JP2011511079A - アンジオテンシンii受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト ジアゼニウムジオラート誘導体、これらの形態の種々の医薬上許容される塩および水和物、ならびにこれらの形態の制御的および持続的運搬のための医薬製剤を含む。
本発明の化合物は、以下の一般式を有するアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト ジアゼニウムジオラート誘導体またはその医薬上許容される塩である。
Yは−(CR1R20)1−7R5または−C(O)(CR1R20)1−7R5である;
R1およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルよりなる群から選ばれる;
R5は−O−N=N(O)−NR3R4である;
R3およびR4は、独立して、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−C1−4アルキル、置換されていない又は置換されているC1−6アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールC1−4アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Qは、S、OおよびNR6よりなる群から選ばれる;
R6、R8およびR9は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているC1−6アルキルよりなる群から選ばれる;
R12およびR13は、独立して、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−COOHおよび−CH2COOHよりなる群から選ばれる;
Wは直鎖状または分枝状C1−10アルキレンである;
nは1〜8の整数である;
Yは、
−(CH2)1−4−(CH2)0−4、
−(CH2)1−4−O−(CH2)0−4、
−(CH2)1−4−CR10R11−(CH2)0−4よりなる群から選ばれる;
R10およびR11は、独立して、水素およびC1−4アルキルよりなる群から選ばれる;
R2は、−CH3、−CH2CH3および−CH(CH3)2よりなる群から選ばれる]。
R1は水素またはC1−4アルキルである;
R5は−O−N=N(O)−NR3R4である;
R3およびR4は、独立して、置換されていない又は置換されているC1−6アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールC1−4アルキルよりなる群から選ばれるか、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Qは、S、OおよびNR6よりなる群から選ばれる;
R6、R8およびR9は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているC1−6アルキルよりなる群から選ばれる]。
スキーム1、2および3は、良好な通算収率で本発明の化合物を製造するための一般的方法を記載している。これらのスキームの後に詳細な具体例を示す。
工程A:O2−[(メチルチオ)メチル] 1−[2S−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート
ナトリウム 1−[2S−(ヒドロキシメチル])ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(2.53g,13.9mmol)および炭酸カリウム(2.34g, 16.9 mmol)のアセトニトリル(40mL)懸濁液にクロロメチルメチルスルフィド(1.38mL,16.7mmol)を加えた。3日後、該反応混合物を真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは表題化合物を黄色油として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.79−1.85(m,1H),1.93−2.00(m,2H),2.10(qd,J=8.9,12.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.92(t,J=5.8Hz,1H),3.57−3.70(m,3H),3.79(ddd,J=3.8,5.8,11.3Hz,1H),4.09−4.15(m,1H),5.25(s,2H)。
O2−[(メチルチオ)メチル]1−[2S−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(120mg,0.542mmol)、トリエチルアミン(0.53mL,3.8mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg,0.08mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリクロロアセチルクロリド(0.20mL,1.8mmol)を加えた。18時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、7/93から70/30への酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.89−2.02(m,2H),2.03−2.21(m,2H),2.28(s,3H),3.58(dt,J=6.8,9.9Hz,1H),3.73(ddd,J=3,0,6.6,10.2Hz,1H),4.38−4.44(m,1H),4.50(dd,J=3.8,11.1Hz,1H),4.58(dd,J=5.3,11.1Hz,1H),5.24(s,2H)。
O2−[(メチルチオ)メチル]1−{2S’−[(トリクロロアセトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(148mg,0.,404mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にスルフリルクロリド(2.8mL,2.8mmol)の1.0M ジクロロメタン溶液を加えた。12時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、該粗物質を、更に精製することなく後続工程に進めた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.94−2.05(m,2H),2.08−2.21(m,2H),3.62(dt,J=6.7,10.0Hz,1H),3.80(ddd,J=3.1,6.6,10.3Hz,1H),4.44−4,51(m,2H),4.61(dd,J=4.9,10.9Hz,1H),5.85(s,2H)。
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(1.13g,1.66mmol)、炭酸セシウム(0,93g,2.85mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.236g,0.695mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液にO2−(クロロメチル)1−{2S−[(トリクロロアセトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(0.477g,1.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。24時間後、該反応混合物に水および酢酸エチルを加え、30分間攪拌した。該反応混合物をより大量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは表題化合物を淡黄色固体として与えた。1H ΝMR(500MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.3Hz,3H),1.28(6重線,J=7.4Hz,2H),1.65(5重線,J=7.7Hz,2H),1.77−1.82(m,1H),1.88−1.94(m,2H),1.98−2.06(m,1H),2.52(t,J=7.8Hz,2H),2.67(t,J=5.8Hz,1H),3.53−3.67(m,3H),3.71−3.77(m,1H),4.07−4.12(m,1H),5.43(s,2H),5.81(d,J=7.2Hz,1H),5.85(d,J=7.1Hz,1H),6.78(d,J=7.9Hz,2H),6.93(d,J=7.9Hz,6H),7.09(d,J=7.9Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,6H),7.30−7.37(m,4H),7.45(dt,J=1.6,7.5Hz,1H),7.49(dt,J=1.6,7.4Hz,1H),7.91(dd,J=1.5,7.5Hz,1H);LC−MS(M+Νa) 実測値 874.3。
O2−({[(2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(l−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2S’−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(141.6mg,0.166mmol)のメタノール(10mL)溶液を70℃に2時間加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、5/95から30/70へのメタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.31(6重線,J=7.5Hz,2H),1.59(5重線,J=7.6Hz,2H),1.80−1.87(m,3H),1.91−1.97(m,1H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),3.42−3.47(m,1H),3.48−3.53(m,3H),3.94−3.98(m,1H),5.49(s,2H),5.83(s,2H),6.92(d,J=7.9Hz,2H),7.03(d,J=8.0Hz,2H)、7.46−7.53(m,2H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7,67(d,J=7.7Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値 610.1。
試薬2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の代わりに2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸を使用すること以外は実施例1の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.75−1.84(m,3H),1.87−1.95(m,1H),3.39−3.45(m,1H),3.45−3.52(m,3H),3.92−3.96(m,1H),4.58(q,J=7.1Hz,2H),5.52(s,2H),5.80(d,J=7.5Hz,1H),5.84(d,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),7.17(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.60(dt,J=1.4,7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値 614,1。
試薬ナトリウム 1−[2S−(ヒドロキシメチル])ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートの代わりにナトリウム l−[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートを使用すること以外は実施例1の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。1Η NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.23−1.32(m,1H),1.36(6重線,J=7.5Hz,2H),1.59−1.67(m,4H),1.62−1.78(m,1H),1.70(5重線,J=7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),3.18−3.23(m,3H),3.39(dd,J=3.6,12.4Hz,1H),3.46(dd,J=3.6,12.4Hz,1H),5.42(d,J=16.6Hz,1H),5.46(d,J=16.7Hz,1H),5.94(d,J=7.2Hz,1H),5.98(d,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,2H),7.06(d,J=7.9Hz,2H),7.43(d,J=1.1Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値 624.4。
試薬ナトリウム l−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートの代わりにナトリウム l−[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートを使用すること以外は実施例2の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。1Η NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.24−1.36(m,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.55−1,69(m,4H),1.70−1.78(m,1H),3.14−3.23(m,3H),3.40(dd,J=3.3,12.3Hz,1H),3.43−3.50(m,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),5.57(d,J=16.4Hz,1H),5.61(d,J=16.8Hz,1H),5.82−5.97(m,2H),6.87−6.94(m,2H),6.95−7.04(m,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.80−7.92(m,1H);LC−MS(M+H) 実測値 628.5。
O2−({[2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2S−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(実施例1の工程Dに従い製造されたもの;294mg,0.345mmol)の0℃のジクロロメタン(12mL)/水(1mL)溶液に、臭化ナトリウムの1.0M水溶液(180μL,0.180mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミドの1.0M水溶液(345μL,0.345mmol)、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液(800μL,1.04mmol)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(24.4mg,0,156mmol)を加えた。得られた混合物に次亜塩素酸ナトリウムの5%水溶液(1.30mL,1.05mmol)を加え、それをゆっくりと室温に加温しながら3時間攪拌した。該溶液をpH6〜7まで1N塩酸で中和した。中和後、tert−ブチルアルコール(3mL)、亜塩素酸ナトリウム(330mg,3.65mmol)およびリン酸ナトリウム一塩基酸(250mg)(水(1.2mL)中)ならびに2−メチルブタ−2−エンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(1.5mL,3.0mmol)を該反応混合物に加えた。3時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール(10mL)に再溶解し、70℃に6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。逆相質量特異的(mass−directed)高速液体クロマトグラフィーによる粗生成物の精製は表題化合物を白色固体として与えた。1Η NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.41(6重線,J=7.5Hz,2H),1.71(5重線,J=7.6Hz,2H),1.96−2.07(m,2H),2.16−2.23(m,1H),2.34(qd,J=8.7,13.2Hz,1H),2.86(t,J=7.8Hz,2H),3.55(dt,J=7.5,8.9Hz,1H),3.73(ddd,J=5.1,8.0,10.1Hz,1H),4,50(dd,J=3.9,8.9Hz,1H),5.44(d,J=16.5Hz,1H),5.48(d,J=16.5Hz,1H),5.79(d,J=7.0Hz,1H),5.89(d,J=7.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.48(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),7.54(dt,J=1.3,7.6Hz,1H),7.63(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),7.83(dd,J=1.3,7.7Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値624.4。
試薬O2−({[2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2S−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートの代わりにO2−({[(2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートを使用すること以外は実施例5の方法に従うことにより、表題化合物を製造した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.28−1.33(m,1H),1.37(6重線,J=7.4Hz,2H),1.57−1.64(m,2H),1.67(5重線,J=7.7Hz,2H),1.78−1.93(m,2H),2.17−2.26(m,1H),2,75(t,J=7.8Hz,2H),3.45(dt,J=3.4,11.2Hz,1H),3.80(td,J=4.3,11.6Hz,1H),4.73(t,J=4.6Hz,1H),5.44(s,2H),5.84(d,J=7.1Hz,1H),5.87(d,J=7.1Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,2H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.52(dt,J=1.3,7.6Hz,1H),7.60(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値638.5。
工程A:O2−({[(2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸の代わりに2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボン酸を使用し、O2−(クロロメチル)1−{2S−[(トリクロロアセトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートの代わりにO2−(クロロメチル)1−{2−[(トリクロロアセトキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラートを使用すること以外は実施例1の工程Dに従うことにより、表題化合物を製造した。
O2−({[(2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−7−イル)カルボニル]オキシ}メチル)1−[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート(1577mg,0.663mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(1430mg,6.67mmol)のアセトニトリル(3mL)/水(3mL)/酢酸エチル(3mL)溶液に酸化ルテニウム(IV)(90.1mg,0,677mmol)を加えた。12時間の攪拌の後、該反応混合物をケイ藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(5mL)に再溶解し、70℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。ギ酸アンモニウムをバッファーとして使用する逆相質量特異的(mass−directed)高速液体クロマトグラフィーによる粗生成物の精製は表題化合物を白色固体として与えた。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 1.25−1.35(m,1H),1.42(t,J=7,1Hz,3H),1.45−1.60(m,2H),1.67−1.86(m,2H),1.97−2.05(m,1H),3.45(dt,J=3.7,10.7Hz,1H),3.66(td,J=4.8,11.3Hz,1H),4.53(t,J=5.1Hz,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),5.50(d,J=16.2Hz,1H),5.56(d,J=16.2Hz,1H),5.83(d,J=7.5Hz,1H),5.86(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),6.99(d,J=8.2Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.49(dt,J=1.3,7.6Hz,1H),7.55−7.60(m,2H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.67(dd,J=1.2,7.9Hz,1H);LC−MS(M+H) 実測値642.6。
血管弛緩を誘発する該化合物の能力を、単離されたウサギ胸大動脈調製物においてインビトロで試験した(Wanstall J.C.ら,Br.J.Pharmacol,134:463−472,2001)。雄New Zealandウサギをチオペンタール−Na(50mg/kg,iv)で麻酔し、失血により犠死させ、ついで胸郭を開き、大動脈を切断した。大動脈輪調製物(長さ4mm)を小さな器官チャンバー内で生理的塩類液(PSS)中、37℃で調製した。PSSの組成は以下のとおりであった(mM):NaCl 130、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、HEPES 10、CaCl2、アスコルビン酸170およびグルコース1.1(95% O2/5% CO2;pH7.4)。各輪を2gの受動張力下に配置した。等尺性張力を、BIOPAC MP150 Systemに付属したGrassトランスデューサー(Grass FT03)で記録した。調製物を1時間平衡化させ、ついでノルアドレナリン(NA,1μM)で最高未満で収縮させ、該収縮が安定である場合には、アセチルコリン(ACh,10μM)を加えた。AChに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。NAで収縮不可能であった又はAChに対する弛緩を示さなかった血管を除去した。安定な前収縮が得られた場合、機能性内皮の存在下で該血管弛緩物質のいずれかに対する累積濃度−応答曲線を得た。各動脈輪をインヒビターと血管弛緩物質とのただ1つの組合せにさらした。さらに、該化合物により惹起された血管弛緩に対する可溶性グアニリルシクラーゼインヒビターODQ(1−H−(1,2,4)−オキサジアゾール(4,3−a)キノキサリン−1−オン)の効果を、該大動脈輪をODQ(10μM)と共に20分間プレインキュベートすることにより調べた。
血管弛緩アッセイにおけるEC 50
実施例3 5.3μM
実施例5 18.7μM
Claims (12)
- 一般式:
Yは−(CR1R20)1−7R5または−C(O)(CR1R20)1−7R5である;
R1およびR20は、独立して、水素またはC1−4アルキルよりなる群から選ばれる;
R5は−O−N=N(O)−NR3R4である;
R3およびR4は、独立して、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−C1−4アルキル、置換されていない又は置換されているC1−6アルケニル、置換されていない又は置換されているモルホリノ、アミノ、置換されていない又は置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は置換されているアリールC1−4アルキルよりなる群から選ばれるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Qは、S、OおよびNR6よりなる群から選ばれる;
R6、R8およびR9は、独立して、水素および置換されていない又は置換されているC1−6アルキルよりなる群から選ばれる;
R12およびR13は、独立して、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−COOHおよび−CH2COOHよりなる群から選ばれる;
Wは直鎖状または分枝状C1−10アルキレンである;
nは1〜8の整数である;
Yは、
−(CH2)1−4−(CH2)0−4、
−(CH2)1−4−O−(CH2)0−4、
−(CH2)1−4−CR10R11−(CH2)0−4よりなる群から選ばれる;
R10およびR11は、独立して、水素およびC1−4アルキルよりなる群から選ばれる;
R2は、−CH3、−CH2CH3および−CH(CH3)2よりなる群から選ばれる]を有する化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩またはその立体異性体の医薬上許容される塩。 - R1がHまたはCH3である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R8およびR9が水素である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物、利尿薬および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項7記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における高血圧の治療方法。
- 請求項6記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項6記載の化合物、利尿薬および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項11記載の組成物の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における高血圧の治療方法。
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