JP6141180B2 - アミノ−カルボン酸により修飾されたヒアルロン酸誘導体 - Google Patents
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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Description
(1)式(I):
R8は、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xは、−NRx−A−B−Zで表される基であり;
Aは、−CRaRb−、およびC3−8シクロアルキレンから選択され、Bは直接結合であり、Zは−COORyまたは−CONRyaRybであり;または
−A−B−Zは、C1−6アルキルを表し;または
Aは−CH2−または−CH2−CH2−であり、Bはフェニレン(ここでフェニレンは、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の基で置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキレンおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択され、Zは−COORyであり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Raは、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Rbは、水素原子、C1−6アルキル(ここでC1−6アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、C3−8シクロアルキル、アリールおよびカルバモイルから選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここでアリールはヒドロキシにより置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキル、およびアリール(ここでアリールはヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択され;
RyaおよびRybは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ホルミルおよびC1−6アルキルカルボニルから選択される]
で表される二糖単位を含み、前記式(I)のAが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンの場合、存在する二糖単位に対する式(I)の二糖単位の割合は70%以上であるヒアルロン酸誘導体。
(2)Xが−NHCH3、−NH(CH2)2CH3、−NRx−A−Zであり;Aが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンである、上記(1)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(3)AがC3−8シクロアルキレンであり、Bが直接結合である;
Aが−CH2−または−CH2−CH2−であり、Bがフェニレン(ここでフェニレンは、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の基で置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキレンおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択される;または
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイル、3−フェニルプロパン−1,1−ジイル、シクロヘキシルメタン−1,1−ジイルおよび4−ヒドロキシフェニルメタン−1,1−ジイルから選択され、Bが直接結合である、上記(1)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(4)Aが−CH2−であり、Bがシクロヘキサン−1,1−ジイル、ベンゼン−1,4−ジイル、ベンゼン−1,3−ジイル、2−クロロベンゼン−1,4−ジイルおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択される;
Aが−CH2CH2−であり、Bがベンゼン−1,4−ジイルである;または、
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイルおよび3−フェニルプロパン−1,1−ジイルから選択され;Bが直接結合である、上記(1)または(3)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(5)Zが−COORyである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(6)式(I):
R8は、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xは、−NHCH3、−NH(CH2)2CH3、−NRx−A−B−COORyまたは−NRx−CHRc−CONRyaRybで表される基であり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Aは、−CRaRb−、C3−8シクロアルキレン、2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイル、3−フェニルプロパン−1,1−ジイル、シクロヘキシルメタン−1,1−ジイルおよび4−ヒドロキシフェニルメタン−1,1−ジイルから選択され、Bは直接結合であり;または
Aは−CH2−または−CH2−CH2−であり、Bはフェニレン(ここでフェニレンは、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の基で置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキレンおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択され;
Raは、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Rbは、水素原子およびC1−6アルキル(ここでC1−6アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシおよびカルバモイルから選択される1以上の基で置換されていてもよい)から選択され;
Rcは、カルバモイルで置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
RyaおよびRybは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ホルミルおよびC1−6アルキルカルボニルから選択される]
で表される二糖単位を含み、前記式(I)のAが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンの場合、存在する二糖単位に対する式(I)の二糖単位の割合は70%以上であるヒアルロン酸誘導体。
(7)Xが−NHCH3、−NH(CH2)2CH3または−NRx−CHRc−CONRyaRybであるか、あるいは、Aが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンである、上記(6)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(8)AがC3−8シクロアルキレンであり、Bが直接結合である;
Aが−CH2−または−CH2−CH2−であり、Bがフェニレン(ここでフェニレンは、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の基で置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキレンおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択される;または
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイル、3−フェニルプロパン−1,1−ジイル、シクロヘキシルメタン−1,1−ジイルおよび4−ヒドロキシフェニルメタン−1,1−ジイルから選択され、Bが直接結合である、上記(6)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(9)Aが−CH2−であり、Bがシクロヘキサン−1,1−ジイル、ベンゼン−1,4−ジイル、ベンゼン−1,3−ジイル、2−クロロベンゼン−1,4−ジイルおよびフェニルメタン−1,1−ジイルから選択される;
Aが−CH2CH2−であり、Bがベンゼン−1,4−ジイルである;または、
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイルおよび3−フェニルプロパン−1,1−ジイルから選択され;Bが直接結合である、上記(6)または(8)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(10)式(I):
R8は、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xは、−NRx−A−B−COORyで表される基であり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Aは、−CRaRb−、C3−8シクロアルキレン、2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイル、および3−フェニルプロパン−1,1−ジイルから選択され、Bは直接結合であり;または
Aは−CH2−であり、BはフェニレンおよびC3−8シクロアルキレンから選択され;
Raは、水素原子およびC1−6アルキルから選択され;
Rbは、水素原子およびC1−6アルキル(ここでC1−6アルキルは、ヒドロキシおよびカルボキシから選択される1以上の基で置換されていてもよい)から選択される]
で表される二糖単位を含み、前記式(I)のAが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンの場合、存在する二糖単位に対する式(I)の二糖単位の割合が70%以上である、ヒアルロン酸誘導体。
(11)Aが−CRaRb−またはC3−8シクロアルキレンである、上記(10)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(12)AがC3−8シクロアルキレンであり、Bが直接結合である;
Aが−CH2−であり、BがフェニレンおよびC3−8シクロアルキレンから選択される;または
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイルおよび3−フェニルプロパン−1,1−ジイルから選択され、Bが直接結合である、上記(10)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(13)Aが−CH2−であり、Bがシクロヘキサン−1,1−ジイルおよびベンゼン−1,4−ジイルから選択される;または、
Aが2−シクロヘキシルエタン−1,1−ジイル、2−(2−ナフチル)エタン−1,1−ジイルおよび3−フェニルプロパン−1,1−ジイルから選択され、Bが直接結合である、上記(10)または(12)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(14)式(II):
R8aは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xaは、ヒドロキシおよび−O−Q+、から選択され;ここで、Q+は、カウンターカチオンを表す]
で表される二糖単位をさらに含む、上記(1)〜(13)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(15)式(III):
R8bは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xbは、−NRe−Yb−Rdで表される基であり;ここで、
Reは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
Rdは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−C(R7)=CH2、または−CO−G4−Xcであり;
R7は、水素原子またはメチルであり;
G4は、フェニレン、C3−8シクロアルキレン、または−G5−(C1−10アルキレン)−G6−から選択され、ここでC1−10アルキレン部分は、1〜3のフェニレンまたはC3−8シクロアルキレンが挿入されていてもよく;
G5およびG6は、それぞれ独立に、直接結合、フェニレン、またはC3−8シクロアルキレンから選択され;
Xcは、メルカプト、ハロゲン原子または
Ybは、−CH2−(CHR5)l−2−CH2−NH−、−CH2−(CHR6)p−2−CH2−O−、−(CH2)j−S−または−(CH2)a−(Y1−(CH2)b)c−G−であり;
l、p、およびjは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素原子またはヒドロキシであり;
aは、2〜10から選択される整数であり;
bは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり;
cは、1〜200から選択される整数であり;
Y1は、酸素原子または−NRn−であり;
Gは、酸素原子、硫黄原子または−NH−であり;
Rnは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−(CH2)d−Ro、−(CH2)e−Rpまたは−(CH2)f−(Y2−(CH2)g)h−Rqであり;
gは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
d、e、fおよびhは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
Ro,RpおよびRqは、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシまたは−NHRrであり;
Y2は、酸素原子または−NH−であり;
Rrは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルである]
で表される二糖単位をさらに含む、上記(1)〜(14)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(16)R1a、R2a、R3a、およびR4aの全てを水素原子とし、R8aをアセチルとし、かつ、Xaを−O−Na+とした場合の重量平均分子量が20〜120キロダルトンとなる、上記(14)に記載の式(II)で表される二糖単位のみから構成されるヒアルロン酸を用いて製造される、上記(1)〜(15)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(17)前記ヒアルロン酸誘導体に主鎖構造が対応する誘導体化されていないヒアルロン酸の重量平均分子量が20〜120キロダルトンであり、ここで誘導体化されていないヒアルロン酸は、前記式(II)においてR1a、R2a、R3aおよびR4aが水素原子であり、R8aがアセチルであり、X a が−O−Na+である二糖単位のみからなるヒアルロン酸である、上記(1)〜(15)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
−HN−(CH2)j−SH;
−HN−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−SH;
−HN−(CH2)p−O−CO−C(R7)=CH2;
−HN−(CH2)l−NHCO−C(R7)=CH2;
−HN−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NHCO−C(R7)=CH2;または
−HN−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−O−CO−C(R7)=CH2
[式中、j、Yl、c、p、R7、およびlは、本明細書において既に定義されたとおりである]。
−NH−CH2−(CHR5)l−2−CH2−NH2;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH2;
−NH−CH2−(CHR6)p−2−CH2−OH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−OH;
−NH−(CH2)j−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−SH;
−NH−(CH2)p−O−CO−C(R7)=CH2;
−NH−(CH2)l−NHCO−C(R7)=CH2;
−NH−CH2−(CHR5)l−2−CH2−NH−CO−CH2−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH−CO−CH2−SH;
−NH−(CH2)p−O−CO−CH2−CH2−SH;
−NH−(CH2)l−NHCO−CH2−CH2−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−O−CO−CH2−CH2−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NHCO−CH2−CH2−SH;
−NH−CH2−(CHR5)l−2−CH2−NH−CO−CH2−Br;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH−CO−CH2−I;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NHCO−C(R7)=CH2;または
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−O−CO−C(R7)=CH2
[式中、R5、R6、R7、Y1、c、j、l、およびpは、本明細書で定義されるとおりである]
で表される基が挙げられる。
(式中、***は、薬物との結合部位を表し、
G1は、直接結合、−C(=O)−、−NRs−および−S−から選択され、
G2は、−(CH2)i−および−(CH2)q−(O−CH2−CH2)k−から選択され、
G3は、直接結合、−C(=O)−NRt−(CH2)r−および−NRu−C(=O)−(CH2)m−から選択され、
Jは、以下の式で表される基を表し、
で表されるスペーサーが挿入されていてもよい。
Data point:16384
Spectral width(X sweep):15ppm
Acquisition time(X acq time):1.749s
Pulse delay(Relaxation delay):30s
Transients(Scans):64
(実施例1−1)カチオン交換樹脂のテトラブチルアンモニウム(TBA)塩化
DOWEX(登録商標)50WX−8−400(シグマ−アルドリッチ社製)を超純水に懸濁させ、デカンテーションにより樹脂を超純水で3回程度洗浄した。40重量%テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(TBA−OH)(シグマ−アルドリッチ社製)を樹脂のカチオン交換能に対し約1.5倍モル等量を加え、30分間攪拌した。余剰のTBA−OH溶液をデカンテーションにより除去した後、さらに過剰の超純水で洗浄を繰り返し、最後に0.45μmのフィルターを用いて濾過することによりTBA塩化したカチオン交換樹脂を得た。
分子量25kDaおよび99kDaのヒアルロン酸ナトリウム塩(HA−Na、資生堂株式会社製)をそれぞれ15mg/mLの濃度で超純水に溶解した。実施例1−1で得たTBA塩化したカチオン交換樹脂をHAユニット(ユニット分子量401.3)のモル数に対し樹脂のイオン交換能換算で5倍モル等量添加した。15分間攪拌した後、0.45μmのフィルターを用いて濾過を行い、濾液を凍結乾燥し、HA−TBAを白色固体として得た。
実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(10mg/mL)を調製した。その後、5−(アミノメチル)フルオロセインの塩酸塩(invitrogen社製)をHAユニットに対して0.05倍モル等量添加した。次に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM、国産化学株式会社製)をHAユニットに対して0.2倍モル等量を添加し、室温で6時間以上撹拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した。得られた透析液に、実施例1−1でTBA塩化したカチオン交換樹脂の懸濁液をHAユニットに対し樹脂のイオン交換能換算で5倍モル等量添加した。15分間撹拌した後、0.45μmのフィルターを用いて濾過を行い、濾液を凍結乾燥し、目的物(HA−FL/TBA)を黄色固体として得た。
(実施例1−4−1)L−アラニン(Ala)により修飾したHA誘導体(HA−Ala/FL)の合成
実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)をHAユニットに対して3倍モル等量と、5−(アミノメチル)フルオロセインの塩酸塩を0.15倍モル等量添加した。DMT−MMをHAユニットに対して6倍モル等量を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、DMSO、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した。得られた透析液に2N NaOHを添加しpH12.5以上として、1時間攪拌してエチルエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、2N HClを用いて中和を行い、さらに透析を行った後、凍結乾燥してHA−Ala/FLを黄色固体として得た。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−セリンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−1と同様の方法で行い、HA−Ser/FLを黄色固体として得た。また、カルボキシを脱保護する前の透析溶液の一部を採り凍結乾燥して修飾率算出用サンプルとした(HA−Ser−OEt/FL)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−1と同様の方法で行い、HA−Glu/FLを黄色固体として得た。
実施例1−2で合成したHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)もしくは、実施例1−3で合成したHA−FL/TBAの超純水/DMSO混液(1:3)溶液(約4mg/mL)を出発原料とした。グリシンエチルエステル塩酸塩(和光純薬株式会社製)をHAユニットに対して5倍モル等量添加した。次に、DMT−MMをHAユニットに対して3倍モル等量を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.3MNaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した。得られた透析液に2NNaOHを添加しpH12.5以上として、1時間攪拌してエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、2NHClを用いて中和を行い、さらに透析を行った後、凍結乾燥して、HA−Glyを白色個体、HA−Gly/FLを黄色固体として得た。また、カルボキシを脱保護する前の透析溶液の一部を採り凍結乾燥して修飾率算出用サンプルとした(HA−Gly−OEt/FL)。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−バリンエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Valを白色個体、HA−Val/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−ロイシンエチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Leuを白色個体、HA−Leu/FLを黄色固体として得た。
溶媒として無水DMSOを用いたことと、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−イソロイシンメチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Ileを白色個体、HA−Ile/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(Bachem社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Thrを白色個体、HA−Thr/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−アスパラギン酸ジエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Aspを白色固体、HA−Asp/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにcACHCAエチルエステルの塩酸塩(Acros社製)を用い、カルボキシの脱保護を5N NaOHを用いてpH13.2で行ったこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−cACHCA/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにtACHCA−OEtの塩酸塩(Acros社製)を用い、カルボキシの脱保護を行わなかったこと以外は実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−tACHCA−OEt/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにAibエチルエステルの塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用い、カルボキシの脱保護を5N NaOHを用いてpH13.2で行ったこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Aib/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにACBuCA−OEtの塩酸塩(シグマーアルドリッチ社製)を用い、カルボキシの脱保護を行わなかったこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−ACBuCA−OEt/FLを黄色固体として得た。
HA−Asnは以下のように合成した。実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)に、L−アスパラギンメチルエステル塩酸塩(Bachem社製)をHAユニットに対して5倍モル等量添加した。次に、DMT−MMをHAユニットに対して3〜6倍モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液はジエチルエーテルにより再沈殿を行い、沈殿を超純水に溶解させた後、5N NaOH溶液を添加してpH12.5以上として、1時間攪拌してエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、5N HCl溶液を用いて中和を行い、さらに0.3M NaCl水溶液、蒸留水、超純水の順で透析精製し、凍結乾燥して、HA−Asnを白色固体として得た。 HA−Asn/Rhは以下のように合成した。実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)に、1−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アミノ)−3、6−ジオキサ−8−オクタンアミン塩酸塩(Fmoc−EDOBEA、Iris Biotech GmbH社製)をHAユニットに対して0.1倍モル等量添加した。次に、DMT−MMをHAユニットに対して0.2倍モル等量を添加し、室温で6時間撹拌した。続いて、L−アスパラギンメチルエステル塩酸塩およびDMT−MMを順に、HAユニットに対してそれぞれ5倍モル等量、3〜6倍モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、DMSOに対して透析精製を行った。得られた透析液にピペリジン(和光純薬株式会社製)を20%の濃度になるよう添加し2時間攪拌してFmoc基の除去を行った。その後、DMSO、0.3M NaCl水溶液、蒸留水の順で透析精製した。得られた透析液に5N NaOH溶液を添加しpH12.5以上として、1時間攪拌してエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、5N HCl溶液を用いて中和を行い、さらに蒸留水、超純水の順で透析精製し、凍結乾燥して、HA−Asn/EDOBEAを得た。
L−アスパラギンメチルエステル塩酸塩の代わりにL−アラニンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと、再沈殿およびカルボキシの脱保護に関わる操作を行わなかったこと以外は、実施例1−4−14と同様の方法で行い、HA−Ala−NH2を白色固体、HA−Ala−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−バリンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Val−NH2を白色固体、HA−Val−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−アスパラギンアミド塩酸塩(国産化学株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Asn−NH2を白色固体、HA−Asn−NH2/Rhを赤色固体として得た。
HA−Meは以下のように合成した。実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、HAユニット/BOP(和光純薬株式会社製)/メチルアミン(40%メタノール溶液、東京化成工業株式会社製)=1/3/50(mol/mol/mol)の等量比でメチルアミン、BOPの順で添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した後、凍結乾燥してHA−Meを白色個体として得た。
HA−Prは以下のように合成した。実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、HAユニット/BOP/プロピルアミン(シグマ−アルドリッチ社製)=1/3/50(mol/mol/mol)の等量比でプロピルアミン、BOPの順で添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した後、凍結乾燥してHA−Prを白色個体として得た。
(実施例1−5−1)1−アミノメチル−1−シクロヘキサン酸(AMCHCA)により修飾したHA誘導体(HA−AMCHCA)の合成
実施例1−2で調製したHA−Na(25kDaおよび99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(10mg/mL)を調製した後、1−アミノメチル−1−シクロヘキサン酸メチルエステル塩酸塩(AMCHCA−OMe・HCl、Bionet Research社製)をHA−TBAユニットに対して表2に示す比率で各溶液に添加した。次に、DMT−MMをHA−TBAユニットに対して表2に示す比率で加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液は大過剰の0.3M NaCl水溶液に対して透析精製し(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)、得られた透析液を5N NaOH水溶液を加えてpHを13.2にして1時間室温で攪拌し、さらに5N HClを加えて中和を行った。次に蒸留水、超純水の順で透析精製し(スペクトラポア4、MWCO:12k〜14kDa)、得られた透析液を凍結乾燥して目的物(HA−AMCHCA)を白色固体として得た。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにシス−4−アミノ−1−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステル塩酸塩(pcACHCA−OMe・HCl、Iris Biotech社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−pcACHCA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにL−2−ナフチルアラニンベンジルエステルパラトシレート塩(Nal−Obzl・p−Ts、Bachem製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−Nal)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに2−アミノ−4−フェニルブタン酸エチルエステル塩酸塩(APBA−OEt・HCl、シグマ−アルドリッチ社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−APBA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにシクロヘキシル−L−アラニンメチルエステル塩酸塩(Cha−OMe・HCl、渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−Cha)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに4−アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(AMBA−OMe・HCl、シグマ−アルドリッチ社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−AMBA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。このHA−AMBAの1H−NMRスペクトルを図4−6に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、AMBAに属するフェニル由来のピーク(−CH2C6H4COOH、7.4、7.9ppm;4H)の積分値より、実施例1−4−1と同様にしてHAユニットにおけるAMBAによる修飾率を算出した(表2)。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに3−アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(AMBA−OMe・HCl、Fluorochem社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−3AMBA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに3−アミノ−2−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(APhPA−OEt・HCl、Tyger社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−APhPA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに4−(2−アミノエチル)安息香酸メチルエステル塩酸塩(AEBA−OMe・HCl、Enamine社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−AEBA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに4−アミノメチル−3−クロロ安息香酸メチルエステル塩酸塩(AMClBA−OMe・HCl、Anichem社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−AMClBA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに5−アミノメチルサリチル酸メチルエステル塩酸塩(AMSA−OMe・HCl、Oakwood社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−AMSA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにトランス−4−アミノメチルシクロヘキサン酸メチルエステル塩酸塩(4AMCHCA−OMe・HCl、AK scientific社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−4AMCHCA)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにL−シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩(Chg−OMe・HCl、INDOFINE Chemical Company社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−Chg)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに(R)−アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル塩酸塩(pHPhg−OMe・HCl、シグマ−アルドリッチ社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−pHPhg)を白色固体として得た。試薬の添加量は表2に示す。
(比較例1−1−1)HAのFLラベル体(HA−FL)の合成
実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、HAユニット/BOP(和光純薬株株式会社製)/2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(EDOBEA、シグマ−アルドリッチ社製)=1/0.2/50(mol/mol/mol)の等量比でEDOBEA、BOPの順で添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した後、凍結乾燥して低修飾率のHA−EDOBEAを得た。
試薬の添加量比をHAユニット/BOP/EDOBEA=1/2.5/50(mol/mol/mol)としたこと以外は比較例1−1−1と同様に行い、高修飾率のHA−EDOBEAを得た。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−1と同様の方法で行い、HA−Phe/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−チロシンエチルエステル塩酸塩(和光純薬株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Tyr/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにMePheメチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業社製)を用い、カルボキシの脱保護を5N NaOHを用いてpH13.2で行ったこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−MePhe/FLを黄色固体として得た。
グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにPro−OMeの塩酸塩(シグマ−アルドリッチ社製)を用い、カルボキシの脱保護を行わなかったこと以外は、実施例1−4−4と同様の方法で行い、HA−Pro−OMe/FLを黄色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにグリシンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Gly−NH2を白色固体、HA−Gly−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−セリンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Ser−NH2を白色固体、HA−Ser−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−ロイシンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Leu−NH2を白色固体、HA−Leu−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−イソロイシンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Ile−NH2を白色固体、HA−Ile−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−スレオニンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Thr−NH2を白色固体、HA−Thr−NH2/Rhを赤色固体として得た。
L−アラニンアミド塩酸塩の代わりにL−グルタミンアミド塩酸塩(国産化学株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4−15と同様の方法で行い、HA−Gln−NH2を白色固体、HA−Gln−NH2/Rhを赤色固体として得た。
(比較例1−2−1)L−ノルロイシン(Nle)により修飾したHA誘導体(HA−Nle)の合成
AMCHCA−OMe・HClの代わりにL−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩(Nle−OMe・HCl、Bachem社製)を用いたこと以外は実施例1−5−1と同様の方法で調製を行い、目的物(HA−Nle)を白色固体として得た。試薬の添加量は表5に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにL−ターシャリーロイシンメチルエステル塩酸塩(tLeu−OMe・HCl、Fluka社製)を用いたこと以外は、実施例1−5−1と同様の方法で行い、目的物(HA−tLeu)を白色固体として得た。試薬の添加量は表5に示す。
AMCHCA−OMe・HClの代わりにパラフルオロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(pFPhe−OEt・HCl、Bachem社製)を用い、カルボキシの脱保護を5N NaOHを用いてpH13.2で行ったこと以外は、実施例1−5−1と同様の方法で行い、目的物(HA−pFPhe)を白色固体として得た。
AMCHCA−OMe・HClの代わりに(s)−(+)−2−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(Phg−OMe・HCl、シグマ−アルドリッチ社製)を用いたこと以外は、実施例1−5−1と同様の方法で行い、目的物(HA−Phg)を白色固体として得た。
PEG(MEPA−30T、日油株式会社製)を超純水で10mg/mlとなるように溶解させた後、100mMのリン酸緩衝溶液(pH7.4)で2倍希釈して5mg/ml溶液を調製した。この溶液にPEG末端に対して15倍モル等量のNHS−フルオレセイン(NHS−FL、PIERCE社製)をDMSO溶液として加えて室温で終夜攪拌した。反応溶液は、ジエチルエーテルにより再沈殿を行って、沈殿をろ過により回収し、再度超純水に溶解させた後に大過剰の超純水で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)し、凍結乾燥して目的物質(PEG−FL)を黄色固体として得た。
一定条件でのインキュベート後のHyaluronidase SD(Hyase、生化学工業株式会社製)に対する耐性を確認した。
(実施例3−1)HA誘導体投与ラット生体サンプル
実施例1−4および比較例1−1で得られた化合物を20mg/kgの用量で、比較例1−3で得られた化合物を10mg/kgの用量でラット静脈内に単回投与し、投与後5分、2、7、24、48、72、168、240および336時間でヘパリンナトリウム処理したシリンジを用いて頸静脈採血し、遠心分離により血漿を得た。この血漿サンプルは測定まで−20℃以下で凍結保存した。また、投与後0〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、72〜96時間、168〜192時間、240〜264時間、および336〜360時間で代謝ケージを用いて採尿し、尿量を量り、その一部を測定まで−20℃以下で凍結保存した。
(実施例3−2−1)測定試料調製
血漿サンプルを融解後、攪拌、遠心分離し、上清を採取した。バッファー(FLラベル体:リン酸バッファー(pH8.0,I=0.15)、Rhラベル体:PBS)を用いて希釈を行った。投与液をバッファーとラットブランク血漿の混合液(3:1)で希釈し、検量線試料を調製した。
実施例3−2−1で調製したサンプルについて、プレートリーダー(SPECTRAmax GEMINI、Molecular Devices社製)を用いて蛍光強度を測定した(FLラベル体:励起波長:495nm/蛍光波長:520nm、Rhラベル体:励起波長:552nm/蛍光波長:595nm)。検量線試料の測定値から、化合物ごとに検量線を作成し、各個体の各時点の血漿中濃度を算出し、平均値を図8に、血漿中濃度推移のグラフを図9に示す。
薬物動態学的パラメーターを、WinNonlin Ver 4.0.1/Ver 6.1(Pharsight社製)を用いて算出した。実施例3−2−2で求めた各群の平均データについてモデル非依存的解析を行い、クリアランス(CL)を算出した(表7)。この結果、実用的な血中滞留性を有するPEGと比較して、実施例1−4−1〜1−4−19のHA誘導体はいずれもCLの値が小さくなり、実用的な血中滞留性を有することが示された。また、比較例の一部のHA誘導体のCLはPEGよりも大きな値を示しており、修飾する化合物の種類によって様々な血中滞留性を示すHA誘導体が合成可能であることを明らかにした。
(実施例3−3−1)測定試料調製
尿サンプルを融解後、攪拌し、0.22μmのフィルターでろ過し、ろ液を採取した。バッファー(FLラベル体:リン酸バッファー(pH6.5,I=0.15)、Rhラベル体:PBS)を用いて希釈を行った。投与液をバッファーとラットブランク尿の混合液(1:1)で希釈し、標準試料を調製した。
実施例3−3−1で調製したサンプルをサイズ排除クロマトグラフィーに供し、分子量分布の変化を観察した。サイズ排除クロマトグラフィー分析は、Alliance HPLCシステム(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて行った。分析条件を以下に示す。
サイズ排除クロマトグラフィー分析条件
分析カラム:TSKgel G5000PWXL(東ソー株式会社)
カラム温度:25℃
移動相:リン酸バッファー(pH6.5,I=0.15)(FLラベル体)
PBS(Rhラベル体)
流速:0.5mL/min
検出:Ex 495nm/Em 520nm(FLラベル体)
Ex 552nm/Em 595nm(Rhラベル体)
(実施例4−1)蛍光物質および消光物質内包リポソームの調製
8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸トリナトリウム塩(Pyramine)(SIGMA−ALDRICH)を蒸留水に60μmol/mLで溶解させ、またp−キシレン−ビス(N−ピリジニウムブロミド)(DPX)(SIGMA−ALDRICH)を蒸留水に85.7μmol/mLで溶解させた後、溶液を等量で混合させ、Pyramine/DPX水溶液を調製した。
実施例1−5および比較例1−2で得られたHA誘導体を、HA−Naとして10mg/mLとなるように生理食塩水に溶解させ、生理食塩水で順次希釈し、10、5、1、0.5、0.1、0.05、0.01mg/mLとなるように調整した。また、陽性対象としてTritonXの10mg/mL生理食塩水溶液の調製を行った。陰性対象としては生理食塩水を用いた。さらに、膜障害性を有する陽性対照物質としてポリ−L−リジン臭化水素塩(PLL、MW15kDa〜30kDa、和光純薬株式会社製)を選択し、10mg/mLとなるように生理食塩水に溶解させた。
(実施例5−1)HA−AlaのTBA塩(HA−Ala−TBA)の合成
実施例1−2で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、L−アラニンエチルエステル塩酸塩をHAユニットに対して3倍モル等量添加した。次に、DMT−MMをHAユニットに対して3倍モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、蒸留水の順で透析(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)した。得られた透析液に5N NaOH溶液を添加しpH12.5以上として、1時間攪拌してエチルエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、5N HCl溶液を用いて中和を行い、蒸留水、超純水でさらに透析を行った。得られた透析液に、実施例1−1でTBA塩化したカチオン交換樹脂の懸濁液をHAユニットに対し樹脂のイオン交換能換算で5倍モル等量添加した。15分間撹拌した後、0.45μmのフィルターを用いて濾過を行い、濾液を凍結乾燥し、HA−Ala−TBAを白色固体として得た。生成物の一部をとり、0.3M NaCl水溶液、蒸留水の順で透析を行い、凍結乾燥して、アラニン修飾率算出用サンプルとした。
実施例5−1で合成したHA−Ala−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)に、EDOBEA、BOPの順で、HAユニットに対してそれぞれ50倍モル等量、0.15倍モル等量添加し、室温で6時間攪拌した。反応溶液は0.3MNaCl水溶液、蒸留水の順で透析精製を行い(スペクトラポア4、分画分子量(MWCO):12k〜14kDa)、凍結乾燥して、HA−Ala−EDOBEAを白色固体として得た。
実施例5−2で合成したHA−Ala−EDOBEAの水溶液(10mg/mL)を100mMリン酸緩衝液(pH7.4)で2倍希釈し、NHS−ローダミンをHAユニットに対して0.07倍モル等量を5mg/mL DMSO溶液で添加し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を超純水で平衡化した脱塩カラム(PD−10、GEヘルスケア社製)に供して精製を行い、HA画分を凍結乾燥してHA−Ala−EDOBEA−Rhを赤色固体として得た。
実施例5−3で合成したHA−Ala−EDOBEA−Rhの水溶液(20mg/mL)を出発原料とした。水溶液を100mMリン酸緩衝液(pH7.4)で2倍希釈し、NHS−ブロモ酢酸(NHS−BA、シグマ−アルドリッチ社製)をHAユニットに対して0.5倍モル等量を50mg/mLアセトニトリル溶液で添加し、室温で2時間攪拌した後、HAユニットに対して20倍モル等量の無水酢酸を添加してさらに1時間攪拌することにより、余分なEDOBEAの末端アミノをアセチル化した。反応溶液を超純水で平衡化した脱塩カラム(PD−10)に供して精製を行い、分取したHA画分を遠心限外濾過(マクロセップ、MWCO3000、ポールライフサイエンス社製)で約2倍に濃縮してHA−Ala−EDOBEA−BA/Rh/Acを水溶液として得た。水溶液は次の使用まで−20℃で凍結して保存し、一部の一定容量を凍結乾燥後に重量測定して、溶液中の固形分濃度を算出した。
実施例5−4で合成したHA−Ala−EDOBEA−BA/Rh/Acの水溶液を出発原料とした。PTHアナログはヒトPTH(1−34)のC末端にシステインを導入して得たPTH−Cys(SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFC、American Peptide Company社製)を用いた。HA−Ala−EDOBEA−BA/Rh/Ac溶液に3/10容量のアセトニトリルおよび1/10容量の1Mリン酸緩衝液(pH7.4)を加えた。PTH−Cysを、10mMクエン酸緩衝液(pH4.5)に5mg/mLの濃度で溶解後、HAユニットに対して0.03倍モル等量をHA−Ala−EDOBEA−BA/Rh/Ac溶液に添加し37℃で終夜インキュベートした。HAユニットに対して1倍モル等量のシステイン塩酸塩一水和物(和光純薬(株)製)を20mg/mL水溶液で加え、更に37℃で3時間インキュベートした後に1N水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5とした。なお、重量あたりのHAユニット含量を1.5μmol/mgとしてHAユニットの計算に使用した。
(実施例6−1)HA誘導体投与ラット生体サンプル
実施例5−5で得られた化合物を10mg/kgの用量でラット静脈内に単回投与し、投与後5分、2、7、24、48、72、168、240および312時間でヘパリンナトリウム処理したシリンジを用いて頸静脈採血し、遠心分離により血漿を得た。この血漿サンプルは測定まで−20℃以下で凍結保存した。また、投与後0〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、72〜96時間、144〜168時間、216〜240時間、および288〜312時間で代謝ケージを用いて採尿し、尿量を量り、その一部を測定まで−20℃以下で凍結保存した。
(実施例6−2−1)測定試料調製
実施例3−2−1に記載の方法で、測定用の試料を調製した。
実施例6−2−1で調製したサンプルを用いて、実施例3−2−2に記載の方法で各個体の各時点の血漿中濃度を算出した。平均値を図13に、血漿中濃度推移のグラフを図14に示す。
実施例6−2−2で求めた平均データについて、実施例3−2−3に記載の方法でクリアランス(CL)を算出したところ、1.0であった。生分解性を有するヒアルロン酸誘導体の薬物結合体においても実用的な血中滞留性が示された。
(実施例6−3−1)測定試料調製
実施例3−3−1に記載の方法で、測定用の試料を調製した。
実施例6−3−1で調製したサンプルを実施例3−3−2に記載の方法で分析した結果を図15に示す。左に各時点のクロマトグラムを同じレンジで示し、右に各時点のクロマトグラムを最強ピークでノーマライズした図を示す。
Claims (10)
- XがX1である、請求項1に記載のヒアルロン酸誘導体。
- XがX2である、請求項1に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 式(III):
R8bは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Xbは、−NRe−Yb−Rdで表される基であり;ここで、
Reは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
Rdは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−C(R7)=CH2、または−CO−G4−Xcであり;
R7は、水素原子またはメチルであり;
G4は、フェニレン、C3−8シクロアルキレン、または−G5−(C1−10アルキレン)−G6−から選択され、ここでC1−10アルキレン部分は、1〜3のフェニレンまたはC3−8シクロアルキレンが挿入されていてもよく;
G5およびG6は、それぞれ独立に、直接結合、フェニレン、またはC3−8シクロアルキレンから選択され;
Xcは、メルカプト、ハロゲン原子または式:
Ybは、−CH2−(CHR5)l−2−CH2−NH−、−CH2−(CHR6)p−2−CH2−O−、−(CH2)j−S−または−(CH2)a−(Y1−(CH2)b)c−G−であり;
l、p、およびjは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素原子またはヒドロキシであり;
aは、2〜10から選択される整数であり;
bは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり;
cは、1〜200から選択される整数であり;
Y1は、酸素原子または−NRn−であり;
Gは、酸素原子、硫黄原子または−NH−であり;
Rnは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−(CH2)d−Ro、−(CH2)e−Rpまたは−(CH2)f−(Y2−(CH2)g)h−Rqであり;
gは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
d、e、fおよびhは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
Ro,RpおよびRqは、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシまたは−NHRrであり;
Y2は、酸素原子または−NH−であり;
Rrは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルである]
で表される二糖単位を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。 - 前記ヒアルロン酸誘導体に主鎖構造が対応する誘導体化されていないヒアルロン酸の重量平均分子量が20〜120キロダルトンであり、ここで誘導体化されていないヒアルロン酸は、請求項4に定義した式(II)においてR1a、R2a、R3aおよびR4aが水素原子であり、R8aがアセチルであり、Xaが−O−Na+である繰り返し単位のみからなるヒアルロン酸である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体を担体として含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体に、1以上の薬物が結合した、ヒアルロン酸誘導体−薬物結合体。
- 請求項1、2および4〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体を含む、生分解性の薬物担体。
- 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン)−4−メチルモルホリウムを縮合剤として用いてアミンをヒアルロン酸と反応させる工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体の製造方法。
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