JP2007031721A - ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、NR6R7、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアルコール基、OH、O−、ヒアルロン酸のアルコール基、脱アシル化ヒアルロン酸のアミノ基である。
R1、R2、R3、R4は、H、SO3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−CO−(CH2)2−COOY(Yは負電荷またはHである)である。
R5は、−CO−CH3、H、SO3−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒアルロン酸のアシル基である。
R6は、H、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。
R7は、H、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基である。
但し、RまたはR5の少なくとも1つはアミド基を形成する]
一部または全てのカルボキシ官能基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアルコールでエステル化された、ヒアルロン酸エステル(EP 0216453 B1);
一部または全てのカルボキシ官能基が同じ多糖類の鎖または他の鎖のアルコール性官能基でエステル化された、ヒアルロン酸の自己架橋エステル(EP 0341745 B1);
一部または全てのカルボキシル基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列の多価アルコールでエステル化され、スペーサー鎖によって架橋を形成する、ヒアルロン酸の架橋化合物(EP 0265116 B1);
ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分もしくは完全エステルと、コハク酸とのヘミエステルまたはコハク酸とのヘミエステルの重金属塩(WO 96/357207号);
O−硫酸化誘導体(WO 95/25751号)またはN−硫酸化誘導体(PCT/EP98/01973号)。
抗生物質:アミノグルコシド、マクロリド、テトラサイクリンおよびペプチド(例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、エリトロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキシンB、グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アンフォテリシンB、グリセオフルビン、ナイスタチンおよびそれらの塩);
抗感染薬:ジエチルカルバマジン、メベンダゾル、スルファミド(例えば、スルファセタミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール);
抗ウイルス薬および抗腫瘍薬:ヨードウリジン、アデニン、アデニンアラビノシド、トリフルオロチミジン、アシクロビル、エチルデオキシウリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、5−ヨード−5'−アミノ−2',5'−ジデオキシウリジン;
ステロイド性抗炎症性剤:デクサメタゾーン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、メドリソン(medrisone)およびそれらのエステル;
非ステロイド性抗炎症剤:インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フルオルビプロフェン(fluorbiprofene)、ジクロフェナック(dichlofenac)、イブプロフェン;
麻酔薬:ベノキシネート、プロパラカイン、ジブカイン、リドカイン、ベンゾカイン、ベンジダミン、ブピバカインおよびそれらの塩;
コリン作動薬:ピロカルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デミカリウムおよびそれらの塩;
コリン作動性拮抗薬:アトロピンおよびその塩;
アドレナリン作動薬:ノルアドレナリン、アドレナリン、ナファゾリン、メトキサミンおよびそれらの塩;
アドレナリン作動性拮抗薬:プロプラノロール、チモロール、ピンドロル、ブプラノロール、アテノロール(athenolol)、メトプロロール(metoprolol)、オクスプレノール、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン(butadrine)、ラベタロールおよびそれらの塩;
抗菌薬および消毒薬:ニトロフラゾン、マフェニド、クロルヘキシジン、8−ヒドロキシキノリン誘導体およびそれらの塩;
細胞毒性薬:フルオロウラシル、メトトレキサート、ポドフィリン。
脱アセチル化反応(例えば、ヒドラジン硫酸塩を用いた反応)(J.リーゼンフェルド(Riesenfeld)によるAnaly.Bioch.1990、188巻、383−389頁);
脱アセチル化合物の4級アンモニウム塩(例えば、テトラブチルアンモニウム塩)の製造;
活性化エステルの形態(例えば、アミドの生成のために選ばれた、脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、シクロ脂肪族酸またはヘテロサイクリック酸のパラニトロフェニルエステル)であるアシル化剤の製造;
ヒアルロン酸またはその脱アセチル化誘導体の1つの4級アンモニウム塩と、アシル化剤間のN−アシル化反応;
で要約することができる。
遊離アミノ基のパーセンテージの分析:
J.Riesenfeld(Analy.Bioc.1990、188巻、383−389頁)により記載の方法;
平均分子量:
GPC(Shadex B−803およびB−806カラムの組み合わせ、およびRIおよびMALLS装置を使用)によって測定する;
IRおよびUV分光学分析;
TLC分析:
試料を水酸化ナトリウム(1mol)溶液中、70℃で2〜4時間加水分解し、次いで塩酸(1mol)を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をHPLCによって分析する;
N−アシル化(アミドの加水分解反応)の%:
N−アシル基のパーセンテージを測定するのに、2種類の分析法を行う。
a)J.Riesenfeld(Analy.Bioc.1990、188巻、383−389頁)により記載の方法;
b)試料を水酸化ナトリウム(1mol)溶液中、70℃で2〜4時間加水分解し、次いで塩酸(1mol)を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出される酸を有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をHPLCによって分析する;
によって分析的に確認される。
IRおよびUV分光学;
クロマトグラフィー分析;
試料を水酸化ナトリウム(1mol)溶液中、70℃で2〜4時間加水分解し、次いで塩酸(1mol)を用いて酸性とする。加水分解反応の間に放出されるアミンを有機溶媒で抽出する。乾燥有機抽出物をHPLCによって分析する;
を含む。
平均分子量600Kdaのヒアルロン酸ナトリウム(1g)を、1%ヒドラジン硫酸塩のヒドラジン・モノ水和物溶液(50mL)に溶解する。
このものを55℃で撹拌下、5日間(120時間)反応させ、その後、反応をエタノール(100ml)を加えることによって停止させる。
そうして生成した沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールで洗浄、次いで減圧下、室温で乾燥させる。ヒドラジン分解による反応の間に生成するであろうヒアルロン酸のヒドラジドは、HIO3(ヨウ素酸)を用いた反応によって分解される。反応が非常に激しい場合は、氷水中で反応容器を冷却しながら行う。
ヒドラジン分解の生成物を5%酢酸ナトリウム(50mL)中に溶解し、0.5Mヨウ素酸(25mL)と反応させる。
反応は、攪拌下、30分間で進行し、その後、いずれの未反応のHIO3を分解するのに、57%HI溶液(5mL)を加える。
生成したヨウ素はエチルエーテル(30mL)を少なくとも3回用いて、その水溶液から抽出する(水相の完全な脱色まで)。その水溶液を、0.5M NaOH溶液を加えることによってpHを中性とし、続いてエタノール(100mL)を用いて処理する。得られた沈殿物をグーチるつぼを用いてろ過し、エタノールを用いて洗浄、次いで室温で減圧下、乾燥させる。得られた生成物を、N−脱アセチル化基のパーセンテージおよび平均分子量を測定するために、分析的に確認する。
反応の収率 90%
N−脱アセチル化の% 26%
平均分子量 130Kda
部分N−脱アセチル化したヒアルロン酸ナトリウム塩(1g、2.5mmol)を水(60ml)に溶解し、その溶液をカラム(テトラブチルアンモニウム塩(TBA)形態のスルホン酸樹脂(25mL)を充填)に浸出ろ過させる。H+形態のスルホン酸樹脂をTBAOH(40w/v%)溶液を用いて活性化する。N−脱アセチル化ヒアルロン酸・TBA塩を含有する溶出液を集め、凍結乾燥する。
安息香酸(1g、0.082mol)をCH2Cl2(800mL)に溶解し、その後、p−NO2−フェノール(11.4g、0.082mol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)(16.9g、0.082mol)を加える。
続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下で、回転蒸発器を用いて乾燥させる。そうして得られた生成物を酢酸エチル中で、結晶化を繰り返すことによって精製する。結晶をろ過し、減圧下、室温で乾燥するまで放置する。
該誘導体をTLC分析(溶出液:CH2Cl2/酢酸エチル(90/10)およびRf=0.77)、IRおよびUV分光学によって確認する。
反応収率 92%
ケイ皮酸(12g、0.082mol)をCH2Cl2(800mL)に溶解し、その後、p−NO2−フェノール(11.4g、0.082mol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)(16.9g、0.082mol)を加える。反応を2時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。
続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物をエタノール中で結晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(溶出液:CH2Cl2/酢酸エチル(90/10)、Rf=0.77)、IRおよびUV分光学によって確認する。
反応収率 89%
ドデカン酸(16g)をCH2Cl2(1L)に溶解し、その後、p−NO2−フェノール(11.4g、0.082mol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)(16.9g、0.082mol)を加える。反応を2時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。
続いて、ジシクロヘキスルウレアをろ過し、ろ過した生成物を減圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を酢酸エチル中で結晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(溶出液:CH2Cl2/酢酸エチル(90/10)、Rf=0.77)およびIR分光学によって確認する。
反応収率 93%
ステアリン酸(23.3g)をCH2Cl2(1L)に溶解し、その後、p−NO2−フェノール(11.4g、0.082mol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)(16.9g、0.082mol)を加える。反応を2時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。
続いて、ジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(溶出液:CH2Cl2/酢酸エチル(90/10)、Rf=0.82)およびIR分光学によって確認する。
反応収率 87%
アセチルサリチル酸(14.7g)をCH2Cl2(1L)に溶解し、その後、p−NO2−フェノール(11.4g、0.082mol)およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)(16.9g、0.082mol)を加える。反応を2時間進行させ、その間、溶液は沸騰し、還流する。
続いて、生成するジシクロヘキシルウレアをろ過し、そのろ過した生成物を減圧下、回転蒸発器を用いて乾燥させる。得られた生成物を無水エタノール中で結晶化を繰り返すことによって精製し、その結晶をろ過し、室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(溶出液:CH2Cl2/酢酸エチル(90/10)、Rf=0.82)およびIR分光学によって確認する。
反応収率 80%
DHA/TBA(26%脱アセチル化)(1g、1.6mmol)をDMSO(50mL)に溶解し、その後、10%安息香酸p−NO2−フェニルエステルのDMSO溶液(実施例3の記載に従って製造)のDMSO溶液(5mL)を加える。その反応を室温で攪拌下、24時間進行させ、その後、飽和NaCl溶液(2.5mL)を加えることによって停止させる。このものを30分間反応させ、次いでエタノール(100mL)をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーツるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(アミドの加水分解後)、比色定量分析(遊離NH2基のパーセンテージについて)、IRおよびUV分光学によって分析する。
反応収率 85%
遊離NH2の% 11%
N−アシル化の% 15%
DHA/TBA(26%脱アセチル化)(1g、1.6mmol)をNMP(50mL)に溶解し、その後、10%ケイ皮酸p−NO2−フェニルエステル(実施例4の記載に従って製造)のNMP溶液(10mL)を加える。その反応を室温で攪拌下、24時間進行させ、その後、飽和NaCl溶液(2.5mL)を加えることによって停止させる。このものを30分間反応させ、最後にエタノール(100mL)をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノール/水(9:1)、エチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(アミドの加水分解後)、比色定量分析(遊離NH2基のパーセンテージについて)、IRおよびUV分光学分析によって分析する。
反応収率 85%
遊離NH2の% 11%
N−アシル化の% 15%
DHA/TBA(26%脱アセチル化)(1g、1.6mmol)をNMP(50mL)に溶解し、その後、10%ドデカン酸p−NO2−フェニルエステル(実施例5の記載に従って製造)のNMP溶液(3.2mL)を加える。その反応を室温で攪拌下、24時間進行させ、その後、飽和NaCl溶液(2.5mL)を加えることによって停止させる。このものを30分間反応させ、その後、エタノール(100mL)を徐々に加える。得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(アミドの加水分解後)、比色定量分析(遊離NH2基のパーセンテージについて)、IRおよびUV分光学によって分析する。
反応収率 88%
遊離NH2の% 10%
N−アシル化の% 16%
DHA/TBA(26%脱アセチル化)(1g、1.6mmol)をNMP(50mL)に溶解し、その後、10%ステアリン酸p−NO2−フェニルエステル(実施例6の記載に従って製造)のNMP溶液(6mL)を加える。その反応を室温で攪拌下、24時間進行させ、その後、飽和NaCl溶液(2.5mL)を加えることによって停止させる。このものを30分間反応させ、次いで、エタノール(100mL)をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、最後に室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(アミドの加水分解後)、比色定量分析(遊離NH2基のパーセンテージについて)、IRおよびUV分光学によって分析する。
反応収率 85%
遊離NH2の% 12%
N−アシル化の% 14%
DHA/TBA(1g、1.6mmol)をNMP(50mL)に溶解し、その後、10%アセチルサリチル酸p−NO2−フェニルエステル(実施例7の記載に従って製造)のNMP溶液(3.2mL)を加える。その反応を室温で攪拌下、24時間進行させ、その後、飽和NaCl溶液(2.5mL)を加えることによって停止させる。このものを30分間反応させ、最後にエタノール(100mL)をゆっくりと加える。そうして得られた沈殿物をグーチるつぼを通してろ過し、エタノールおよびエチルエーテルを用いて洗浄し、次いで室温で減圧下、乾燥させる。
その誘導体をTLC分析(アミドの加水分解後)、比色定量分析(遊離NH2基のパーセンテージについて)、IRおよびUV分光学によって分析する。
反応収率 90%
遊離NH2の% 10%
N−アシル化の% 16%
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(2g、3.2mmol)をDMSO(100ml)に溶解する。この溶液にフミン酸(humid acid)樹脂のDMSO(3mL)および1,1−カルボニルジイミダゾール(784mg、4.8mmol)を加える。このものを攪拌下、12時間反応させ、その後、グーチるつぼを通してろ過して、該樹脂を溶出させ、そのろ過した生成物をベンジルアミン(1mL、9.6mmol)を加える。このものを48時間反応させ、次いで飽和NaCl溶液(5mL)を加え、攪拌下、30分間放置する。アセトン(200mL)を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。
乾燥誘導体を、TLC、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 25%
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(HA/TBA)(2g、3.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解する。その溶液をHCl(1M)を用いてpH3に調節し、次いで1,1−カルボニルジイミダゾール(784mg、4.8mmol)を加える。このものを攪拌下、12時間反応させ、次いでそのものをグーチるつぼを通してろ過して該樹脂を溶出させ、素のろ過生成物にベンジルアミン(1ml、9.6mmol)を加える。このものを48時間反応させ、次いで飽和NaCl溶液(5mL)を加え、攪拌下、30分間放置する。このものにアセトン(200mL)を加え、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体をTLC、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 15%
酸形態のヒアルロン酸(2g、5.2mmol)をDMF(100mL)に溶解する。この溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(854mg、5.2mmol)を加える。このものを攪拌下、6時間反応させ、その後、ベンジルアミン(1.13ml、10.4mmol)を加える。反応を48時間進行させ、次いでアセトン(200mL)を加えることによって停止させる。そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。
乾燥誘導体をTLC、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 60%
酸形態のヒアルロン酸(2g、5.2mmol)をDMF(100mL)に溶解する。この溶液にピリジン(2ml)、p−NO2−フェノール(3.68g、0.026mol)およびピリジンクロリドをpHが7/8に達するまで加える。最後に、DCC(5.3、0.026mol)およびベンジルアミン(2.8、0.026mol)を加える。このものを攪拌下、16時間反応させ、その後、反応をアセトン(200mL)を加えることによって停止させる。そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体をTLC、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 5%
HA/TBA(2g、3.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解させる。反応混合物のpHが4.5〜5の間に達するまで、その溶液にHClガスを吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール(518mg、3.2mmol)を加える。攪拌下、室温で1時間反応させ、その後、ベンジルアミン(0.700mL、6.4mmol)を加える。反応を16時間〜18時間進行させる。この後、飽和NaCl溶液(5ml)を加える。アセトン(200mL)を加えることによって沈降させ、そうして得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体をTLC(加水分解反応後)、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 50%
HA/TBA(2g、3.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解させる。反応混合物のpHが4.5〜5の間に達するまで、その溶液にHClガスを吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール(207mg、1.28mmol)を加える。攪拌下、室温で1時間反応させ、その後、オクチルアミン(0.417mL、3.2mmol)を加える。その反応を16〜18時間反応させる。この最後に、飽和NaCl溶液(5mL)を加える。アセトン(200mL)を加えることによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体はTLC(加水分解反応後)、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 25%
HA/TBA(2g、3.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解させる。反応混合物のpHが4.5〜5の間に達するまで、その溶液にHClガスを吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール(104mg、0.64mmol)を加える。攪拌下、室温で1時間反応させ、その後、ドデシルアミン(600mg、3.2mmol)を加える。その反応を16〜18時間進行させる。この後、飽和NaCl溶液を加える。アセトン(200mL)を加えることによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体はTLC(加水分解反応後)、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 15%
HA/TBA(2g、3.2mmol)をDMSO(100mL)に溶解させる。反応混合物のpHが4.5〜5の間に達するまで、その溶液にHClガスを吹き込む。続いて、カルボニルジイミダゾール(52mg、0.32mmol)を加え、攪拌下、室温で1時間反応させ、その後、ヘキサデシルアミン(780mg、3.2mmol)を加える。その反応を16〜18時間進行させる。この後、飽和NaCl溶液(5mL)を加える。アセトン(200mL)を加えることによって沈降させ、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させる。
乾燥誘導体はTLC(加水分解反応後)、IRおよびHPLC分析によって確認する。
アミド化の% 5%
Claims (15)
- 以下の一般式の繰り返し単位を少なくとも1つ含む、ヒアルロン酸のアミドの水溶性化合物またはそれらの誘導体であって、
ここで、該誘導体は、ヒアルロン酸エステル;ヒアルロン酸の自己架橋エステル;または、一部もしくは全てのカルボキシル基がエステル化、O−硫酸化もしくはN−硫酸化されたヒアルロン酸の架橋化合物であり、
但し、
ヒアルロン酸のアミドの水溶性化合物またはそれらの誘導体が薬効成分とアミド結合によって結合する場合を除く、
該ヒアルロン酸のアミドの水溶性化合物またはそれらの誘導体。
Rは、NR6R7であり;
R1、R2、R3、R4は、H、SO3−、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族もしくはヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、−CO−(CH2)2−COOY(ここで、Yは負電荷またはHである)であり;
R5は、−CO−CH3、H、SO3−、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族もしくはヘテロサイクリック系列のカルボン酸から誘導されるアシル基、ヒアルロン酸のアシル基であり;
R6は、H、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基であり;
R7は、H、または置換もしくは無置換の脂肪族基、芳香族基、アリール脂肪族基、シクロ脂肪族基もしくはヘテロサイクリック基であり;
但し、
RまたはR5の少なくとも1つはアミド基を形成し;そして、
R6がHである場合に、R7が−CH2CO2CH3である場合を除く] - ヒアルロン酸誘導体は、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族のアルコールとの完全または部分エステルである、請求項1記載のアミド化合物。
- ヒアルロン酸誘導体は、D−グルクロン酸残基の一部または全てのカルボキシ基が同じ多糖類の鎖または他の鎖のアルコール官能基とそれぞれ分子内エステルまたは分子間エステルを形成する架橋化合物である、請求項1記載のアミド化合物。
- ヒアルロン酸誘導体は、D−グルクロン酸残基の一部または全てのカルボキシ基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列の多価アルコールと反応してスペーサー鎖による架橋を与える架橋化合物である、請求項1記載のアミド化合物。
- 重金属で塩化した、請求項1記載のアミド化合物。
- 重金属は元素周期表の4族、5族および6族の金属であって、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジルコニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ルテニウム、ビスマス、スズ、チタンおよび水銀が好ましい、請求項5記載のアミド化合物。
- 薬理学的に活性な物質で塩化した、請求項1〜6のいずれか1つに記載のアミド化合物。
- 薬理学的に活性な物質は、抗生物質、抗感染薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、細胞増殖抑止薬、細胞毒性薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、創傷治癒薬、麻酔薬、コリン作動性またはアドレナリン作動性の作動薬および拮抗薬、抗血栓薬、抗凝血薬、止血薬、繊維素溶解薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそれらのフラグメント、ペプチド、ポリヌクレオチドである、請求項7記載のアミド化合物。
- 薬理学的に活性な物質との塩の製造のための、請求項1〜4のいずれか1つに記載のアミド化合物の使用。
- 請求項1記載のヒアルロン酸またはそれらの誘導体の窒素上でのアミドの製造法であって、工程:
a)脱アセチル化反応;
b)脱アセチル化化合物の4級アンモニウム塩の製造;
c)活性エステルの形態であるアシル化剤の製造;
d)ヒアルロン酸またはそれらの脱アセチル化誘導体の該4級アンモニウム塩と該アシル化剤とのN−アシル化反応;
を含む、該方法。 - 脱アセチル化反応はヒドラジン硫酸塩/ヒドラジンを用いることによって達成する、請求項10記載の方法。
- 4級アンモニウム塩はテトラブチルアンモニウム塩である、請求項10記載の方法。
- 活性エステルは、アミドの生成のために選ばれる、脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、シクロ脂肪族酸、ヘテロサイクリック酸のパラニトロフェニルエステルである、請求項10記載の方法。
- 請求項1記載のヒアルロン酸またはそれらの誘導体のカルボキシル上でのアミドの製造法であって、工程:
a)酸溶液中かまたは酸樹脂上で、酸形態または4級アンモニウム塩である該ヒアルロン酸またはそれらの誘導体と活性化剤との反応による、カルボキシ基の活性化;および
b)脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロサイクリック系列のアミンとの反応;
を含む、該方法。 - 活性化剤は1,1−カルボニルジイミダゾールである、請求項14記載の方法。
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