-2-méthylpropyl] -N- {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}pentanamide,
• le [(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle,
• le [(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} méthyle,
• le 4-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthyle, • le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de ({(Z)-2-[(2i?,65)-2,6-diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiazényl}oxy) méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazole-5- carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle (énantiomère 1),
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(cis-3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de ( {(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin- 1 -yl]-2-oxidodiazényl} oxy)méthyle (énantiomère 2),
• le 2-éthoxy- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,
• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de 2-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy}méthoxy)carbonyl] phényle,
• le 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-benzimidazole-7- carboxylate de 4-[( {[(Z)-oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diazényl]oxy} méthoxy)carbonyl]benzyle,
• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy}méthoxy)carbonyl]benzyle,
• le {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyl isophthalate de (2-butyl-4-chloro-l- {[2'-(2//-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthyle. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R'\ représente un groupement alkanoyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH2)n-CHO où n est tel que défini dans la formule (I), ou R'i et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH2)n-CHO tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C!-C6) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,
que l'on transforme par réaction d'oxydation, de réduction ou d'amination réductrice en composé de formule (III) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R"Î représente un groupement alkanoyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R"2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH2)n-A'-H où n est tel que défini dans la formule (I) et A' représente un groupement - C(O)O-, -O-, ou -NR6- où R6 est tel que défini dans la formule (I), ou R"j et R"2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH2)n-A'-H tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,
sur lequel on condense un composé de formule (IV) :
A"-(CH2)m-(CR4R5)p-(CH2)0-R3 (IV) dans laquelle m, p, o, R4, R5 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A" représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, carboxy, pipérazinyle, ClC(O)pipérazinyle ou -NR6C(O)Cl où R6 est tel que défini précédemment,
pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Tr est tel que défini précédemment et R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est chauffé au reflux pour conduire au composé de formule (I),
composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II) tels que définis précédemment, sont commerciaux ou obtenus par des réactions classiques de la chimie organique.
Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques sont utiles dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie. Les composés selon l'invention sont également utiles dans les pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ainsi que dans les complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer, la fibrose du foie etc. Les composés sont aussi utiles dans les hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc .. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour.
Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
Préparation 1 : l-[(Z)-(ChIorométhoxy)-N7VO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine
Stade A : 3,5-Diméthyl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-ΛWO-azoxy}pipéridine
Mettre le sodium 3,5-diméthyl-l-[(Z)-oxido-ΛWO-azoxy]pipéridine (1.54.10"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (1,54.102 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (2.10"2 mol) puis du diméthylformamide (11 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (8,9LlO"4 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-ΛWO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine
Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser le composé obtenu au stade A (3,43.103 mol) dans du dichlorométhane (90 ml). Refroidir la solution à O0C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (3,43.103 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre.
Préparation 2 : Λ'-[(Z)-(Chlorométhoxy)-iV/VO-azoxy]-iV-éthyléthanamine
Stade A : Λ^Ethyl-N-{(Z)-[(méthylthio)mémoxy]-NNO-azoxy}éthananiine
Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-ΛW0-azoxy]pipéridine par le sodium l-(Z)-3,3-diéthyltriaz-l-en-l- olate 2-oxide. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.
Stade B : J/V-[(Z)-(Chlorométhoxy)-Λ/NO-azoxy]-N-éthyléthanamine
Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.
Préparation 3 : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NM?-azoxy]pipéridine
Stade A : l-{(Z)-[(Méthylthio)méthoxy]-ΛWO-azoxy}pipéridine
Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-ΛWO-azoxy]pipéridine par le sodium l-[(Z)-oxido-NM9-azoxy] pipéridine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-MVO-azoxy]pipéridine
Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.
Préparation 4 : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-iViV0-azoxy]-4-phénylpipérazine
Stade A : 4-Phényl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}pipérazine
Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-Λ/M9-azoxy]pipéridine par le sodium 4-phényl-l-[(Z)-oxido-./VM9- azoxy]pipérazine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.
Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-ΛWO-azoxy]-4-phénylpipérazine
Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile marron.
Préparation 5 : 2-{[(Z)-Oxido(pyrroIidin-l-yl)diazenyl]oxy}éthanol
Mettre le sodium l-[(Z)-oxido-ΛW0-azoxy]pyπx>lidine (3,26. ÎO"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer le milieu sous agitation et sous un léger flux d'azote. Additionner du 2-bromo-éthanol (3.18.102 mol) et chauffer au reflux. Après 20 heures, évaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu huileux marron obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux jaunâtre est alors filtré sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune. Préparation 6 : Acide {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétique
Stade A : {[(2)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétonitrile
Mettre le sodium l-[(Z)-oxido-MVO-azoxy]pyrrolidine (3,26.10"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (3,26.10"2 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chloroacétonitrile (3,92.10"2 mol) puis du diméthylformamide (14,6 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (l,90.10"3 mol). Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis diluer le milieu réactionnel dans l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Les différentes phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 82-830C
Stade B : Acide {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétique
Solubiliser le {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétonitrile (0,01 mol) dans du dioxane (70 ml). Placer sous agitation et ajouter de l'acide chlorhydrique concentré (8 ml). Chauffer au reflux pendant 2 heures puis diluer le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux orangé est purifié par gel filtration sur Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 70- 71 °C
Préparation 7 : (2R,6S)-l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-ΛW0-azoxy]-2,6-diméthylpipéridine
Stade A : Sodium (2#,6S)-2,6-diméthyl-l-[(Z)-oxido-ΛW0-azoxy]pipéridine Dans un autoclave, solubiliser la cis-2,6-diméthylpipéridine (12 ml) dans du méthanol (100 ml) puis ajouter une solution de méthânolate de sodium (solution à 25% dans le méthanol ; 20 ml). Sceller le réacteur, purger 15 minutes à l'azote puis placer le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse et sous 60 psi de NO. Après 72 heures, éliminer l'excès de NO et purger le système à l'azote pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel récupéré est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après filtration, rinçage avec de l'éther diéthylique et séchage sous vide.
Stade B : (2tf,6^-2,6-Diméthyl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NM9- azoxy}pipéridine
Mettre le composé obtenu au Stade A (1,54.102 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (1,54.102 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfïde (2.102 mol) puis du diméthylformamide (11 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (8,9LlO"4 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml). Lavage du milieu avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées au rotavapeur. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile orangée.
Stade C : (2R,6S)- 1 -[(2)-(Chlorométhoxy)-ΛWO-azoxy]-2,6-diméthylpipéridine
Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser le composé obtenu au Stade B (3,43.10"3 mol) dans du dichlorométhane (90 ml). Refroidir la solution à 00C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (3,43.10"3 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée utilisée sans purification ultérieure.
Exemple 1 : 2-ButvI-4-chIoro-l-{[2'-(2g-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vllméthvn-l^r- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl] oxy}méthyle
Stade A : Acide 2-butyI-4-chIoro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyI}-l//-imidazole-5-carboxylique
Solubiliser du 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10~3 mol) dans de Facétonitrile (11) et de l'eau (150 ml). Placer sous agitation à température ambiante puis ajouter du 2-méthyl-2 -butène (0,3 mol), du chlorite de sodium (5,95.10"2 mol) et de l'hydrogénophosphate de sodium (4,52.10"2 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures puis additionner une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (500 ml). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc et utilisé sans purification ultérieure.
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin- l-yl-diazényl]oxy}méthyle
Solubiliser de la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-Λ/M9-azoxy]pyrrolidine (4,64.10 3 mol) dans du diméthylformamide (90 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner en une fois une solution du composé obtenu au stade A (4,42.10 3 mol) dans du diméthylformamide (60 ml) puis du carbonate de césium (4,42.10"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 4 heures puis diluer avec de l'eau et extraire avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée. Stade C : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l -yldiazényl] oxy}méthyle
Solubiliser le composé obtenu au stade B (4,38.10"3 mol) dans du méthanol (100 ml) et du dichlorométhane (50 ml). Placer sous agitation et chauffer au reflux pendant 2 heures. Evaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, 97/03 puis 90/10. Le résidu est repris dans un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 permettant la cristallisation du produit sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 176-177°C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 55,91 5,21 21, 73 6,11
% expérimental : 55, 79 5,22 20,49 6,50
ExejtnβIe 2 : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2Λ-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl]méthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de {|(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-y])-2- oxidodiazény I] oxy } méthyle
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2I-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI] méthyl}-l/y-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C Stade B : 2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l^- imidazole-5-carboxyIate de { [(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2- oxidodiazényl] oxy } méthy le
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade
A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 78-800C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70
% expérimental : 57,87 5,80 19,46 5, 79
Exemple 3 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2l-(2Λ-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lff- imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-l/y-imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 2 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 75/25.
Point de fusion : 53-55°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 67,02 5,62 15,29 4,30
% expérimental : 67,01 5, 75 14,33 4,66
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade
A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 63-65° C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 55, 72 5,54 21,66 6,09
% expérimental : 55,35 5,53 20,10 6,35
Exemple 4 : 2-ButvI-4-chIoro-l-π2'-α^-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vUméthvIl-l/f- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl] oxy}méthyle
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l- yldiazényl j oxy} méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 3 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 75/25. Point de fusion : 59-60°C
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl] oxy} méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 81-82°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97
% expérimental : 56,14 5,43 21,42 6,45 Exemple 5 : 2-Butyl-4-chloro-l-{{2'-(2fl-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylJméthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l- yldiazény 1] oxy } méthy le
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2-trityI-2/-r-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI] méthyl}-l//-imidazoIe-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4- phény Ipipérazin- 1 -y Idiazény I] oxy} méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 4 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1.
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l- y Idiazény 1] oxy} méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 84-85°C Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 59,06 5,26 20,87
% expérimental : 56,67 5,00 18,59
Exemple 6 : iV-Pentanovl-iV-{[2t-(2^-tétrazoI-5-vl)biphénvl-4-vllméthvl)-L-valinate de { [(Z)-oxido(pyrroIidin-l -yl)diazényl] oxy} méthyle
Stade A : N-Pentanoyl-iV-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-
L-valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle
La N-pentanoyl-jV-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec la l-[(Z)-(chloromémoxy)-MV0-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 58-59°C
Stade B : iV-Pentanoy l-7V-{ [2'-(2i7-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-L- valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-63°C
Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 60,19 6,62 19,36
% expérimental : 60,07 6,61 18,69
Exemple 7 ; iV-Pentanovl-iV-([2'-(21f-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vI1méthvl)-L-valinate de { [(Z)-(3,5-diméthyIpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle
Stade A : iV-Pentanoyl-JV-{ [2'-(2-trityI-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}- L-valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido) diazényl] oxy} méthyle
La Λ/-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 54-55° C
Stade B : 7V-Pentanoyl-iV-{[2'-(2Hr-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI]méthyl}-L- valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 60-640C
Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 61,92 7,14 18,05
% expérimental : 61,60 7,18 17,31
Exemple 8 : Z-Ethoxy-HP^/J-tétrazol-S-ytybiphényl^yllinéthylî-ltf- benzimidazole-7-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényI] oxyjméthyle
Stade A : Acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityI-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l/7-benzimidazole-7-carboxyIiqiie
Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- benzimidazole-7-carboxylique (1,36.10"3 mol) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Placer sous agitation, additionner de la triéthylamine (2,72.10 3 mol) et chauffer au reflux. Additionner ensuite une solution de chlorure de trityle (1,36.103 mol) dans le tétrahydrofurane (2 ml). Après 3 heures de chauffage, laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et diluer le milieu avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu solide jaunâtre obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/n-heptane/éther de pétrole. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 132-133° C
Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2-trityl-2i/-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl]méthyl}-lJH- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- yldiazényl] oxyjméthyle
L' acide 2-éthoxy- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5 -yl)biphényl-4-yl]méthyl } - 1 H-benzimidazole- 7-carboxylique est mis en réaction avec la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
Stade C : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2iy-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-liy- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- yldiazényl]oxy}méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : WO-IOl0C
Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,68 5,01 21,60
% expérimental : 59,62 5,01 20,43
Exemple 9 : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2#-tétrazol-5-yI)biphényl-4-yl]méthyl}-l#- benzimidazoIe-7-carboxyIate de { [(Z)-2-(3,5-diméthy lpipéridin-1 -yl)-2- oxidodiazényl] oxy } méthy Ie
Stade A : 2-Ethoxy-l-{[2l-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lJH- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l- y l)-2-oxidodiazény 1] oxy} méthy le
L'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-benzimidazole- 7-carboxylique est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 70-720C
Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yI)biphényl-4-yl]méthyI}-lH- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l- yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 80-820C
Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 61,43 5,64 20,15
% expérimental : 61,34 5,65 19,33
Exemple 10 : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2»-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lfl- imidazole-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolîdin-l-yIdiazényl] oxy}éthyle
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de 2-{ [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin -1 -yldiazényl] oxy } éthyle
Solubiliser du l,l'-carbonyldiimidazole (1,10.103 mol) dans du dichlorométhane (4 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et la refroidir à 0°C. Additionner en une fois de l'acide 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5- yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5-carboxylique (1.10.10"3 mol), laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et maintenir l'agitation pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution du composé obtenu dans la Préparation 5 (1,10.10 3 mol) dans du dichlorométhane (2 ml). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est récupéré sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-62°C
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazoIe-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- y Idiazény 1] oxy } éthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 72-73° C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97
% expérimental : 54,30 5,19 18,92 6,54
Exemple 11 : {[(Z)-Oxido(pyrroIidin-l-yl)diazényl]oxy} acétate de (2-butyl-4-chloro- l-{[2'-(2^-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yIlméthyl}-l^-imidazol-5-yI) méthyle
Stade A : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle
Solubiliser du (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH-imidazol-5-yl)méthanol (1,09.10"3 mol) et le composé obtenu dans la Préparation 6 (1,63.10 3 mol) dans du tétrahydrofurane (11 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0,011 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1,09.103 mol) dans du tétrahydrofurane (7 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux orangé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 et 5/5. L'ensemble des fractions contenant le produit attendu est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Stade B : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyI-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol- 5-yl)méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A précédent. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 96/4 et un passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1.
Point de fusion : 75 -76° C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97
% expérimental : 56,45 5,32 20, 74 6,07
Exemple 12 : l-[(2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2Λr-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yllméthyl}-l^- iπûdazoI-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-JViV0-azoxy]pîpéraziiie
Stade A : l-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2iy-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-ljH-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy] pipérazine
Le composé obtenu au stade A de l'Exemple 1 (7,36.1(T4 mol) est solubilisé dans du chlorure de thionyle (3 ml). La solution est chauffée à 80°C pendant 1 heure puis l'excès de chlorure de thionyle est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu huileux obtenu séché sous vide. Solubiliser la l-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy]pipérazine (7,87.K)"4 mol) dans du dichlorométhane (10 ml) et refroidir la solution obtenue à 0°C. Additionner de la triéthylamine (7,87.1O-4 mol) puis le résidu obtenu précédemment en solution dans du dichlorométhane (2 ml). L'addition terminée, laisser revenir la température du milieu à température ambiante et poursuivre l'agitation pendant 3 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 5/5. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide orangé. Point de fusion : 80-810C
Stade B : l-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy]pipérazine Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade
A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/02.
Point de fusion : 79-810C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 56,00 5,40 24,19 6,12
% expérimental : 56,89 6,14 21,23 5,99
Exemple 13 : iV-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipéraziii-l-yI}carbonyl)-2- méthyIpropyl]-iV-{ [2'-(2Λ-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl]méthyl} pentanamide
Stade A : N-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazin-l-yl}carbonyl)-2- méthylpropyl]-7V-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}pentanamide
La N-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec la l-[(Z)-méthoxy-ΛWO-azoxy]pipérazine selon les conditions opératoires décrites au stade A de l'Exemple 10. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis passage sur gel de Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 70-71° C
Stade B : iV-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazin-l-yl}carbonyl)-2- méthylpropyl]-N-{[2l-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl} pentanamide
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02. Point de fusion : 85-86°C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 60,30 6,80 21,82 % expérimental : 60,42 6,81 21,09
Exemple 14 : [(2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2ff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lfl- imidazol-5-y l)méthy 1] méthy Icarba mate de { [(Z)-(3,5-diméthy Ipipéridin- 1 -yl)(oxido)diazény I] oxy } méthy le
Stade A : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthyl]méthylamine
Le 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biρhényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazole- 5-carbaldéhyde (7,54.10 3 mol) est mis en solution dans du dichlorométhane (50 ml). Additionner une solution 2 M de méthylamine (11, 31.103 mol) dans le tétrahydrofurane et placer le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante et sous léger courant d'azote. Après 30 minutes, ajouter en une fois, une suspension de triacétoxyborohydrure de sodium (10,55.10"3 mol) dans du dichlorométhane (50 ml).
Après 2 jours, le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis passé sur gel de Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone : 1/1. Le produit du titre est ainsi obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 64-65°C
Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l^r-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle
Le produit obtenu au stade A est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 65-66°C
Stade C : [(2-ButyI-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- l//-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 79-800C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 57, 78 6,21 21,06 5,33 % expérimental : 57,22 6,18 20,49 5,97
Exemple 15 : [(2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2iï-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lJfir- imidazol-5-yl)méthyl] méthylcarbamate de { [(Z)-oxido(pyrrolidin-l -yl) diazényl]oxy}méthyle
Stade A : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityI-2i/-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyI}-l//-imidazol-5-yl)méthyl] méthylcarbamate de {[(Z)-oxido (pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 14 est mis en réaction avec la 1-[(Z)- (chlorométhoxy)-MVO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade
B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n- heptane/acétate d'éthyle 9/1 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 66-67°C
Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido
(pyrrolidin-1 -yl)diazényl] oxy} méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 96/04 et passage sur gel de Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 80-810C Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 55,90 5,66 22,48 % expérimental : 56,24 5,96 20, 74
Exemple 16 : 4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{ï2'-(2Jff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lJH-imidazoI-5-yl) méthyle
Stade A : 4-[(Z)-Méthoxy-ΛW0-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle
Solubiliser du l,r-carbonyldiimidazole (7,52.104 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et refroidir à 0°C. Additionner ensuite goutte à goutte une solution de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthanol (7,52.1O-4 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et agiter pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution de l-[(Z)-méthoxy- MvO-azoxy]pipérazine (7,52.1Q"4 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Après 20 heures, Ie milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 68-69°C
Stade B : 4-[(Z)-Méthoxy-i\WO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazoI- 5-yl)méthyIe
Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 95/05. Point de fusion : 90-910C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 55,22 5,46 23,00 5,82
% expérimental : 55, 77 5,44 22,67 6,08
Exemple 17 : 2-ButyI-4-chIoro-l-{ [2'-(2tf-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylJniéthyI}-l^- imidazole-5-carboxyIate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6-Diinéthylpipéridiii-l-yl]- 2-oxidodiazényI}oxy) méthyle
Stade A : Acide 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl] méthyl}-l/-r-imidazole-5-carboxylique
Solubiliser du 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10"3 mol) dans de l'acétonitrile (1 L) et de l'eau (150 ml). Placer sous agitation à température ambiante puis ajouter du 2-méthyl-2-butène ( 0,3 mol), du chlorite de sodium (5,95.10"2 mol) et de l'hydrogénophosphate de sodium (4,52.10"2 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures puis additionner une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (500 ml). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc et utilisé sans purification ultérieure.
Stade B : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-17y-imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6- diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle
Solubiliser de la (2/?,6iS)-l-[(Z)-(chlorométhoxy)-ΛWO-azoxy]-2,6-diméthylpipéridine (4,42.103 mol) dans du diméthylformamide (18 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner en une fois une solution du composé obtenu au Stade A (4,42.103 mol) dans du diméthylformamide (9 ml) puis du carbonate de césium (4,42.103 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis diluer avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec au rotavapeur. Le résidu huileux orangé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 85/15. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile légèrement jaune.
Stade_Ç : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2t-(2H-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6-diméthyIpipéridiii-l- yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle
Solubiliser le composé obtenu au Stade B (2,24.10"3 mol) dans du méthanol (210 ml) et du dichlorométhane (30 ml). Placer sous agitation et chauffer au reflux pendant une nuit. Evaporer le milieu réactionnel à sec au rotavapeur et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 93-94°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70
% expérimental : 57,43 5,94 20,14 5,83 Exemple 18 : l-Butyl-^chloro-l-lIZ'-Cl^-tétrazol-S-yObiphényl-^-ylJméthylî-lH- iinidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-dîinéthylpipéridiii-l-yll-2- oxidodiazényl}oxy)méthyle (énantiomère 1)
Stade A : 2-Butvl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazoI-5-vl)biphénvl-4-vlI méthylî-lH-imidazole-S-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yI)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle
Le produit obtenu dans le Stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites dans le stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n- heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]inéthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2- [trans-3,5-diméthylpipéridin-l- y 1] -2-oxidodiazényI} oxy) méthy le
Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu dans le stade A. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le premier produit élue avec un temps de rétention de 9,45 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 74-75°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70 % expérimental : 57,68 5,80 20,82 5,94
Exemple 19 : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2/y-tétrazoI-5-yl)b-phényl-4-yl]méthyl}-l/y- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(cis-3,5-diniéthylpipéridiii-l-yI)-2- oxidodiazény 1] oxy } méthy le
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle
Le produit obtenu au stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C
Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de{[(Z)-2-(cis-3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2- oxidodiazényl] oxy} méthy le
Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade A. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le deuxième produit élue avec un temps de rétention de 12,13 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 72-73° C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70
% expérimental : 57,35 5,69 21,15 6,39
Exemple 20 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2fl-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l/T- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l-yl]-2- oxidodiazényl}oxy)méthyle (énantiomère 2)
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2-trityl-2i/-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-1 -yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle
Le produit du stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65° C
Stade B : 2-ButvI-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-vl)biphénvl-4-vllméthyIl-lH- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l- yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade A précédent. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le troisième produit élue avec un temps de rétention de 14,54 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 75-760C
Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70
% expérimental : 57,68 5,94 19,70 6,01
Exemple 21 : 2-Ethoxy-l-{[2M2i/-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]inétIiyl}-l/ï- benzimidazoIe-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxidσ-2-pyrrolidin-l- yldiazény 1] oxy } méthyle
Stade A : Acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityl-2/7-tétrazol-5-yl)biphényI-4- yl]méthyl}-l/-r-benzimidazole-7-carboxylique
Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- benzimidazole-7-carboxylique (l,36.10~3 mol) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Placer sous agitation, additionner de la triéthylamine (2,72.10"3 mol) et chauffer au reflux. Additionner ensuite une solution de chlorure de trityle (1,36.103 mol) dans le tétrahydrofurane (2 ml).
Après 3 heures de chauffage, laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et diluer le milieu avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle.
La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec au rotavapeur. Le résidu solide jaunâtre obtenu est repris dans un mélange acétate d'éthyle / n-heptane / éther de pétrole permettant la cristallisation du produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Point de fusion : 132-133°C
Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- benzimidazole-7-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyI-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle
Le composé obtenu au Stade A est mis en réaction avec la N-[(Z)-(chlorométhoxy)-ΛWO- azoxy]-./V-éthyléthanamine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 puis 5/5.
Stade C : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyI}-lH- benzimidazole-7-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle
Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade B. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche. Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,43 5,34 21,53
% expérimental : 59,03 5,32 20, 78
Exemple 22 : 2-ButvI-4-chIoro-l-([2'-(2g-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vIlméthvn-lflr- imidazole-5-carboxylate de 2-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényI] oxy}méthoxy)carbonyl]phényle
Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-lH-imidazoIe-5-carboxylate de 2-[(benzyloxy) carbonyl] phényle
Introduire le composé obtenu au Stade A de l'Exemple 1 (2,94.10"3 mol) et le benzyle salicylate (2,94.10 3 mol) dans du dichlorométhane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Additionner goutte à goutte de la triétylamine (6,5.10"3 mol), puis ajouter par portions du chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryle (3,24.10 3 mol). Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis laisser revenir à température ambiante. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 85 /15. Stade B : Acide 2-{[(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)carbonyl]oxy}benzoïque
Solubiliser le composé obtenu au stade A (1,08.10 3 mol) dans du dichlorométhane (20 ml) et du méthanol (3 ml). Ajouter une quantité catalytique de palladium (10%) sur charbon (0,096 g). Mettre le milieu sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante. Laisser 1 heure 30 sous agitation à température ambiante, puis filtrer le catalyseur. Evaporer le filtrat à sec sous pression réduite.
Le produit titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1.
Stade_Ç_: 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl
] méthyl}-l H-imidazole-5-carboxylate de 2-[({ [(Z)-oxido(pyrrolidin-l - yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbonyl]phényle
Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NM9-azoxy]pyrrolidine (1,07.10"3 mol) dans du diméthylformamide (1 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade B (1,07.10 3 mol) dans du diméthylformamide
(0,5 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (1,07.10"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 2 heures puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 7 /3.
Stade D : 2-[({[(Z)-oxido(pyrroIidin-l-yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbonyl]phényl
2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate Solubiliser le composé obtenu au stade C (0,54.103 mol) dans du méthanol (10 ml) et du dichlorométhane (3 ml). Placer sous agitation et chauffer à 40°C pendant 24 heures. Evaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, puis 95/05. Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 58,33 4,89 18,01 5,06
% expérimental : 58,23 4,93 17,59 4,96
Exemple 23 : 2-Ethoxy-l-{[2M2/ï-tétrazol-5-yl)biphényM-yI]πiéthyl}-ll*- benzimidazole-7-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l- yl)diazényl] oxy } méthoxy)carbonyl] benzyle
Stade A : {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényI]oxy}méthyl 4- (hydroxyméthyl)benzoate
Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine (2,73.10"3 mol) dans du diméthylformamide (10 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide 4-hydroxyméthylbenzoïque (2,73.10"3 mol) dans du diméthylformamide (4,9 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (2,73.10"3 mol) puis de l'iodure de potassium (8,9.10 5 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 6 /4.
Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- benzimidazole-7-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyiτolidin-l- yl)diazényl] oxy} méthoxy)carbony 1] benzyle Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- benzimidazole-7-carboxylique (0,43.10"3 mol) et le composé obtenu au stade A (0,29.10"3 mol) dans du tétrahydrofurane (3 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0.003 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0,29.103 mol) dans du tétrahydrofurane (1,8 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01. Microanalyse élémentaire : C H N
% théorique : 61,92 4,91 17,56
% expérimental : 62,19 4,86 17,1
ExemEle 24 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(lff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-liï- imidazole-5-carboxyIate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy} méthoxy)carbonyl| benzyle
Solubiliser l' acide 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2 ' -(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - 1 H- imidazole-5-carboxylique (2,7.10"3 mol) et le 4-(hydroxyméthyl)benzoate de {[(Z)-2- oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle (1,8.10"3 mol) dans du tétrahydrofurane (18 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4- (diméthylamino)pyridine (0,018 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexyl carbodiimide (1,8.10"3 mol) dans du tétrahydrofurane (11 ml). Après 24 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01. L'ensemble des fractions contenant le produit du titre est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex LΗ-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche. Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 58,86 5,08 17,65 4,96
% expérimental : 59,05 5,34 15,93 4,97
Exemple 25 : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyI isophthalate de (2- butyl-4-chloro-l-{[2'-(2^-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI]méthyl}-lff- imidazol-5-yl)méthyle
Stade A : Acide 3-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthoxy) carbonyl]benzoïque
Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-iVM9-azoxy]pyrrolidine (5,6.10"3 mol) dans du diméthylformamide (18,5 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide isophthalique (0.11 mol) dans du diméthylformamide (55,5 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (5,6.10"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 3 jours puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile marron après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/02.
Stade B : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyl isophthalate de (2- butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle
Solubiliser le (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazol-5-yl)méthanol (0,45.10 3 mol) et le composé obtenu au stade A (0,68.10"3 mol) dans du tétrahydrofurane (4,6 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0.005 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0,45.10 3 mol) dans du tétrahydrofurane (2,8 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié 2 fois par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01, 98/02, puis 97/03. L'ensemble des fractions contenant le produit attendu est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche. Microanalyse élémentaire : C H N Cl
% théorique : 58,86 5,08 17,65 4,96
% expérimental : 59,09 5,09 16,94 5,05
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L 'INVENTION
EXEMPLE A : Effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II
In vitro
L'artère fémorale et l'aorte sont prélevées sur des lapin Neo-Zelandais anesthésiés, et coupées en anneaux de 2 mm qui sont ensuite suspendus entre 2 crochets dont l'un est un capteur de tension dans des chambres à organes remplies de solution physiologique. Les anneaux d'artère fémorale sont utilisés, en présence d'un inhibiteur de guanylate cyclase, l'0DQ (lH-[l,2,4]oxalodiazolo[4,3-a]quinoxalin-l-one) à 10 μM. Après stabilisation, une première gamme de concentrations croissantes d'angiotensine II est réalisée, suivie après lavage et addition d'une dose du composé à tester d'une deuxième gamme d'angiotensine II. Les résultats sont exprimés en % de l'effet maximal de l'angiotensine II lors de la première gamme. Les courbes des réponses concentration- dépendantes sont analysées pour déterminer les valeurs EC50 et calculer la valeur de pA2 (Arunlakshana et Schild, 1959). Résultats : les composés de l'invention montrent une excellent activité antagoniste de ces récepteurs avec des valeurs de pA2 obtenues supérieures à 8,5. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 5, 8, 9 et 21 ont des pA2 de 10,5 ; 9,2 ; 9,4 ; 9,1 et 9,2 respectivement.
In vivo L'effet antagoniste des composés de l'invention est évalué sur des rats spinalisés. L'angiotensine II est injectée deux fois à 0,1 μg/kg Lv. et son effet hypertenseur est mesuré en delta (mmHg). L'angiotensine II est ensuite administrée de manière répétée à la même dose après injection de doses croissantes du composé testé. La courbe de % d'inhibition de l'effet presseur de l'angiotensine II en fonction de la dose est construite et l'effet de la molécule est déterminé par la D50 (dose inhibant de 50 % l'effet de l'Angiotensine II).
Résultats : les composés de l'invention montrent d'excellents effets antagonistes des récepteurs de l'angiotension II avec des valeurs de Ds0 obtenues inférieures ou égales à 0,6 mg/kg.
A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 2, 3, 8, 9, 13, 20 et 21 ont des D50 de 0,57mg/kg, 0,10mg/kg, 0,21mg/kg, 0,24mg/kg, 0,14mg/kg, 0,54 mg/kg, 0,07mg/kg et 0,20mg/kg respectivement.
: Activité donneur de NO
In vitro Les anneaux d'aorte sans endothélium sont utilisés. Après une première contraction induite par du KCl 60 mM pour caractériser la sensibilité de l'anneau et un lavage, une contraction stable est induite par de la noradrenaline (0,1-0,3 μM) en présence ou non d'ODQ. Une gamme de concentration cumulée est réalisée et l'activité du produit à tester est calculée par une IC50 (dose inhibant de 50 % l'effet maximal). Résultats : les composés selon l'invention présentent un effet relaxant tout à fait significatif avec des IC50 inférieures à 1 μM.
A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 2, 19, 20, 23, 24 et 25 ont des IC50 de 0,66μM, 0,84μM, 0,55μM, 0,21μM, 0,14μM, 0,15μM et 0,13μM respectivement.
In vivo L' effet donneur de NO de la molécule est évalué par la baisse de pression provoquée lorsque les récepteurs de l'angiotensine II sont préalablement bloqués. Sur des rats spontanément hypertendus anesthésiés au pentobarbital, un antagoniste de référence est injecté à forte dose (candesartan 0,1 mg/kg) ; après 40 min la pression artérielle est stable et le produit à tester est administré i.v. en doses croissantes. La dose provoquant 20 ou 50 % d'hypotension est déterminée.
Résultats : une diminution d'au moins 50% de la pression artérielle est observées avec les composés de l'invention pour des doses inférieures ou égales à 0,3 mg/kg. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 a une diminution de la pression artérielle de 53% pour une dose de 0,1 mg/kg, et les composés des Exemples 2, 3, 8, 24 et 25 ont des diminutions de la pression artérielle de 53%, 55%, 66%, 60% et 60% respectivement pour une dose de 0,3mg/kg. Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 2-éthoxy-l-{[2'-(2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - l//-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2- pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle (Exemple 8) 100 g
Ηydroxypropycellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICA TIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement alkanoyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement G,
ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement G et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et atomes d'halogène, et G représente un groupement -(CH2)n- A-(CH2)H1-(CR4R5)P-(CH2)O-R3 dans lequel :
- n vaut O, 1, 2 ou 3, - m vaut 0, 1, 2 ou 3
- p vaut 0 ou 1
- o vaut 0, 1 ou 2
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un des groupements -CH2- ou -CR4R5- de la chaîne G peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O- (où
Ph signifie phényle),
- A représente un groupement
Figure imgf000050_0001
dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- et R3 représente un groupement
Figure imgf000050_0002
où R7, R8 et R9 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement benzimidazolyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels A représente un groupement -C(O)O-, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R3 représente un groupement -0-N=N(O)-NR7R8, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido- 2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2- diéthyl-l-oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-éthoxy-l-{[2'-(2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido- 2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I), selon la revendication 1, qui est le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5-carboxylate de 2-[({[(Z)- oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy}méthoxy)carbonyl]phényle ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle R'i représente un groupement alkanoyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH2)n-CHO où n est tel que défini dans la formule (I), ou R'i et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH2)n-CHO tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(C]-C6) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,
que l'on transforme par réaction d'oxydation, de réduction ou d'amination réductrice en composé de formule (III) :
(III)
Figure imgf000052_0002
dans laquelle R"i représente un groupement alkanoyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R"2 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH2)n-A'-H où n est tel que défini dans la formule (I) et A' représente un groupement - C(O)O-, -O-, ou -NR6- où R6 est tel que défini dans la formule (I), ou R" i et R"2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH2)n-A'-H tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,
sur lequel on condense un composé de formule (IV) :
A"-(CH2)m-(CR4R5)p-(CH2)0-R3 (IV) dans laquelle m, p, o, R4, R5 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et A" représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, carboxy, pipérazinyle, ClC(O)pipérazinyle Ou -NR6C(O)CI oU R6 est tel que défini précédemment,
pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle Tr est tel que défini précédemment et Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est chauffé au reflux pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles, en tant que médicament, dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie ; dans le traitement des pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ; dans le traitement des complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer ou la fibrose du foie ; et dans le traitement des hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.
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