JPH0680666A - アンギオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ拮抗剤

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JPH0680666A
JPH0680666A JP5133314A JP13331493A JPH0680666A JP H0680666 A JPH0680666 A JP H0680666A JP 5133314 A JP5133314 A JP 5133314A JP 13331493 A JP13331493 A JP 13331493A JP H0680666 A JPH0680666 A JP H0680666A
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ドナルド・ブラッドフォード・ボイド
Sherryl L Lifer
シェリル・リン・ライファー
Winston S Marshall
ウィンストン・スタンリー・マーシャル
Alan David Palkowitz
アラン・デイビッド・パルコウィッツ
William Pfeifer
ウィリアム・フェイファー
Jon K Reel
ジョン・ケビン・リール
Richard L Simon
リチャード・リー・サイモン
Mitchell Irvin Steinberg
ミッチェル・アービン・スタインバーグ
K Jeff Thrasher
ケニス・ジェフ・スラッシャー
Venkatraghaven Vasudevan
ベンカトラガバン・バスデバン
Celia A Whitesitt
セリア・アン・ホワイトシット
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明は哺乳類における強力で有効なアンギ
オテンシンＩＩ受容体拮抗剤を提供する。 【構成】 のヘテロ環誘導体及び当該化合物を含む抗高血圧剤。好
適には、 ［式中、Ｒ７はＣ４〜Ｃ９直鎖アルキル、Ｘ′は−Ｏ
−、ｍは１、Ｒ１２は（置換）フェニル、（置換）縮合
双環基または（置換）縮合三環基］で示される化合物で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】 【従来の技術】
【０００１】アンギオテンシンＩＩと称するホルモンは
哺乳類に高血圧を起こす最も強力な昇圧剤の一つとして
知られている。酵素レニンが血清蛋白基質アンギオテン
シノーゲンに作用すると不活性なデカペプチドであるア
ンギオテンシンＩが生成し、これが非選択的なアンギオ
テンシン転換酵素（ＡＣＥ）によって転換されて活性ホ
ルモンであるアンギオテンシンＩＩとなる。たとえば、
Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、２６巻、６９
頁（１９７４）参照。
【０００２】アンギオテンシンＩＩは血管収縮を起こ
し、（腎臓からの）アルドステロン分泌を刺激して血量
と血圧とを上昇させる。アンギオテンシンＩＩの阻害剤
は高血圧、欝血性心不全、糖尿病性または高血圧性腎症
に伴う腎不全および緑内障の処置に有用である。Ａ．
Ｇ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｅ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｔ．Ｗ．
Ｒａｌｌ、Ａ．Ｓ．ＮｉｅｓおよびＰ．Ｔａｙｌｏｒ編
「治療の薬理学的基礎」８版、ペルガモン出版社、ニュ
ーヨーク、１９９０年、中、Ｇａｒｒｉｓｏｎ等、７６
１〜７６２頁およびＤｚａｕ、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇ．
Ｊ．Ｍｅｄ．、３２４巻、１１２４〜１１３０頁（１９
９１年）参照。
【０００３】アンギオテンシンＩＩは脳（Ｆｉｔｚｓｉ
ｍｍｏｎｓ、Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８７巻、１１７頁（１９８
０年））のような別の器官にも作用できる。アンギオテ
ンシンＩＩの拮抗剤は加齢に伴う精神的欠陥またはアル
ツハイマー病のような症状を持つ患者での認識行動の強
化および不安のような認識力障害の処置に有用である。
Ｄｅｎｎｅｓ等、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、１０５巻、８８頁（１９９２年４月）およびＢａ
ｒｎｅｓ，Ｊ．Ｍ．等、ＦＡＳＥＢ．Ｊ．、５巻、６７
８頁（１９９１年３月）参照。
【０００４】加えるに、アンギオテンシンＩＩは腎臓、
肝臓、卵巣を含む種々の腺組織に作用する。アンギオテ
ンシンＩＩの拮抗剤は過剰または無制御なアンギオテン
シンＩＩ活性に伴うこれら組織の症状、障害または疾患
の処置に有用である。アンギオテンシンＩＩの拮抗剤は
非ステロイド性抗炎症剤による腎臓の損傷の処置にも有
用である。
【０００５】アンギオテンシンＩＩは細胞の成長速度お
よび分化の制御にも一定の役割を果たしている。アンギ
オテンシンＩＩ拮抗剤は再狭窄のような細胞の過剰な増
殖による疾患の処置にも有用である。たとえばＮａｆｔ
ｉｌａｎ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８３巻、
１４１９頁（１９８９年）、Ｋａｕｆｆｍａｎ等、Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４９巻、２２３〜２２８頁
（１９９１年）、Ｊａｃｋｓｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ、３
３５巻、４３７頁（１９８８年）参照。
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】降圧剤の中にはＡＣＥの阻害剤として作用
し、アンギオテンシンＩＩの形成を阻害して血圧の上昇
を阻害するものがある。最近、ペプチドおよび非ペプチ
ド性のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が開示され
た。たとえば欧州特許出願公開２５３３１０とその引用
文献およびＣｈｉｕ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．、２５０巻、８６７頁（１９８９年）参
照。アンギオテンシンＩＩの生理的役割を解明するのに
重要な役割を持ったが、その医療的有用性は拮抗活性が
部分的であったり、代謝的に不安定であったり、その両
方であったりで、結局不十分であった。Ｒ．Ｗ．Ａｓｈ
ｗｏｒｔｈ、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、２
６巻（１９８２年）参照。
【課題を解決するための手段】
【０００７】本発明は新規、強力、効果的に体内の受容
体部分でアンギオテンシンＩＩに拮抗する化合物を提供
する。それ故、本発明の化合物は高血圧、欝血性心不
全、認識力障害、糖尿病または高血圧性腎症に伴う腎不
全、緑内障、非ステロイド性抗炎症剤による腎損傷、お
よび再狭窄のようなアンギオテンシンＩＩ活性の過剰ま
たは無制御に伴う症状の処置に有用である。
【０００８】本発明は式Ｉ
【化５】 で示される化合物およびその医薬的に受容し得る塩また
は溶媒和物に関する。［式中、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＳＯ
3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8または５−テトラゾ
リルであり、Ｒ2はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ
3は
【化６】 であり、Ｘは−(ＣＨ2)mＣＯＮＨ−、−(ＣＨ2)mＮＨＣ
Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−(ＣＨ2)m
ＣＯ−であり、Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)Ｒ7、Ｃ4〜Ｃ9直鎖ア
ルキルまたはＣ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキルである
が、但し、Ｒ4がＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルまたは直鎖トリ
フルオロアルキルである時は、Ｒ3は（ａ）または
（ｄ）であるものとし、
【０００９】Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ト
リフルオロアルキル、(ＣＦ2)nＣＦ3、ベンジル、−(Ｃ
Ｈ2)mＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2、−(ＣＨ2)mＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
3アルキル)、−ＣＨ2−１−ピロリジン、−(ＣＨ2)nＣ
Ｏ2Ｈまたは−(ＣＨ2)r−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｙ)(Ｒ15)ＣＯ2
Ｈであり、Ｒ6は−(ＣＨ2)pＲ1、−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルキ
ル)、−ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4
トリフルオロアルキル)、−ＣＯＮＨ(ヒドロキシＣ1〜
Ｃ4アルキル)、
【化７】
【化８】 Ｒ7はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオ
ロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9直
鎖トリフルオロアルケニルであり、Ｒ8はフェニル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル置換フェニル、Ｃ1〜Ｃ5アルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ５トリフルオロアルキルであり、
【００１０】Ｒ9は−(ＣＨ2)pＲ1またはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルであり、Ｒ10はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ
11はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロまたは−(ＣＨ2)rフェ
ニルであり、Ｒ12はＨ、−(ＣＨ2)pＲ1、Ｃ1〜Ｃ7アル
キル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハロ、置換また
は非置換フェニル、３−ピリジル、２−ピリミジル、フ
ラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、置換または
非置換縮合双環基、置換または非置換縮合三環基、また
はｍが０の時、４，４−エチレンジオキシであり、Ｒ13
はＯまたはＳであり、Ｒ14はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ
15はＨまたは−(ＣＨ2)qＲ16であり、Ｒ16はＯＨ、ＮＨ
2またはＣＯ2Ｈであり、Ｒ17はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ8またはテトラゾリルであり、
【００１１】Ｙは天然アミノ酸のＲ基であり、Ｘ’は−
Ｏ−、−(ＣＨ2)p−または−Ｓ−であり、ｍは独立に０
または１であり、ｎは独立に１、２または３であり、ｐ
は独立に０、１、２、３または４であり、ｑは１、２、
３または４であり、ｒは独立に０、１、２または３であ
る。
【００１２】但し、Ｒ6が（ｌ）または（ｍ）で、Ｒ12
がＨでない時は、（ｍ）のカルボキシまたは（ｌ）のテ
トラゾリルは２位にあるものとし、Ｒ6が（ｌ）または
（ｍ）で、ｍが０で、Ｒ12がＨである時は、（ｍ）のカ
ルボキシまたは（ｌ）のテトラゾリルは２位または３位
にあるものとする］。
【００１３】本発明は、また、式Ｉで示される化合物の
抗高血圧的有効量をかかる処置を必要とする哺乳類に投
与することからなる高血圧の処置法に関する。本発明
は、さらに、式Ｉで示される化合物の医薬的有効量をか
かる処置を必要とする哺乳類に投与することからなる欝
血性心不全、高血圧または糖尿病性腎症に伴う腎不全、
再狭窄、非ステロイド性抗炎症剤による腎損傷、不安お
よび緑内症の処置法に関する。加えるに、本発明は、式
Ｉで示される化合物の医薬的有効量を強化を必要とする
哺乳類に投与することからなる認識的行動の強化法に関
する。また、式Ｉで示される化合物を１または１以上の
医薬的に受容し得る添加剤、担体または希釈剤とともに
含む医薬製剤に関する。
【００１４】その他に、本発明は式Ｉで示される化合物
を製造するための中間体に関する。この中間体は式ＩＩ
で示される。 Ｒ1’−Ｒ2’ ＩＩ ［式中、Ｒ1’は
【化９】 ＮＯ2、カルボキシまたは保護カルボキシ基であり、
Ｒ2’は
【化１０】 であり、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ10は前記定義の通りである］
【００１５】更に本発明において式ＩＩでＲ2’が
（ｓ）で示される化合物の製法に関する。即ち、 ａ．式ＩＩＩ
【化１１】 ［式中、Ｒ22はブロモ、ヨード、−ＣＨ2−ブロモまた
は−ＣＨ2−ヨードで、Ｒ19はインドール保護基であ
る］で示される化合物をアルキルリチウム、ＭｇＢｒ2
またはＭｇ、ＺｎＣｌ2またはＺｎ、または塩化ジイソ
ブチルアルミニウムから選ばれる試薬とを反応させて式
ＩＶ
【化１２】 ［式中、ＭはＬｉＲ22、ＭｇＲ22、ＺｎＲ22またはＡｌ
(イソブチル)2である］で示される化合物を製造し、
【００１６】ｂ．式ＩＶで示される化合物をＮｉ（０）
またはＰｄ（０）醋体触媒の存在下に非プロトン性溶媒
中、式Ｖ
【化１３】 ［式中、Ｒ2はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ20
はＲ24から見てオルトまたはパラ位に存在する保護カル
ボキシ、シアノ、ニトロまたはメトキシであり、Ｒ24は
ブロモまたはヨードである］で示される化合物とを反応
させて式ＶＩ
【化１４】 ［式中、Ｘ”は−ＣＨ2−であり、ｍは０または１であ
り、Ｒ2およびＲ20は前記定義の通りである］で示され
るインドールを製造し、 ｃ．式ＶＩで示される化合物を単離し、そして ｄ．式ＶＩで示される化合物を脱保護するものである。
【００１７】前述の通り、本発明は体内の受容体部位に
おいてアンギオテンシンＩＩに拮抗する、式Ｉで示され
る化合物に関する。本発明の好適な化合物は式Ｉにおい
て、Ｒ1が５−テトラゾリルであり、Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が（ａ）または（ｄ）であり、Ｒ4がＬ−プロリン誘
導体を含むものである。殊に好適な化合物は式Ｉａ
【化１５】 ［式中、Ｒ7はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルであり、Ｘ’は−
Ｏ−であり、ｍは１であり、Ｒ12は置換または非置換フ
ェニル、置換または非置換縮合双環基または置換または
非置換縮合三環基である］で示される化合物である。
【００１８】最好適な化合物はＸ’が−Ｏ−で、Ｒ12が
次式
【化１６】 ［式中、Ｒ30は−（ＣＨ2）pＲ1、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ1、
−ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ31Ｒ32、−
（ＣＨ2）pＮＲ33ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜
Ｃ4トリフルオロアルキル）またはヘテロ環アリール基
であってイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから
選ばれたもので、置換基として−（ＣＨ2）pＲ1を持っ
ていてもよい。なお、Ｒ31およびＲ32は独立にＨ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｈ、またはそれらが
結合している窒素原子とともにピロリジノまたはピペリ
ジノから選ばれたヘテロ環基であり、これは置換基とし
て−ＣＯＯＨを持っていてもよく、Ｒ33はＨまたはＣ1
〜Ｃ4アルキルである］で示される置換フェニルである
化合物である。
【００１９】殊に好適な化合物の例には以下のものを含
む。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−メトキシ
フェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−［（４−メチレ
ンホスホン酸）フェノキシ］−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−カルボキ
シフェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−カルボキ
シメチルフェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−チオメト
キシフェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−ｔ−ブト
キシフェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−メチルス
ルホニルフェノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（５−ベンズフ
ラノキシ）−Ｌ−プロリン。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−（２−ナフトキ
シ）−Ｌ−プロリン。
【００２０】「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル」、「Ｃ1〜Ｃ5アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」お
よび「Ｃ1〜Ｃ9アルキル」は環状、直鎖または分枝鎖の
アルキル基で、各々１から３、４、５、７または９個の
炭素原子を持つ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチ
ル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロヘシルメチル、４−メチル
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｔ−ヘプチル、イソヘプチル
などのような基を示す。「ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル」はヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る。ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、好ましくは式Ｈ
Ｏ(ＣＨ2)q基で、ｑは１から４である。
【００２１】「Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル」、「Ｃ
1〜Ｃ5トリフルオロアルキル」および「Ｃ1〜Ｃ7トリフ
ルオロアルキル」は直鎖または分枝鎖のアルキル基で、
各々１から４、５または７個の炭素原子を持ち、その１
級炭素がフッ素で置換されているものを示す。「Ｃ4〜
Ｃ9直鎖アルキル」は４から９個の炭素原子を持つ直鎖
のアルキル基を示す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルキル」の例は
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニルを含む。「Ｃ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルキル」は１級炭素がフッ素で置換
されているＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを示す。
【００２２】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」および「Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ」はＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7アルキルが−Ｏ
−を介して母核に共有結合する基を示す。「Ｃ1〜Ｃ4ト
リフルオロアルコキシ」および「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロ
アルコキシ」は直鎖または分枝鎖のアルキル基で、Ｃ1
〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7トリフルオロアルキルが−Ｏ−を
介して母核に共有結合する基を示す。「ハロ」はフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「Ｃ4〜Ｃ9直
鎖アルケニル」は４から９個の炭素原子と二重結合１個
を持つ直鎖アルキル基を示す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニ
ル」の例にはｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキ
セニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニルおよびｎ−ノ
ネニルを含む。
【００２３】「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニル」
は１級炭素がフッ素で置換されているＣ4〜Ｃ9直鎖アル
ケニル基を示す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニ
ル」の例には４−トリフルオロ−ｎ−２−ブテニル、５
−トリフルオロ−ｎ−２−ペンテニル、６−トリフルオ
ロ−ｎ−３−ヘキセニル、７−トリフルオロ−ｎ−４−
ヘプテニル、８−トリフルオロ−ｎ−６−オクテニルお
よび９−トリフルオロ−ｎ−５−ノネニルを含む。「−
（ＣＨ2）pＲ1」はＲ1基に結合する直鎖アルキル、分枝
鎖アルキルまたは直鎖アルケニルを示すか、ｐが０なら
ばＲ1基を示す。「−（ＣＨ2）pＲ1」の例は直鎖アルキ
ル、分枝鎖アルキルまたは直鎖アルケニル部分がメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチル
エチレン、エチルエチレン、２−メチルトリメチレン、
エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンを含む。
「置換または非置換フェニル」はフェニルまたは次の基
から選ばれた置換基１個またはそれ以上を有するフェニ
ルを示す。その置換基は−（ＣＨ2）pＲ1、−Ｏ（Ｃ
Ｈ2）pＲ1、−（ＣＦ2）pＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ
7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハロ、−
（ＣＨ2）pＯＨ、シアノ、フェニルスルホニル、フェニ
ル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフル
オロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ9アルキル）、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ31Ｒ32、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ31Ｒ32、−（ＣＨ2）p
ＮＲ33ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4トリフ
ルオロアルキル）またはイミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたは
オキサゾリルから選ばれたヘテロアリールであり、この
ヘテロアリールは置換基−（ＣＨ2）pＲ1を持っていて
もよい。なお、Ｒ31およびＲ32は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、−（ＣＨ2）pＣＯ2Ｈまたはそれらが結合して
いる窒素原子とともにピロリジノまたはピペリジノから
選ばれたヘテロ環基で、置換基として−ＣＯＯＨを持っ
ていてもよいものであり、Ｒ33はＨまたはＣ1〜Ｃ4アル
キルである。好ましい置換または非置換フェニルは置換
基１個（好ましくは−（ＣＨ2）pＲ1である）を持つフ
ェニルである。
【００２４】「縮合双環基」は次式
【化１７】 ［式中、Ｚは置換または非置換の飽和または不飽和の５
または６員環であって同一または相異り、０個から３個
迄の硫黄、酸素および窒素から選ばれたヘテロ原子を持
つものを示す。Ｚが２個の隣接する炭素原子を持つ時に
は、隣接する炭素原子は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
をなしていてもよいものとする。ただし、（１）ヘテロ
環が５員環の時、ヘテロ原子は硫黄１個または酸素２個
を超えず、双方ではないか、（２）ヘテロ環が６員環で
ある時、硫黄および酸素は存在しないか、（３）ヘテロ
環が硫黄または酸素原子を含む時、ベンゾ縮合は硫黄ま
たは酸素原子に隣接する炭素に結合しているものとす
る］で示される安定な縮合双環系を示す。この縮合双環
基は安定な構造を与えるどの炭素に結合していてもよい
ものとする。縮合双環基は独立に選ばれた下記の置換基
１個または２個を有していてもよい。その置換基は−
(ＣＨ2)pＲ1、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ1、−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハ
ロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フェニルスルフェニル、
フェニル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7ト
リフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ
2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32、−(ＣＨ2)p
ＣＯＮＲ31Ｒ32、−(ＣＨ2)pＮＲ33ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アル
キルまたはトリフルオロアルキル）またはイミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオアゾリル、イソ
オキサゾリルまたはオキサゾリルから選ばれたヘテロア
リールであり、このヘテロアリールは置換基−(ＣＨ2)p
Ｒ1を持っていてもよいものである。ここに、Ｒ31およ
びＲ32は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)pＣＯ
2Ｈまたはそれらが結合している窒素原子と共にピロリ
ジノまたはピペリジノから選ばれたヘテロ環基であっ
て、置換基として−ＣＯＯＨを持っていてもよいもので
あり、Ｒ33はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００２５】「縮合三環基」は次式
【化１８】 ［式中、Ｚ’は０個または１個の硫黄、酸素および窒素
から選ばれたヘテロ原子を持つ飽和または不飽和の５員
環であり、Ｗは置換または非置換の飽和または不飽和の
６員環であって０個から３個迄の窒素原子を持つ］で示
される安定な縮合三環系を示す。この縮合三環基は安定
な構造を与えるどの炭素に結合していてもよいものとす
る。縮合三環基は独立に選ばれた次の置換基１個または
２個を有していてもよいものとする。その置換基は−
（ＣＨ２）pＲ1、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ1、−（ＣＦ2）pＣ
Ｏ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアル
キル、ハロ、−（ＣＨ2）pＯＨ、シアノ、フェニルスル
フェニル、フェニル、チオフェニル、チオカルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキ
シ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ9アル
キル）、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ9アルキル）、−ＳＯ2ＮＲ31
Ｒ32、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ31Ｒ32、−（ＣＨ2）pＮＲ
33ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロアルキ
ル）またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリ
ルから選ばれたヘテロアリールであり、このヘテロアリ
ールは置換基−（ＣＨ2）pＲ1を持っていてもよい。な
お、Ｒ31およびＲ32は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−
（ＣＨ2）pＣＯ2Ｈ、またはそれらが結合している窒素
原子と共にピロリジノまたはピペリジノから選ばれたヘ
テロ環基で、置換基として−ＣＯＯＨを持っていてもよ
いものであり、Ｒ33はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る。
【００２６】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されたフェニ
ル」はどの位置でもよいが前記定義のＣ1〜Ｃ4アルキル
で置換されたフェニルを示す。「天然アミノ酸のＲ基」
は天然に存在するアミノ酸で相違している部分を示し、
当業者の理解するところである。例えばＬｅｈｎｉｎｇ
ｅｒ，Ａ．Ｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２版、Ｗ
ｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、７３〜７５頁（１９
７５年）参照。「カルボキシ保護基」はこの明細書では
化合物の別の官能基での反応が進行している間カルボン
酸基を閉鎖または保護するために通常使用されるカルボ
ン酸のエステル誘導体の一つを示す。使用されるカルボ
キシ保護基の種類はそれが後続する反応条件で安定であ
り分子の残りの部分を壊さずに除去できる限り限定的で
はない。Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅ
ｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３年、第５
章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１年、第５章参照。関
連する「保護カルボキシ」は保護されたカルボキシ基を
示す。「エステル基」は当業者の理解するところであ
る。好ましくは、エステル基はＣ1〜Ｃ4アルキル基、特
にメチルおよびエチルである。
【００２７】「アミノ保護基」はこの明細書では化合物
の別の官能基が反応している間、アミノ官能基を閉鎖ま
たは保護するために通常使用されるアミノの置換基を示
す。使用されるアミノ保護基の種類はそれが後続する反
応条件で安定で、後の適当な時期に分子の残りの部分を
壊さずに除去できる限り限定的ではない。好ましいアミ
ノ保護基はｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルである。Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐ
ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．
Ｙ．、１９７３年、第２章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｂ
ｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、
１９８１年、第７章参照。関連する「保護アミノ」を前
記アミノ保護基で置換されたアミノ基と定義する。
【００２８】酸性のカルボン酸、スルホン酸、ホスホン
酸またはテトラゾール基のために、式Ｉで示される化合
物は医薬的に受容し得る塩基付加塩を包含する。かかる
塩はアンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基か
ら誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂
肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどのような塩基
性有機アミンから誘導される塩を含む。本発明の塩を製
造するのに有用な塩基は水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルア
ミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキ
シルアミン、エタノールアミンなどを含む。カリウムお
よびナトリウム塩は殊に好適である。
【００２９】Ｒ3のヘテロ環基のために、式Ｉで示され
る化合物は医薬的に受容し得る酸付加塩として存在し得
る。かかる塩を形成するために通常用いる酸は塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機
酸ならびにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、
コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような有機
酸および関連する無機および有機酸を含む。医薬的に受
容し得る塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸
塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、
フマル酸塩、リンゴ酸塩、２−ブチン−１，４−ジ酸
塩、３−ヘキシン−２，５−ジ酸塩、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２
−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩を含む。
【００３０】式Ｉで示される化合物の医薬的に受容し得
る塩も、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、酢酸エチルなどのようなものとの種々の溶媒和
物として存在できる。そのような溶媒和物の混合物も製
造できる。溶媒和物の源は結晶溶媒、結晶化または製造
用溶媒に由来するものまたは溶媒に偶然に混入していた
ものでもよい。式Ｉで示される化合物の種々の立体異性
型が存在し得る。本発明は特定的な立体異性体に限ら
ず、すべての可能な各異性体とその混合物を含む。
【００３１】Ｒ1’基中にシアノを含む式ＩＩで示され
る化合物は公知方法により、５−テトラゾリル最終産物
（Ｒ1はテトラゾリル）、カルボン酸最終産物（Ｒ1はカ
ルボン酸）またはその塩に変換される。式ＩのＲ1にお
けるテトラゾリル基はシアノ中間体をアジ化ナトリウム
のようなアジ化アルカリ金属、塩化アンモニウムまたは
トリエチルアミン塩酸塩および場合によっては塩化リチ
ウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のよう
な不反応性高沸点溶媒中、好ましくは約６０〜１２５℃
の温度で処理すれば製造できる。アジ化アルカリ金属、
塩化アンモニウム、塩化リチウムおよびＤＭＦの代わり
にアジ化トリ−（ｎ−ブチル）錫またはアジ化テトラメ
チルグアナジニウムをそのままでまたはテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのような溶媒中で用いるの
は好ましい。式Ｉで示されるカルボン酸は式ＩＩ
（Ｒ1’がシアノを含む）で示されるシアノ中間体の加
水分解によって製造できる。この加水分解はシアノ誘導
体を水性アルコール中、水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムのような塩基の存在下加熱して行う。カルボン酸の塩
とテトラゾール最終産物は遊離酸またはテトラゾールと
適当な塩基とを標準的操作で反応させて製造する。
【００３２】式Ｉで示され、Ｒ1基中にスルホンアミド
を含む化合物はＲ1基のカルボン酸を酸塩化物に変換
し、次にこの酸塩化物を通常の技術でアルキルスルホン
アミドと反応させて製造できる。式Ｉで示され、アルコ
キシを含む化合物（Ｒ2がアルコキシ）は公知技術で容
易にヒドロキシ化合物に変換される。例えば、アルコキ
シを三フッ化ホウ素で切断してヒドロキシ基とする。上
記反応からの所期生成物は好ましくはクロマトグラフィ
ーなどの常法によって単離できる。カラムクロマトグラ
フィーは好適な方法である。シリカゲル上の高速カラム
クロマトグラフィーおよび逆相高速クロマトグラフィー
は最終産物の精製法として最も効率的である。別に酸、
テトラゾールまたは塩の結晶化も所期最終産物の精製に
用いてもよい。
【００３３】式Ｉで示されるベンズイミダゾール、置換
ベンズイミダゾール、インドールおよび置換インドール
製造用の一方法は式ＩＩで示される中間体のアルキル化
剤ＶＩＩによるアルキル化で反応式Ｉで表される。反応式１ Ｒ1’−Ｒ2’＋Ｌ−Ｒ4（ＶＩＩ）→ Ｒ1’−Ｒ2’−Ｒ4（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ1’、Ｒ2’およびＲ4は前記定義の通りであ
る。なお、Ｒ4が−ＣＨ（Ｒ6）Ｒ7である時は、Ｒ6は−
（ＣＨ2）pＲ1である。しかし、Ｒ1がカルボキシを含む
時は、エステルとして保護すべきである。Ｒ1がテトラ
ゾールである時、上記反応をニトリルで行った後にニト
リルをテトラゾールに変換するのが好適である。式Ｉで
示されるベンズイミダゾールを製造する時は、好適なエ
ステルは２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンであ
る。Ｒ7は前記と同義である。Ｌはクロロ、ブロモ、ヨ
ウド、メシル、トジルなどのような良好な脱離基であ
る。Ｌはまた公知技術で良好な脱離基に容易に変換でき
るヒドロキシまたは他の前駆体であってもよい。例え
ば、ヒドロキシは、メタンスルホン酸無水物と反応させ
れば容易にメシレート脱離基を形成するように、メシル
のようなスルホン酸エステルに変換される］
【００３４】この反応では通常両試薬およそ等モル量を
反応させるが、別の比率、特にアルキル化剤が過剰の場
合、も実施可能である。反応は極性非プロトン性溶媒
中、アルカリ金属塩を用いるのがよいが、当業者が熟知
する別のアルキル化条件も採用できる。脱離基がブロモ
またはクロロである時は、触媒量のヨウ化カリウムのよ
うなヨウ化物塩を加えて反応を促進してもよい。好適な
反応条件には次のものを含む，臭化リチウムおよびジメ
チルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中のフッ化カ
リウム付着アルミナ、ジメチルホルムアミド中重炭酸ナ
トリウム、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびメチルエチルケト
ンかアセトン。反応温度は好ましくは室温付近から反応
混合物の還流温度付近である。昇温を用いる時は、反応
は一般に１〜４時間で完了する。Ｒ6がエステルとして
保護されている時は、エステルは公知方法で容易に酸に
変換される。例えばエステル部分はメタノール中の２Ｎ
−ＮａＯＨのような水性塩基で加水分解できる。ｐＨは
５Ｎ−ＨＣｌで３．０に下げる。続いて酸生成物を常法
で抽出する。Ｒ6がニトリルとして保護されている時
は、ニトリルは公知方法または前記方法によってテトラ
ゾール誘導体またはカルボン酸に変換される。
【００３５】Ｒ4基にイミダゾリルアルキル酸またはイ
ミダゾリルアルキルを含んでいる式Ｉで示される化合物
（Ｒ6が（ｆ））の製法の一つは反応式２に示すように
イミダゾール誘導体を含むアルキル化剤ＩＸによる式Ｉ
Ｉで示される中間体のアルキル化を含む。
【化１９】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ9およびＬは前記
定義の通りであり、Ｒ18はベンジル、トリチル、メトキ
シメチル、ジエチルメチル、ジメチルスルファモイルま
たは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルのような
イミダゾール保護基である］ 結合反応中はイミダゾールを保護するのが好ましい。Ｊ
ｏｎｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１巻、３
８３頁（１９４９年）、Ｋｉｒｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、４３巻、４３８頁（１９７８年）およびＴｕｒｎ
ｅｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、５７３９頁
（１９９１年）参照。この反応は反応式１の反応と実質
的に同じ条件で進行する。反応は通常、両試薬ほぼ等モ
ル量で実施するが、別の比率、特にアルキル化剤が過剰
の場合、も実施可能である。反応は極性非プロトン性溶
媒中、アルカリ金属塩を用いるのがよいが、当業者が熟
知する別のアルキル化条件も採用できる。脱離基がブロ
モまたはクロロである時は、触媒量のヨウ化カリウムの
ようなヨウ化物塩を加えて反応を促進してもよい。好適
な反応条件には次のものを含む，臭化リチウムおよびジ
メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中のフッ化
カリウム付着アルミナ、ジメチルホルムアミド中の重炭
酸ナトリウム、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびメチルエチル
ケトンかアセトン。反応温度は室温付近から反応混合物
の還流温度付近が好ましい。イミダゾール保護基
（Ｒ18）はこのアルキル化操作の一部で切断してもよ
い。切断しない時は、この保護基は脱保護反応で除去す
る。イミダゾールは公知方法で脱保護できる。例えば、
トリチル保護基は化合物を２Ｎ−塩酸と６０〜７０℃で
処理して除去する。Ｋｅｌｌｙ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、２０巻、７２１〜７２３頁（１９７７年）。イミ
ダゾール保護基が除去されると、置換基であるＲ9を前
記の公知アルキル化方法によってイミダゾールに付加で
きる。
【００３６】Ｒ4基にテトラゾリルアルキル酸を含んで
いる式Ｉで示される化合物（Ｒ6が（ｇ））の製法の一
つは反応式２に準ずる反応で、式ＩＩで示される中間体
をテトラゾリルを含むアルキル化剤ＩＸを用いるアルキ
ル化である。ｍが１である式Ｉで示される化合物の製法
の一つを反応式３に示す。
【化２０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＲ2’は前記定
義の通りである］ Ｒ3がカルボキシ基を含む（即ち、Ｒ4がカルボキシを含
む）時、反応式の間保護するのが好ましい。
【００３７】カルボキサミド結合を含む式Ｉで示される
化合物（Ｘが−(ＣＨ2)mＣＯＮＨ−）は化合物ＸＩをカ
ルボン酸と反応させて製造できる。例えば、Ｒ1におけ
るテトラゾール基にカルボキサミド結合を作るには、化
合物ＸＩを２−テトラゾール−５−イル安息香酸と結合
する。化合物ＸＩはニトロを含んでいる式ＩＩで示され
る化合物を常法で水素化して製造できる。例えば、ニト
ロはパラジウム炭上、エタノールのようなアルコール中
で水素化すればアミン（化合物ＸＩ）を形成する。化合
物ＸＩと置換安息香酸との間の結合反応はカルボン酸と
アミンの公知結合方法数種により達成できる。
【００３８】例えば、カルボン酸を酸ハロゲン化物、特
に酸塩化物とし、次にアミンと反応させてアミド結合を
作る。酸を対応する酸塩化物にするには塩化チオニルま
たは塩化オキサリルのような試薬と非プロトン性不活性
溶媒の存在下に処理すればよい。好適な組合せは塩化チ
オニル処理に続いてテトラヒドロフラン中で炭酸カリウ
ムの存在下にアミンとの反応、または塩化オキサリルと
カルボン酸との反応に続いてジメチルホルムアミドおよ
びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
中でアミンの添加が含まれる。アミンは酸の塩として加
えてもよく、また非反応性塩基と共に加えることもでき
る。アミンの塩化水素塩をトリエチルアミンやピリジン
などと共に加えてもよい。別に、１，１−カルボニルジ
イミダゾールや１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのような他のアミド縮合試薬も使ってもよい。この試
薬は通常ジメチルホルムアミドのような非反応性高沸点
溶媒中で、反応促進のためにジイソプロピルエチルアミ
ン、ヒドロキシベンゾトリアゾールのような試薬の存在
または不在下に使う。
【００３９】カルボキサミド型結合はアミン（化合物Ｘ
Ｉ）と対応する酸無水物との反応でも生成する。この反
応はＲ1における酸部分がスルホン酸またはカルボン酸
である時に殊に有用である。例えば、１，２−ベンゼン
ジカルボン酸無水物または１，３−イソベンゾフランジ
オンをアミンと反応させればＲ1がカルボン酸であるも
のとのカルボキサミド型結合が生成する。スルホン酸も
同様にしてスルホ安息香酸無水物とアミンとの反応でＲ
1がカルボン酸であるものとのカルボキサミド型結合が
生成する。これらの反応は二試薬をテトラヒドロフラン
またはアセトニトリルのような非反応性溶媒一種または
それ以上の溶媒中で混合することにより達成する。これ
らの反応はカルボキサミド結合を持ち式Ｉで示される化
合物を製造する好適な方法である。無水物はアルコキ
シ、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3で置換されて所期
のＲ2部分を形成し、前記のように反応できる。別に、
無水物は当量のアルコールと反応させてモノ酸モノエス
テルとし、これを前記方法で化合物ＸＩと結合できる。
Ｒ1部分にテトラゾリルを持ち、カルボキサミド型結合
（Ｘが−(ＣＨ2)mＮＨＣＯ−）を持つ式Ｉで示される化
合物は同様な反応条件下、カルボキシ部分（化合物ＸＩ
Ｉ）をオルトアミノベンゾニトリルとを用いて製造でき
る。結合ができると前記方法でニトリルをテトラゾリル
またはカルボキシ部分に変換できる。
【００４０】アミン型結合（Ｘが−ＮＨ−）は当分野で
公知の方法で達成できる。例えば、ウルマン反応を化合
物ＸＩと２−ブロモベンゾニトリルのようなブロモ含有
化合物とに施せば式Ｉで示される化合物を得る。典型的
なウルマン条件では両試薬を銅合金と塩化銅との存在
下、ピリジンまたはジメチルホルムアミド中で反応させ
る。エーテル結合（Ｘが−（ＣＨ2)mＯ−）も化合物Ｘ
Ｉのヒドロキシ同族体を用いるウルマン反応で製造でき
る。この反応中、好適には酸性基を保護する。
【００４１】インドールまたはインダゾールである式Ｉ
で示される化合物におけるケトン結合（Ｘが−(ＣＨ2)m
ＣＯ−）は化合物ＸＩＶと置換ベンゼンカルボアルデヒ
ドとを反応式４記載のように反応させて製造できる。
【化２１】 ［式中、Ｒ25は保護カルボキシ基、保護チオール基、保
護ホスホニック基、オキサゾリンまたはシアノである。
Ｒ25は塩またはエステルとして保護するのが好ましい。
Ｒ26はＣまたはＮである。Ｒ2およびｍは前記と同意義
であるがＲ2がＯＨである時は結合反応中保護する。ア
ルコキシとして保護したヒドロキシで結合反応し、後に
前記のように脱保護するのが好ましい。Ｒ19はＧｒｅｅ
ｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２１８〜２７０頁
（１９８１年）に記載のようなインドール保護基であ
る。Ｒ２１はハロである］ 化合物ＸＩＶはアルキルリチウム（たとえばブチルリチ
ウム）のようなリチウム化剤と金属ハロゲン交換で反応
させる。得られるリチオインドール中間体はベンゼンカ
ルボアルデヒド（化合物ＸＩＩＩ）と反応させ、常法で
酸化して所期の中間体ＸＶを得る。この反応は非プロト
ン性溶媒中およそ等モル比の反応物で行うのがよい。保
護基（Ｒ２５および／またはＲ19部分）は前記公知方法
で除去できる。
【００４２】ベンズイミダゾールまたはアザベンズイミ
ダゾールである式Ｉで示される化合物のケトン結合（Ｘ
が−（ＣＨ2）mＣＯ−）は反応式５に記載のように製造
できる。
【化２２】 ［式中、Ｒ28はＨまたはハロである。Ｒ2、ｍおよびＲ
26は前記と同意義であるが、Ｒ2がＯＨの時は結合反応
の間保護すべきである。このヒドロキシはアルコキシと
して保護し、後に脱保護するのが好適である］
【００４３】化合物ＸＶＩＩＩは化合物ＸＶＩＩを前記
リチウム化剤と反応させて対応するリチオ中間体を製造
する。リチオ中間体は次に酸塩化物である化合物ＸＶＩ
と反応させればオキサゾリンを好適にはケトン結合から
見てオルト位に持つ化合物ＸＶＩＩＩを製造できる。ま
た、パラ−オキサゾリンを持つ化合物ＸＶＩＩＩは化合
物ＸＶＩＩを酸塩化物とフリーデル−クラフツアシル化
で反応させて製造できる。フリーデルクラフツアシル化
は塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にジクロ
ロメタンのような非反応性溶媒中で実施するのがよい。
オキサゾリンは公知技術によりカルボキシまたはシアノ
に変換できる。Ｍｅｙｅｒｓ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．、９７巻、７３８３〜７３８５頁（１２月、１
９７５年）参照。化合物ＸＶＩＩＩは常法により水素化
し、さらに反応式１０に記載のように反応させれば式Ｉ
で示されるベンズイミダゾールまたは置換ベンズイミダ
ゾールを形成できる。
【００４４】カルボキサミド誘導体である式Ｉで示され
る化合物の製法を反応式６に示す。
【化２３】 化合物ＸＩＸは式Ｉで示される化合物であってＲ6がカ
ルボン酸を含むものである。式Ｉで示されるカルボキサ
ミド誘導体は例えば、Ｒ6が（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、
（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜
Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロア
ルキル）、−ＣＯＮＨ（ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）を示す化合物である。化合物ＸＸは式Ｉで示される
所期カルボキサミド誘導体を製造するための適当なアミ
ンである。化合物ＸＩＸとアミンとの間の結合反応はカ
ルボン酸とアミンとの間の標準的結合反応である。アミ
ンがカルボキシルを持つ時、反応の間は公知方法により
そのカルボキシル基を保護基で保護しておくのが好まし
い。別に、そのアミンがヒドロキシプロリン誘導体であ
る時、そのカルボキシルを結合反応中保護する為にラク
トンを形成させてもよい。カルボン酸とアミンとの間の
結合反応は公知方法数種により達成できる。この反応式
中、アミド縮合剤１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドをジメチルホルムアミドのような非反応性高沸点溶
媒中、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に使う方
法が好適である。
【００４５】式Ｉで示されるアルキルエステルまたはト
リフルオロアルキルエステル（Ｒ6が−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ
4アルキル）または−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロア
ルキル））は化合物ＸＩＸの酸塩化物を適当なアルコー
ルと反応させて製造できる。例えば、トリフルオロブチ
ルエステルを製造するためには酸塩化物をトリフルオロ
ブタノールと反応させればよい。この結合反応は公知方
法で達成される。反応は典型的には非反応性溶媒中、ト
リエチルアミンまたはピリジンのような非反応性塩基の
存在下に実施する。
【００４６】本発明はさらに式Ｉで示されるインドール
および置換インドール誘導体用中間体である式ＩＩで示
される化合物の新規製造法に関する。この製法を反応式
７に示す。
【化２４】 ［式中、Ｒ20はＲ24からオルトまたはパラに位置する保
護カルボキシ基、シアノ、ニトロまたはメトキシであ
る。Ｘ”は−ＣＨ2−である。Ｒ2、ｍおよびＲ19は前記
と同意義である。Ｒ22はブロモ、ヨード、−ＣＨ2−ブ
ロモまたは−ＣＨ2−ヨードである。Ｒ24はブロモまた
はヨードである］ Ｒ2がＯＨの時、これは結合反応の間保護すべきであ
る。結合反応はヒドロキシをアルコキシとして保護し、
後に前記のように脱保護するのが好適である。好ましく
は、Ｒ22はブロモ、Ｒ24はブロモ、Ｒ20はシアノ、Ｒ19
はトリイソプロピルシリルインドールである。反応式７
に記載したこの結合反応は式ＩＩで示されるインドール
中間体の新規製造法である。
【００４７】この製法の第一工程はハロインドール（Ｉ
ＩＩ）とアルキルリチウム、ＭｇＢｒ2またはＭｇ、Ｚ
ｎＣｌ2またはＺｎ、または塩化ジイソブチルアルミニ
ウムから選ばれた試薬とを反応させて次式
【化２５】 ［式中、Ｍは各Ｌｉ、ＭｇＲ22、ＺｎＲ22またはＡｌ
(ｉ−ブチル)2である］で示される有機金属インドール
を製造する。例えば、リチウムインドールを製造するに
は化合物ＩＩＩをアルキルリチウムと反応させる。ハロ
ゲン化インドールマグネシウムをグリニヤー試薬として
製造するか、リチオインドールを臭化マグネシウムと反
応させる。塩化インドール亜鉛はリチオインドールと無
水塩化亜鉛と反応させれば最も容易に製造される。ジイ
ソブチルアラン（Ａｌ(ｔ−ブチル)2）はリチオインド
ールに塩化ジイソブチルアルミニウムを反応させれば最
も容易に製造される。亜鉛有機金属インドールは好適な
試薬である。亜鉛有機金属インドールはエーテル、ジオ
キサンまたは、好ましくはテトラヒドロフラン、のよう
な非プロトン性溶媒中、約−６０℃以下で容易に製造さ
れる。この結合反応で用いる触媒はＮｉ（０）またはＰ
ｄ（０）錯体触媒である。好適な触媒は反応系中、ニッ
ケルアセチルアセトネートとトリフェニルホスフィンと
の反応およびリチウムアルミニウムまたは、好ましくは
ジイソブチルアルミニウム、のような水素化金属還元剤
を用いるこのニッケルの還元で製造する。この触媒は低
温、約−６０℃以下、で製造するのがよい。塩化パラジ
ウムまたはテトラトリフェニルホスフィンパラジウム
（０）のような他の遷移金属触媒を用いることもでき
る。Ｒ20がニトロの時は、パラジウム触媒が好適であ
る。
【００４８】化合物Ｖおよびインドール溶液はおよそ等
モル比で加えるのが好ましい。置換ベンゼン化合物Ｖは
インドール溶液を加える数分前に加えるのが有利であ
る。反応は常温で起きる。生成物である化合物ＶＩの置
換フェニルインドールは常法で単離できる。この製法は
−ＣＨ2−結合（ＸがＣＨ2）を持つ式Ｉで示されるイン
ドールの製造に用いることができる。このＣＨ2結合を
造る時、Ｒ21は−ＣＨ2ハロである。次に前記のように
化合物ＩＩＩを化合物Ｖと結合して−ＣＨ2−結合を持
つ化合物ＶＩを製造する。インドール保護基は常法で除
去できる。Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏ
ｕｐｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
２８３頁。例えば、トリイソプロピルシリル基では保護
インドールをフッ化トラ−ｎ−ブチルアンモニウムと室
温で反応させて除去する。この脱保護はテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性溶媒中で実施するのがよい。
この反応は式Ｉで示されるインドールまたは置換インド
ール誘導体の中間体である化合物ＶＩ製造用の好適な方
法である。
【００４９】式Ｉで表されるホスホン酸誘導体（Ｒ1が
ＰＯ3Ｈ2）を製造する時、化合物Ｖはニトロブロモベン
ゼン（Ｒ20がニトロ、Ｒ21がブロモ）である。生成化合
物ＶＩのニトロ基をハロに変換し、続いて公知技術でホ
スホン酸エステルとする。例えば、反応生成物である５
−（２−ニトロフェニル）インドールをアミンとし、こ
のアミンをＨＢｒと反応してブロモ置換フェニルとし、
さらにこのブロモ基を塩化ニッケル溶液中、亜燐酸トリ
エチルと反応させる。ホスホン酸エステルは加水分解す
ればホスホン酸を形成する。式Ｉで表されるスルホン酸
誘導体（Ｒ1がＳＯ3Ｈ）を製造する時、化合物Ｖは１−
ブロモ−２−メトキシベンゼンである。生成化合物ＶＩ
は公知技術でスルホン酸に変換するためのメトキシ基を
持つ。例えば、化合物ＶＩを三臭化ホウ素およびクロロ
チオカルバメートと反応する。生成する中間体を加熱と
酸化によってニューマン転位させればスルホン基を形成
する。Ｎｅｗｍａｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３１
巻、３９８０頁（１９６６年）。
【００５０】Ｒ1にカルボキシ基を持ち、式Ｉで示され
るインドールまたは置換インドール誘導体の中間体であ
る式ＩＩで示される化合物の別途合成法を反応式８に示
す。
【化２６】 ［式中、Ｒ19およびＲ21は前記と同意義である。各Ｒ2
も独立に前記と同意義であるが、少なくとも１個のＲ2
はアルコキシである。Ｒ2がＯＨの時は結合反応の間保
護する。アルコキシとして保護したヒドロキシで結合反
応し、後に前記のように脱保護するのが好ましい。Ｒ23
はオキソゾリンまたは置換アミドである］ Ｒ19がトリイソプロピルシリルインドールで、Ｒ21がブ
ロモで、Ｒ23がオキサゾリンで、Ｒ2がメトキシと水素
であるものは好ましい。この反応は通常およそ等モル比
の反応物で行う。反応は化合物ＸＸＩの金属−ハロゲン
交換から始まる。ハロインドールである化合物ＸＸＩを
リチウム化剤と反応させてハロをリチウムと交換してリ
チオインドールを得る。この反応は非プロトン性溶媒
中、低温（約−６０℃以下）で行う。テトラヒドロフラ
ンまたはテトラヒドロフランと他の溶媒との混合物中で
実施するのが好ましい。
【００５１】続く結合反応は化合物ＸＸＩＩにあるアル
コキシのハロゲン−金属交換で得たリチオインドールに
よる置換反応である。この反応は常温でテトラヒドロフ
ラン中で実施するのがよい。前述のように、インドール
保護基は通常技術で除去される。オキサゾリン保護基は
前記公知方法によって式ＩのＲ1におけるカルボン酸基
に変換できる。ケトン型結合（Ｘが−ＣＯ−）とメタ−
Ｒ1置換を持つ（Ｒ1がケトン結合からメタにある）式Ｉ
で示されるインドールは化合物ＸＸＩをリチウム化剤と
反応させてハロをリチウムに換え、このリチオインドー
ルを３−ブロモベンゾイルのような酸塩化物と結合して
製造できる。得られるブロモインドール中間体を前記公
知技術でシアノ中間体に変換し、脱保護する。
【００５２】３−置換インダゾール誘導体を持ち（Ｒ3
が３−置換インダゾールである）、式Ｉで示される化合
物の合成法を反応式９に示す。
【化２７】 ［式中、Ｒ27はＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｒ2は前記と
同意義である］ Ｒ2がＯＨである時は結合反応の間保護する。アルコキ
シとして保護したヒドロキシで結合反応し、後に前記の
ように脱保護するのが好ましい。化合物ＸＸＩＶは常法
でニトロ化する。例えば、化合物ＸＸＩＶを徐々に硝酸
と硫酸の混合物に加え、冷水で薄め、テトラヒドロフラ
ンにとかし、濃縮して化合物ＸＸＩＶの４−ニトロ誘導
体とする。この誘導体を水素化し、無水酢酸でアセチル
化し、さらに反応させてＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ、５巻、
６５０〜６５３頁（１９７３年）に記載のインダゾール
化合物ＸＸＶＩとする。所期のＲ27置換基を用いれば３
−置換（Ｒ10）ができる。例えば、エチル置換（Ｒ10が
エチル）は前式でプロピルであるＲ27を持つ化合物ＸＸ
ＩＶを用いれば製造できる。
【００５３】式Ｉで示されるベンズイミダゾールまたは
置換ベンズイミダゾール誘導体の中間体である式ＩＩで
示される化合物の合成法を反応式１０に示す。
【化２８】 ［式中、Ｒ2、Ｒ26、Ｒ25およびＲ5は前記と同意義であ
る］ Ｒ2がＯＨである時は結合反応の間保護する。アルコキ
シとして保護したヒドロキシで結合反応し、後に前記の
ように脱保護するのが好ましい。ジアミン化合物ＸＸＶ
ＩＩはエステル、カルボン酸またはイミノエーテルと化
合物ＸＸＶＩＩとの反応のような公知技術で容易にベン
ズイミダゾールに変換できる。例えば、式ＩＩで示され
る化合物は所期カルボン酸とジアミンとの反応で製造で
きる。非置換ベンズイミダゾール製造には、ジアミンを
ギ酸と反応させる。同様に、トリフルオロメチルベンズ
イミダゾールのような２−置換ベンズイミダゾール製造
には、ジアミンをトリフルオロ酢酸と反応させる。この
反応は還流温度で実施するのが好ましい。
【００５４】別法では、２−置換ベンズイミダゾールは
化合物ＸＸＶＩＩとイミノエーテルとを用いて製造でき
る。例えば、化合物ＸＸＶＩＩとエタノール中エチルヘ
キサノアミデート塩酸塩とを反応すればペンチル置換体
を製造できる。同様に、−（ＣＨ2）m−アミノ化合物は
化合物ＸＸＶＩＩとハロ置換イミノエステル、たとえば
エチルクロロアセトイミデート、と反応させ、続いてハ
ロをアミノ脱ハロゲン化置換すれば製造できる。例え
ば、化合物ＸＸＶＩＩＩの２−クロロメチル置換を前記
により製造し、さらにジメチルアミンと反応させて化合
物ＸＸＶＩＩＩ上の２−ジメチルアミノメチル置換体
（Ｒ5がジメチルアミノメチル）とする。Ｒ5に酸基を持
つ式Ｉで示される化合物は化合物ＸＸＶＩＩをジカルボ
ン酸と非プロトン性溶媒中で反応すれば容易に製造でき
る。カルボキシの一つは保護しておくのが好ましい。保
護カルボキシ基を持つジカルボン酸の例はモノメチルコ
ハク酸、モノメチルグルタル酸などを含む。酸の非保護
カルボキシを脱水剤の存在下にアルコールと反応させれ
ば活性エステルを得る。活性エステルを次にジアミンと
反応させてＲ5が保護カルボキシを持つ化合物ＸＸＶＩ
ＩＩを得る。脱水剤がジシクロヘキシルカルボジイミド
でアルコールがヒドロキシベンゾトリアゾールであるも
のが好ましい。このカルボキシは続いて常法により脱保
護できる。活性エステルとはアシル化すべきカルボキシ
ルを活性化して化合物ＸＸＶＩＩのジアミノ基と結合さ
せるためのエステルと定義される。
【００５５】ケトン型結合（Ｘが−(ＣＨ2)mＣＯ−）お
よびメタ−Ｒ1置換（Ｒ1がケトン型結合のメタにある）
を持つ式Ｉで示されるベンズイミダゾールは常法により
製造できる。例えばケトン型結合（Ｘが−ＣＯ−、ｍが
０）は前記公知方法で４−アミノ−３−ニトロベンゾフ
ェノンを臭素化し、前記公知方法で臭素をニトリルに置
き換える。続いてニトロを水素化し、反応式１０に従っ
て反応させて５−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール中間体を得る。式Ｉで示される３−置
換インドールは公知技術で容易に製造される。例えば、
式Ｉで示される３−置換インドールはインドールを臭化
エチルマグネシウムのようなグリニヤー試薬、続いてハ
ロゲン化アルキルと反応させる。例えば、３−プロピル
インドール誘導体製造用のハロゲン化アルキルは臭化プ
ロピルである。
【００５６】置換フェノキシプロリン誘導体は反応式１
１に従って容易に製造できる。
【化２９】 ［式中、Ｒ34はアミノ保護基、好ましくはカルボベンゾ
キシであり、Ｒ35はカルボキシ保護基、好ましくはエス
テルを形成するＣ1〜Ｃ4アルキルである。フェノール化
合物ＸＸＸはこの反応式に従って反応させてＲ12が前記
定義の置換フェニルである式Ｉの化合物を得る］ この反応は光延反応として当業者に公知である。Ｏ．Ｍ
ｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１巻（１９８
１年）参照。この反応はトリフェニルホスフィンとアジ
ジカルボン酸ジエチルの存在下、ＴＨＦのような非プロ
トン性溶媒中で実施するのが好ましい。この反応完了
後、化合物ＸＸＸＩを脱保護してアミノとした後、反応
式６に従って反応させる。前記のように、本発明の化合
物は少なくともＲ4基炭素原子の一つはキラル中心を持
つ。前記反応式は全てラセミ試薬やラセミ生成物を含む
反応を示しているが、各反応はキラルな出発物質を用い
れば所望の特定のエナンチオマーを得ることができる。
キラル中心の導入が最終工程にあるので反応式１と反応
式２の反応は殊に有用である。また、特定の異性体は分
別結晶化、高速液体クロマトグラフィー、逆相クロマト
グラフィーなどのような標準法を用いる分割によりラセ
ミ体から単離できる。これらの分別化は式Ｉで示される
最終生成物、式ＩＩで示される中間体、合成経路の各段
階、または最終生成物または中間体の誘導体で実施する
ことができる。
【００５７】前記反応式全てにおいて、結合反応の間、
Ｒ1基を全て保護して反応した後、前記のように脱保護
するのが好ましい。しかし、適当な反応条件、保護試薬
などを用いれば多くの反応が遊離の酸やテトラゾールで
実施できることは当業者の知るところである。Ｒ1基は
加水分解に対する反応性が大幅に異なるので、式ＩＩで
示される中間体を酸とテトラゾール基の両方を持つ最終
生成物に変換する順序は限定的ではない。化合物ＩＩ
Ｉ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、Ｘ
ＶＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩ
Ｘ、ＸＸＸなど変換に必要な他の試薬は商業的に入手で
きるか、公知であるか、公知方法で製造できる。
【００５８】
【実施例】下記実施例および製造例は本発明をさらに説
明するためにのみ記載する。本発明の範囲を下記の実施
例を構成するものに限定する意図はない。実施例及び製
造例において、核磁気共鳴、質量スペクトル、シリカゲ
ルでの高速液体クロマトグラフィー、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、パルラジウム炭、水素化ジイソブチルア
ルミニウムおよびテトラヒドロフランは各々、ＮＭＲ、
ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＤＩＢＡＬおよび
ＴＨＦと略記する。「ＮＭＲ」および「ＭＳ」は生成物
のスペクトルが所期の構造に一致することを示す。「ｍ
Ｍ」はミリモル、「カルボベンゾキシ」はｃａｒｂｏｂ
ｅｎｚｙｌｏｘｙである。
【００５９】製造例１ ２−シアノビフェニル 塩化亜鉛（０．７３５Ｍ、１００ｇ、無水）のＴＨＦ
（２００ｍｌ）溶液を−５０℃に冷却した。温度を−３
５℃以下に維持しながらフェニルリチウム（０．７２５
モル、シクロヘキサン／ジエチルエーテル４０３ｍｌ
中）を徐々に加えた。溶液を−１５℃まで温めた後、−
５０℃に冷却した。別の容器のＴＨＦ２００ｍｌにニッ
ケルアセトアセトネート（０．０３６モル、９．２５
ｇ、５％モル比）およびトリフェニルホスフィン（０．
１４５モル、３８．０ｇ）を溶かし、−３０℃に冷却す
る。水素化ジイソブチルアルミニウム（３６．２５ｍ
ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。２−ブロモベンゾニ
トリル（０．７２５モル、１３１．９５ｇ）を溶液に加
えた。溶液を−５０℃まで冷却した。温度を−５０℃以
下に維持しながら塩化亜鉛／フェニルリチウム溶液を加
えた。温度を徐々に室温まで上昇させた。混合物をエー
テルと１Ｎ−塩酸２５０ｍｌに分配した。有機層を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して帯赤色油とし
た。２−シアノビフェニルをヘキサンで展開するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。（ＭＳ）
【００６０】製造例２ ２−シアノ−４−ニトロビフェ
ニル ２−シアノビフェニル（０．１１１モル、２０．０ｇ）
および硝酸アンモニウム（１０．０ｇ）をクロロホルム
２５０ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を
加えた。反応混合物を硝酸アンモニウムが溶解するまで
撹拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌに加えた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２
−シアノ−４−ニトロビフェニル２３．５ｇを得た。
（ＭＳ） 融点：１１１〜１１５℃。 Ｃ13Ｈ8Ｎ2Ｏ2：計算値Ｃ，６９．６４、Ｈ，３．６
０、Ｎ，１２．４９。実験値Ｃ，６９．４５、Ｈ，３．
７４、Ｎ，１２．２６。
【００６１】製造例３ ４−アセトアミノ−２−シアノ
ビフェニル ２−シアノ−４−ニトロビフェニル（０．０６７モル、
１５．０ｇ）を酢酸エチル１００ｍｌ／エタノール１０
０ｍｌに溶かし、４０ｐｓｉで１０％パラジウム炭３ｇ
上で水素化した。触媒をセライトを通して濾去した。溶
媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレン１７５ｍｌに溶
かした。無水酢酸１５ｍｌを加えた。反応物を室温で３
０分間撹拌し、氷上に注いだ。有機層を乾燥後、濃縮
し、０〜１０％勾配の酢酸エチル／クロロホルムで展開
するＨＰＬＣで精製した。（ＭＳ） 融点：１７３〜１７４．５℃。 Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ：計算値Ｃ，７６．１５、Ｈ，５．１
２、Ｎ，１１．８５。実験値Ｃ，７６．１２、Ｈ，５．
３１、Ｎ，１１．８２。
【００６２】製造例４ ４−（２−シアノフェニル）−
３−ニトロアニリン ４’−アセトアミノ−２−シアノビフェニル（０．２６
５モル、６２．４７ｇ）を−１５〜−２０℃で濃硫酸６
００ｍｌに加えた。温度を−１５℃以下に維持しながら
硝酸（０．２７８モル、１７．５ｇ、９０％）と濃硫酸
２００ｍｌとの混合物を滴加した。反応物を添加後３０
分撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応物を激しく撹拌
しながら氷に注いだ。沈殿を濾取し、乾燥した。固体を
メタノール（６リットル）と２Ｎ−水酸化ナトリウム
（１１リットル）中、６時間撹拌し、濾過し、乾燥し
た。この反応で４−（２−シアノフェニル）−３−ニト
ロアニリン６０ｇを得た。（ＭＳ）
【００６３】製造例５ ２−（３，４−ジアミノフェニ
ル）ベンゾニトリル ４−（２−シアノフェニル）−２−ニトロアニリン
（０．０４２モル、１０ｇ）をエタノール２００ｍｌに
溶かし、４０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｇで水素化し
た。溶液を濾過、濃縮し、０〜５０％勾配の酢酸エチル
／トルエンで展開するＨＰＬＣで精製した。（ＭＳ） Ｃ13Ｈ11Ｎ3：計算値Ｃ，７４．６２、Ｈ，５．３０、
Ｎ，２０．０８。実験値Ｃ，７４．５０、Ｈ，５．４
１、Ｎ，１９．５２。
【００６４】製造例６ ５−（２−シアノフェニル）ベ
ンズイミダゾール ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（０．０４モル、８．３ｇ）をギ酸１００ｍｌ中で３時
間還流した。溶液を減圧濃縮し、トルエンでかきまぜ、
水に溶かした。溶液のｐＨを２Ｎ−水酸化ナトリウムで
７．５に調整した。中間体を酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。固体
を２５％酢酸エチル／７５％ヘキサンでかきまぜ、濾過
し、５０〜７５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展開す
るＨＰＬＣで精製した。この反応で５−（２−シアノフ
ェニル）ベンズイミダゾール７．３ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ14Ｈ9Ｎ3：計算値Ｃ，７６．６０、Ｈ，４．１４、
Ｎ，１９．１７。実験値Ｃ，７６．４０、Ｈ，４．１
２、Ｎ，１８．９２。
【００６５】製造例７ ５−（２−シアノフェニル）−
１−トリイソプロピルシリルインドール 第２級ブチルリチウム（４１モル、３１．５ｍｌ）を１
０分間に５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルイン
ドール（４０ｍＭ、１４．０ｇ）のＴＨＦ４００ｍｌ溶
液に−７８℃で滴加した。用役を１５分間撹拌した。無
水塩化亜鉛のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を加えた。溶液を０℃
に温め、４０分間撹拌した。別のフラスコにニッケルア
セチルアセトネート（１．５ｍＭ、０．３８５ｇ）およ
びトリフェニルホスフィン（６．０ｍＭ、１．６０ｇ）
をＴＨＦ２０ｍｌに溶かして加え、−７８℃に冷却し
た。ＤＩＢＡＬ（１．５ｍＭ、１Ｍ−ヘキサン溶液１．
５ｍｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した。２−ブロ
モベンゾニトリル（３９．９ｍＭ、７．２６ｇ）を加え
た。５分間撹拌後、インドール溶液を１０分間に加え
た。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、エーテルと
食塩水に加えた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフして０〜１５％エーテル／ヘキサンで展開して５−
（２−シアノフェニル）−１−トリイソプロピルシリル
インドール７．８３ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｓｉ：計算値Ｃ，７６．９５、Ｈ，８．０
７、Ｎ，７．４８。実験値Ｃ，７６．６０、Ｈ，８．２
０、Ｎ，７．６９。
【００６６】製造例８ ５−（２−シアノフェニル）イ
ンドール フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．０ｍＭ、
１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液８ｍｌ）を５−（２−シアノフェ
ニル）−１−トリイソプロピルシリルインドール（４ｍ
Ｍ、１．５ｇ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に加え、室温で５分
間撹拌した。反応物を食塩水に加え、エーテルで抽出し
た。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、クロロホ
ルムで展開して５−（２−シアノフェニル）インドール
０．６９ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ15Ｈ10Ｎ2：計算値Ｃ，８２．５５、Ｈ，４．６２、
Ｎ，１２．８４。実験値Ｃ，８２．２６、Ｈ，４．７
６、Ｎ，１２．９８。
【００６７】製造例９ ２−カルボキシ−６−ヒドロキ
シベンゼンスルホン酸 ２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（０．０
２７モル、５．０ｇ）を水素化ナトリウム（０．０３モ
ル、１．４５ｇ、５０％鉱油）のＤＭＦ５０ｍｌ懸濁液
に加え、室温で１時間撹拌した。塩化ジメチルチオカル
バモイル（０．０３モル、３．７３ｇ）のＤＭＦ４０ｍ
ｌ溶液を１時間に滴加した。反応物を１８時間撹拌し
た。酢酸エチルを加えた。溶液を食塩水でよく洗い、乾
燥、濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで展
開するシリカゲル上のＨＰＬＣで精製してＯ−（２−カ
ルボメトキシ−６−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルチオカルバメート０．９ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓ：計算値Ｃ，５３．５２、Ｈ，５．６
１、Ｎ，５．２０。実験値Ｃ，５３．３５、Ｈ，５．５
４、Ｎ，５．０７。 Ｏ−（２−カルボメトキシ−６−メトキシフェニル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート７２０ｍｇを２２０
℃に１００分間加熱し、冷却してＳ−（２−カルボメト
キシ−６−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ
カルバメート７００ｍｇを得た。 Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓ：計算値Ｃ，５３．５２、Ｈ，５．６
１、Ｎ，５．２０。実験値Ｃ，５３．７４、Ｈ，５．６
０、Ｎ，４．９２。
【００６８】Ｓ−（２−カルボメトキシ−６−メトキシ
フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメート（１
４．４ｍＭ、３．９ｇ）をギ酸６６ｍｌに溶かした。要
時冷却しながら過酸化水素（２４ｍｌ、３０％）を滴加
した。反応物を室温で１６時間撹拌後、濃縮した。残渣
にトルエン１００ｍｌを加えた。トルエン溶液を濃縮し
た。固体をエーテル中でかきまぜ、濾過して２−カルボ
メトキシ−６−メトキシベンゼンスルホン酸ジメチルア
ミン塩３ｇを得た。２−カルボメトキシ−６−メトキシ
ベンゼンスルホン酸ジメチルアミン塩（９．０ｍＭ、
２．６ｇ）を−２０℃で三フッ化ホウ素（２７ｍＭ、
３．８ｍｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に滴加し、−
２０℃で１０分間および室温で一夜撹拌した。反応を水
で止めた。２Ｎ−水酸化ナトリウムを用いてｐＨを８．
０に調整した。水溶液を塩化メチレンで洗った。２Ｎ−
塩酸を用いて水層のｐＨを１．０に調整した。中間体を
酢酸エチルで抽出、濃縮した。固体を酢酸エチル中でか
きまぜ、濾過して２−カルボキシ−６−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸１．６ｇを得た。
【００６９】製造例１０ Ｎ−カルボベンゾキシ−４−
トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル 酸化銀（Ｉ）（１．０８モル、２５０ｇ）のアセトン１
５００ｍｌ溶液を−５〜０℃に冷却した。Ｎ−カルボベ
ンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（０．５モル、１３２．６ｇ）を加えた。溶液を２５分
間撹拌した。沃化メチル（１．２モル、１７０．４ｇ）
を２５分間に−６℃で加えた。反応物を室温で５時間撹
拌し、濾過し、濃縮した。中間体を酢酸エチルに溶解
し、シリカゲルを通して濾過、濃縮した。（ＭＳ） Ｃ14Ｈ17ＮＯ5：計算値Ｃ，６０．２１、Ｈ，６．１
３、Ｎ，５．０１。 実験値Ｃ，６０．４０、Ｈ，６．２６、Ｎ，５．０６。
【００７０】製造例１１ Ｎ−カルボベンゾキシ−４−
シス−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｎ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル（０．２６７モル、７４．５
ｇ）、フェノール（０．２８２モル、２６．５ｇ）およ
びトリフェニルホスフィン（０．２７９モル、７３．３
ｇ）をＴＨＦ７５０ｍｌに溶解、−３℃に冷却した。ア
ジドジカルボン酸ジエチル（０．２８４モル、４５ｍ
ｌ）を２時間に滴加した。反応物を室温で一夜撹拌後、
濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、濾過し、濃縮し
た。中間体を０〜４０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン展
開するシリカゲル上でクロマトグラフして４１ｇを得
た。（ＮＭＲ）
【００７１】製造例１２ ４−ブロモ−ｔ−ブトキシベ
ンゼン ４−ブロモフェノール（５７．８ｍＭ、１０．０ｇ）を
イソブチレン４０ｍｌの塩化メチレン５０ｍｌ溶液に−
３０℃で加え、−７８℃に冷却した。トリフルオロメタ
ンスルホン酸（４ｍＭ、０．３５ｍｌ）を加えた。混合
物を−７８℃に４時間維持後、室温まで温めた。トリエ
チルアミン（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を除去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフし、１％酢酸エチル／ヘ
キサンで展開して１２．４ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ10Ｈ13ＢｒＯ：計算値Ｃ，５２．４２、Ｈ，５．７
２。 実験値Ｃ，５２．６９、Ｈ，５．６７。
【００７２】製造例１３ ４−ｔ−ブトキシフェノール 第２級ブチルリチウム（５３．２ｍＭ、１．３Ｍヘキサ
ン中、４１ｍｌ）を−７８℃で４−ブロモ−ｔ−ブトキ
シベンゼン（５３．２ｍＭ、１２．２ｇ）のＴＨＦ２０
０ｍｌ溶液に加え、−７８℃で１時間撹拌後、−６０℃
に維持しているホウ酸トリイソプロピル（５８．５ｍ
Ｍ、１１．０ｇ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に徐々に加え
た。混合物を徐々に−２０℃まで温めた。冷酢酸（８０
ｍＭ、９．６ｍｌ）を加えた。過酸化水素（５８．５ｍ
Ｍ、３０％、５．９ｍｌ、水５ｍｌで希釈）を０℃以下
の温度で１５分間に滴加した。１０分間撹拌後、溶液を
硫酸アンモニウム溶液で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣
をヘキサンでかきまぜ、濾過して４−ｔ−ブトキシフェ
ノール４．２ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ10Ｈ14Ｏ2：計算値Ｃ，７２．２６、Ｈ，８．４９。
実験値Ｃ，７２．５４、Ｈ，８．２７。
【００７３】製造例１４ （４−ヒドロキシ）フエネチ
ルホスホン酸ジエチル テトラエチルメチレンジホスホネート（６．２２ｇ、２
１．６ｍＭ）の無水ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を−３０℃で窒
素中ｎ−ＢｕＬｉ（１５．０ｍｌ、１．６Ｍヘキサン溶
液）に注射筒から滴加した。溶液を０℃に３０分間温め
たのち−３０℃に再冷却した。４−ベンジルオキシベン
ズアルデヒドを無水ＴＨＦ１５ｍｌ溶液としてカニュー
レで加えた。室温まで温めた後、２時間撹拌、水２００
ｍｌに注ぎ反応を止めた。水層は酢酸エチル（３×１０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、減
圧濃縮して油を得た。粗生成物をクロマトグラフ（Ｓｉ
Ｏ2、２５％ヘキサン／酢酸エチル）してα，β−不飽
和ホスホン酸６．１ｇ（８２％）を得た。この淡黄色油
は放置後に固化した。 Ｃ19Ｈ23Ｏ4Ｐ：計算値Ｃ，６５．８９、Ｈ，６．６
９。実験値Ｃ，６６．１５、Ｈ，６．５９。 前段反応ののホスホネート（６．１ｇ、１７．５ｍＭ）
を無水エタノール１００ｍｌに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ
１．１５ｇで処理した。混合物を４０ｐｓｉで１時間水
素化後、セライト床を通した。濾液を減圧濃縮して（４
−ヒドロキシ）フエネチルホスホン酸ジエチル４．５ｇ
（１００％）を淡黄色油として得た。
【００７４】製造例１５ （４−ヒドロキシ）フエニル
ホスホン酸ジエチル ４−ベンジルオキシフェノール（１５．０ｇ、７５ｍ
Ｍ）を無水ＴＨＦ１００ｍｌにとかし、０℃に冷却し
た。水素化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍＭ、６０％鉱
油分散液）を少量づつ加えた。ガス発生停止後、クロロ
燐酸ジエチルを注射筒から滴加した。反応物を１時間撹
拌後、混合物を水／酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注入し
た。有機層を０．１Ｎ−ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で
洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て淡黄色液体を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンと４
０％ヘキサン／酢酸エチルで展開するシリカゲルクロマ
トグラフィーで（４−ベンジルオキシ）フエニル燐酸ジ
エチル２３．４ｇ（９３％）を無色の液体として得た。
（４−ベンジルオキシ）フエニル燐酸ジエチル（１５．
０ｇ、４４．７ｍＭ）を３０％酢酸エチル／エタノール
１５０ｍｌに溶かし、濃塩酸０．５ｍｌを加えた。この
溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ３．０ｇを加えた。混合物を１気
圧で１８時間水素化し、セライト床を通して触媒を除去
した。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフ（シリ
カ、酢酸エチル）して、ジエチル−４−ヒドロキシフェ
ニルホスフェート１０．４ｇ（９４％）をコハク色の液
体として得た。
【００７５】製造例１６ ジエチル−（４−ヒドロキ
シ）ベンゼンホスホネート ４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．０ｇ、３８
ｍＭ）の無水ＴＨＦ１５０ｍｌ溶液に−７８℃で窒素
中、ｎ−ＢｕＬｉ（２６．１ｍｌ、４１．８ｍＭ、１．
６Ｍヘキサン溶液）を３０分間に滴加した。１５分間撹
拌後、ジエチルクロロホスフェート（６．０ｍｌ、４
１．８ｍＭ）を注射筒から滴加した。得られた混合物を
徐々に室温まで温めた後、水／酢酸エチル２００ｍｌに
注入して反応を止めた。水層を酢酸エチル（２×１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧
濃縮して黄色液体とした。クロマトグラフィー（シリ
カ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によりジエ
チル−（４−ベンジルオキシ）−ベンゼンホスホネート
１１．１ｇ（９１％）を無色液体として得た。（ＭＳ）
ジエチル−（４−ベンジルオキシ）−ベンゼンホスホネ
ート（１１．０ｇ、３４ｍＭ）を前例記載により水素化
した。粗還元生成物のクロマトグラフィーでジエチル−
（４−ヒドロキシ）−ベンゼンホスホネート４．３ｇ
（５２％）を淡黄色液体として得た。（ＭＳ）
【００７６】製造例１７ ４−（ピロリジノスルホニ
ル）フェノール ピロリジン（１７ｍｌ、２３７ｍＭ）を水２０ｍｌにと
かし、室温で塩化ｐ−フルオロベンゼンスルホニル（１
５ｇ、７９ｍＭ）を５分間に少量ずつ加えた。１時間
後、溶液を水１００ｍｌでうすめ、酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、減
圧濃縮して４−（ピロリジノスルホニル）フルオロベン
ゼン１２．３ｇ（７２％）を無色液体として得、放置に
より固化した。この物質を別段の精製なしに次段の反応
に用いた。（ＭＳ） ベンジルアルコール（６．６３ｍｌ、６２．０ｍＭ）の
無水ＤＭＦ２００ｍｌ溶液に室温でＮａＨ（２．４０
ｇ、６０．０ｍＭ、６０％鉱油分散液）を少量ずつ加え
た。３０分間撹拌後、４−（ピロリジノスルホニル）フ
ルオロベンゼン（１１．０ｇ、５１．２ｍＭ）を１０分
間に加えた。３０分後、白色沈殿が生じた。反応物を水
１００ｍｌで薄め、生成物を真空濾過で単離した。固体
を減圧乾燥して４−（ピロリジノスルホニル）フェニル
ベンジルエーテル１４．８５ｇ（９５％）を白色固体と
して得た。（ＭＳ） ４−（ピロリジノスルホニル）フェニルベンジルエーテ
ル（１０．０ｇ、３３．１ｍＭ）を無水エタノール１０
０ｍｌに溶かした。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２．５ｇ
を加えた。混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。反
応混合物をセライト床に通して触媒を除去した。濾液を
減圧濃縮して４−（ピロリジノスルホニル）フェノール
６．８ｇ（９０％）を白色固体として得た。（ＭＳ） ４−（メチルアミノスルホニル）フェノールも同様な方
法で製造した。
【００７７】製造例１８ Ｎ−（４−ヒドロキシベンズ
アミド）−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（７．２ｇ、４３．
８ｍＭ）を０℃で無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶かした。こ
の溶液にトリエチルアミン（４．２ｇ、４３．８ｍＭ）
を加えた。１時間激しく撹拌後、固体のトリエチルアミ
ン塩酸塩を濾去した。濾液に４−ベンジルオキシ安息香
酸（１０．０ｇ、４３．８ｍＭ）、続いてＤＣＣ（９．
９ｇ、４８．２ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で一
夜撹拌した。固体のＤＣＵを濾去、濾液を水／酢酸エチ
ル３００ｍｌに分配した。有機層を数回水２００ｍｌづ
つで洗ってＤＭＦを除いた。有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、減圧濃縮して固体の残渣を得、これをクロマト
グラフ（シリカ、１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサ
ン）した。単離でＮ−（４−ベンジルオキシベンズアミ
ド）−Ｌ−プロリンメチルエステル５．３ｇ（３５％）
を白色固体として得た。前記アミド（１０．０ｇ、２
９．４ｍＭ）を無水エタノール７５ｍｌに溶かした。こ
の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ３ｇを加えた。混合物を１気圧
で５時間水素化した。反応物をセライト床に通して触媒
を除去した。濾液の減圧濃縮で粗製のＮ−（４−ヒドロ
キシベンズアミド）−Ｌ−プロリンメチルエステルを
得、これをクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、白色固体６．３ｇ（８６
％）を得た。（ＭＳ）
【００７８】実施例１ ２−［５−（２−カルボキシフ
ェニル）インドール−１−イル］オクタン酸 ５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルインドール
（２５．６ｍＭ、９．０ｇ）を第２級ブチルリチウム
（３７．８ｍＭ、２７ｍｌ、１．４Ｍシクロヘキサン溶
液）で処理し、４，４−ジメチル−２−（２−メトキ
シ）フェニル−２−オキサゾリン（３０．７ｍＭ、６．
３ｇ）を実施例２のように反応して５−［２−（４，４
−ジメチルオキサゾリン−２−イル）フェニル］−１−
トリイソプロピルシリルインドール１．７２ｇを得た。
（ＭＳ） ５−［２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イ
ル）フェニル］−１−トリイソプロピルシリルインドー
ル（１．４８ｍＭ、６６１ｍｇ）をＴＨＦ５ｍｌに溶か
し、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（２．２２
ｍＭ、２．２２ｍｌ、１．０Ｎ−ＴＨＦ溶液）で処理し
た。溶液を３時間撹拌し、水３０ｍｌに注入し、エーテ
ルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。油をエーテ
ル／ヘキサンでかきまぜ、固体を濾取した。この反応で
５−［２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イ
ル）フェニル］インドール３２０ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，７１．９０、
Ｈ，６．６９、Ｎ，８．８３。実験値Ｃ，７１．６５、
Ｈ，６．７２、Ｎ，８．８０。
【００７９】水素化ナトリウム（０．５４ｍＭ、２２ｍ
ｇ、６０％鉱油）を５−［２−（４，４−ジメチルオキ
サゾリン−２−イル）フェニル］インドール（０．４３
ｍＭ、１２５ｍｇ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液に加えた。２０
分間撹拌後、溶液を０℃に冷却した。２−ブロモオクタ
ン酸エチル（０．５４ｍＭ、１３５ｍｇ）を加えた。溶
液を１５分間撹拌後、室温まで温め、１．５時間撹拌し
た。溶液を飽和塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。油はシリカゲ
ルクロマトグラフし、２０％エーテル／ヘキサンで展開
した。この反応で２−［５−［２−（４，４−ジメチル
オキサゾリン−２−イル）フェニル］インドール−１−
イル］オクタン酸エチル１７２ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ3：計算値Ｃ，７５．６２、Ｈ，７．８
８、Ｎ，６．０８。実験値Ｃ，７５．７４、Ｈ，８．１
０、Ｎ，６．３７。 ２−［５−［２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２
−イル）フェニル］インドール−１−イル］オクタン酸
エチル（０．１７４ｍＭ、８０ｍｇ）をＴＨＦ１ｍｌに
溶かした。ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ、１．１ｍＭ）
を加えた。室温で一夜撹拌後、溶液を濃縮した。残渣を
ＭｅＯＨ：２Ｎ−ＮａＯＨ（２：１、７ｍｌ）に溶か
し、９０℃に２４時間加熱した。反応物を０℃に冷却、
エーテルで洗った。２Ｎ−塩酸でｐＨを１．０に調整し
た。生成物を２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥し、濃縮して２−［５−（２−カルボキシ
フェニル）インドール−１−イル］オクタン酸３５ｍｇ
を得、放置で固化した。（ＭＳ）融点：１１５〜１２０
℃。 Ｃ23Ｈ25ＮＯ4・０．６Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，７０．７９、
Ｈ，６．７７、Ｎ，３．３９。実験値Ｃ，７０．７０、
Ｈ，６．６７、Ｎ，３．６９。
【００８０】実施例２ ２−［５−（２−カルボキシ−
３−ヒドロキシフェニル）インドール−１−イル］オク
タン酸 ５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルインドール
（０．０８９モル、３０ｇ）をＴＨＦに溶かし、−７８
℃に冷却した。第２級ブチルリチウム（０．１２８モ
ル、９１．３ｍｌ、１．４Ｍシクロヘキサン溶液）を１
５分間に滴加した。反応物を−６０℃で３０分間撹拌し
た。４，４−ジメチル−２−（２，６−ジメトキシフェ
ニル−２−オキサゾリン（０．１０７モル、２２ｇ）の
ＴＨＦ１００ｍｌ溶液を滴加した。反応物を室温まで温
め、１時間撹拌し、冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液
で反応を止めた。生成物をエーテルで抽出、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣はＨＰＬＣを２５％酢酸
エチル／ヘキサンで展開して精製した。この反応で４，
４−ジメチル−２−［２−（１−トリイソプロピルシリ
ルインドール−５−イル）−６−メトキシフェニル］−
２−オキサゾリン５．６５ｇを得た。（ＭＳ）
【００８１】４，４−ジメチル−２−［２−（１−トリ
イソプロピルシリルインドール−５−イル）−６−メト
キシフェニル］−２−オキサゾリン（８．５ｇ、１７．
８ｍＭ）をＴＨＦ３００ｍｌに溶かした。溶液を０℃に
冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１７．８
ｍＭ、１７８ｍｌ、１Ｍ−ＴＨＦ溶液）を滴加した。反
応物を０〜５℃で４０分間撹拌し、氷水に注入し、エー
テルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去した。この反応で４，４−ジメチル−２−［２
−（インドール−５−イル）−６−メトキシフェニル］
−２−オキサゾリン５．７ｇを得た。（ＭＳ） ４，４−ジメチル−２−［２’−（１−トリイソプロピ
ルシリルインドール−５−イル）−６−メトキシフェニ
ル］−２−オキサゾリン（５．７ｇ、１７．８ｍＭ）を
ＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム（５０ｍ
Ｍ、２．０ｇ、６０％鉱油）のＴＨＦ１００ｍｌ懸濁液
に滴加した。溶液を０℃で２０分間撹拌し、室温まで温
め、０℃に冷却した。２−ブロモオクタン酸エチル（１
９．６ｍＭ、４．９２ｇ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を滴加
した。反応物を室温で４時間撹拌し、氷水に注入し、エ
ーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフし、エーテルで展開
した。この反応で２−［５−（２−（４，４−ジメチル
オキサゾリン−２−イル）−３−メトキシフェニル］イ
ンドール−１−イル］オクタン酸エチル４．０ｇを得
た。（ＭＳ） Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ4：計算値Ｃ，７３．３７、Ｈ，７．７
０、Ｎ，５．７０。実験値Ｃ，７３．４４、Ｈ，７．８
１、Ｎ，５．７１。
【００８２】２−［５−（２−（４，４−ジメチルオキ
サゾリン−２−イル）−３−メトキシフェニル］インド
ール−１−イル］オクタン酸エチル（４．０ｇ、８．２
ｍＭ）をアセトン２００ｍｌに溶解した。ヨウ化メチル
（２５ｍｌ）を加えた。溶液を１８時間還流した。溶媒
を除去した。生成するヨウ化物をエーテルでかきまぜ、
濾過し、メタノール５０ｍｌ／２Ｎ−ＮａＯＨ５０ｍｌ
に溶解し、２４時間還流した。メタノールを減圧除去し
た。残渣を水に注入した。１Ｎ−塩酸でｐＨを３．０に
調整した。固体を濾取し、水洗し、乾燥した。中間体は
ＨＰＬＣを２０％エタノール／酢酸エチルで展開して精
製した。この反応で２−［５−（２−カルボキシ−３−
メトキシフェニル）インドール−１−イル］オクタン酸
０．３ｇを得た。（ＭＳ）融点：８０〜９０℃。 Ｃ24Ｈ27ＮＯ5・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６６．０４、
Ｈ，６．９２、Ｎ，３．２０。実験値Ｃ，６６．４４、
Ｈ，６．６４、Ｎ，３．２２。
【００８３】２−［５−（２−カルボキシ−３−メトキ
シフェニル）インドール−１−イル］オクタン酸（２４
０ｍｇ、０．５５ｍＭ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶か
した。溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ3（３．３ｍ
Ｍ、塩化メチレン１０ｍｌ溶液）を滴加した。溶液を−
７８℃で１０分間撹拌し、０℃まで温め、１時間撹拌し
た。水を徐々に加えた。生成物を塩化メチレンで抽出し
た。有機層は乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フし、酢酸エチルで展開した。この反応で２−［５−
（２−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）インドー
ル−１−イル］オクタン酸５１ｍｇを得た。（ＭＳ）融
点：＞２３０℃（分解）。 Ｃ23Ｈ25ＮＯ5・１／２Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６８．３０、
Ｈ，６．４８、Ｎ，３．４６。実験値Ｃ，６８．２５、
Ｈ，６．８９、Ｎ，３．６４。
【００８４】実施例３ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］オクタン酸 ２−ブロモオクタン酸（０．０７６モル、１６．９ｇ）
を塩化メチレン１００ｍｌにとかした。塩化オキサリル
（０．１９７モル、２５ｇ）を溶液に加えた。反応物を
１５分間撹拌した。ＤＭＦ２滴を加えた。溶液を１時間
撹拌した。溶媒を減圧除去した。生成する酸塩化物を２
−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（０．０７６モ
ル、９．４ｇ）とトリエチルアミン（０．０８モル、１
１．２ｍｌ）の塩化メチレン２００ｍｌ溶液に滴加し
た。反応物を３時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルと水
を加えた。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウムと
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留す
る油、２−ブロモオクタン酸２−ピリジルエチルエステ
ル、はシリカゲルＨＰＬＣを２５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで展開して精製した。（ＭＳ） Ｃ15Ｈ22ＮＯ2Ｂｒ：計算値Ｃ，５４．８７、Ｈ，６．
７６、Ｎ，４．２７。実験値Ｃ，５３．４７、Ｈ，６．
８３、Ｎ，３．９１。
【００８５】５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール（０．０２７モル、６．０ｇ）をＤＭＦ
１５０ｍｌに溶解した。水素化ナトリウム（０．０３７
５モル、１．５ｇ、６０％鉱油）を少量ずつ加えた。混
合物を１時間撹拌した。２−ブロモオクタン酸２−ピリ
ジルエチルエステル（０．０２７モル、９．０ｇ）のＤ
ＭＦ２０ｍｌ溶液を滴加した。室温で１６時間撹拌後、
溶媒を減圧除去した。酢酸エチルと水を加えた。有機層
を食塩水で洗い、濃縮した。ＨＰＬＣを３％エタノール
／塩化メチレンで展開して異性体を分離した。（ＭＳ） ２−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］オクタン酸２−ピリジルエチルエ
ステル（０．０４２モル、１９．６ｇ）をメタノール２
０ｍｌと１Ｎ−ＮａＯＨ８ｍｌに溶解した。溶液を室温
で３時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、水に溶かし、
エーテルで洗った。５Ｎ−塩酸でｐＨ３．０に調整し
た。中間体を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２−［５−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］オクタン酸１３．０ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ22Ｈ24Ｎ3Ｏ2：計算値Ｃ，７３．１１、Ｈ，６．４
１、Ｎ，１１．６３。実験値Ｃ，７３．４０、Ｈ，６．
５３、Ｎ，１１．６４。
【００８６】２−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（０．０
３２モル、１１．５ｇ）をアジ化トリブチル錫３０ｇに
溶解した。溶液を９０℃に４８時間加熱した。アジ化ト
リブチル錫１０ｇを追加した。溶液を１６時間９０℃に
加熱後、冷却した。冷後、アセトニトリル、水および酢
酸（２００ｍｌ、８：１：１混合物）を加えた。溶液を
３回ヘキサン１リットルで洗った。アセトニトリル層を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗し、乾
燥した。酢酸エチルを留去した。残渣をヘキサンでかき
まぜ、濾取して２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］オクタン酸９．９ｇを得た。（ＭＳ）融点：
１４５〜１５０℃。 Ｃ22Ｈ25Ｎ6Ｏ2：計算値Ｃ，６５．３３、Ｈ，５．９
８、Ｎ，２０．７８。実験値Ｃ，６５．５２、Ｈ，６．
１４、Ｎ，２０．５０。
【００８７】実施例４ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］オクタン酸 ５−ニトロベンズイミダゾール（０．１０９モル、１
７．８ｇ）を水素化ナトリウム（０．１２２モル、４．
９ｇ、６０％鉱油）と２−ブロモオクタン酸エチル
（０．１０２モル、２２ｍｌ）とを実施例１１のように
反応させて５−および６−異性体の混合物を得た。この
異性体を分離して２−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル）オクタン酸エチル７．８ｇを得
た。２−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル）オクタン酸エチル（６．００モル）をエタノー
ルに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化、セライトで濾過
した。生成したアミンを２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）安息香酸と実施例１０のように反応させた。こ
の反応で２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンズアミド］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル］オクタン酸０．６２ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ23Ｈ25Ｎ7Ｏ3：計算値Ｃ，６１．７３、Ｈ，５．６
３、Ｎ，２１．９１。実験値Ｃ，６１．７１、Ｈ，５．
６４、Ｎ，２１．９０。
【００８８】実施例５ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸 ４−（２−シアノフェニル）−２−ニトロアセトアニリ
ド（３．９１ｍＭ、１．１ｇ）をエタノールに溶かし、
Ｐｄ／Ｃ（５％、１．０ｇ）上で水素化した。セライト
床で触媒を除いた。溶媒を減圧除去した。得られた４−
（２−シアノフェニル）−２−アミノアセトアニリド
（３．５８ｍＭ、０．９ｇ）を氷酢酸２５ｍｌに懸濁し
た。反応物を１時間加熱還流し、氷水で反応を止め、酢
酸エチルで覆った。５Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ７．
５に調整した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。この反応で５−（２−シアノフェ
ニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール８００
ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：２０５〜２０８℃。 Ｃ15Ｈ11Ｎ3：計算値Ｃ，７７．２３、Ｈ，４．７５、
Ｎ，１８．０１。実験値Ｃ，７７．５０、Ｈ，４．８
７、Ｎ，１７．７５。
【００８９】５−（２−シアノフェニル）−２−メチル
ベンズイミダゾール（３．４３ｍＭ、０．８ｇ）をＤＭ
Ｆに溶かした。水素化ナトリウム（３．７５ｍＭ、０．
１５ｇ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。２−ブロ
モオクタン酸エチルを加えた。溶液を１時間撹拌した。
水と酢酸エチルを加え、溶媒層を分離した。有機層を食
塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。中
間体はシリカゲルクロマトグラフし、５０％酢酸エチル
／ヘキサンで展開して２−［５−（２−シアノフェニ
ル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸エチル１．０ｇを得た。このニトリルを
アジ化トリブチル錫１０ｍｌに溶かし、７０℃で３日間
加熱した。溶液をアセトニトリル、水および酢酸の混合
物（１００ｍｌ、８：１：１）中で３時間撹拌し、ヘキ
サン（４×２５０ｍｌ）で洗い、濃縮した。残渣を酢酸
エチルに溶かし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。中間体をヘキサンでかきまぜ、濾取し、シ
リカゲル上でクロマトグラフし、１０％エタノール／酢
酸エチル／１％酢酸で展開した。異性体は逆相ＨＰＬＣ
で３０〜５０％勾配アセトニトリル／水／１％酢酸アン
モニウムで展開した。中間体をエタノール２０ｍｌおよ
び５Ｎ−ＮａＯＨ５ｍｌに溶かし、蒸気浴上で１時間加
熱した。溶液を７５ｍｌに濃縮した。５Ｎ−ＨＣｌでｐ
Ｈ３．０に調整した。沈殿を濾取し、乾燥した。この反
応で２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクタン酸１１０ｍｇを得た。（ＭＳ）
融点：＞１６５℃（分解）。 Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６２．０
１、Ｈ，６．５６、Ｎ，１８．８６。実験値Ｃ，６２．
２３、Ｈ，５．８８、Ｎ，１８．４１。
【００９０】実施例６ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−２−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン
酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（０．０１モル、２．０９ｇ）をトリフルオロ酢酸１０
ｍｌに溶かし、８５℃に１６時間加熱した。溶液を水に
注入し、酢酸エチルで抽出した。５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ
３．０に調整した。酢酸エチル層を食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフし、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開し
た。この反応で５−（２−シアノフェニル）−２−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．０５ｇ
を得た。（ＭＳ）
【００９１】５−（２−シアノフェニル）−２−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７．０ｍ
Ｍ、２．０ｇ）をＤＭＦ３０ｍｌに溶かした。水素化ナ
トリウム（７．８ｍＭ、０．３１ｇ、６０％鉱油）を少
量ずつ加えた。反応物を２０分間撹拌した。２−ブロモ
オクタン酸エチル（７．４ｍＭ、１．６ｍｌ）を加え
た。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。２−ブロモオ
クタン酸エチル（０．２ｍｌ）を追加した。反応物を７
０℃に５時間撹拌し、冷却し、水に注入し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルＨＰＬＣ
で精製し、０〜５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展
開して精製した。５−および６−異性体を逆相クロマト
グラフィーでアセトニトリルと水で展開して分離した。
中間体をアジ化トリブチル錫１０ｍｌにとかし、９０℃
に３６時間加熱した。溶液を放冷した。アセトニトリ
ル、水および酢酸（５０ｍｌ、８：１：１）を加えた。
アセトニトリル混合物をヘキサン（５×１００ｍｌ）で
洗い、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。物質をエタ
ノール２５ｍｌ／５Ｎ−ＮａＯＨ６ｍｌに溶かし、１５
分間還流した。冷後、溶媒を減圧除去した。残渣を水に
溶かし、酢酸エチルで３回洗った。５Ｎ−塩酸で水層の
ｐＨを３．０に調整した。油を酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。固体をヘキサンでかきまぜ、濾過した。この反応
で２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］オクタン酸０．２ｇを得た。
（ＭＳ）融点：１２８〜１３０℃。 Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５７．３
８、Ｈ，５．０２、Ｎ，１７．４６。実験値Ｃ，５７．
１０、Ｈ，５．００、Ｎ，１７．０６。
【００９２】実施例７ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ヘプタン酸 ５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル（４．５６ｍＭ、１．０ｇ）を水素化ナトリウム
（５．４７ｍＭ、０．２１９ｇ）および２−ブロモヘプ
タン酸エチル（６．８４ｍＭ、１．６２ｇ）と実施例８
のように反応させて２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ヘプタン酸６５ｍｇを得た。（ＭＳ）融
点：１２３〜１３０℃。 Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６３．１
４、Ｈ，５．８０、Ｎ，２１．０４。実験値Ｃ，６２．
９６、Ｈ，５．６０、Ｎ，２０．７５。
【００９３】実施例８ ２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ヘキサン酸 ５−（２−シアノフェニル）−ベンズイミダゾール
（１．３６ｍＭ、２９９ｍｇ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かし
た。水素化ナトリウム（１．６３ｍＭ、０．５ｇ）を加
えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモヘ
キサン酸エチル（１．６３ｍＭ、４５０ｍｇ）のＤＭＦ
０．５ｍｌ溶液を加えた。反応物を１６時間撹拌した。
水と酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで７０％ジエチルエーテル／ヘキサンで展開
して精製し、中間体３８０ｍｇを得た。中間体をアジ化
トリブチル錫（１．０ｇ、３．０ｍＭ）に溶かし、８５
℃に４８時間加熱した。冷後、反応物を２Ｎ−ＮａＯＨ
２ｍｌで処理し、エーテルで洗った。２Ｎ−塩酸で水層
をｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿を濾過し、
乾燥した。物質を精製し、異性体を逆相ＨＰＬＣで分離
した。この反応で２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］ヘキサン酸５６ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１／４ＨＯＡｃ：計算値Ｃ，６２．９
０、Ｈ，５．４０、Ｎ，２１．４７。実験値Ｃ，６３．
０９、Ｈ，５．４５、Ｎ，２１．２０。
【００９４】実施例９ １−［１−オキソ−２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−Ｌ
−プロリン Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（０．７４５ｍ
Ｍ、１８０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．７４５ｍＭ、０．１３ｍｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに
溶かした。溶液を室温で２０分間撹拌した。１−ヒドロ
キシベンソトリアゾール（０．７４５ｍＭ、１００ｍ
ｇ）、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］ベンズイミダゾール−１−イル］オクタ
ン酸（０．７４５ｍＭ、３００ｍｇ）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０．７４５ｍＭ、１５３ｍｇ）
を順次加えた。反応物を室温で１２日間撹拌し、水に注
入した。酢酸エチルを加え、食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
で酢酸エチルで展開して精製した。この反応で１−［１
−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］オクチル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル２５
０ｍｇを得た。（ＭＳ） １−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−２−ピロリジンカルボン酸
ベンジル（２３０ｍｇ、０．３８８ｍＭ）をメタノール
５．０ｍｌ／２Ｎ−ＮａＯＨ３．０ｍｌに溶かし、室温
で１６時間撹拌した。エタノールを減圧除去した。水層
をエーテルで洗った。２Ｎ−塩酸で冷時ｐＨを３．５に
調整した。沈殿を濾取し、乾燥して１−［１−オキソ−
２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オク
チル］−Ｌ−プロリン７５ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：
１４５〜１５０℃。 Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ3：計算値Ｃ，６４．６５、Ｈ，６．２
３、Ｎ，１９．５５。実験値Ｃ，６４．４１、Ｈ，６．
２５、Ｎ，１９．２５。
【００９５】実施例１０ ２−［４−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］オクタン酸 ３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（０．０６５
モル、１０．２ｇ）をギ酸２００ｍｌに加え、３時間還
流した。冷後、減圧濃縮した。残渣を水に溶かした。５
Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを８．３に調整した。中間
体を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−ニトロベンズイミ
ダゾール７．０ｇを得た。（ＭＳ）融点：２４８−２４
９℃。 Ｃ7Ｈ5Ｎ3Ｏ2：計算値Ｃ，５１．５４、Ｈ，３．０９、
Ｎ，２５．７６。実験値Ｃ，５１．６０、Ｈ，３．１
７、Ｎ，２５．５７。４−ニトロベンズイミダゾール
（４１．７ｍＭ、６．８ｇ）をＤＭＦ２００ｍｌに溶か
した。水素化ナトリウム（４７．５ｍＭ、１．９ｇ、６
０％鉱油）を少量ずつ加えた。反応物を３０分間撹拌し
た。２−ブロモオクタン酸エチルを加えた。反応物を室
温で３時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルと水を加え、
分離した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。中間体をシリカゲルＨＰＬＣで０〜５
０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展開して精製した。
この反応で２−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル）オクタン酸エチル１０．３ｇを得た。
（ＭＳ）融点：８６〜８９℃。 Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4：計算値Ｃ，６１．２５、Ｈ，６．９
５、Ｎ，１２．６０。実験値Ｃ，６１．５２、Ｈ，７．
０６、Ｎ，１２．２１。
【００９６】２−シアノ安息香酸メチル（０．１２４ｍ
Ｍ、２０．０ｇ）をアジ化トリブチル錫５５ｇに溶か
し、８５℃に７２時間加熱した。溶液を放冷した。メタ
ノール２００ｍｌと水５０ｍｌを加えた．溶液を１時間
撹拌した．酢酸エチルと食塩水を加えた。有機層を乾燥
し、蒸発した。残渣を大量のヘキサンで３回かきまぜ、
クロロホルムに溶かし、ヘキサンで沈殿させた。沈殿を
濾過して２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香
酸エチル１０ｇを得た。このエステル（６．８モル、
１．４ｇ）をエタノール５ｍｌにとかし、２Ｎ−ＮａＯ
Ｈ１０ｍｌを加え、水蒸気浴上で１時間加熱した。溶媒
を減圧除去した。残渣を水に溶かした。２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈを２．０に調整した。中間体を酢酸エチルで抽出して
２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸０．８
ｇを得た。２−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル）オクタン酸エチル（４．４４ｍＭ、１．
４８ｇ）をエタノール１００ｍｌ中、５％Ｐｄ／Ｃ０．
６ｇ上で水素化した。触媒をセライトで濾去した。溶液
を濃縮した。残渣をＤＭＦ２５ｍｌに溶かし、２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（４．２１ｍ
Ｍ、０．８０ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（４．３１ｍＭ、０．８９ｇ）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（４．４４ｍＭ、０．６０ｇ）およびＤＭＦ５
０ｍｌの混合物に加え、４時間撹拌した。固体を濾去し
た。反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水
洗した。５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを８．０に調整した。有
機層を２Ｎ−塩酸でｐＨ２．５まで酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。水層を分離し、水洗し、乾燥し、濃縮し
た。生成物はシリカゲル上で２％エタノール／酢酸エチ
ル／１％酢酸で展開して精製し、２−［４−［２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸０．１８ｇ
を得た。（ＭＳ）融点：１３０〜１３４℃。 Ｃ23Ｈ25Ｎ7Ｏ3：計算値Ｃ，６１．７３、Ｈ，５．６
３、Ｎ，２１．９１。実験値Ｃ，６１．８６、Ｈ，５．
７４、Ｎ，２２．１５。
【００９７】実施例１１ ４−ブトキシ−２−［５（お
よび６）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタ
ン酸 アセト酢酸エチル（０．１４モル、１８．２ｇ）を水素
化ナトリウム（０．１４モル、５．６ｇ、６０％鉱油）
のＤＭＦ５００ｍｌ溶液に滴加した。臭化２−ブトキシ
エチル（０．１３８モル、２５ｇ）を滴加した。溶液を
室温で２時間撹拌し、２時間還流し、氷に注入した。中
間体を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を３回水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。中間体をシ
リカゲルＨＰＬＣで２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開
して精製して２−アセト−４−ブトキシブタン酸エチル
１１．６ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ12Ｈ22Ｏ4：計算値Ｃ，６２．５８、Ｈ，９．６３。
実験値Ｃ，６２．３８、Ｈ，９．５５。
【００９８】メタノール２００ｍｌにナトリウム（０．
０５モル、１．２ｇ）を溶解し、−３５℃に冷却した。
２−アセト−４−ブトキシブタン酸エチル（０．０４８
モル、１１．０ｇ）のメタノール２０ｍｌ溶液を滴加し
た。冷却下にＮ−ブロモサクシンイミド（０．０６モ
ル、１０．７ｇ）を少量ずつ加えた。反応物を室温まで
温め、１６時間撹拌した。水２００ｍｌを滴加した。混
合部を酢酸エチルで抽出し、水洗した。酢酸エチル層を
乾燥し、濃縮した。中間体はクーゲルロールで蒸留して
２−ブロモ−４−ブトキシブタン酸メチル２．７２ｇを
得た。（ＭＳ） ５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル（７．０ｍＭ、１．５ｇ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かし
た。水素化ナトリウム（８．０ｍＭ、０．３３ｇ、６０
％鉱油）を少量ずつ加えた。溶液を３０分間撹拌した。
２−ブロモ−４−ブトキシブタン酸メチル（１１．０ｍ
Ｍ、２．７２ｇ）を滴加した。溶液を１６時間室温で撹
拌した。混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を３回水洗し、硫酸ナトリム上で乾燥し、濃
縮した。中間体をシリカゲルＨＰＬＣで５０〜１００％
勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展開して４−ブトキシ−
２−［５（および６）−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル１．
６ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3：計算値Ｃ，７０．５７、Ｈ，６．４
４、Ｎ，１０．７３。実験値Ｃ，７０．４４、Ｈ，６．
４０、Ｎ，１０．６１。
【００９９】４−ブトキシ−２−［５（および６）−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］ブタン酸メチル（４．０ｍＭ、１．６ｇ）を
メタノール２５ｍｌと２Ｎ−ＮａＯＨ５．５ｍｌに溶か
した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。
残渣を水に溶かし、エーテルで抽出した。２Ｎ−塩酸で
水層をｐＨ３．０に調整した。中間体を酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シ
リカゲルＨＰＬＣを５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開
して精製し、４−ブトキシ−２−［５（および６）−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］ブタン酸１．４ｇを得た。４−ブトキシ−２
−［５（および６）−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン酸（２．５ｍ
Ｍ、９５０ｍｇ）をアジ化トリブチル錫２ｇに溶かし、
９０℃に４８時間加熱した。反応物を冷却し、ヘキサン
５０ｍｌで洗った。残渣を減圧濃縮し、エーテルでかき
まぜ、濾過した。この反応で４−ブトキシ−２−［５
（および６）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］ブタン酸の５−および６−異性体の１：１混合物を
得た。
【０１００】実施例１２ ２−［１−［５−［２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−酢酸 ２−［１−（１−ヒドロキシ）ヘキシル］−１−トリチ
ルイミダゾール（１７．８ｍＭ、７．３ｇ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０１８モル、１８．０ｍ
Ｍ）の塩化メチレン溶液をメタンスルホン酸無水物（１
８ｍＭ、３．１３ｇ）の塩化メチレン３００ｍｌ溶液に
−５５〜−６０℃で滴加した。５−（２−シアノフェニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１７．８ｍＭ、３．
９ｇ）を−５５℃以下に維持しながら滴加した。溶液を
３時間撹拌し、室温まで温め、３日間撹拌した。水を加
えた。中間体をジクロロメタンで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣はシリ
カゲルＨＰＬＣを５０〜１００％勾配の酢酸エチル／ヘ
キサンで展開して精製した。この反応で２−［１−［５
−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール２．１ｇ
を得た。（ＭＳ） Ｃ42Ｈ37Ｎ5：計算値Ｃ，８２．４６、Ｈ，６．１０、
Ｎ，１１．４５。実験値Ｃ，８２．２０、Ｈ，６．３
３、Ｎ，１１．６９。
【０１０１】２−［１−［５−（２−シアノフェニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ヘキシル］−
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３．４４ｍＭ、
２．１ｇ）をエーテル２００ｍｌ、ギ酸２４０ｍｌおよ
び水２４滴の混液に溶かした。溶液を室温で１時間撹拌
し、濃縮した。酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残渣をＤＭＦ５０ｍｌに溶かした。水素化ナトリウ
ム（３．８ｍＭ、１５２ｍｇ、６０％鉱油）を加えた。
反応物を室温で２時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル
（３．８ｍＭ、０．６３４ｇ）とＤＭＦ５０ｍｌを加え
た。反応物を１時間撹拌し、氷水に注入し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。中間体はシリカゲルクロマトグラフ
し、酢酸エチルで展開して精製して２−［１−［５−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸
エチル８３０ｍｇを得た。（ＭＳ）
【０１０２】このエステルをエタノール２０ｍｌと２Ｎ
−ＮａＯＨ４０ｍｌに溶かし、室温で一夜撹拌した。溶
液を濃縮した。残渣を水にとかし、エーテルで洗った。
２Ｎ−塩酸でｐＨ３．５に調整した。沈殿を酢酸エチル
に溶かし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
２−［１−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−酢酸７７０ｍｇを得た。（ＭＳ）
【０１０３】このニトリルをアジ化トリブチル錫２．０
ｇに溶かし、９５℃に２日間加熱した。溶液を放冷し
た。アセトニトリル、水および酢酸（４０ｍｌ、８：
１：１）を加えた。溶液をヘキサンで洗い、濃縮した。
生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物はＨＰ
ＬＣで勾配のアセトニトリル／水／１％酢酸で展開して
精製した。この反応で２−［１−［５−［２−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−酢酸６３ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１５０〜
１６０℃。 Ｃ25Ｈ26Ｎ8Ｏ2・ＨＯＡｃ：計算値Ｃ，６１．１２、
Ｈ，５．７０、Ｎ，２１．１２。実験値Ｃ，６０．２
６、Ｈ，５．８０、Ｎ，２１．１７。
【０１０４】実施例１３ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
ラクトン（４．０４ｍＭ、１．０ｇ）をＨｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ、２０巻、８２３頁（１９８３年）記載の方
法で製造した。このラクトンをジオキサン１０ｍｌに溶
かし、溶液に３０分間ＨＢｒガスを通じて脱保護した。
白色沈殿を濾取し、乾燥して４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンラクトン臭化水素酸塩１５３ｍｇを得る。（ＭＳ）
融点：１９７〜２００℃。 Ｃ5Ｈ8ＮＯ2Ｂｒ： 計算値Ｃ，３０．９５、Ｈ，４．１
６、Ｎ，７．２２。実験値Ｃ，３１．７５、Ｈ，４．１
６、Ｎ，６．９８。
【０１０５】４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンラクトン臭
化水素酸塩（０．７４ｍＭ、１４３ｍｇ）および２−
［５−（２−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］オクタン酸（０．７４ｍＭ、
３００ｍｇ）をＤＭＦ３０ｍｌに溶かし、０℃に冷却し
た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍ
Ｍ、０．１５ｍｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し
た。ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７４ｍＭ、１
００ｍｇ）に続いてジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．７４ｍＭ、１５３ｍｇ）を加えた。溶液を室温で
３日間撹拌した。中間体を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、１０％メ
タノール／酢酸エチルで展開した。この反応で１−［１
−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］オクチル］−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンラク
トン２００ｍｇを得た。（ＭＳ）このラクトンをメタノ
ール２．０ｍｌ／２Ｎ−ＮａＯＨに溶かし、室温で１６
時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。水を加えた。溶液
をエーテルで抽出した。２Ｎ−塩酸で水層をｐＨ３．２
に調整した。沈殿を濾取し、水洗し、乾燥して３７ｍｇ
を得た。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して
さらに１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］オクチル］−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリン６０ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１５５〜１
６０℃。 Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ4：計算値Ｃ，６２．６６、Ｈ，６．０
４、Ｎ，１８．９４。実験値Ｃ，６２．９１、Ｈ，６．
１６、Ｎ，１８．６７。
【０１０６】実施例１４ １−メチル−２−［１−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ヘプチル］−
１Ｈ−イミダゾール ｎ−ブチルリチウム（２６．８モル、１６．８ｍｌ、
１．６Ｍヘキサン溶液）を−７８℃でＮ−メチル−１Ｈ
−イミダゾール（２５．６ｍＭ、２．０ｇ）のＴＨＦ２
０ｍｌ溶液に加えた。溶液を１０分間−３５℃に温めた
後、−７８℃に冷却した。１−ヘプタノール（２６．８
ｍＭ、３．０ｇ）をＴＨＦ１５ｍｌにとかし、１５分間
に滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化ア
ンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮してア
ルコール４．３ｇを得た。アルコール（１５．６ｍＭ、
３．０ｇ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却し
た。塩化チオニル（１５．６ｍＭ、１．８４ｇ）を滴加
した。１０分後、溶液を濃縮して２−［１−（１−クロ
ロ）ヘプチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸
塩を得た。（ＮＭＲ）
【０１０７】水素化ナトリウム（５．０ｍＭ、２００ｍ
ｇ、６０％鉱油）を０℃の５−（２−シアノフェニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．２８ｍＭ、０．５０
ｇ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液に加えた。反応物を１５分間撹
拌し、室温まで温めた。２−［１−（１−クロロ）ヘプ
チル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２．
３０ｍＭ、０．５７ｇ）を１５分間に少量ずつ加えた。
溶液を２４時間撹拌した。中間体を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮
した。中間体をシリカゲル上でクロマトグラフし、１０
％ヘキサン／酢酸エチルで展開して１−メチル−２−
［１−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ヘプチル］−１Ｈ−イミダゾー
ル３２０ｍｇを得た。この中間体は位置異性体の１：１
混合物であった。（ＭＳ） １−メチル−２−［１−［５−（２−シアノフェニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ヘプチル］−
１Ｈ−イミダゾール（０．７９ｍＭ、３１５ｍｇ）をア
ジ化トリブチル錫０．７５０ｇ中、８５℃で３日間加熱
した。２Ｎ−ＮａＯＨ５ｍｌを加えた。溶液を３０分間
撹拌し、エーテルで２回抽出した。２Ｎ−塩酸で水層を
ｐＨ４．０に調整した。沈殿を濾過した。逆相ＨＰＬＣ
による精製で純粋な５位異性体を得た。１−メチル−２
−［１−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］ヘプチル］−１Ｈ−イミダゾール２０ｍｇ。（Ｍ
Ｓ）融点：８８〜９３℃。
【０１０８】実施例１５ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−メトキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
ラクトン（１７．２ｍＭ、４．２４ｇ）をメタノール５
ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ１０ｍｌ
で処理し、室温で３時間撹拌した。反応物を２Ｎ−塩酸
でｐＨ３．５に酸性化した。中間体を酢酸エチルで抽出
した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。中間
体酸をアセトン２６ｍｌに溶かした。酸化銀（Ｉ）（４
８．２ｍＭ、１１．３４ｇ）およびヨウ化メチル（５
５．５ｍＭ、１２．３ｍｌ）を加えた。溶液を４０分間
撹拌し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで展開してＮ−カルボ
ベンゾキシ−４−シス−メトキシ−Ｌ−プロリンメチル
エステル２．８７ｇを得た。
【０１０９】Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−メトキ
シ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５．７０モル、１．
６８ｇ）を酢酸エチル５０ｍｌ中、４０ｐｓｉで１０％
Ｐｄ／Ｃ０．５ｇ上で水素化した。溶液を濾過し、濃縮
して４−シス−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
８３５ｍｇを得た。アミン（１．２３ｍＭ、１９６ｍ
ｇ）を２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸（１．２３ｍＭ、５００ｍｇ）のＤＭＦ
溶液に溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１７０ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を濾過
した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフし、０〜５０％勾配エタノール／酢酸エチルで展
開した。得られたエステルをメタノール２．０ｍｌと２
Ｎ−塩酸３．０ｍｌに溶かし、３時間撹拌した。溶媒を
除去した。残渣を氷に注入し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル溶液を濾過し、濃縮した。この反応で１−
［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］オクチル］−４−シス−メトキシ−Ｌ−プロ
リン１７０ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ4：計算値Ｃ，６３．２６、Ｈ，６．２
３、Ｎ，１８．４４。実験値Ｃ，６０．１３、Ｈ，６．
７１、Ｎ，１６．２０。
【０１１０】実施例１６ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ノニン酸 水素化ナトリウム（０．１０モル、４．０ｇ、６０％鉱
油）を少量ずつアセト酢酸エチル（０．１０モル、１
３．０ｇ）のＤＭＦ１００ｍｌ溶液に撹拌しながら加え
た。溶液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム５
０ｍｇを滴加した。１−クロロ−３−ヘプチン（０．１
１モル、１４．６ｇ）を３０分間に滴加した。溶液を室
温で２４時間および５０℃で２４時間撹拌した。溶液を
濃縮した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取
し、食塩水で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。中間体をシリカゲルＨＰＬＣで０〜３０％勾配の
酢酸エチル／ヘキサンで展開して精製し、６−（２−ア
セチル）ノニン酸エチル８．３ｇを得た。（ＮＭＲ） ６−（２−アセチル）ノニン酸エチル（３７ｍＭ、８．
３ｇ）をナトリウム（３７ｍＭ、０．８５ｇ）のメタノ
ール８０ｍｌ溶液に加えた。溶液を−３５℃に冷却し
た。Ｎ−ブロモサクシンイミド（３７ｍＭ、６．７６
ｇ）を少量ずつ加えた。４時間室温で撹拌後、水１００
ｍｌを加えた。中間体をエーテルで抽出した。有機層を
乾燥し、濃縮した。中間体をシリカゲルＨＰＬＣで０〜
５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展開して精製し、
６−（２−ブロモ）ノニン酸メチル５．０ｇを得た。
（ＭＳ）
【０１１１】５−（２−シアノフェニル）ベンズイミダ
ゾール（７．１ｍＭ、１．５５ｇ）をＤＭＦ７０ｍｌに
溶かした。水素化ナトリウム（７．１ｍＭ、０．２８４
ｇ、６０％鉱油）を少量ずつ加えた。溶液を３０分間撹
拌した。６−（２−ブロモ）ノニン酸メチル（７．８ｍ
Ｍ、２．０ｇ）を滴加した。溶液を室温で２時間撹拌し
た。水を加えた。２−［（５および６）−（２−シアノ
フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ノ
ニン酸メチルを酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。（ＭＳ） ２−［（５および６）−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］ノニン酸メチル
（７．１ｍＭ、２．７ｇ）をアジ化トリブチル錫（２１
ｍＭ、７．０ｇ）に溶解し、８５℃に３日間加熱した。
溶液を放冷した。アセトニトリル、水および酢酸（１０
０ｍｌ、８：１：１）を加えた。溶液を３０分間撹拌
し、ヘキサンで２回洗い、濃縮した。残渣を酢酸エチル
にとかし、乾燥し、濃縮し、シリカゲルＨＰＬＣで５％
エタノール／塩化メチレン／１％酢酸で展開して精製
し、エステル１．６ｇを得た。エステルをメタノール５
０ｍｌと２Ｎ−ＮａＯＨ１００ｍｌに溶かし、室温で３
時間撹拌した。反応物を濃縮した。水を加えた。２Ｎ−
塩酸でｐＨ３．０に調整した。沈殿を濾過し、乾燥し
て、異性体混合物１．２ｇを得た。異性体を逆相ＨＰＬ
Ｃで５０％メタノール／０．５％酢酸ナトリウム水で展
開して分離し、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］ノニン酸を得た。（ＭＳ） Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ2・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６３．９３、Ｈ，
５．５５、Ｎ，１９．４４。実験値Ｃ，６３．６９、
Ｈ，５．３６、Ｎ，１９．２５。
【０１１２】実施例１７ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
２−ピロリジン酢酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−プロリン（０．０４８モ
ル、１２．０ｇ）をＴＨＦ５０ｍｌにとかし、０℃に冷
却した。ボラン−メチルサルファイド錯体（０．０５モ
ル、２５ｍｌ、２Ｍ−ＴＨＦ）を滴加した。反応物を室
温で１６時間撹拌し、０℃に冷却した。水５０ｍｌを滴
加した。溶液を濾過した。固体を酢酸エチルで洗った。
有機溶液を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮してＮ−カルボベンゾキシ−２−ヒドロキシメチル
ピロリジン１０．３ｇを得た。Ｎ−カルボベンゾキシ−
２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．０３８モル、
９．０ｇ）およびトリエチルアミン（０．０７６モル）
をクロロホルム１５０ｍｌに溶かした。塩化トシル
（０．０４７５モル、９．０５ｇ）を少量ずつ、続いて
ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を加えた。溶液
を一夜室温で撹拌した。クロロホルムを加えた．溶液を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
トシレート（０．０３８５モル、１５．０ｇ）およびシ
アン化ナトリウム（０．０４８モル、２．３５ｇ）をＤ
ＭＳＯ１５０ｍｌに溶かした。反応物を薄層クロマトグ
ラフィーで検出しながら反応が終わるまで還流した。反
応物を冷却し、水を加えた。中間体を酢酸エチルで抽出
し、濃縮して２−ピロリジンアセトニトリル９．５６ｇ
を得た。ニトリルをエタノール性塩酸１５０ｍｌに溶か
して加水分解し、水を加えた。溶液を減圧濃縮した。酢
酸エチルと炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチル溶
液を濃縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、濾過し、濃
縮した。得られるアセテートをシリカゲルクロマトグラ
フし、５０〜１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン次に
０〜２０％勾配のエタノール／酢酸エチルで展開して２
−ピロリジン酢酸エチル４．３５ｇを得た。２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸
（０．７４ｍＭ、３００ｍｇ）、２−ピロリジン酢酸エ
チル（０．７４ｍＭ、１１６ｍｇ）およびヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０．７４ｍＭ、１００ｍｇ）をＤＭ
Ｆ５．０ｍｌに溶かした。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０．７４ｍＭ、１５２ｍｇ）を加えた。反応物を
実施例４８と同様に精製し、加水分解した。この反応で
１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−２−ピロリジン酢酸５０ｍ
ｇを得た。（ＭＳ） 融点：１２２〜１２５℃。 Ｃ28Ｈ33Ｎ7Ｏ3：計算値Ｃ，６５．２３、Ｈ，６．４
５、Ｎ，１９．０２。実験値Ｃ，６５．２７、Ｈ，６．
４２、Ｎ，１８．８２。
【０１１３】実施例１８ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル（０．０２８６モル、８．０
ｇ）、塩化トリメチルアセチル（０．０３１５モル、
３．８７ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０３１５モ
ル、４．３８ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン３５
０ｍｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、室温で１６時間撹
拌した。０．２Ｎ−塩酸でｐＨ２．５に調整した。中間
体を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残留する油（１７ｍＭ、
６．３ｇ）を酢酸エチル７５ｍｌに溶かし、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（１７ｍＭ、３．３９ｇ）を加え、４０ｐ
ｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｇ上で２．２５時間水素化し
た。混合物を濾過し、濃縮して白色固体とした。固体を
エーテルでかきまぜ、濾過して４−トランス−トリメチ
ルアセトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルトシレート
７．３ｇを得た。融点：１０９〜１１２℃。 Ｃ18Ｈ23ＮＯ7Ｓ： 計算値Ｃ，５３．８５、Ｈ，６．７
８、Ｎ，３．４９。実験値Ｃ，５３．６３、Ｈ，６．６
７、Ｎ，３．６１。
【０１１４】４−トランス−トリメチルアセトキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステルトシレート（０．７４２ｍ
Ｍ、３３０ｍｇ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かした。ジイソ
プロピルエチルアミン（０．１４２ｍｌ）、２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−オクタン酸３
００ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１００ｍｇお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド１５３ｍｇを溶液
に加えた。溶液を４８時間撹拌し、濾過した。生成物を
酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。この反応で１−［１−オキソ−２−
［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチ
ル］−４−トランス−ヒドロキシ−２−ピロリジンカル
ボン酸メチル２８０ｍｇを得た。（ＭＳ）このエステル
を２Ｎ−ＬｉＯＨ２０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌを
加え、１６時間撹拌して加水分解した。酸の溶液を濃縮
した。残渣を水に溶かし、エーテルで洗った。２Ｎ−塩
酸でｐＨ３．５に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１−［１−オキ
ソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクチル］−４−トランス−ヒドロキシ−２−ピロ
リジンカルボン酸８０ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ： 計算値Ｃ，６２．６６、Ｈ，６．０
４、Ｎ，１８．９４。実験値Ｃ，６２．８６、Ｈ，６．
３８、Ｎ，１７．７１。
【０１１５】実施例１９ Ｎ−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］リ
ジン Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジンメチルエステル
（１．０ｍＭ、０．２９５ｇ）および２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（１．０ｍ
Ｍ、０．４０５ｇ）とヒドロキシベンゾトリアゾール
１．０ｍＭおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．
０ｍＭとを実施例３７のように反応させた。シリカゲル
上で５％ＥｔＯＨ／クロロホルム／１％酢酸で展開して
立体異性体を分離した。各々を水酸化ナトリウムで実施
例３７のように加水分解し、５％Ｐｄ／Ｃ上で４時間水
素化してカルボベンゾキシ基を除去した。セライトで濾
過して触媒を除去した。溶媒を減圧除去してＮ−［１−
オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクチル］リジン７４ｍｇを得た。異性体Ａ。（Ｍ
Ｓ） Ｃ28Ｈ36Ｎ8Ｏ3・５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５４．０２、
Ｈ，７．３９、Ｎ，１８．０１。実験値Ｃ，５４．１
５、Ｈ，６．８４、Ｎ，１７．７３。
【０１１６】実施例２０ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］インドール−１−イ
ル］オクタン酸 ５−（２−シアノフェニル）インドール（５．０４ｍ
Ｍ、１．１ｇ）をＴＨＦ７０ｍｌに溶かし、水素化ナト
リウム（２５５ｍｇ、５０％鉱油）と処理し、０℃で３
０分間撹拌した。２−ブロモオクタン酸エチル（５．５
ｍＭ）をＴＨＦ４０ｍｌにとかし、滴加した。反応物を
室温で４時間撹拌し、冷却し、氷水に注入し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。中間体をシ
リカゲル上でクロマトグラフし、２０％エーテル／ヘキ
サンで展開した。この反応で２−［５−（２−シアノフ
ェニル）インドール−１−イル］オクタン酸エチル１．
１ｇを得た。（ＭＳ） ２−［５−（２−シアノフェニル）インドール−１−イ
ル］オクタン酸エチル（２．５５ｍＭ、９９０ｍｇ）を
アジ化トリブチル錫２．５ｇに溶かし、８５〜９５℃に
４８時間加熱した。溶液を冷却した。アセトニトリル、
水および酢酸（１００ｍｌ、８：１：１）を加え、３０
分間撹拌した。アセトニトリル溶液をヘキサンで２回洗
い、濃縮し、酢酸エチルに溶かし、洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。得られたエステルをシリカゲル
上でクロマトグラフし、５０％酢酸エチル／ヘキサンで
展開した。（ＭＳ）エステルをメタノール２０ｍｌおよ
び２Ｎ−ＮａＯＨ４０ｍｌ中、室温で２時間撹拌して加
水分解した。反応混合物を濃縮した。水を加え、２Ｎ−
塩酸でｐＨ２．５に調整した。得られた沈殿を濾過し、
乾燥して２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］インドール−１−イル］オクタン酸４
００ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１０５〜１１５℃。 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６６．９
７、Ｈ，６．３５、Ｎ，１６．９７。実験値Ｃ，６６．
８５、Ｈ，６．１７、Ｎ，１７．２６。
【０１１７】実施例２１ ３−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］インドール−１−イ
ル］ノナン酸 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．６ｍ
ｌ、１Ｍ−ＴＨＦ）のＴＨＦ４０ｍｌ溶液を５−（２−
シアノフェニル）インドール（５．０４ｍＭ、１．１
ｇ）のＴＨＦ１００ｍｌ溶液に０℃で滴加し、０℃で３
０分間撹拌した。３−ブロモノナン酸メチル（５．６ｍ
Ｍ、１．３２ｇ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液を滴加した。反
応物を室温で１２時間撹拌した。塩基およびブロマイド
各５ｍＭを追加した。反応物をさらに１２時間撹拌、氷
水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。中間体をシリカゲル上でク
ロマトグラフし、５０％エーテル／ヘキサンで展開して
３−［５−（２−シアノフェニル）インドール−１−イ
ル］ノナン酸メチル７００ｍｇを得た。３−［５−（２
−シアノフェニル）インドール−１−イル］ノナン酸メ
チル（１．８２ｍＭ、６８０ｍｇ）を実施例２０のよう
にアジ化トリブチル錫３ｇと反応させ、水酸化ナトリウ
ムで加水分解して３−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］インドール−１−イル］ノナ
ン酸８０ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2：計算値Ｃ，６９．０４、Ｈ，６．５
２、Ｎ，１６．７７。実験値Ｃ，６９．１０、Ｈ，６．
６６、Ｎ，１６．５０。
【０１１８】実施例２２ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］インドール−１−イ
ル］ヘプタン酸 ５−（２−シアノフェニル）インドール（５．０４ｍ
Ｍ、１．１ｇ）を水素化ナトリウム１．５ｍＭおよび２
−ブロモヘプタン酸エチル（５．６ｍＭ、１．４ｇ）と
ＤＭＦ中反応させた。ニトリルをアジ化トリブチル錫
３．０ｇと反応させ、エステルを実施例２０のように加
水分解して２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］インドール−１−イル］ヘプタン酸
３３０ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６４．７９、Ｈ，
６．１３、Ｎ，１７．１７。実験値Ｃ，６４．７５、
Ｈ，６．０７、Ｎ，１７．１３。
【０１１９】実施例２３ ２−［３−エチル−５−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］インド
ール−１−イル］オクタン酸 ５−（２−シアノフェニル）インドール（１．２６ｍ
Ｍ、６３０ｍｇ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液を臭化エチルマ
グネシウム（１．２６ｍＭ、０．６３ｍｌ）およびヨウ
化エチル（３．４５ｍＭ、０．５４ｇ）で実施例２４の
ように処理して５−（２−シアノフェニル）−３−エチ
ルインドール９８ｍｇを得た。（ＭＳ）５−（２−シア
ノフェニル）−３−エチルインドール（０．３６ｍＭ、
８９ｍｇ）を水素化ナトリウム０．４０ｍＭおよび２−
ブロモ酢酸エチルとＤＭＦ中で実施例２０のように反応
させた。得られたニトリルエステルを実施例２０のよう
にアジ化トリブチル錫０．４０ｇと反応させ、加水分解
して２−［３−エチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］インドール−１−イル］オク
タン酸１３４ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１１０〜１１
３℃。 Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ2・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６６．７９、Ｈ，
６．９５、Ｎ，１５．３１。実験値Ｃ，６７．１１、
Ｈ，７．０３、Ｎ，１５．３１。
【０１２０】実施例２４ ２−［３−ベンジル−５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イ
ンドール−１−イル］オクタン酸 ５−（２−シアノフェニル）インドール（２．３ｍＭ、
０．５０ｇ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、０℃に冷却し
た。臭化エチルマグネシウム（２．４１ｍＭ、１．２１
ｍｌ、２．０Ｍエーテル溶液）を滴加した。溶液に臭化
ベンジル（９４．６ｍＭ、０．８０ｇ）を滴加した。混
合物を２４時間還流し、塩化アンモニウム水と酢酸エチ
ルに注入した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。中間体をシリカゲルクロマトグラフし、
１０％酢酸エチル／ヘキサンで展開して３−ベンジル−
５−（２−シアノフェニル）インドール２２９ｍｇを得
た。（ＭＳ） ３−ベンジル−５−（２−シアノフェニル）インドール
（０．４２ｍＭ、１３０ｍｇ）を水素化ナトリウムおよ
び２−ブロモオクタン酸エチルと反応させた。ニトリル
エステルをアジ化トリブチル錫と反応させ、実施例２０
に従って水酸化ナトリウムで加水分解して２−［３−ベ
ンジル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル］インドール−１−イル］オクタン酸３６ｍｇ
を得た。（ＭＳ）融点１０８〜１１２℃。 Ｃ30Ｈ30Ｎ5Ｏ2：計算値Ｃ，７３．００、Ｈ，６．３
３、Ｎ，１４．１９。実験値Ｃ，７２．７７、Ｈ，６．
３４、Ｎ，１４．３１。
【０１２１】実施例２５ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］インドール−１−イ
ル］オクテン酸 Ｎ−ブロモサクシンイミド（１１２．５ｍＭ、２０．２
５ｇ）を塩化メチレン１００ｍｌに懸濁し、０℃に冷却
した。ジメチルスルフィド（１３５ｍＭ、９．２ｍｌ）
の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴加した。溶液を１０分
間撹拌した。１−ヒドロキシ−２−トランス−ヘキセン
（７５ｍＭ、７．５ｇ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液を
滴加した。溶液を３０分間撹拌した。ペンタン１００ｍ
ｌを加えた。溶液を濾過し、濃縮して１−ブロモ−２−
トランス−ヘキセン９．８１ｇを得た。このブロモヘキ
セン（３０．３ｍＭ、６．４ｇ）を水素化ナトリウム
（５７ｍＭ、２．３ｇ）とアセト酢酸エチル（６５ｍ
Ｍ、３．５ｇ）の溶液に加え、Ｎ−ブロモサクシンイミ
ド（３１．７ｍＭ、５．７０ｇ）で実施例１１のように
臭素化して２−ブロモ−３−トランス−オクテン酸エチ
ル６．３９ｇを得た。
【０１２２】２−ブロモ−３−トランス−オクテン酸エ
チル（２．１９ｍＭ、０．４７ｍｌ）を５−（２−シア
ノフェニル）インドール（１．８３モル、０．４０ｇ）
と反応させた。ニトリルエステルを過剰のアジ化トリブ
チル錫と反応させ、水酸化ナトリウムで実施例１１に従
って加水分解して２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］インドール−１−イル］−３
−トランス−オクテン酸３８ｍｇを得た。（ＭＳ）融
点：１０１〜１０５℃。 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６５．８６、Ｈ，
６．０５、Ｎ，１６．７２。実験値Ｃ，６５．６９、
Ｈ，５．７８、Ｎ，１６．７３。 １−ヒドロキシ−２−シス−ヘキセン（７５ｍＭ、７．
５ｇ）を前記の方法で２−ブロモ−３−シス−オクテン
酸エチルに変換した。得たブロミドを５−（２−シアノ
フェニル）インドールと反応させて２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］インドー
ル−１−イル］−３−シス−オクテン酸２８ｍｇを得
た。（ＭＳ）融点：９５〜１００℃。 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６７．５
１、Ｈ，５．８８、Ｎ，１７．１１。実験値Ｃ，６７．
７８、Ｈ，５．９０、Ｎ，１６．７１。
【０１２３】実施例２６ ２−［３−ブロモ−５−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］インド
ール−１−イル］オクタン酸 ５−（２−シアノフェニル）インドール（１．３８ｍ
Ｍ、３００ｍｇ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした。臭素
（１．４ｍＭ、０．０７４ｍｌ）のＤＭＦ０．５ｍｌ溶
液を加えた。反応物を酢酸エチルと食塩水に注入した。
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
中間体をシリカゲルクロマトグラフし、５０％エーテル
／ヘキサンで展開して３−ブロモ−５−（２−シアノフ
ェニル）インドール３８０ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ15Ｈ9Ｎ2Ｂｒ：計算値Ｃ，６０．８３、Ｈ，３．０
５、Ｎ，９．４３。実験値Ｃ，６１．１６、Ｈ，３．１
２、Ｎ，９．１７。 ３−ブロモ−５−（２−シアノフェニル）インドール
（１．２１ｍＭ、３６０ｍｇ）を水素化ナトリウム
（１．５ｍＭ、６０ｍｇ）および２−ブロモオクタン酸
エチルと反応させた。得られたニトリルエステルを実施
例２４のように過剰のアジ化トリブチル錫と反応させ、
水酸化ナトリウムで加水分解して２−［３−ブロモ−５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
インドール−１−イル］オクタン酸６３ｍｇを得た。
（ＭＳ）融点：１０９〜１１５℃。 Ｃ23Ｈ24Ｎ5Ｏ2・１．２５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５４．７
１、Ｈ，５．１１、Ｎ，１３．７９。実験値Ｃ，５４．
５４、Ｈ，５．１１、Ｎ，１３．７９。
【０１２４】実施例２７ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］インダゾール−１
（および２）−イル］オクタン酸 ３−ブロモトルエン（１７．５ｍＭ、３，０ｇ）をｔ−
ＢｕＬｉ１９．３ｍＭおよびＺｎＣｌ2（１９．３ｍ
Ｍ、２．６２ｇ）、続いてＮｉ（ＰＰｈ4）4および２−
ブロモベンゾニトリル（１７．５ｍＭ、３．２ｇ）を製
造例１に従って反応させた。中間体をシリカゲルクロマ
トグラフィーし、２０％エーテル／ヘキサンで展開して
精製して２−（３−メチルフェニル）ベンゾニトリル
１．５８ｇを得た。（ＭＳ） ２−（３−メチルフェニル）ベンゾニトリル（１８．１
ｍＭ、３．５ｇ）を硝酸１０ｍｌおよび硫酸１０ｍｌの
混合物に−５℃で徐々に加えた。５分後、反応を冷水で
希釈した。固体を集め、ＴＨＦに溶かした。溶液を乾燥
し、濃縮した。固体をエーテルおよびヘキサンから再結
晶して２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゾ
ニトリル２．４５ｇを得た。（ＭＳ）融点：１２８〜１
３６℃。 Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2：計算値Ｃ，７０．３８、Ｈ，４．２
３、Ｎ，１１．７６。実験値Ｃ，７０．８８、Ｈ，４．
２５、Ｎ，１１．８０。
【０１２５】２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）
ベンゾニトリル（６．３ｍＭ、１．５ｇ）をＰｄ／Ｃ
０．５ｇ上で酢酸エチル５０ｍｌ中で水素化した。触媒
を濾過し、溶媒を濃縮して油を得た。油を塩化メチレン
１０ｍｌおよびトリエチルアミン（９．４ｍＭ、１．４
ｍｌ）に溶かした。無水酢酸（９．４ｍＭ、０．９６０
ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇを加え
た。反応物を１時間撹拌し、５Ｎ−塩酸２０ｍｌ中に注
入した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をエーテル
／ヘキサンから結晶化して２−（４−アセトアミド−３
−メチルフェニル）ベンゾニトリル１．２ｇを得た。
（ＭＳ）融点：１３５〜１４３℃。 Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ：計算値Ｃ，７６．７７、Ｈ，５．６
４、Ｎ，１１．１９。実験値Ｃ，７７．０４、Ｈ，５．
５１、Ｎ，１０．９７。
【０１２６】２−（４−アセトアミド−３−メチルフェ
ニル）ベンゾニトリル（１５．２ｍＭ、３．８ｇ）を酢
酸５０ｍｌに溶かし、硝酸と亜硝酸ナトリウムから発生
したＮ2Ｏ5ガスを室温で１時間を通した。ベンゼンおよ
び食塩水を反応物に加えた。有機層を分離し、乾燥し、
ロトルバプ上で４５℃で１時間穏やかに加温した。溶液
を濃縮した。エーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを
加えた。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフし、５０％エーテル／ヘキサンで展開し
て５−（２−シアノフェニル）インダゾール２４０ｍｇ
を得た。（ＭＳ）融点：１６３〜１７０℃。 Ｃ14Ｈ9Ｎ3：計算値Ｃ，７６．７２、Ｈ，４．１４、
Ｎ，１９．１７。実験値Ｃ，７６．３４、Ｈ，４．２
９、Ｎ，１８．７０。 ５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール
（１．０ｍＭ、２２０ｍｇ）をＤＭＦに室温で溶かし
た。水素化ナトリウム（１．１ｍＭ、４４ｍｇ、６０
％）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。２−ブロモオ
クタン酸エチル（１．５ｍＭ、３８４ｍｇ）を加え、１
６時間撹拌した。酢酸エチルを加えた。溶液を食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２−［５−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１（ま
たは２）−イル］オクタン酸エチルの１−置換体および
２−置換誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で、１５％エーテル／ヘキサンで分離した。２−［５−
（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イ
ル］オクタン酸エチル（０．３０７ｍＭ、１２０ｍｇ）
をアジ化トリブチル錫（１．５ｍＭ、０．５ｇ）に溶か
し、８５℃で２日間加熱した。アセトニトリル、水およ
び酢酸（８：１：１）を加えた。溶液をヘキサンで洗っ
た。アセトニトリル溶液を濃縮した。残渣に１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ１０ｍｌを加え、１時間撹拌した。エーテルを加え
た。水層を綿栓濾過し、２Ｎ−塩酸でｐＨ３．０に酸性
化した。中間体を５％エタノール／酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸
エチル／ヘキサンでかきまぜて２−［５−［２−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダ
ゾール−１−イル］オクタン酸５８ｍｇを得た。（Ｍ
Ｓ）融点：１０５〜１１０℃。 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2：計算値Ｃ，６５．３３、Ｈ，５．９
８、Ｎ，２０．７８。実験値Ｃ，６５．３８、Ｈ，６．
２０、Ｎ，２０．２８。
【０１２７】２−［５−（２−シアノフェニル）インダ
ゾール−２−イル］オクタン酸エチル（０．１６７ｍ
Ｍ、６５ｍｇ）を前記１−イル異性体と同様に処理して
２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−インダゾール−２−イル］オクタン酸
６７ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１１３〜１２０℃。 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2：計算値Ｃ，６５．３３、Ｈ，５．９
８、Ｎ，２０．７８。実験値Ｃ，６５．６４、Ｈ，６．
００、Ｎ，１９．７４。
【０１２８】実施例２８ ５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１−［１−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−ペンチル］インドール １−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ペンタン（３．５ｍＭ、１．０１ｇ）を水素化ナトリウ
ム３．５ｍＭおよび５−（２−シアノフェニル）インド
ール（３．２ｍＭ、７００ｍｇ）とＤＭＦ中で反応させ
た。実施例２９の操作でテトラゾール基を形成して５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
ペンチル］インドール１２０ｍｇを得た。（ＭＳ）融
点：７５〜８０℃． Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ5：計算値Ｃ，６８．２０、Ｈ，５．０
９、Ｎ，１４．７３。実験値Ｃ，６８．４４、Ｈ，５．
２５、Ｎ，１４．４５。
【０１２９】実施例２９ ５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１−［１−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−ペンチル］インドール 水素化ナトリウム（５ｍＭ、２００ｍｇ、６０％鉱油）
を５−（２−シアノフェニル）インドール（４．６ｍ
Ｍ、１．０ｇ）のＤＭＦ５０ｍｌ溶液に加え、４５分間
撹拌した。１−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ペンタン（５ｍＭ、１．４４ｇ）を加えた。
反応物を室温で一夜撹拌し、水に注入し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。中間体をシリカゲルクロマトグラフし、１０％酢酸
エチル／ヘキサンで展開して５−（２−シアノフェニ
ル）−１−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ペンチル］インドール８２０ｍｇを得た。５−
（２−シアノフェニル）−１−［１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１−ペンチル］インドール（１．
９ｍＭ、８００ｍｇ）をアジ化トリブチル錫２．０ｇに
溶かし、９５℃に２４時間加熱した。溶液を放冷した。
アセトニトリル、水および酢酸（５０ｍｌ、８：１：
１）を加えた。アセトニリル溶液をヘキサンで洗い、濃
縮し、酢酸エチルで薄め、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
し、酢酸エチルで展開して５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１−［１−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−ペンチル］インドール１
２０ｍｇを得た。 Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ5：計算値Ｃ，６８．２０、Ｈ，５．０
９、Ｎ，１４．７３。実験値Ｃ，６８．３４、Ｈ，５．
０２、Ｎ，１４．４９。
【０１３０】実施例３０ ２−［１−ヘキシル−５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピオン酸 ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１１モル、２．
２６ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１１
モル、１．４８ｇ）およびコハク酸モノメチルエステル
（０．０１１モル、１．４５ｇ）をＤＭＦ７５ｍｌに溶
かした。２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンソニト
リル（０．０１モル、２．０ｇ）を加えた。反応物を室
温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を酢
酸エチルに溶かし、食塩水でよく洗った。酢酸エチル溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し
た。残渣をシリカゲルＨＰＬＣで酢酸エチルで展開して
精製した。物質をｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇととも
にトルエン４００ｍｌに溶かし、８時間還流した。溶媒
を除去した。残渣をシリカゲルＨＰＬＣし、酢酸エチル
で展開して精製して３−［５−（２−シアノフェニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピオン酸
メチル２．３ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ2：計算値Ｃ，７０．８１、Ｈ，４．９
５、Ｎ，１３．７６。実験値Ｃ，７０．７０、Ｈ，５．
０６、Ｎ，１３．７５。
【０１３１】炭酸カリウム（７．０ｍＭ、０．８７ｇ）
と１−ブロモヘキサン（７．０モル、１．１５ｇ）を３
−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］プロピオン酸メチル（６．３ｍＭ、
１．９４ｇ）のＤＭＦ２０ｍｌ溶液に加えた。反応物を
室温で４８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、よく水洗
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去して３−［５（および６）−（２−シアノフェニ
ル）−１−ヘキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］プロピオン酸メチル１．５６ｇを得た。（Ｍ
Ｓ）３−［５−（２−シアノフェニル）−１−ヘキシ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピオ
ン酸メチル（４ｍＭ、１．５６ｇ）をアジ化トリブチル
錫４ｇに溶かし、９０℃に４８時間加熱した。酢酸エチ
ルを加えた。有機層を水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮した。メタノール１００ｍｌおよ
び２Ｎ−ＮａＯＨ７５ｍｌを残渣に加えた。溶液を２時
間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶か
し、水洗した。１Ｎ−塩酸で水層をｐＨ２．０に調整し
た。固体を濾取し、乾燥した。異性体を逆相ＨＰＬＣで
２８％アセトニトリル／水／０．５％酢酸ナトリウムで
展開して分離した。２−［１−ヘキシル−５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズイ
ミダゾール−２−イル］プロピオン酸である。（ＭＳ）
融点：１３０〜１３５℃（分解）。 Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2：計算値Ｃ，６６．０１、Ｈ，６．２
６、Ｎ，２０．０８。実験値Ｃ，６５．７２、Ｈ，６．
４１、Ｎ，１９．８８。
【０１３２】実施例３１ ２−［２−ジメチルアミノ−
５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン
酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（１．２５ｍＭ、２６２ｍｇ）およびホスゲンイミノク
ロリド（１．５６ｍＭ、２５６ｍｇ）をクロロホルム５
ｍｌに溶かし、５０℃に１時間加熱した。溶液を濾過
し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフし、３０％ヘキ
サン／酢酸エチルで展開して５−（２−シアノフェニ
ル）−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２０８ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１４８〜１５５℃。 ５−（２−シアノフェニル）−２−ジメチルアミノ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（５．１ｍＭ、１．３３ｇ）の
ＤＭＦ１０ｍｌ溶液を水素化ナトリウム（６．６ｍＭ、
０．２６ｇ、６０％鉱油）で処理し、１５分間撹拌し
た。２−ブロモオクタン酸エチル（６．６ｍＭ、１．６
６ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、酢酸エチルを加
えた。酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフし、５０％エーテル／ヘ
キサンで展開した。得られるニトリル（２．５ｍＭ、
０．９０ｇ）およびアジ化トリブチル錫（５．０ｍＭ、
１．６ｇ）を８５℃に３２時間加熱し、シリカゲルクロ
マトグラフし、５％エタノール／酢酸エチルで展開して
位置異性体混合物５００ｍｇを得た。この位置異性体を
逆相ＨＰＬＣで分離精製し、アセトニトリル／１％酢酸
アンモニウムで展開して５−位置異性体１３９ｍｇを得
た。２−［２−ジメチルアミノ−５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］オクタン酸。（ＭＳ）融点：＞１
５５℃（分解）。 Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６３．６
４、Ｈ，６．５９、Ｎ，２１．６５。実験値Ｃ，６３．
６９、Ｈ，６．６３、Ｎ，２１．４１。
【０１３３】実施例３２ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−２−ジエチルアミ
ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（４．７８ｍＭ、１．０ｇ）と塩化（ジクロロメチレ
ン）ジエチルアンモニウム（１．４３５ｍＭ、２．７３
ｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、１２巻、
８０６頁（１９７３年）記載の方法で製造）とを実施例
３１記載のように反応して５−（２−シアノフェニル）
−２−ジエチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．
９１ｇを得た。 融点：１３８〜１４２℃。 ５−（２−シアノフェニル）−２−ジエチルアミノ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（４．８ｍＭ、０．９１ｇ）、
水素化ナトリウム（６．３ｍＭ、０．２５２ｇ）、２−
ブロモオクタン酸エチル（６．３ｍＭ、１．５８ｇ）と
アジ化トリブチル錫を実施例３１の操作に従って反応さ
せて２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−２−ジエチルアミノ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］オクタン酸５０ｍｇを得た。
（ＭＳ）融点：１５０〜１５５℃。 Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ2：計算値Ｃ，６５．６６、Ｈ，６．９
９、Ｎ，２０．６１。実験値Ｃ，６５．９０、Ｈ，７．
１３、Ｎ，２０．４０。
【０１３４】実施例３３ ２−［２−ペンタフルオロエ
チル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オク
タン酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（９．６ｍＭ、２．０ｇ）をペンタフルオロプロピオン
酸４０ｍｌに溶かし、１１５℃に２０時間加熱した。冷
後、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし
た。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに徐々に
加えた。中間体を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフし、２５％酢酸エチル／ヘキサンで展開
して５−（２−シアノフェニル）−２−ペンタフルオロ
エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．１ｇを得た。
（ＭＳ） Ｃ16Ｈ8Ｆ5Ｎ3： 計算値Ｃ，５６．９８、Ｈ，２．３
９、Ｎ，１２．４６。実験値Ｃ，５７．１７、Ｈ，２．
４９、Ｎ，１２．３８。 ５−（２−シアノフェニル）−２−ペンタフルオロエチ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．３ｍＭ、１．１
ｇ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶かした。水素化ナトリウム
（３．７５ｍＭ、０．１５ｇ、６０％鉱油）を加えた。
溶液を２０分間撹拌した。２−ブロモオクタン酸エチル
（４．６６ｍＭ、１．０ｍｌ）を加えた。反応物を６５
℃に１６時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチ
ルを加えた。溶液を希炭酸水素ナトリウム、水および食
塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーで１０％酢酸エチル
／ヘキサンで展開して精製して２−［５（および６）−
（２−シアノフェニル）−２−ペンタフルオロエチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸エチ
ル１．０ｇを得た。（ＭＳ）
【０１３５】２−［５（および６）−（２−シアノフェ
ニル）−２−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］オクタン酸エチル（１．９ｍＭ、
１．０ｇ）をアジ化トリブチル錫１０ｍｌに溶かし、９
５℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却した。アセトニ
トリル、水および酢酸（１００ｍｌ、８：１：１）を加
え、ヘキサン２５０ｍｌで３回洗った。アセトニトリル
を減圧濃縮した。酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液
を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。位置異性体をシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキ
サン／１％酢酸で展開して精製し、逆相ＨＰＬＣでアセ
トニトリル／水で展開して分離した。この反応で２−
［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−２−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］オクタン酸エチル０．１４ｇを得
た。（ＭＳ）融点：７０〜７２℃。 Ｃ26Ｈ27Ｆ5Ｎ6Ｏ2：計算値Ｃ，５６．７２、Ｈ，４．
９３、Ｎ，１５．２６。実験値Ｃ，５６．４６、Ｈ，
５．０７、Ｎ，１５．３４。
【０１３６】２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］−２−ペンタフルオロエチル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸エチル
（０．２５ｍＭ、０．１４ｇ）をエタノール２５ｍｌお
よび５Ｎ−ＮａＯＨ１ｍｌに溶かした。溶液を蒸気浴上
１時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を水に溶か
した。５Ｎ−塩酸でｐＨ３．０に調整した。沈殿を集
め、乾燥して２−［２−ペンタフルオロエチル−５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸０．
１２ｇを得た。（ＭＳ）融点：１３０〜１３５℃（分
解）。 Ｃ24Ｈ23Ｆ5Ｎ6Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５２．４
６、Ｈ，４．７７、Ｎ，１５．２９。実験値Ｃ，５２．
２７、Ｈ，４．４０、Ｎ，１５．２０。
【０１３７】実施例３４ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ヘキシル−５−テトラゾール ５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル（２．２８ｍＭ、０．５ｇ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし
た。水素化ナトリウム（２．４ｍＭ、１１０ｍｇ、６０
％鉱油）を少量ずつ加えた。１０分後、２−ブロモオク
タノニトリル（２．４ｍｌ、４８９ｍｇ）を加えた。溶
液を室温で２時間撹拌した。水を加えた。中間体を酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフして０〜５０％勾配酢酸エチ
ル／エーテルで展開した。中間体をアジ化トリブチル錫
（５．０ｍＭ、１．８５ｇ）に溶かし、９０℃に２日間
加熱した。１Ｎ−ＮａＯＨ５ｍｌと１ｍｌエタノールを
加えた。溶液を４０℃で３時間撹拌した。エーテルを加
えた。水層を分離し、エーテルで抽出した。２Ｎ−塩酸
でｐＨ３．０に調整した。生成物を１０％エタノール／
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し
て白色固体を得た。位置異性体を逆相クロマトグラフィ
ーで分離した。この反応で２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ヘキシル−５−テトラゾール４５
ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１６０〜１６３℃。 Ｃ22Ｈ24Ｎ10・０．４ＨＯＡｃ：計算値Ｃ，６０．２
５、Ｈ，５．７２、Ｎ，３０．５５。実験値Ｃ，６０．
２３、Ｈ，５．８７、Ｎ，３０．９２。
【０１３８】実施例３５ ２−［２−ジメチルアミノメ
チル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オク
タン酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（４．８ｍＭ、１．０ｇ）とエチルクロロアセトアミデ
ート（５．０ｍＭ、０．７８ｇ）とを実施例４５のよう
に反応させて２−クロロメチル−５−（２−シアノフェ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール８２０ｍｇを得た。
（ＭＳ）融点：１５０〜１５８℃。 ２−クロロメチル−５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（１．３１ｍＭ、０．３５０ｇ）
をＴＨＦ２ｍｌにとかし、０℃に冷却した。ジメチルア
ミン１ｍｌを加えた。溶液を室温で２０分間撹拌した。
酢酸エチルを加えた。有機層を水洗し、硫酸ナトリムで
乾燥し、濃縮して５−（２−シアノフェニル）−２−ジ
メチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２７０
ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ17Ｈ16Ｎ4：計算値Ｃ，７３．８９、Ｈ，５．８４、
Ｎ，２０．２７。実験値Ｃ，７４．２４、Ｈ，５．８
８、Ｎ，１９．５４。
【０１３９】５−（２−シアノフェニル）−２−ジメチ
ルアミノメチルベンズイミダゾール（２．５ｍＭ、０．
６９３ｇ）のＤＭＦ溶液を水素化ナトリウム（３．８ｍ
Ｍ、０．１５２ｇ）および２−ブロモオクタン酸エチル
（３．８ｍＭ、０．９５４ｇ）とを実施例４５のように
処理してニトリルエステル７２０ｍｇを得た。ニトリル
エステルをアジ化トリブチル錫２．５ｍｌに溶かし、８
５℃で４８時間加熱した。混合物をシリカゲルクロマト
グラフし、エーテルと２０％エタノール／酢酸エチルで
展開して２−［２−ジメチルアミノメチル−５（および
６）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン
酸の位置異性体混合物７２０ｍｇを得た。位置異性体を
逆相ＨＰＬＣで分離し、精製した。５−置換体を実施例
４５のように水酸化ナトリウムで加水分解して２−［２
−ジメチルアミノメチル−５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクタン酸６０ｍｇを得た。（ＭＳ）融
点：１５５℃。 Ｃ25Ｈ31Ｎ7Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６３．５
７、Ｈ，６．８７、Ｎ，２０．７６。実験値Ｃ，６３．
７１、Ｈ，６．８１、Ｎ，２０．４３。
【０１４０】実施例３６ ２−［２−（１−ピロリジノ
メチル）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸 ２−クロロメチル−５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（２．２８ｍＭ、０．５４ｇ−実
施例３５参照）とピロリジン（５．２６ｍＭ、０．３７
５ｇ）をＴＨＦに溶かし、室温で撹拌した。溶媒を減圧
除去した。残渣を酢酸エチルにとかし、水で洗い、濃縮
して５−（２−シアノフェニル）−２−（１−ピロリジ
ノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．５８３ｇを
得た。５−（２−シアノフェニル）−２−（１−ピロリ
ジノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．９３ｍ
Ｍ、０．５８３ｇ）を水素化ナトリウムおよび２−ブロ
モオクタン酸エチル（２．２６ｍＭ、０．６６ｇ）で実
施例４５のように処理してニトリルエステル０．７５０
ｇを得た。ニトリルエステルを実施例４５のようにテト
ラゾールに変換し、加水分解して２−［２−（１−ピロ
リジノメチル）−５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］オクタン酸１００ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１
９０℃（分解）。 Ｃ27Ｈ33Ｎ7Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６３．１
６、Ｈ，６．３６、Ｎ，１９．１０。実験値Ｃ，６２．
８０、Ｈ，６．６４、Ｎ，１９．３２。
【０１４１】実施例３７ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
Ｎ−メチルグリシン ザルコシン塩酸塩（１．２３ｍＭ、１９０ｍｇ）をＤＭ
Ｆに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１．２３
ｍＭ、０．２１５ｍｌ）を加えた。溶液を実施例１３の
ように２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理した。得られた
エステルをメタノール５．０ｍｌおよび１Ｎ−ＮａＯＨ
５．０ｍｌで２時間加水分解した。溶媒を除去した。水
を加えた。溶液をエーテルで洗った。２Ｎ−塩酸でｐＨ
４．０に調整した。沈殿を濾取し、乾燥して１−［１−
オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル］フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクチル］−Ｎ−メチルグリシンを得た。（ＭＳ） Ｃ24Ｈ30Ｎ7Ｏ3：計算値Ｃ，６１．９１、Ｈ，６．１
９、Ｎ，２０．２２。実験値Ｃ，６１．９８、Ｈ，６．
０５、Ｎ，１９．７２。
【０１４２】実施例３８ Ｎ−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］フェニル］−１−ヘキシル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル−Ｌ−プロ
リン ２−クロロメチル−５−（シアノフェニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（１．８７ｍＭ、０．５０ｇ−実施例
３５により製造）をＬ−プロリン塩酸塩ベンジルエステ
ル（５．６１ｍＭ、１．３６ｇ）およびジイソプロピル
エチルアミン（１１．７７ｍＭ、１．４５ｇ）のＴＨＦ
５ｍｌ溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。酢
酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフで４０％ヘキサン／酢酸エチルで展開し
てＮ−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］メチル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル３２７ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏ2：計算値Ｃ，７４．２９、Ｈ，５．５
４、Ｎ，１２．８３。実験値Ｃ，７３．９２、Ｈ，５．
４７、Ｎ，１２．２７。 Ｎ−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］メチル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル（２．０２ｍＭ、８８５ｍｇ）をＤＭＦに溶か
し、水素化ナトリウム（３．０ｍＭ、０．１２１ｍｇ）
に続いて１−ブロモヘキサン（３．０ｍＭ、０．５０
ｇ）で処理した。２０分間撹拌後、酢酸エチルを加え、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフで１０％酢酸エチル／エーテルで展開し
てニトリル６６７ｍｇを得た。ニトリルをアジ化トリブ
チル錫１ｇで処理し、８５℃に２日間加熱した。水酸化
ナトリウムを加えた。溶液をエーテルで洗し、２Ｎ−塩
酸でｐＨ３．０に酸性化し、１０％エタノール／酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、逆相ＨＰＬＣで精製してＮ−［５−［２−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル］フェニル］−１−ヘキシル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル−Ｌ−
プロリン２５ｍｇを得た。融点：１５０〜１５５℃。 Ｃ26Ｈ31Ｎ7Ｏ2：計算値Ｃ，６５．９４、Ｈ，６．６
０、Ｎ，２０．７０。実験値Ｃ，６５．７２、Ｈ，６．
５５、Ｎ，２０．５３。
【０１４３】実施例３９ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル−５−
ヘキシル−Ｌ−プロリン Ｎ−ベンジルグルタミン酸３５ｇを水３００ｍｌにとか
し、１５時間還流した。溶液を塩化メチレンで抽出し、
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ−
ベンジル−５−オキソプロリン３２ｇを得た。酸（５
５．２５ｍＭ、１２．１ｇ）をＤＭＦ１５ｍｌとアセト
ニトリル３０ｍｌに溶かした。溶液を−２５℃に冷却し
た。塩化オキサリル５．０ｍｌをアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶かして加えた。溶液を激しく撹拌した。ｔ−ブタ
ノール（１３５ｍＭ、１０．０ｇ）およびピリジン１
３．２ｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液を３０分間に加
え、０℃に温めた。食塩水および酢酸エチルを加えた。
有機層を希釈し水洗し、乾燥し、濃縮してＮ−ベンジル
−５−オキソ−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル１０．
７ｇを得た。（ＭＳ）融点：５９〜６３℃。 Ｃ16Ｈ21ＮＯ3：計算値Ｃ，６９．７９、Ｈ，７．６
９、Ｎ，５．０９。実験値Ｃ，６９．５９、Ｈ，７．８
５、Ｎ，５．１１。
【０１４４】トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７
１ｍＭ、２０ｇ）を−２７℃でピリジン（７４ｍＭ、
５．９ｇ）の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液に激しく撹拌
しながら加えた。溶液を室温まで温めた。２−ヒドロキ
シヘキサン酸ベンジル（５７ｍＭ、１２．６５ｇ）の塩
化メチレン１５ｍｌ溶液を２分間に加えた。溶液を１時
間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルを通し
て濾過し、ヘキサンで展開し、蒸発してベンジル２−
（トリフルオロメタンスルホニルヒドロキシ）ヘキサン
酸１７．０ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ13Ｈ17Ｆ3Ｏ5Ｓ：計算値Ｃ，４７．４５、Ｈ，４．８
４。実験値Ｃ，４７．７５、Ｈ，５．０１。 Ｎ−ベンジル−５−オキソ−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステル（３７ｍＭ、１０．２ｇ）をＴＨＦ３００ｍｌに
溶かした。Ｐ4Ｏ10（１１．３ｍＭ、５．０４ｇ）を１
時間の間をおいて少量づつ加えた。溶液を濾過し、濃縮
し、エーテルに溶かし、１０％炭酸水素ナトリウムで洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ−ベンジル−
５−チオキソ−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル７．３
ｇを得た。（ＭＳ）融点：７２〜７８℃。 Ｃ16Ｈ21ＮＯ2Ｓ： 計算値Ｃ，６５．９５、Ｈ，７．２
６、Ｎ，４．８１。実験値Ｃ，６６．２３、Ｈ，７．４
９、Ｎ，４．８１。
【０１４５】チオラクタム（２３．７ｍＭ、６．９ｇ）
をアセトニトリル８ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。ベ
ンジル２−（トリフルオロメタンスルホニルヒドロキ
シ）ヘキサン酸（２４．９ｍＭ、８．８ｇ）のアセトニ
トリル４ｍｌ溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌
した。反応物を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィ
ン（２．８４ｍＭ、７．４５ｇ）および塩化メチレン１
００ｍｌを加えた。Ｎ−メチルピペリジン（４２．７ｍ
Ｍ、４．２ｇ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液を３０分間
に滴加した。反応物を０℃で４．５時間撹拌した。反応
物を冷燐酸に注入した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフで２０％エーテル
／ヘキサンで展開してカルバメート９．５５ｇを得た。
（ＭＳ）このカルバメート（３．０２ｍＭ、１．４０
ｇ）およびギ酸アンモニウム（２７．５ｍＭ、１．７５
ｇ）のメタノール１０ｍｌおよび酢酸１０ｍｌ溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃに加えた。反応物を室温で１．５時間超音
波にかけ、、セライトと通して濾過し、濃縮した。残渣
を水で薄めた。固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。中
間体をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して５−シス−ヘキシル−Ｌ−プロリンｔ−ブ
チルエステル０．５８４ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ14Ｈ26ＮＯ2：計算値Ｃ，６９．６６、Ｈ，１１．２
７、Ｎ，５．８０。実験値Ｃ，６９．６２、Ｈ，１１．
１６、Ｎ，５．５１。
【０１４６】１−［５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸（１．８ｍＭ、
０．５０ｇ、５−（２−シアノフェニル）ベンズイミダ
ゾールと水素化ナトリウムとブロモ酢酸エチルをＤＭＦ
中で実施例３のようにして製造）をＤＭＦ２ｍｌに溶か
し、５−シス−ヘキシル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テル（１．８ｍＭ、０．４３１ｇ）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを
実施例４８のように反応させた。ニトリルエステルをシ
リカゲルクロマトグラフで酢酸エチルし、展開して１−
［１−オキソ−２−［５−（２−シアノフェニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル−５−ブチ
ル−２−ピロリジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル５８
３ｍｇを得た。１−［１−オキソ−２−［５−（２−シ
アノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］メチル−５−ブチル−２−ピロリジンカルボン酸ｔ
−ブチルエステル（１．０６ｍＭ、５３０ｍｇ）を実施
例３３のようにアジ化トリブチル錫（３．１８ｍＭ、
１．０５ｇ）と反応させ、加水分解した。テトラゾール
を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸１．０ｍｌのアニ
ソール０．２ｍｌ溶液を加えた。溶液を３時間に室温ま
で加温した。溶媒を除去した。残渣を１Ｎ−ＮａＯＨに
溶かし、２Ｎ−塩酸でｐＨ３．５に酸性化した。沈殿を
濾過して１−［１−オキソ−２−［（５および６）−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］メチル−５−ヘキシル
−Ｌ−プロリン１７７ｍｇを得た。位置異性体は分離
し、５−異性体を逆相ＨＰＬＣでアセトニトリル／１％
酢酸アンモニウムで展開して精製した。１−［１−オキ
ソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］メチル−５−ヘキシル−Ｌ−プロリン。（ＭＳ）融
点：１６０〜１６５℃。 Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏ3・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６１．７７、Ｈ，
６．１８、Ｎ，１９．３９。実験値Ｃ，６１．４３、
Ｈ，６．６０、Ｎ，１９．４７。
【０１４７】実施例４０ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル−
４，４−エチレンジオキシ−Ｌ−プロリン クロム酸溶液（濃硫酸１０．６６ｍｌおよび三酸化クロ
ム１３．４ｇを５５ｍｌに希釈）を０℃でＮ−カルボベ
ンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメ
チルエステル（０．０５４モル、１５．０ｇ）のアセト
ン４００ｍｌ溶液に１時間に滴加した。メタノール４０
ｍｌを加えた。溶液をセライトと共に撹拌し、濾過し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフで酢酸エチル／ヘキ
サンで展開した。得られるケトン（９．０ｍＭ、２．５
ｇ）、エチレングリコール１０ｍｌおよびｐ−トルエン
スルホン酸０．５ｇのトルエン１００ｍｌ溶液を１６時
間還流した。デイーン・スターク捕水器を付し、水を除
去した。混合物を氷水に注入し、濃縮し、シリカゲクク
ロマトグラフした。保護基を５０ｍｌエタノール中で１
０％Ｐｄ／Ｃ０．３ｇ上で水素化して除去して４，４−
エチレンジオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル４２１
ｍｇを得た。（ＭＳ） ４，４−エチレンジオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル（１．２３ｍＭ、２５４ｍｇ）、２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（１．２３
ｍＭ、１８３ｍｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１．２３ｍＭ、１８３．５ｍｇ）をＤＭＦ５．０ｍ
ｌに溶かした。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
２３ｍＭ、２８０ｍｇ）を加えた。生成物を実施例１５
のように加水分解し、精製して１９０ｍｇを得た。（Ｍ
Ｓ）融点：１５０〜１５５℃。 Ｃ29Ｈ33Ｎ7Ｏ5・２Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５８．４８、
Ｈ，６．２６、Ｎ，１６．４６。実験値Ｃ，５８．４
２、Ｈ，６．０４、Ｎ，１６．４０。
【０１４８】実施例４１ Ｎ−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
Ｌ−アスパラギン酸 Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル（１．０ｍＭ、
０．１６１ｇ）、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］オクタン酸（１．０ｍＭ、０．４０５
ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．００ｍＭ、
０．１３５ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．０ｍＭ、０．２０６ｇ）を実施例１９のように反
応させ、精製した。得られたエステルを実施例３７のよ
うに加水分解してＮ−［１−オキソ−２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−Ｌ−アス
パラギン酸０．１２ｇを得た。（ＭＳ）融点：１９０〜
１９５℃。 Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏ5：計算値Ｃ，６０．１１、Ｈ，５．６
３、Ｎ，１８．８７。実験値Ｃ，６０．９２、Ｈ，５．
８４、Ｎ，１７．５１。
【０１４９】実施例４２ Ｎ−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
Ｌ−セリン セリンメチルエステル（１．０ｍＭ、０．１１９ｇ）、
ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＭ、０．２０６
ｇ）、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸（１．０ｍＭ、０．４０５ｇ）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．０ｍＭ、０．１３５ｇ）
とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｍＭ、０．
２０６ｇ）を実施例３７のように反応させた。このエス
テル（０．１９モル、０．０９７ｇ）を実施例３７のよ
うに加水分解してＮ−［１−オキソ−２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−Ｌ−セリ
ン０．０５２ｇを得た。融点：１７０〜１８０℃。
【０１５０】実施例４３ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
２−アゼチジンカルボン酸 ２−アセチジンカルボン酸（３９．６ｍＭ、４．０ｇ）
を１Ｎ−水酸化ナトリウム４４ｍｌおよびｔ−ブタノー
ル３０ｍｌに溶かした。ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（３９．
６ｍＭ、８．８３ｇ）を１時間かけて加えた。反応物を
室温で一夜撹拌し、ヘキサン５０ｍｌで洗い、２Ｎ−塩
酸でｐＨ１．５に酸性化した。生成物をエーテルで抽出
した。エーテル溶液を乾燥し、濃縮してＮ−ｔ−ＢＯＣ
−アゼチジンカルボン酸６．１５ｇを得た。この酸（２
４．９ｍＭ、５．０ｇ）をＤＭＦに溶かし、０℃に冷却
した。炭酸カリウム（５０ｍＭ、７．０ｇ）を加えた。
溶液を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５０ｍＭ、
７．１ｇ）を加えた。反応物を５時間撹拌し、酢酸エチ
ルと食塩水に注入した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フし、５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開した。油を０
℃に冷却した。トリフルオロ酢酸７ｍｌを加えた。溶液
を室温まで温め、キシレンで共沸脱水して２−アゼチジ
ンカルボン酸メチルのトリフルオロ酢酸塩１．４９ｇを
得た。この塩をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、ジイソプロピル
エチルアミン（１．２４ｍＭ、０．２１５ｍｌ）を加え
てアミンが遊離の２−アゼチジンカルボン酸メチルを得
た。これを２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル］オクタン酸（１．２４ｍＭ、０．５０ｇ）と反応
させ、実施例４８のように精製し、加水分解して１−
［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］オクチル］−２−アゼチジンカルボン酸１１
９ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１１５〜１１９℃。 Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏ3・１．７ＨＣｌ：計算値Ｃ，５６．８
２、Ｈ，５．６３、Ｎ，１７．８４。実験値Ｃ，５６．
７０、Ｈ，５．４７、Ｎ，１７．５３。
【０１５１】実施例４４ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
３−ピロリジンカルボン酸 水素化リチウムアルミニウム７．５０ｇのＴＨＦ１５０
ｍｌ懸濁液を−５℃に冷却した。１−ベンジル−５−オ
キソ−３−ピロリジンカルボン酸メチル（０．０６４モ
ル、１５．０ｇ）のＴＨＦ溶液を滴加した。混合物を４
０℃に１６時間加熱した。水２５ｍｌを加えた。混合物
を濾過し、エーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＮ−ベンジル−３−ヒ
ドロキシメチルピロリジン１１．６５ｇを得た。（Ｍ
Ｓ）このアルコール（０．０６モル、１１．５ｇ）を２
Ｎ−硫酸７５ｍｌに溶かし、二酸化クロム（０．１５モ
ル、１５．０ｇ）の２Ｎ−硫酸１００ｍｌ溶液に滴加し
た。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水酸化バリ
ウム水和物（０．３１７ｍＭ、１００ｇ）と熱湯２５０
ｍｌで処理した。固体を濾去し、水洗した。水層をエー
テルで抽出した。溶液にｐＨ７．０になるまで二酸化炭
素を通じた。溶液を濾過し、濃縮してＮ−ベンジル−３
−ピロリジンカルボン酸４．５ｇを得た。（ＭＳ）この
油をメタノール５０ｍｌに溶かした。乾燥塩酸ガスを溶
液に通じた。溶液を還流温度付近まで４時間加熱し、濃
縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水で中和した。生成
物をエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮してＮ−ベンジル
−３−ピロリジンカルボン酸メチル３．０ｇを得た。
【０１５２】Ｎ−ベンジル−３−ピロリジンカルボン酸
メチル（０．０１３３モル、３．０ｇ）をエタノール１
５ｍｌ中、１０％Ｐｄ／Ｃ０．６ｇで脱ベンジル化し、
濾過し、濃縮した。（ＭＳ）このアミン（１．２４ｍ
Ｍ、０．５ｇ）、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］オクタン酸（１．２４ｍＭ、０．１６ｇ）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．
２４ｍＭ、１８４ｍｇ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、０℃
に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２
４ｍＭ、２００ｍｇ）を加えた。反応物を４８時間撹拌
し、実施例４８のように処理して１−［１−オキソ−２
−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチ
ル］−３−ピロリジンカルボン酸２０５ｍｇを得た。
（ＭＳ）融点：１２１〜１２７℃。 Ｃ27Ｈ31Ｎ7Ｏ3・０．７５ＨＣｌ：計算値Ｃ，６１．３
１、Ｈ，６．０５、Ｎ，１８．５４。実験値Ｃ，６１．
４２、Ｈ，５．９０、Ｎ，１８．４５。
【０１５３】実施例４５ ２−［２−ベンジル−５（お
よび６）−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オク
タン酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（２．４ｍＭ、０．５０ｇ）をエタノール３ｍｌに溶か
した。フェニル酢酸エチル塩酸塩（２．８８ｍＭ、０．
５７３ｇ、ベンジルシアニドおよびエタノールに塩化水
素ガスを通じて製造）を加えた。反応物を蒸気浴上１０
分間加温した。酢酸エチルおよび食塩水を加えた。有機
層を分離し、乾燥し、濃縮した。生成物を酢酸エチルお
よびヘキサンから沈殿させ、濾過して２−ベンジル−５
−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２９０ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１３５〜１４０℃。 Ｃ21Ｈ15Ｎ3：計算値Ｃ，８１．５３、Ｈ，４．８９、
Ｎ，１３．５８。実験値Ｃ，８１．３３、Ｈ，５．１
２、Ｎ，１３．４０。 ２−ベンジル−５−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（０．８１ｍＭ、２５０ｍｇ）をＤＭ
Ｆ１ｍｌに溶かした。水素化ナトリウム（０．９７ｍ
Ｍ、４０ｍｇ、６０％）を加えた。溶液を１０分間撹拌
した。２−ブロモオクタン酸エチル（０．９７ｍＭ、２
４２ｍｇ）を加えた。２０分間撹拌後、エーテルを加え
た。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をアジ化トリブチル錫
（２．０ｍＭ、０．７ｇ）に溶かし、８５℃に３２時間
加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフで１
０％ヘキサン／エーテル、続いて酢酸エチルで展開し
た。生成物を２Ｎ−ＮａＯＨで加水分解した。水層をエ
ーテルで洗った。２Ｎ−塩酸でｐＨ４．０に調整した。
沈殿を集め、乾燥した。位置異性体を逆相ＨＰＬＣで分
離して２−［２−ベンジル−５−［２−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］オクタン酸３８ｍｇおよび２−［２−
ベンジル−６−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸４６ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６６．７
８、Ｈ，６．３８、Ｎ，１６．１１。実験値Ｃ，６６．
９６、Ｈ，６．６１、Ｎ，１５．２５。
【０１５５】実施例４６ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
インドール−１−イル］−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン ４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンラクトン臭化水素酸塩
（０．８８ｍＭ、１７０ｍｇ、実施例１３）のＤＭＦ溶
液をジイソプロピルエチルアミン０．１０１ｍｌと反応
後、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］インドール−１−イル］オクタン酸
（０．７４ｍＭ、３００ｍｇ、実施例２０）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリア
ゾールと反応させた。得られるニトリルエステルを実施
例１３のようにテトラゾールに変換後、加水分解して１
−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］インドール−１−イル］−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン７５ｍｇを得た。（ＭＳ）
融点：１２２〜１２８℃。 Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏ4：計算値Ｃ，６５．１０、Ｈ，６．２
４、Ｎ，１６．２７。実験値Ｃ，６５．００、Ｈ，６．
２６、Ｎ，１５．９９。
【０１５６】実施例４７ ２−［５−（２−カルボキシ
フェニル）−４−アザ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル］オクタン酸 ２’−ブロモアセトフェノン（０．１モル、２０．０
ｇ）をナトリウムメトキシド（０．１３モル）のメタノ
ール１５０ｍｌ溶液と反応させ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、４５巻、４５２５頁（１９８８年）の操作に従っ
てゴールド試薬（０．１３モル、２１．２ｇ）で処理し
た。中間体をシリカゲルクロマトグラフィーで７５〜１
００％酢酸エチル／ヘキサンで展開して精製した。得ら
れるアミンをエタノールに溶かし、１，１−ビス（メチ
ルチオ）−２−ニトロエチレン（０．０７４モル、１
２．３ｇ）および酢酸ナトリウム２２．５ｇを加え、２
時間還流した。酢酸ナトリウム４５ｇを追加した。溶液
の還流を１６時間続けた。反応物を濃縮した。酢酸エチ
ルおよび水を加えた。有機層を乾燥し、蒸発した。生成
物をシリカゲルクロマトグラフで２５％〜１００％勾配
の酢酸エチル／ヘキサンで展開して２−アミノ−６−
（２−ブロモフェニル）−３−ニトロピリジン２．６ｇ
を得た。（ＭＳ） Ｃ11Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ2：計算値Ｃ，４４．９２、Ｈ，２．
７４、Ｎ，１４．２９。実験値Ｃ，４４．９６、Ｈ，
２．６４、Ｎ，１４．１１。
【０１５７】２−アミノ−６−（２−ブロモフェニル）
−３−ニトロピリジン（８ｍＭ、２．５ｇ）をシアン化
銅（８．８ｍＭ、０．８０ｇ）とともにＤＭＦ５０ｍｌ
中で１６時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと
水で抽出し、濾過した。有機層を乾燥し、濃縮した。
（ＭＳ）ニトロ基を酢酸エチル／エタノール（１：１）
中、Ｐｄ／Ｃ１．０ｇ上で水素化した。反応物を濾過
し、濃縮した。ジアミン（３．３３ｍＭ、７００ｍｇ）
をギ酸５０ｍｌ中、２時間還流した。水と酢酸エチルを
加えた。２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ９．５に調整した。溶液
を乾燥し、酢酸エチルを蒸発した。中間体をエタノール
に溶かし、濾過した。エタノール溶液を減圧濃縮して２
−［５−（２−カルボキシフェニル）−４−アザ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸エチル７
００ｍｇを得た。（ＭＳ）
【０１５８】アサベンズイミダゾール（３ｍＭ、６６０
ｍｇ）をＤＭＦに溶かした。水素化ナトリム（３ｍＭ、
１２０ｍｇ、６０％鉱油）を加えた。２−ブロモオクタ
ン酸エチル（３ｍＭ、７１７ｍｇ）を加えた。反応物を
１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水洗
した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発した。中間体をシリ
カゲルクロマトグラフィーで２５〜５０％勾配のエタノ
ール／酢酸エチルで展開して精製して２−［５−（２−
カルボキシフェニル）−４−アザ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］オクタン酸エチル５２ｍｇおよび２
−［６−（２−カルボキシフェニル）−４−アザ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸エチル２
１４ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ7・０．４Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５７．３
７、Ｈ，７．３３、Ｎ，８．７３。実験値Ｃ，５７．９
７、Ｈ，６．７１、Ｎ，８．７５。 エステルをエタノール１０ｍｌおよび５Ｎ−ＮａＯＨ１
ｍｌ中、蒸気浴上で３０分間加熱し、冷却し、濃縮し
た。水を加えた。溶液を酢酸エチルで洗った。２Ｎ−塩
酸でｐＨ３．０に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、濃縮して２−［５−（２−カルボキシフェ
ニル）−４−アザ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸１７ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ4・１．３Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６２．３
０、Ｈ，６．３８、Ｎ，１０．３８。実験値Ｃ，６２．
６４、Ｈ，６．１３、Ｎ，１０．０８。
【０１５９】実施例４８ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル−４
−シス−フェノキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル（３５．８４ｍＭ、１０．０
ｇ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フ
ェノール（５１．９６ｍＭ、４．９０ｇ）およびトリフ
ェニルホスフィン（５１．９６ｍＭ、１３．８２ｇ）を
加えた。温度を０〜−５℃に維持しながらアゾジカルボ
ン酸ジエチル（５１．９６ｍＭ、９．４４ｍｌ）を１時
間かけて滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。
溶液を濃縮した。５０％エーテル／ヘキサンを加えた。
固体を濾過した。溶液を濃縮して黄色油とした。油をシ
リカゲルクロマトグラフィーで２０〜４０％勾配のエー
テル／ヘキサンで展開してＮ−カルボベンゾキシ−４−
シス−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル３．０
１ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ20Ｈ21ＮＯ5：計算値Ｃ，６７．５９、Ｈ，５．９
６、Ｎ，３．９４。実験値Ｃ，６７．２９、Ｈ，６．０
０、Ｎ，４．００。
【０１６０】Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−フェノ
キシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを酢酸エチル中で５
％Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、濾過し、濃縮した。アミン
（３．２４ｍＭ、７１６ｍｇ）、２−［５−［２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（３．２４ｍ
Ｍ、７３３ｍｇ）とヒドロキシベンゾトリアゾール
（３．５６ｍＭ、４８０ｍｇ）をＤＭＦ４ｍｌに溶かし
た。ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５６ｍＭ、
７３３ｍｇ）を加えた。溶液を一夜撹拌した。酢酸エチ
ルを加えた。溶液を濾過し、水洗し、乾燥し、濃縮し
た。エステルをシリカゲルクロマトし、１〜３％メタノ
ール／クロロホルムで展開した。立体異性体混合物を逆
相ＨＰＬＣで４０％アセトニトリル／水／１％酢酸アン
モニウムで展開した。エステルを２Ｎ−ＮａＯＨ１ｍｌ
中、室温で１時間加水分解した。溶液を濾過した。１Ｎ
−塩酸でｐＨ３．５に調整した。固体を集め、乾燥して
１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル−４−シス−フェノキシ−２−
ピロリジンカルボン酸を得た。 異性体Ａ：２２０ｍｇ（ＭＳ）融点：１６０〜１６５
℃。 Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ4・１．５ＨＣｌ：計算値Ｃ，６１．１
３、Ｈ，５．６７、Ｎ，１５．１２。実験値Ｃ，６１．
０５、Ｈ，５．５６、Ｎ，１４．９６。 異性体Ｂ：２５０ｍｇ（ＭＳ）融点：１５８〜１６５
℃。 Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ4・１．３ＨＣｌ：計算値Ｃ，６１．８
３、Ｈ，５．７１、Ｎ，１５．２９。実験値Ｃ，６１．
９９、Ｈ，５．５９、Ｎ，１５．０７。
【０１６１】実施例４９ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル−４
−シス−４−フルオロフェノキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル（３５．８４ｍＭ、１０．０
ｇ）を実施例４０に従ってシス−４−フルオロフェノキ
シ誘導体に変換してＮ−カルボベンゾキシ−４−シス−
４−フルオロフェノキシフェニル−Ｌ−プロリンメチル
エステル２．２０ｇを得た。実施例４８の操作に従っ
て、Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−４−フルオロフ
ェノキシフェニル−Ｌ−プロリンメチルエステルを水素
化し、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸（１．２４ｍＭ、０．５０ｇ）と反応さ
せて１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］オクチル−４−シス−４−フルオロ
フェノキシ−Ｌ−プロリン１２７ｍｇを得た。（ＭＳ）
融点：１３１〜１４０℃。 Ｃ33Ｈ34Ｎ7Ｏ4Ｆ・１．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，５９．４
８、Ｈ，５．３７、Ｎ，１４．７１。実験値Ｃ，５９．
７１、Ｈ，５．１６、Ｎ，１４．５７。
【０１６２】実施例５０ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７−トリフル
オロメチルヘキシル］−４−シス−フェノキシ−Ｌ−プ
ロリン 実施例１１のようにアセト酢酸エチルを水素化ナトリウ
ムおよび臭化４−トリフルオロメチルブチル、続いてＮ
−ブロモサクシンイミドと反応させて２−ブロモ−７−
トリフルオロメチルヘキサン酸エチルを得た。５−（２
−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを水素
化ナトリウムおよび２−ブロモ−７−トリフルオロメチ
ルヘキサン酸エチルと反応させた。ニトリルエステルを
実施例８のようにアジ化トリブチル錫でテトラゾールに
変換し、水酸化ナトリウムで加水分解して７−トリフル
オロメチル−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル］オクタン酸を得た。７−トリフルオロメチル−
２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オク
タン酸（１．６９ｍＭ、０．７５０ｇ）を実施例４８の
ようにシス−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（２．１９ｍＭ、５２３ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１．８６ｍＭ、２５０ｍｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１．８６ｍＭ、３８０ｍｇ）
をＤＭＦ５ｍｌ中で反応させた。得られたエステルを水
酸化ナトリウムで加水分解して１−［１−オキソ−２−
［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−７−トリ
フルオロメチルヘキシル］−４−シス−フェノキシ−Ｌ
−プロリン５２６ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ32Ｈ30Ｎ7Ｏ4Ｆ3・０．９ＨＣｌ：計算値Ｃ，５７．
６７、Ｈ，４．６７、Ｎ，１４．７１。実験値Ｃ，５
７．８０、Ｈ，４．６０、Ｎ，１４．６０。
【０１６３】実施例５１ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−トランス−フェノキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル（２４．２０ｍＭ、６．７５ｇ）
をＴＨＦ１００ｍｌにとかし、０℃に冷却した。トリフ
ェニルホスフィン（３５．１ｍＭ、９．３３ｇ）とフェ
ノール（３５．１ｍＭ、３．３１ｇ）を加え、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（３５．１ｍＭ、６．４０ｍｌ）を１
時間に滴加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。溶
媒を除去した。残渣をエーテルに溶かし、濾過した。濾
液を濃縮し、シリカゲルクロマトで１０〜２５％勾配の
酢酸エチル／ヘキサンで展開してＮ−カルボベンゾキシ
−４−トランス−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエス
テル４．１２ｇを得た。Ｎ−カルボベンゾキシ−４−ト
ランス−フェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを水
素化し、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクタン酸（１．１ｍＭ、４００ｍｇ）と実施例４
８のように反応させて１−［１−オキソ−２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４
−トランス−フェノキシ−Ｌ−プロリン１９６ｍｇを得
た。（ＭＳ）融点：１２８〜１３３℃。 Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ4・０．５ＨＣｌ：計算値Ｃ，６４．７
７、Ｈ，５．８５、Ｎ，１６．０２。実験値Ｃ，６４．
８２、Ｈ，５．９５、Ｎ，１６．２６。
【０１６４】実施例５２ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−チオフェノキシ−Ｌ−プロリン トリエチルアミン（０．０６モル、８．４ｍｌ）、塩化
ｐ−トルエンスルホニル（０．０４モル、７．７５ｇ、
９８％）および４−ジメチルアミノピリジン１４６ｍｇ
をＮ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンメチルエステル（０．０４ｍＭ、１１．１
ｇ）のクロロホルム７５ｍｌ溶液に加えた。反応物を室
温で２３時間撹拌し、氷水に注入し、水洗し、乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフで２５〜４
０％酢酸エチル／ヘキサンで展開した。得られたトシレ
ート（２３．２ｍＭ、１０ｇ）をナトリウム（５０ｍ
Ｍ、１．１５ｇ）およびチオフェノール（４９．０ｍ
Ｍ、５．４ｇ）のエタノール６０ｍｌ溶液に加え、１６
時間撹拌した。反応物を濃縮し、水および塩化メチレン
を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で
洗い、硫酸ナトリウム上乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで展開して精製してＮ−カルボベンゾキシ−４−シス
−チオフェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル６．０
ｇを得た。
【０１６５】Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−チオフ
ェノキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１６．５ｍ
Ｍ、６．０２ｇ）を１Ｎ−水酸化ナトリウム１８ｍｌ、
メタノール３０ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌに溶かし、室温
で１６時間撹拌した。反応物を濃縮した。水およびエー
テルを加えた。水層を２Ｎ−塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発してＮ−
カルボベンゾキシ−４−シス−チオフェノキシ−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル６．０ｇを得た。（ＭＳ）得られ
た酸（５．８７７ｇ、１６．５ｍＭ）を臭化水素−氷酢
酸中で１時間還流してカルボベンゾキシを除去した。反
応物を濃縮した。イソプロパノールを２回加え蒸発した
が油４．１ｇにはイソプロパノールが残留していた。酸
をメタノールに溶かし、−３０℃に冷却した。濃塩酸
（１．５５ｍｌ）を加えた。反応物を冷時２時間と室温
２４時間撹拌した。反応物を濃縮した。水を加え、１０
％炭酸水素ナトリウムを加えた。生成物を塩化メチレン
で抽出し、乾燥し、蒸発して４−シス−チオフェノキシ
−Ｌ−プロリンメチルエステル１．９７ｇを得た。実施
例４８に従って４−シス−チオフェノキシ−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル（１．７５ｍＭ、４６５ｍｇ）を２−
［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン
酸（１．２４ｍＭ、０．５ｇ）と反応させ、加水分解し
て１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］オクチル］−４−シス−チオフェノキ
シ−Ｌ−プロリン３０８ｍｇを得た。（ＭＳ） Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ3Ｓ・０．７５ＨＣｌ：計算値Ｃ，６２．
２１、Ｈ，５．６６、Ｎ，１５．３９。実験値Ｃ，６
２．２５、Ｈ，５．７１、Ｎ，１５．０８。
【０１６６】実施例５３ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−フェニルスルホン−Ｌ−プロリン １−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］オクチル］−４−シス−チオフェノキシ
−Ｌ−プロリン（０．１６５ｍＭ、１００ｍｇ）をメタ
ノール２ｍｌに溶かし、氷浴で冷却した。過沃素酸ナト
リウム（０．１９８ｍＭ、４３ｍｇ）の水０．５ｍｌ溶
液を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、濾過し、濃縮
した。残渣を痕跡量のメタノールに溶かし、酢酸エチル
を加えて１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］オクチル］−４−シス−フェニ
ルスルホン−Ｌ−プロリン５１ｍｇを得た。（ＭＳ）
【０１６７】実施例５４ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−（３−ピリジルオキシ）−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル（１７．９ｍＭ、５．０ｇ）
を実施例４８のようにＮ−カルボベンゾキシ−４−シス
−３−ピリジルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
２．９３ｇに変換した。実施例４８のようにＮ−カルボ
ベンゾキシ−４−シス−３−ピリジルオキシ−Ｌ−プロ
リンメチルエステルを脱保護し、２−［５−［２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（１．２４ｍ
Ｍ、０．５０ｇ）と反応させた。立体異性体をシリカゲ
ククロマトグラフィーで３〜１０％勾配のメタノール／
クロロホルムで展開して分離した。各エステルを実施例
４８のように加水分解して１−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−（３−ピリジルオキシ）−Ｌ−プロリンを得
た。 異性体Ａ：１５７ｍｇ。（ＭＳ）融点：２３０℃（分
解）。 Ｃ32Ｈ34Ｎ8Ｏ4・０．６８ＨＣｌ：計算値Ｃ，６２．０
５、Ｈ，５．６４、Ｎ，１８．０９。実験値Ｃ，６２．
１１、Ｈ，５．８０、Ｎ，１７．８６。 異性体Ｂ：２２７ｍｇ。（ＭＳ）融点：２３０℃（分
解）。 Ｃ32Ｈ34Ｎ8Ｏ4・０．６８ＨＣｌ：計算値Ｃ，６２．０
５、Ｈ，５．６４、Ｎ，１８．０９。実験値Ｃ，６２．
０７、Ｈ，５．７７、Ｎ，１８．０２。
【０１６８】実施例５５ Ｎ−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
Ｌ−フェニルアラニン Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（１．７５ｍＭ、３８０ｍ
ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＭ、
０．３４ｍｌ）、２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］オクタン酸（１．２４ｍＭ、０．５０
ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３６ｍＭ、
１８４ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．３６ｍＭ、２８０ｍｇ）を実施例３７のように反
応させた。立体異性体をシリカゲルクロマトグラフィー
で２％メタノール／クロロホルムで展開して分離した。
各異性体を実施例３７のように加水分解してＮ−［１−
オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル］オクチル］−Ｌ−フェニルアラニンを得た。異性体
Ａ：１８７ｍｇ。（ＭＳ）融点：１６５℃（分解）。 Ｃ31Ｈ33Ｎ7Ｏ3・０．９ＨＣｌ：計算値Ｃ，６３．７
５、Ｈ，５．８５、Ｎ，１６．７９。実験値Ｃ，６３．
８６、Ｈ，６．００、Ｎ，１６．０９。 異性体Ｂ：８０ｍｇ。（ＭＳ）融点：１６０℃（分
解）。 Ｃ31Ｈ33Ｎ7Ｏ3・０．８９ＨＣｌ：計算値Ｃ，６３．７
５、Ｈ，５．８５、Ｎ，１６．７９。実験値Ｃ，６３．
７６、Ｈ，５．８５、Ｎ，１６．７０。
【０１６９】実施例５６ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−フェニル−Ｌ−プロリン 臭化フェニルマグネシウム（０．１８０モル、６０ｍ
ｌ、３Ｍエーテル溶液）を０℃でＮ−カルボベンゾキシ
−４−ケト−Ｌ−プロリン（０．０７２２モル、１９．
０ｇ）のＴＨＦ３００ｍｌ溶液に加え、室温で一夜撹拌
した。冷却下に１０％塩化アンモニウム４００ｍｌを加
え、５Ｎ−塩酸でｐＨ３．０まで酸性化した。中間体を
酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を２Ｎ−
ＮａＯＨに溶かし、エーテルで洗い、２Ｎ−塩酸で酸性
化した。中間体を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し
てＮ−カルボベンゾキシ−４−シス−フェニル−トラン
ス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。（ＭＳ） アルコール（０．０２２モル、７．６０ｇ）をトリフル
オロ酢酸２０ｍｌとジクロロメタン２０ｍｌ中で還流し
た。溶液を濃縮し、エーテルに溶かした。溶液を０℃に
冷却し、ジアゾメタンで処理し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフで酢酸エチル／ヘキサンで展開し
てＮ−カルボベンゾキシ−４−シス−フェニル−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル４．２５ｇを得た。（ＭＳ）この
エステルを酢酸エチル５ｍｌおよびメタノール２５ｍｌ
に溶かし、３２ｐｓｉで５％Ｐｄ／Ｃ２５０ｍｇ上で
２．５時間水素化した。溶液をセライトで濾過し、濃縮
して４−シス−フェニル−Ｌ−プロリンメチルエステル
４５０ｍｇを得た。
【０１７０】４−シス−フェニル−Ｌ−プロリンメチル
エステル（１．６３ｍＭ、０．３３ｇ）、２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸
（１．２４ｍＭ、０．５０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１．３６ｍＭ、１８４ｍｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１．３６ｍＭ、２８０ｍｇ）
をＤＭＦ中で反応させ、実施例１３のように精製し、加
水分解して１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］オクチル］−４−フェニル−
Ｌ−プロリン２７０ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１６０
〜１６４℃。Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ3・１．５ＨＣｌ：計算値
Ｃ，６３．２０、Ｈ，５．８７、Ｎ，１５．６３。実験
値Ｃ，６３．１７、Ｈ，５．７７、Ｎ，１５．４１。
【０１７１】実施例５７ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−ベンジル−Ｌ−プロリン 臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（０．１５モ
ル、６６．０７ｇ）を少量ずつ水素化ナトリウム（０．
１５モル、６．０ｇ、６０％鉱油）のＤＭＳＯ３５０ｍ
ｌ懸濁液に加え、溶解するまで７０〜８０℃に加熱し
た。溶液を冷却した。Ｎ−カルボベンゾキシ−４−ケト
−Ｌ−プロリン（０．０２５モル、１３．２ｇ）のＤＭ
ＳＯ５０ｍｌ溶液を滴加した。溶液を７０℃に４時間加
熱し、室温で一夜撹拌した。炭酸水素カリウム１５ｇの
水１リットル溶液を加えた。溶液をエーテルで洗い、２
Ｎ−塩酸でｐＨ４．０に酸性化した。生成物をクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム溶液を乾燥し、濃縮し
た。得られた油をエーテルでかきまぜた。エーテル溶液
を１０％炭酸水素ナトリウムで抽出した。水層を２Ｎ−
塩酸で酸性化した。酸をエーテルで抽出した。有機溶媒
層を乾燥し、濃縮した。（ＭＳ）酸（５．９ｍＭ、２．
０ｇ）のエーテル溶液を０℃で過剰のジアゾメタンでエ
ステル化し、シリカゲルクロマトグラフで酢酸エチル／
ヘキサンで展開した。エステル（２．７ｍＭ、０．９
ｇ）をメタノール２０ｍｌに溶かし、３０ｐｓｉでＰｄ
／Ｃ２００ｍｇ上で４時間水素化した。溶液をセライト
で濾過し、濃縮して４−ベンジル−Ｌ−プロリンメチル
エステル４００ｍｇを得た。（ＭＳ）
【０１７２】４−ベンジル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル（１．７５ｍＭ、３８１ｍｇ）、２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（１．２４
ｍＭ、０．５０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１．３６ｍＭ、１８４ｍｇ）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド（１．３６ｍＭ、２８０ｍｇ）をＤＭＦ
１．５ｍｌにとかし、実施例１３のように精製し、加水
分解して１−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル］オクチル］−４−ベンジル−Ｌ
−プロリン２４０ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１２７〜
１３１℃。 Ｃ34Ｈ37Ｎ7Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６７．９
８、Ｈ，６．３５、Ｎ，１５．９１。実験値Ｃ，６８．
１３、Ｈ，６．３５、Ｎ，１５．９１。
【０１７３】実施例５８ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４−シス−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン ４−シス−ベンジルオキシ−２−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル（実施例４８の４−シス−フェノキシ−Ｌ−プロ
リンメチルエステルと類似の方法で製造）を２−［５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸と反
応させ、実施例４８のように精製し、加水分解して１−
［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル］オクチル］−４−シス−ベンジルオキシ−Ｌ
−プロリン４２０ｍｇを得た。（ＭＳ）融点：１４９〜
１５５℃（混合物）。 Ｃ34Ｈ37Ｎ7Ｏ3・１．３ＨＣｌ：計算値Ｃ，６２．３
４、Ｈ，５．８９、Ｎ，１４．９７。実験値Ｃ，６２．
３３、Ｈ，５．８３、Ｎ，１４．８２。
【０１７４】実施例５９ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−
４，４−ジメトキシ−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−ケト−Ｌ−プロリン（７．
３ｍＭ、２．０ｇ−実施例４０参照）とｐ−トルエンス
ルホン酸３５ｍｇをメタノール６０ｍｌに溶かし、１６
時間還流した。ディーン・スターク捕水器を装着した。
水を除去した。混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を乾燥し、濃縮した。生成物を酢酸エチ
ル中で４０ｐｓｉで１時間Ｐｄ／Ｃ０．５ｇ上で水素化
して脱保護した。溶液を濾過し、濃縮して４，４−ジメ
トキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル８８０ｍｇを得
た。（ＭＳ） ４，４−ジメトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（１．３５ｍＭ、０．２５７ｇ）および２−［５−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（１．２
３ｍＭ、０．５ｇ）をヒドロキシベンゾトリアゾールと
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に実施例１５
のように反応させて１−［１−オキソ−２−［５−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４，４
−ジメトキシ−Ｌ−プロリン０．２２０ｇを得た。（Ｍ
Ｓ） Ｃ28Ｈ36Ｎ7Ｏ5・Ｈ2Ｏ：計算値Ｃ，６０．１０、Ｈ，
６．３９、Ｎ，１６．９２。実験値Ｃ，６０．３６、
Ｈ，６．２４、Ｎ，１７．３７。
【０１７５】実施例６０ ２−［５−［２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］−６−メチル−５−ヘプテン酸 水素化ナトリウムを少量ずつアセト酢酸エチル（０．１
モル、１３．０ｇ）のＴＨＦ３００ｍｌ溶液に加えた。
溶液を３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−メチル−２
−ペンテン（０．１１モル、１７．９ｇ）を３０分間に
滴加した。溶液を室温で４０時間撹拌した。溶液を減圧
濃縮した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルＨ
ＰＬＣで０〜４０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで展開
して２−アセチル−６−メチル−５−ヘプテン酸エチル
４．５ｇを得た。２−アセチル−６−メチル−５−ヘプ
テン酸エチル（０．０１６モル、３．５ｇ）をナトリウ
ムメトキシドおよびＮ−ブロモサクシンイミドで実施例
１６の操作のように処理して２−ブロモ−６−メチル−
５−ヘプテン酸メチル２．１ｇを得た。
【０１７６】２−ブロモ−６−メチル−５−ヘプテン酸
メチル（６．３４ｍＭ、１．４９ｇ）を５−（２−シア
ノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６．４４ｍ
Ｍ、１．４１ｇ）および水素化ナトリウム（７．７５ｍ
Ｍ、０．３１ｇ、６０％鉱油）に加えて実施例１６のよ
うに２−［５（および６）−（２−シアノフェニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−
５−ヘプテン酸メチル１．５ｇを得た。（ＭＳ） ２−［５（および６）−（２−シアノフェニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−５−
ヘプテン酸メチル（４．０２ｍＭ、１．５ｇ）をアジ化
トリブチル錫３ｍｌに溶かし、実施例３３の操作のよう
にテトラゾールに変換し、精製して２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−５−ヘ
プテン酸メチル０．３１ｇを得た。２−［５−［２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−５−ヘ
プテン酸メチル（０．７ｍＭ、０．３０ｇ）を実施例３
３の操作のように加水分解して２−［５−［２−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］−６−メチル−５−ヘプテン
酸０．２２ｇを得た。（ＭＳ） Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2：計算値Ｃ，６５．６６、Ｈ，５．５
１、Ｎ，２０．８８。実験値Ｃ，６５．７６、Ｈ，５．
５５、Ｎ，２０．７０。
【０１７７】実施例６１ １−［５（および６）−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−
ペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸 ２−（３，４−ジアミノフェニル）ベンゾニトリル
（４．３ｍＭ、０．９ｇ）およびエチルヘキサノアミデ
ート塩酸塩をエタノール２０ｍｌに溶かし、２．５時間
撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶
かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗っ
た。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフで酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で展開し
て５−（２−シアノフェニル）−２−ペンチル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール１．０ｇを得た。５−（２−シアノ
フェニル）−２−ペンチルベンズイミダゾール（３．４
６ｍＭ、１．０ｇ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かした。水素
化ナトリウム（４．７５ｍＭ、０．１９ｇ、６０％鉱
油）を加えた。溶液を２０分間撹拌した。ブロモ酢酸エ
チル（５．２ｍＭ、０．５８ｍｌ）を加えた。溶液を３
０分間撹拌した。反応物を水に注入し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチルを食塩水で洗い、乾燥し、濃縮して
油１．２ｇを得た。油をアジ化トリブチル錫１０ｍｌに
溶かし、９０℃に４８時間加熱した。溶液にアセトニト
リル、水および酢酸（９０ｍｌ、８：１：１）を加え
た。溶液を１時間撹拌し、ヘキサン２００ｍｌずつで５
回洗った。アセトニトリル溶液を濃縮した。残渣を酢酸
エチルに溶かし、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮した。残渣をメタノール１０ｍｌに溶かし、
酢酸エチル１００ｍｌで沈殿させた。固体を集め、乾燥
して１−［５（および６）−［２−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−２−ペンチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル］酢酸を得た。（ＮＭＲ）
（ＭＳ）
【０１７８】実施例６２ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４
−シス−（４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−（４−ｔ−ブトキシ
フェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステルを実施例４
８のように製造した。（ＭＳ） Ｃ24Ｈ29ＮＯ6：計算値Ｃ，６７．４３、Ｈ，６．８
４、Ｎ，３．２８。実験値Ｃ，６７．１５、Ｈ，６．８
４、Ｎ，３．３０。 Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−（４−ｔ−ブトキシ
フェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．４８
ｍＭ）を実施例４８のように脱保護し、２−［５−［２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル］オクタン酸（２．４８
ｍＭ、１．０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（２．７３ｍＭ、３６８ｍｇ）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド（２．７３ｍＭ、５６０ｍｇ）と反応さ
せた。エステルを２％アニソール／トリフルオロ酢酸５
ｍｌに溶かし、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮
後、エステルを実施例４８のように加水分解した。立体
異性体は分離した。（ＭＳ） Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ5・０．５ＨＣｌ：計算値Ｃ，６３．１
２、Ｈ，５．６７、Ｎ，１５．５９。実験値Ｃ，６３．
１２、Ｈ，５．６７、Ｎ，１５．６１。
【０１７９】実施例６３ １−［１−オキソ−２−［５
−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４
−シス−（４−メトキシフェノキシ）−Ｌ−プロリン Ｎ−カルボベンゾキシ−４−シス−（４−メトキシフェ
ノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステルを実施例４８の
ように製造した。（ＭＳ） Ｃ21Ｈ23ＮＯ6：計算値Ｃ，６５．４４、Ｈ，６．０
１、Ｎ，３．６３。実験値Ｃ，６５．４０、Ｈ，６．０
７、Ｎ，３．９０。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−メトキシフ
ェノキシ）−Ｌ−プロリンを実施例４８のように製造し
た。（ＭＳ）融点：１６２〜１７０℃。 Ｃ34Ｈ37Ｎ7Ｏ5：計算値Ｃ，６５．４８、Ｈ，５．９
８、Ｎ，１５．７２。実験値Ｃ，６５．７４、Ｈ，５．
９７、Ｎ，１５．６４。
【０１８０】以下の化合物は実施例１２に類似の方法で
製造した。実施例６４ ２−［１−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ヘキシル］−１−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチルイミダゾール。収率：２６％。（Ｍ
Ｓ） Ｃ25Ｈ26Ｎ12：計算値Ｃ，６０．４６、Ｈ，５．４２、
Ｎ，２１．６８。実験値Ｃ，６０．４８、Ｈ，５．４
２、Ｎ，２０．８９。実施例６５ ２−［１−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢
酸。収率：３４％。（ＭＳ） Ｃ24Ｈ24Ｎ8・Ｃ2Ｈ4Ｏ2：計算値Ｃ，５８．４７、Ｈ，
５．４５、Ｎ，３０．３０。実験値Ｃ，５７．９３、
Ｈ，５．２９、Ｎ，３０．１６。
【０１８１】次の化合物は実施例４８に類似の方法で製
造した。実施例６６ １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４
−カルボキシメチルフェノキシ）−Ｌ−プロリン 融点：１５９〜１６９℃（分解）（ＭＳ） Ｃ35Ｈ37Ｎ7Ｏ6・０．３２ＨＣｌ：計算値Ｃ，６３．３
７、Ｈ，５．６７、Ｎ，１４．７８。実験値Ｃ，６３．
３８、Ｈ，５．７８、Ｎ，１４．７９。
【０１８２】
【作用】式Ｉで示される化合物はアンギオテンシンＩＩ
の強力で有効な拮抗剤である。式Ｉで示される代表的化
合物がアンギオテンシンＩＩの受容体結合を阻害する力
価は副腎糸球体検定（ａｄｒｅｎａｌ ｇｌｏｍｅｙｕ
ｌｏｓａ ａｓｓａｙ）を用いて証明した。アンギオテ
ンシン誘因の血管収縮に対する拮抗力は兎大動脈テスト
（ｒａｂｂｉｔ ａｏｒｔａ ｔｅｓｔ）で評価した。
【０１８３】副腎糸球体テスト法 Ｉ125−アンギオテンシンＩＩを常法により副腎膜（ａ
ｄｒｅｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）に９６穴の濾過板で
結合させた。副腎膜はラットの副腎被膜（糸球体層付
着）から分別遠心によって製造した。即ち，２５０ｍＭ
ショ糖２５０ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、ｐＨ７．
５のトリス５ｍＭ、４℃の溶液中でポリトロンを５にセ
ットして２０秒間被膜をホモゲナイズした。ホモジェネ
ートを４℃で１５分間穏やかに撹拌し、１０分間１００
０×ｇで遠心分離した。上清液を４℃で３０分間３００
００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを５０ｍＭト
リスに再懸濁した。膜調製物は使用まで−７０℃で保存
した。Ｉ125−アンギオテンシンＩＩの副腎膜への結合
は、水和性フッ化ポリビニリデン膜（０．４５μｍ、Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ−ＧＶ、ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ）を
含む９６穴板で室温で９０分間行った。インキュベーシ
ョン液２５０μｌは下記を含有していた（最終濃度）。
５０ｍＭトリス、食塩１２０ｍＭ、塩化マグネシウム５
ｍＭ、ジチオスレイトール１ｍＭ、牛血清アルブミン
０．０５％、Ｉ125−アンギオテンシンＩＩ０．１ｎＭ
および副腎膜蛋白８〜１５μｇ。拮抗物質は１０ｎＭ〜
１００μＭの濃度で加えた。非特異性結合は０．１μＭ
Ｓａｒ1、Ｉｌｅ8−アンギオテンシンＩＩの存在下に測
定した。結合は真空濾過で停止させた。フィルターに捕
捉した受容体−リガンド複合体を３００μｌ氷冷洗液
（トリス５０ｍＭ、食塩１２０ｍＭ、塩化マグネシウム
５ｍＭ、ジチオスレイトール１ｍＭ）で３回洗った。フ
ィルターディスクを乾燥し、切抜き、ガンマ線計数器を
効率５２％で計測した。特異的結合は全結合の９６％
（約１５０ｆｍｏｌアンギオテンシンＩＩ／ｍｇ蛋白）
を示した。各化合物についてＩ125−アンギオテンシン
ＩＩの結合を５０％置換する阻害剤のモル濃度（Ｉ
Ｃ50）を四パラメータ論理モデル（ＮｏｎＬｉｎ、ＳＡ
Ｓ研究所）を用いて算出した。データはＣｈｅｎｇ Ｐ
ｒｕｓｏｆｆ式を用いて算出されたＫI（μｍ）で表し
た。Ｃｈｅｎｇ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、２２巻、３０９９頁（１９７３年）参照。
【０１８４】兎大動脈テスト法 ニュージーランド白色家兎（Ｈａｚｅｌｔｏｎ、２〜３
ｋｇ）を頚部ｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎによって屠殺し
た。胸郭大動脈を取り、余分な脂と結合組織を除いた。
組織の輪（３ｍｍ幅）を１０ｍｌのティッシュ・バスの
Ｌ型ステンレス鋼製鉤２本の間に装着した。下の鉤は固
定棒に結合していた。上の鉤は張力変換・トランスデュ
ーサー（Ｇｒａｓｓ ｍｏｄｅｌ ＦＴ．０３）に結合
していた。浴は次の成分を含む生理液で満たし、３７℃
に保ち、９５％酸素／５％二酸化炭素を通気した。食塩
１１７、葡萄糖５．６、燐酸二水素ナトリウム１．０、
硫酸マグネシウム０．７、塩化カリウム５．２、塩化カ
ルシウム１．８、炭酸水素ナトリウム２６およびフェン
トールアミン塩酸塩０．００３（ｍＭ）。輪に２ｇの張
力をかけて１時間平衡化した。この間に、１５分毎にオ
バーフローで組織を洗った。続いて輪に１０-8アンギオ
テンシンＩＩ（ＡＩＩ）と接触させ、安定な状態に達す
るまで収縮を続けさせた。次に組織を１時間の間に１５
分毎に洗った。この操作を毎時間毎にＡＩＩ反応が安定
化するまで続けた。ＡＩＩ（１０-10〜１０-7Ｍ）に対
する濃度−作用曲線を得た。濃度−作用曲線を決定する
時、張力がベースラインに戻るまでは２分毎、その後は
３０分間１５分毎に洗った。被検化合物をＤＭＳＯ１０
μｌ溶液とし、添加し、３０分間保った後、ＡＩＩの濃
度−反応曲線を測定した。ＡＩＩの濃度を対照曲線（初
めのＡＩＩ濃度−反応曲線）で得た最高収縮の比率で表
した。四パラメーター論理モデル（ＮｏｎＬｉｎ、ＳＡ
Ｓ研究所）を用い、各曲線からＥＣ50（対照最大値の１
／２を示す組織収縮濃度）を算出した。力価はｐＡ
2（＝−ｌｏｇＫB、ＫB＝［阻害剤のモル濃度］／
［（拮抗剤添加時にＡＩＩが示したＥＣ50／拮抗剤無添
加時にＡＩＩが示したＥＣ50）−１］）で表す。
【０１８５】
【発明の効果】上述の検定法で本発明の代表的化合物を
評価し、兎大動脈テスト法では少なくともｐＡ2４.１の
活性が認められたので、本発明の化合物には効果的なア
ンギオテンシンＩＩ拮抗剤としての用途があることを確
認した。以下に代表的化合物での測定値を各実施例番号
（副腎糸球体検定値ＫIμＭ、兎大動脈検定値ｐＡ2）の
順に示す。 １（３．８６、６．７）。２（９．４５、６．３）。３
（５．６０、７．６）。４（＊、５．３）。５（０．３
６、７．４）。６（０．０８５、７．１）。７（＊、
７．６）。８（＊、７．０）。９（０．０２９、７．
７）。１０（＊、６．６）。１１（＊、６．７）。１２
（＊、７．４）。１３（０．００４２、７．５）。１４
（１．０８、６．０）。１５（＊、７．１）。１６
（＊、７．２）。１７（＊、７．２）。１８（＊、７．
２）。１９（＊、６．６）。２０（＊、７．７）。２１
（２．２６、７．９）。２２（１．７２、７．７）。２
３（＊、６．０）。２４（１３．７、６．４）。２５Ａ
（＊、６．５）。２５Ｂ（ 、７．３）。２６（５．７
２、６．４）。２７−２Ｈ（５．４３、６．７）。２７
−１Ｈ（ 、７．０）。２８（１４．３、５．４）。２
９（１９．２、５．４）。３０（＊、６．５）。３１
（＊、７．３）。３２（＊、６．７）。３３（＊、６．
８）。３４（０．０６２、７．２）。３５（＊、６．
７）。３６（＊、６．４）。３７（０．０８１４、７．
１）。３８（＊、６．１）。３９（＊、６．２）。４０
（０．２５、６．６）。４１（０．１０、７．０）。４
２（０．２６５、６．５）。４３（０．０６９、７．
２）。４４（０．１９９、６．８）。４５（＊、５．
７）。４６（＊、６．８）。４７（＊、６．４）。４８
（＊、８．２）。４９（＊、７．４）。５０（＊、７．
２）。５１（＊、６．２）。５２（＊、６．９）。５３
（＊、７．６）。５４（＊、８．４）。５５（＊、４．
１）。５６（＊、７．３）。５７（＊、６．９）。５８
（＊、７．３）。５９（＊、５．８）。６０（＊、６．
２）。６１（＊、５．４）。６２（＊、８．５）。６３
（＊、８．９）。６４（＊、７．０）。６５（＊、６．
３）。６６（＊、９．１）。 （注）＊は測定値なしを示す。
【０１８６】「医薬的有効量」は哺乳類のアンギオテン
シンＩＩ受容体を阻害できる本発明の化合物の量を示
す。本発明により投与される特定用量は、勿論、投与さ
れる化合物、投与経路、処置する病状、その他の配慮を
含むその症例を廻る状況により決定されるべきである。
この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、眼内、
筋肉内、鼻内経路を含む種々の経路で投与される。本発
明の活性化合物の典型的日用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約２０ｍｇ／ｋｇを含む。好適な日用量は約０．０
５〜約１０ｍｇ／ｋｇで、最適には約０．１〜約５ｍｇ
／ｋｇである。「処置する」は、疾病、病状または障害
と闘う目的で患者を処置および看護することを意味す
る。この語には本発明化合物の投与による症候発現の予
防、症候の軽減または疾病、病状または障害の除去を含
む。「認識行動の強化」は処置を要する患者における記
憶および学習の促進を意味する。老齢に伴う精神的障害
およびアルツハイマー病のような認識力障害の患者がそ
の例である。
【０１８７】式Ｉで示される化合物は投与する前に製剤
化するのが好ましい。本発明は式Ｉで示される化合物お
よびそのための医薬的に受容し得る担体、希釈剤または
添加剤の一つまたはそれ以上を含む医薬的製剤をも提供
する。本医薬的製剤は公知で入手し得る成分を用いて公
知操作法により製造する。本発明の組成物を製造するに
は、活性成分を普通は担体と混合し、担体で希釈し、ま
たは担体に封入するが、その担体はカプセル、分包包
装、紙または他の容器であってもよい。担体が希釈剤で
ある時には、活性成分のための基剤、添加剤または媒体
である固体、半固体または液体であってもよい。組成物
は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装、オブラー
ト剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、エアロゾール剤（固体としてまたは液体の媒体
中）、例えば１０％までの活性化合物を含むような軟膏
剤、軟または硬カプセル剤、坐剤、無菌注射液および無
菌包装粉末などの形態をとり得る。
【０１８８】適当な担体、添加剤および希釈剤の例には
乳糖、デキストローズ、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギ
ン酸塩、トラガカント、ゼラチン、硅酸カルシウム、微
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水性シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸
メチルおよびプロリル、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤および芳香剤を含
むことができる。本発明の組成物は患者に投与後、活性
成分を急速に、定常的にまたは遅延して放出するように
当業者に公知の操作を援用して製剤化してもよい。組成
物は活性成分を約５〜約５００ｍｇ、普通は約２５〜３
００ｍｇを含む単位用量剤型に製剤化するのが好まし
い。「単位用量剤」はヒトまたは他の動物用の単位用量
に適し、各単位が所期の治療効果を示すように計算され
た量の活性物質を適当な医薬的担体と共に含む物理的に
区別された単位を示す。
【０１８９】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造
する。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４−（４−ｔ−ブチ ルオキシフェノキシ）−Ｌ−プロリン ２５０ｍｇ 澱粉、乾燥 ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合計 ４６０ｍｇ 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。
【０１９０】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 １−［１−オキソ−２−［５−（２−スルホフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−チオメトキシフェノキシ）−Ｌ −プロリン ２５０ｍｇ 微結晶セルロース ４００ｍｇ 二酸化ケイ素 １０ｍｇ ステアリン酸 ５ｍｇ 合計 ６６５ｍｇ 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０１９１】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 １−［１−オキソ−２−［５−（２−スルホフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｌ− プロリン ０．２５ エタノール ２９．７５ プロペラント２２ （クロロジフロオロメタン） ７０．００ 合計 １００．００ 活性成分をエタノールと混合する。混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移
す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで薄める。バルブを容器に取付ける．
【０１９２】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を
以下のように製造する。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−メ トキシフェノキシ）−Ｌ−プロリン ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン１０％水溶液 ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通
し、混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉
末に加え、米局方１４番篩を通した。得られる顆粒を５
０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。予め米局方６０
番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合
後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１９３】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含むカプセ
ル剤を以下のように製造する。 １−［１−オキソ−２−［５−（２−スルホフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−メチレンホスホン酸）−Ｌ−プ ロリン ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９４】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４−シス−（４−カ ルボキシメチルフェノキシ）−Ｌ−プロリン ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１９５】製剤例７ ５ｍｌ当り活性成分５０ｍｇを
含む懸濁剤を以下のように製造する。 １−［１−オキソ−２−［５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４−トランス−（４ −メトキシフェノキシ）−Ｌ−プロリン ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸液 ０．１０ｍｌ 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて ５ｍｌ 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合し、ペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水を撹
拌しながら加える。水を加えて所定容量とする。
【０１９６】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 １−［１−オキソ−２−［５−（２−スルホフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イル］オクチル］−４−シス−フェノキシ−Ｌ−プロリン ２５０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｇ 上記成分の溶液を１ｍｌ／分の速度で処置が必要な対象
に静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ 9360−4Ｃ ＡＥＱ 9360−4Ｃ 31/435 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＣＶ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 9284−4Ｃ 209/12 9284−4Ｃ 235/08 235/12 235/14 235/16 401/14 ２０７ 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6524 7537−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 231/56 (Ｃ０７Ｄ 403/14 207:00 235:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/14 233:00 235:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/14 205:00 235:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 207:00 213:00 235:00 257:00） (72)発明者 シェリル・リン・ライファー アメリカ合衆国46231インディアナ州イン ディアナポリス、サンボー・サークル844 番 (72)発明者 ウィンストン・スタンリー・マーシャル アメリカ合衆国46106インディアナ州バー ガーズビル、ブライアー・パッチ・ロード 16番 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、スプリングサイド・レイ ン・ノース2341番 ナンバー・シー (72)発明者 ウィリアム・フェイファー アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、オークウッド・トレイル 1402番 (72)発明者 ジョン・ケビン・リール アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、オルソング・コート14701番 (72)発明者 リチャード・リー・サイモン アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レッドバッド・プレイス371 番 (72)発明者 ミッチェル・アービン・スタインバーグ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ラウンドテーブル・コー ト932番 (72)発明者 ケニス・ジェフ・スラッシャー アメリカ合衆国46107インディアナ州ビー チ・グローブ、ウィロー・ベンド・ドライ ブ4442エイ番 (72)発明者 ベンカトラガバン・バスデバン アメリカ合衆国46280インディアナ州イン ディアナポリス、サラトガ・サークル1016 番 (72)発明者 セリア・アン・ホワイトシット アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、イージー・ストリート4089番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨ
    ＳＯ2Ｒ8または５−テトラゾリルであり、 Ｒ2はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、 Ｒ3は 【化２】 であり、Ｘは−(ＣＨ2)mＣＯＮＨ−、−(ＣＨ2)mＮＨＣ
    Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−(ＣＨ2)m
    ＣＯ−であり、 Ｒ4は−ＣＨ(Ｒ6)Ｒ7、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルキルまたはＣ4
    〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキルであるが、但し、Ｒ4が
    Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルキルまたは直鎖トリフルオロアルキル
    である時は、Ｒ3は（ａ）または（ｄ）であるものと
    し、 Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5トリフルオロア
    ルキル、(ＣＦ2)nＣＦ3、ベンジル、−(ＣＨ2)mＮ(Ｃ1
    〜Ｃ3アルキル)2、−(ＣＨ2)mＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキ
    ル)、−ＣＨ2−１−ピロリジン、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈま
    たは−(ＣＨ2)r−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｙ)(Ｒ15)ＣＯ2Ｈであ
    り、 Ｒ6は−(ＣＨ2)pＲ1、−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、
    −ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル)、−ＣＯＯ
    (Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロ
    アルキル)、−ＣＯＮＨ(ヒドロキシＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル)、 【化３】 【化４】 Ｒ7はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオ
    ロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9直
    鎖トリフルオロアルケニルであり、 Ｒ8はフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換フェニル、Ｃ1〜
    Ｃ5アルキルまたはＣ1〜Ｃ5トリフルオロアルキルであ
    り、 Ｒ9は−(ＣＨ2)pＲ1またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ10はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ11はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロまたは−(ＣＨ2)rフ
    ェニルであり、 Ｒ12はＨ、−(ＣＨ2)pＲ1、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ
    7トリフルオロアルキル、ハロ、置換または非置換フェ
    ニル、３−ピリジル、２−ピリミジル、フラニル、オキ
    サゾリル、イソオキサゾリル、置換または非置換縮合双
    環基、置換または非置換縮合三環基またはｍが０の時、
    ４，４−エチレンジオキシであり、 Ｒ13はＯまたはＳであり、 Ｒ14はＨまたはＣＨ3であり、 Ｒ15はＨまたは−(ＣＨ2)qＲ16であり、 Ｒ16はＯＨ、ＮＨ2またはＣＯ2Ｈであり、 Ｒ17はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3
    Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ8またはテトラゾリルで
    あり、 Ｙは天然アミノ酸のＲ基であり、 Ｘ’は−Ｏ−、−(ＣＨ2)p−または−Ｓ−であり、 ｍは独立に０または１であり、 ｎは独立に１、２または３であり、 ｐは独立に０、１、２、３または４であり、 ｑは１、２、３または４であり、 ｒは独立に０、１、２または３である。 但し、Ｒ6が（ｌ）または（ｍ）で、Ｒ12がＨでない
    時、（ｍ）のカルボキシまたは（ｌ）のテトラゾリルは
    ２位にあるものとし、 Ｒ6が（ｌ）または（ｍ）で、ｍが０で、Ｒ12がＨであ
    る時は、（ｍ）のカルボキシまたは（ｌ）のテトラゾリ
    ルは２位または３位にあるものとする。］で示される化
    合物またはその医薬的に受容し得る塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 １−［１−オキソ−２−［５−［２−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−
    ベンズイミダゾール−１−イル］オクチル］−４−シス
    −（４−カルボキシメチルフェノキシ）−Ｌ−プロリン
    またはその医薬的に受容し得る塩または溶媒和物。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１または２の化合
    物を医薬的に許容し得る担体、添加剤または希釈剤とと
    もに含む抗高血圧剤。
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