JP6275044B2 - アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6275044B2 JP6275044B2 JP2014534410A JP2014534410A JP6275044B2 JP 6275044 B2 JP6275044 B2 JP 6275044B2 JP 2014534410 A JP2014534410 A JP 2014534410A JP 2014534410 A JP2014534410 A JP 2014534410A JP 6275044 B2 JP6275044 B2 JP 6275044B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- group
- chol
- sample
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 472
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 173
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 173
- -1 hydroxy, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 170
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 84
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 84
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 65
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 53
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006681 (C2-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 316
- 238000000034 method Methods 0.000 description 103
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 99
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 95
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 91
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 89
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 82
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 54
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 54
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 43
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 40
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 38
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 35
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 32
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 32
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 29
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 27
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 27
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 27
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 26
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 26
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 25
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 25
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 20
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 20
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 20
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- PZUOEYPTQJILHP-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(N)=O PZUOEYPTQJILHP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 12
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 10
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-Tyrosine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 8
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 7
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 7
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 7
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N L-glutamine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- JDAMFKGXSUOWBV-WHFBIAKZSA-N L-isoleucinamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(N)=O JDAMFKGXSUOWBV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N L-tryptophanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(N)=O)=CNC2=C1 JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical compound CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- YDIMJFKFXYQUBZ-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YDIMJFKFXYQUBZ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 4
- XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 0 CCCC(C)(CC)OC(C(*)C1*)C(C(N(*)C(C(*=C)=O)*#C)=O)OC1OC1C(*)C(*(CC)C=C)OC(C*)C1* Chemical compound CCCC(C)(CC)OC(C(*)C1*)C(C(N(*)C(C(*=C)=O)*#C)=O)OC1OC1C(*)C(*(CC)C=C)OC(C*)C1* 0.000 description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 4
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-Asparagine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- OFSUFJTYFFRWFD-MUWMCQJSSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O OFSUFJTYFFRWFD-MUWMCQJSSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylcholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C)C(C)C)C1(C)CC2 ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- UCIWNXWUSSIVLE-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)O)C(N)=O Chemical compound CC(C(C)O)C(N)=O UCIWNXWUSSIVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQBCZTUSIWRNDW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)C(N)=O Chemical compound CC(C)C(C)C(N)=O WQBCZTUSIWRNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 2
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- UNQHMFJVBBWADE-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-dithiol Chemical compound CCCC(S)S UNQHMFJVBBWADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- JKNIOHXBRYZCTM-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC JKNIOHXBRYZCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L ethylene glycol disuccinate bis(sulfo-N-succinimidyl) ester sodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L sodium tetrathionate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SSS([O-])(=O)=O HAEPBEMBOAIUPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102000019506 tumor necrosis factor binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091016215 tumor necrosis factor binding proteins Proteins 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound C=12C=CC(=O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VRDGQQTWSGDXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZNZYUTTNWYQX-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OZZNZYUTTNWYQX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(N)=O XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- HPYYIBPNNXXEAA-IRBJBBIRSA-N (2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid;n-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O.CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HPYYIBPNNXXEAA-IRBJBBIRSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPCYRKMDNWCKL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O NIPCYRKMDNWCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXSHAKLDCERGU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CCCCN1C(=O)C=CC1=O WXXSHAKLDCERGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WGGFHAVVTPGHRD-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSSC1=CC=CC=N1 WGGFHAVVTPGHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEKLFMRSNLFPRB-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSSC1=CC=CC=N1 SEKLFMRSNLFPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(OCCO)C=C1 GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CC(N)C(O)=O MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMGHSAOLFTOBF-DPAQBDIFSA-N 3beta-Hydroxycholest-4-ene Chemical compound C1CC2=C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 UIMGHSAOLFTOBF-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- XIEZHLBJOFYUQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(CCCC(O)=O)ON=2)=C1 XIEZHLBJOFYUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- XWJTYEGVQBFZHI-IMPNNSMHSA-N Apocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1C2=C2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 XWJTYEGVQBFZHI-IMPNNSMHSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-VEPVEJTGSA-N C(C(C([2H])[2H])([2H])[2H])(=O)OC Chemical compound C(C(C([2H])[2H])([2H])[2H])(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-VEPVEJTGSA-N 0.000 description 1
- YMRLDAPCZJZGSD-BYPYZUCNSA-N C=N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N Chemical compound C=N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N YMRLDAPCZJZGSD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- POLRBXCXVRASTG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C)C(N)=O Chemical compound CC(C)CC(C)C(N)=O POLRBXCXVRASTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTMWVXGGCNMGG-UHFFFAOYSA-N CC(CCSC)C(N)=O Chemical compound CC(CCSC)C(N)=O HOTMWVXGGCNMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRPRUAMIAURDA-UHFFFAOYSA-N CC(Cc(cc1)ccc1O)C(N)=O Chemical compound CC(Cc(cc1)ccc1O)C(N)=O SIRPRUAMIAURDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZNIWUNOASRIK-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1c[nH]c2c1cccc2)C(O)=O Chemical compound CC(Cc1c[nH]c2c1cccc2)C(O)=O JDZNIWUNOASRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound CC(Cc1ccccc1)C(O)=O MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBAJVQRJUTNMM-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C)C(N)=O Chemical compound CCC(C)C(C)C(N)=O HRBAJVQRJUTNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- UUZWOLZJRRSGTA-LJUKVTEVSA-N Cl.O=C([C@H](O)[C@@H](O)CO)N Chemical compound Cl.O=C([C@H](O)[C@@H](O)CO)N UUZWOLZJRRSGTA-LJUKVTEVSA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001054921 Homo sapiens Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026849 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- GTVXHTBGOYJORD-FVGYRXGTSA-N [(1s)-1-carboxy-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 GTVXHTBGOYJORD-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N [(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CSCC[C@H](N)C(N)=O PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- BQULAXAVRFIAHN-PPHPATTJSA-N [(2s)-1-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BQULAXAVRFIAHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N [(2s,3s)-1-methoxy-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- QNEPTKZEXBPDLF-JDTILAPWSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] carbonochloridate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(Cl)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QNEPTKZEXBPDLF-JDTILAPWSA-N 0.000 description 1
- WOBDANBSEWOYKN-UHFFFAOYSA-N [1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(N)C(N)=O)=CNC2=C1 WOBDANBSEWOYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AJOXZAAREAYBQR-RGMNGODLSA-N diethyl (2s)-2-aminobutanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C[C@H](N)C(=O)OCC AJOXZAAREAYBQR-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical group C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CO JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C PQGVTLQEKCJXKF-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical group CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XWBUDPXCXXQEOU-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWBUDPXCXXQEOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate;hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- TVHCXXXXQNWQLP-DMTCNVIQSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O TVHCXXXXQNWQLP-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N n,n'-dichloromethanediimine Chemical compound ClN=C=NCl LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N racemic tryptophan ethyl ester Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229910001419 rubidium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- TYYRIEXBPNKCCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7,7-diaminoheptanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCC(N)N TYYRIEXBPNKCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Description
(1)式(I)
R5は、水素原子、ホルミル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
X1は、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、−O−Q+、−NR7R8、または−NR9−Z1−Z2であり;
Q+は、カウンターカチオンを表し;
R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
Raは、水素原子、またはC1−6アルキルであり、ここで該アルキルは、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで該アリールは1以上のヒドロキシで置換されていてもよく;
Z1は、C2−30アルキレン、または−(CH2CH2O)m−CH2CH2−であり、ここで該アルキレンは、独立に、−O−、−NRg−および−S−S−から選択される1〜5の基が挿入されていてもよく、mは、1〜100から選択される整数であり;
Z2は、以下の式:
−NRb−Z3、
−NRb−COO−Z3、
−NRb−CO−Z3、
−NRb−CO−NRc−Z3、
−COO−Z3、
−CO−NRc−Z3、
−O−CO−NRc−Z3、
−O−COO−Z3、
−S−Z3、
−CO−Za−S−Z3、
−O−CO−Zb−S−Z3、
−NRb−CO−Zb−S−Z3、および
−S−S−Z3、
により表される基から選択され;
RbおよびRcは、独立に、水素原子、C1−20アルキル、アミノC2−20アルキルおよびヒドロキシC2−20アルキルから選択され、ここで当該基のアルキル部分は、独立に、−O−および−NRf−から選択される1〜3個の基が挿入されていてもよく;
Rfは、独立に、水素原子、C1−12アルキル、アミノC2−12アルキル、およびヒドロキシC2−12アルキルから選択され、当該基のアルキル部分は−O−および−NH−から選択される1〜2個の基が挿入されていてもよく;
Rgは、独立に、水素原子、C1−20アルキル、アミノC2−20アルキルまたはヒドロキシC2−20アルキルから選択され、当該基のアルキル部分は、独立に、−O−および−NH−から選択される1〜3個の基が挿入されていてもよく;
Z3は、ステリル基であり;
Zaは、C1−5アルキレンであり;
Zbは、C2−8アルキレンまたはC2−8アルケニレンである]
で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、X1が−NR9−Z1−Z2である式(I)で表される繰り返し単位が含まれない場合、さらに式(II):
R5aは、水素原子、ホルミル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
X2は、−NR9−Z1−Z2であり、ここで、R9、Z1、およびZ2は既に定義したとおりである];
で表される繰り返し単位を含む、ヒアルロン酸誘導体。
(2)式(IIb)
R5bは、水素原子、ホルミル、およびC1−6アルキルカルボニルから選択され;
Xbは、ヒドロキシ、および−O−Q+から選択され、ここでQ+は、カウンターカチオンを表す]
で表わされる繰り返し単位をさらに含む、上記(1)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(3)式(I)においてX1が−NR9−Z1−Z2である、上記(1)または(2)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(4)存在する二糖の繰り返し単位における、式(I)で表わされる二糖単位の割合が、70〜100%である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(5)存在する二糖の繰り返し単位における、基−NR9−Z1−Z2を含む二糖単位の割合が、3〜50%である、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(6)X1が−NR9−Z1−Z2である式(I)で表される繰り返し単位が含まれない、上記(1)または(2)に記載のヒアルロン酸誘導体。
(7)存在する二糖の繰り返し単位における、(I)で表わされる繰り返し単位の割合、および式(II)で表わされる繰り返し単位の割合の和が、70〜100%である、(1)、(2)、および(6)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(8)R1b、R2b、R3b、およびR4bの全てを水素原子とし、R5bをアセチルとし、かつ、Xbを−O−Na+とした場合の重量平均分子量が3キロダルトン〜1500キロダルトンとなる、上記(2)に定義した式(IIb)で表される二糖単位のみから構成されるヒアルロン酸を用いて製造される、上記(1)〜(7)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(9)Z1が、C2−10アルキレンであり、Z2が、−NH−COO−Z3であり、Z3が、コレステリル基である、(1)〜(8)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(10)式(IIb)で表わされる繰り返し単位および式(Ia)
で表わされる繰り返し単位をそれぞれ含むヒアルロン酸誘導体を、以下の式
HNR9−Z1−Z2
[式中、R9、Z1、およびZ2は、上記(1)に定義した通りである]
で表わされる化合物と反応させることにより得られる、上記(1)〜(9)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
(11)上記(1)〜(10)のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体と薬物を含む、医薬組成物。
(12)薬物がヒアルロン酸誘導体と複合体を形成することにより担持される、上記(11)に記載の医薬組成物。
−CONR9−Z1−NRbH + Hal−COOZ3、
−CONR9−Z1−NRbH + HOCO−Z3、
−CONR9−Z1−NRbH + Hal−CO−Z3、
−CONR9−Z1−COOH + HO−Z3、
−CONR9−Z1−OH + Hal−COO−Z3、
−CONR9−Z1−COOH + NRc−Z3、
−CONR9−Z1−OCO−Hal + NRc−Z3、
−CONR9−Z1−OCOOH + HO−Z3、
−CONR9−Z1−OCOOH + Hal−Z3、
−CONR9−Z1−OCO−Hal + HO−Z3、
−CONR9−Z1−SH + Hal−Z3、
−CONR9−Z1−Hal + HS−Z3、
−CONR9−Z1−CO−Ya−Hal + HS−Z3
−CONR9−Z1−CO−Ya−SH + Hal−Z3、
−CONR9−Z1−O−CO−CH=CH2 + HS−Z3、
−CONR9−Z1−NRb−CO−C(CH3)=CH2 + HS−Z3、
−CONR9−Z1−SH + HS−R、
(式中、R9、Z1、Rb、RcおよびZ3は本明細書で既に定義したとおりであり、Halは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す)。
で表わされる繰り返し単位をそれぞれ含むヒアルロン酸誘導体を、以下の式
HNR9−Z1−Z2
[式中、R9、Z1、およびZ2は、本明細書で既に定義されたとおりである]
で表わされる化合物と反応させることにより得られる。
R5cは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
Reは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
Rdは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−C(R10)=CH2、または−CO−G4−Xcであり;
R10は、水素原子またはメチルであり;
G4は、フェニレン、C3−8シクロアルキレン、または−G5−(C1−10アルキレン)−G6−から選択され、ここでC1−10アルキレン部分は、1〜3のフェニレンまたはC3−8シクロアルキレンが挿入されていてもよく;
G5およびG6は、それぞれ独立に、直接結合、フェニレン、またはC3−8シクロアルキレンから選択され;
Xcは、メルカプト、ハロゲン原子または式:
Ybは、−CH2−(CHR15)l−2−CH2−NH−、−CH2−(CHR16)p−2−CH2−O−、−(CH2)j−S−または−(CH2)a−(Y1−(CH2)b)c−G−であり;
l、p、およびjは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり、R15およびR16は、それぞれ独立に、水素原子またはヒドロキシであり;
aは、2〜10から選択される整数であり;
bは、それぞれ独立に2〜10から選択される整数であり;
cは、1〜200から選択される整数であり;
Y1は、酸素原子または−NRn−であり;
Gは、酸素原子、硫黄原子または−NH−であり;
Rnは、水素原子、C1−6アルキル、−CO−(CH2)d−Ro、−(CH2)e−Rpまたは−(CH2)f−(Y2−(CH2)g)h−Rqであり;
gは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
d、e、fおよびhは、それぞれ独立に、2〜10から選択される整数であり;
Ro,RpおよびRqは、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシまたは−NHRrであり;
Y2は、酸素原子または−NH−であり;
Rrは、水素原子、ホルミルまたはC1−6アルキルカルボニルである]
で表される二糖単位。
−NH−CH2−(CHR15)l−2−CH2−NH2;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH2;
−NH−CH2−(CHR16)p−2−CH2−OH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−OH;
−NH−(CH2)j−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−SH;
−NH−(CH2)p−O−CO−C(R10)=CH2;
−NH−(CH2)l−NHCO−C(R10)=CH2;
−NH−CH2−(CHR15)l−2−CH2−NH−CO−CH2−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH−CO−(CH2)u−SH;
−NH−(CH2)p−O−CO−CH2−CH2−SH;
−NH−(CH2)l−NHCO−(CH2)u−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−O−CO−CH2−CH2−SH;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NHCO−CH2−CH2−SH;
−NH−CH2−(CHR15)l−2−CH2−NH−CO−CH2−Br;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NH−CO−CH2−I;
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−NHCO−C(R10)=CH2;または
−NH−CH2−CH2−(Y1−CH2−CH2)c−O−CO−C(R10)=CH2
[式中、R10、R15、R16、Y1、c、j、l、およびpは、本明細書で定義されるとおりであり、uは、1〜3の整数である]
で表される基が挙げられる。
−NH−(CH2)p1−O−CO−CH(R17)−CH2−S−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH2−SH;
−NH−(CH2)p1−NH−C(=NH)−(CH2)3−SH;
−NH−(CH2)p1−NH−CO−CH(R17)−CH2−S−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH2−SH;
−NH−(CH2)p1−NH−CO−CH(NH2)−CH2−SH;
−NH−(CH2)p1−NH−CO−CH(NH2)−(CH2)2−SH;
−NH−NH−CO−(CH2)4−CO−NH−NH−C(=NH)−(CH2)3−SH;
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−O−CO−CH(R17)−CH2−S−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH2−SH;
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−NH−C(=NH)−(CH2)3−SH;
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−NH−CO−CH(R17)−CH2−S−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH2−SH;
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−NH−CO−CH(NH2)−CH2−SH;
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−NH−CO−CH(NH2)−(CH2)2−SH;
−NH−CH(CO2H)−(CH2)−SH;
−NH−CH(CO2H)−(CH2)2−SH;および
−NH−CH(CO2H)−(CH2)2−CONH−CH(CONH−CH2−CO2H)−CH2−SH
(ここで、R17は、水素原子またはC1−6アルキルであり、p1は2〜10の整数、qは1〜200の整数を、それぞれ表す。)
(式中、***は、薬物との結合部位を表し、
G1は、直接結合、−C(=O)−、−NRs−および−S−から選択され、
G2は、−(CH2)i−および−(CH2)qa−(O−CH2−CH2)k−から選択され、
G3は、直接結合、−C(=O)−NRt−(CH2)r−および−NRu−C(=O)−(CH2)ma−から選択され、
Jは、以下の式で表される基を表し、
で表されるスペーサーが挿入されていてもよい。
ヒアルロン酸誘導体のN−アセチルグルコサミン部分の6位のヒドロキシと、薬物のカルボキシまたは薬物に導入したカルボキシとの反応;
ヒアルロン酸誘導体に導入したアミノと、薬物のカルボキシまたは薬物に導入したカルボキシとの反応;
ヒアルロン酸誘導体に導入したアミノと、修飾によりイソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、NHSエステルおよびエポキシドなどに変換された薬物との反応;
薬物のアミノまたは薬物に導入したアミノと、修飾によりイソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、カルボニル、NHSエステルおよびエポキシドに変換されたヒアルロン酸誘導体との反応;
ヒアルロン酸誘導体のアミノと、カルボニルを有するまたは導入された薬物(アルデヒドおよびケトンなど)とのシッフ塩基形成ならびに還元的アミノ化反応;
薬物のアミノまたは薬物に導入したアミノと、修飾によりカルボニルが導入されたヒアルロン酸誘導体とのシッフ塩基形成ならびに還元アミノ化反応;
ヒアルロン酸誘導体に導入したメルカプトと、不飽和結合を有する化合物(マレイミド、アクリルエステル、アクリルアミド、メタクリルエステル、メタクリルアミド、アリル化物、ビニルスルホンなど)、ハロゲン化物(クロロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エステル、ヨード酢酸エステル、クロロ酢酸アミド、ブロモ酢酸アミド、ヨード酢酸アミドなど)またはチオールである薬物または修飾により当該化合物に変換された薬物との反応;および
薬物に導入したメルカプトと、修飾により、不飽和結合を有する化合物(マレイミド、アクリルエステル、アクリルアミド、メタクリルエステル、メタクリルアミド、アリル化物、ビニルスルホンなど)、ハロゲン化物(クロロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エステル、ヨード酢酸エステル、クロロ酢酸アミド、ブロモ酢酸アミド、ヨード酢酸アミドなど)またはチオールに変換されたヒアルロン酸誘導体との反応。
(実施例1−1)コレステリル 6−アミノヘキシルカーバメート塩酸塩の調製
コレステリル クロロホルメート(3.37g、7.5mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(TEA、1.05mL)を加えて撹拌した。氷冷下で、6−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−アミノヘキサン(1.12mL、5mmol)を滴下して加え、そのまま氷冷下で30分間攪拌後、室温まで昇温し、当該混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、超純水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で精製し、目的物のフラクションを合わせて溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(40mL)を加えて室温で一晩撹拌した。生じた沈殿物を遠心分離により回収した。得られた固体を酢酸エチルにて4回洗浄後、減圧下で乾燥し、コレステリル 6−アミノヘキシルカーバメート(Chol−C6)の塩酸塩(1.2g)を得た。生成物の1H−NMRスペクトル(EtOH−d6)を図1−1に示す。
DOWEX(登録商標)50WX−8−400(シグマ−アルドリッチ社製)を超純水に懸濁させ、デカンテーションにより樹脂を超純水で3回程度洗浄した。40重量%テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(TBA−OH)(シグマ−アルドリッチ社製)を樹脂のカチオン交換能に対し約1.5モル等量を加え、30分間攪拌した。余剰のTBA−OH溶液をデカンテーションにより除去した後、さらに過剰の超純水で洗浄を繰り返し、最後に0.45μmのフィルターを用いて濾過することによりTBA塩化したカチオン交換樹脂を得た。
分子量10kDa、50kDaおよび99kDaのヒアルロン酸ナトリウム塩(HA−Na、資生堂株式会社製)をそれぞれ15mg/mLの濃度で超純水に溶解させた。実施例1−2でTBA塩化したカチオン交換樹脂の懸濁液をHAユニット(ユニット分子量401.3)のモル数に対し樹脂のイオン交換能換算で5モル等量添加した。15分間撹拌した後、0.45μmのフィルターを用いて濾過を行い、濾液を凍結乾燥し、ヒアルロン酸のTBA塩(HA−TBA)を白色固体として得た。
実施例1−3で合成した、HA−Na(10kDa、50kDa、99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)をHAユニットに対して5モル等量添加し、次に4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)をHAユニットに対して6モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析した。得られた透析液に2N NaOHを添加しpH12.5以上として、1時間攪拌してエチルエステルを加水分解し、カルボキシの脱保護を行った。その後、2N HClを用いて中和を行い、さらに透析を行った後、凍結乾燥してHA−Alaを白色固体として得た。実施例1−3に記載と同じ条件で測定したHA−Alaの1H−NMRスペクトルの代表例(99kDaのHAを出発原料として用いた生成物)を図1−3に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、アラニン中のメチル由来のピーク(−CH3、1.4ppm;3H)の積分値より、下に示す式からHAユニットにおけるアラニンの導入率(Ala導入率)を算出した(表1)。
実施例1−3で調製した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(10mg/mL)を調製した。その後、実施例1−1で調製したChol−C6塩酸塩をHAユニットに対して以下の表2に示す比率で各溶液に添加した。次にDMT−MMをHAユニットに対して以下の表2に示す比率で加え、さらに5−アミノメチルフルオレセイン(FL、インビトロジェン社製)塩酸塩、DMT−MMをHAユニットに対してそれぞれ0.04モル等量、0.07モル等量添加し、室温で7時間撹拌した。その後、L−スレオニンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)をHAユニットに対して3モル等量添加し、次にDMT−MMをHAユニットに対して5モル等量を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.3M 酢酸アンモニア/DMSO溶液、0.15M NaCl水溶液、超純水の順で透析し、得られた透析液を凍結乾燥して目的物(HA−ThrNH2/Chol/FL)を黄色固体として得た。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−セリンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Serを白色固体として得た。また、カルボキシを脱保護する前の透析溶液の一部を採り凍結乾燥して導入率算出用サンプルとした(HA−Ser−OEt)。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した導入率算出用サンプルの1H−NMRスペクトルを図1−6に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.9ppm;3H)の積分値と、セリンのエチルエステル中のメチル由来のピーク(−CH3、1.2ppm;3H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるセリンの導入率を算出した(表3)。また、脱保護したサンプルを実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−7に示す。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−SerのTBA塩(HA−Ser−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Ser−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−8に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンエチルエステル塩酸塩(和光純薬株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Glyを白色固体として得た。また、カルボキシを脱保護する前の透析溶液の一部を採り凍結乾燥して導入率算出用サンプルとした(HA−Gly−OEt)。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した導入率算出用サンプルの1H−NMRスペクトルを図1−9に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、グリシンのエチルエステル中のメチル由来のピーク(−CH3、1.3ppm;3H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるグリシンの導入率を算出した(表3)。また、脱保護したサンプルを実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−10に示す。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−GlyのTBA塩(HA−Gly−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Gly−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−11に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(Bachem社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Thrを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−12に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、スレオニン中のメチル由来のピーク(−CH3、1.2ppm;3H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるスレオニンの導入率を算出した(表3)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−ThrのTBA塩(HA−Thr−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Thr−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−13に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−アスパラギンメチルエステル塩酸塩(Bachem社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Asnを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−14に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、アスパラギンのメチレン由来のピーク(−CH2CONH2、2.7、2.8ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるアスパラギンの導入率を算出した(表3)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−AsnのTBA塩(HA−Asn−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Asn−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−15に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−アスパラギン酸ジエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Aspを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−16に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、アスパラギン酸中のメチレン由来のピーク(−CH2COOH、2.7、2.8ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるアスパラギン酸の導入率を算出した(表3)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−AspのTBA塩(HA−Asp−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Asp−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−17に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−イソロイシンメチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Ileを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−18に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、イソロイシン中の2つのメチル由来のピーク(−CH(CH3)CH2CH3、0.9ppm;6H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるイソロイシンの導入率を算出した(表3)。なお、グルコサミンのアセチル由来のピークには、イソロイシンの3位の水素のピーク(−CH(CH3)CH2CH3、1.9ppm;1H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から0.9ppmのピークの積分値に1/6を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−IleのTBA塩(HA−Ile−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Ile−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−19に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−ロイシンエチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Leuを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−20に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、ロイシン中の2つのメチル由来のピーク(−CH(CH3)2、0.9ppm;6H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるロイシンの導入率を算出した(表3)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−LeuのTBA塩(HA−Leu−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Leu−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−21に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−バリンエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Valを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−22に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、バリン中の2つのメチル由来のピーク(−CH(CH3)2、0.9ppm;6H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるバリンの導入率を算出した(表3)。なお、グルコサミンのアセチル由来のピークには、バリンの3位の水素のピーク(−CH(CH3)2、2.1ppm;1H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から0.9ppmのピークの積分値に1/6を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−ValのTBA塩(HA−Val−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Val−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−23に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Pheを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−24に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、フェニルアラニン中のフェニル由来のピーク(−C6H5、7.2〜7.4ppm;5H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるフェニルアラニンの導入率を算出した(表3)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−PheのTBA塩(HA−Phe−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Phe−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−25に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表3)。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−セリンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−SerNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図1−26に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表4)。また、実施例1−3の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図1−27に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、セリンアミドのメチレン由来のピーク(−CH2−、3.9ppm;2H)の積分値より、実施例1−5と同様にしてHAユニットにおけるセリンアミドの導入率を算出した(表4)。なお、セリンアミドのメチレン由来のピークには、グルクロン酸の2〜5位のピーク(4H)、グルコサミンの2〜6位のピーク(6H)が重なっているため、3.2〜4.2ppmのピークの積分値から、2.0ppmのピークの積分値に10/3を乗じた値を差し引いた値をセリンアミドのメチレン由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにグリシンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−GlyNH2/Chol/FLを黄色固体として得た。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−ロイシンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−LeuNH2/Chol/FLを黄色固体として得た。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−バリンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−ValNH2/Chol/FLを黄色固体として得た。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−アラニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用い、超純水透析中に透析液を一度取り出して2N NaOHにてカルボキシの脱保護を行った以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−Ala/Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図1−32に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表5)。また、グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.9ppm;3H)の積分値と、アラニン中のメチル由来のピーク(−CH3、1.3ppm;3H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるアラニンの導入率を算出した(表5)。なお、アラニンのメチル由来のピークにはコレステリル 6−アミノヘキシルカーバメート由来のピーク(0.8〜1.6ppm、41H)が重なっているため、0.8〜1.6ppmのピークの積分値から0.7ppmのピークの積分値に41/3を乗じた値を差し引いた値をアラニンのメチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−セリンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ社製)を用い、超純水透析中に透析液を一度取り出して2N NaOHにてカルボキシの脱保護を行った以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−Ser/Chol/FLを黄色固体として得た。また、カルボキシを脱保護する前の透析溶液の一部を採り凍結乾燥して導入率算出用サンプルとした(HA−Ser−OEt/Chol/FL)。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した導入率算出用サンプルの1H−NMRスペクトルを図1−33に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.3ppm;3H)の積分値と、セリンのエチルエステル中のメチル由来のピーク(−CH3、1.6ppm;3H)の積分値より、実施例1−6と同様にしてHAユニットにおけるセリンの導入率を算出した(表5)。また、脱保護したサンプルを実施例1−5の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−34に示す。実施例1−5に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表5)
5−アミノメチルフルオレセインを加えていないこと以外は実施例1−4(Ala)、実施例1−5(ThrNH2)、実施例1−15(SerNH2)、実施例1−18(ValNH2)に記載の方法によりHA−Ala−Chol、HA−ThrNH2/Chol、HA−SerNH2/Chol、HA−ValNH2/Cholを白色固体として得た。対応する実施例の記載と同じ方法によりコレステリル基の導入率ならびにアミノ酸およびアミノ酸アミドの導入率を算出した(表6)。
実施例1−3で調製した、HA−Na(10k、50k、99kDa)を出発原料とするHA−TBAの、無水DMSO溶液(10mg/mL)を調製した。その後、実施例1−1で調製したChol−C6塩酸塩をHAユニットに対して以下の表7に示す比率で各溶液に添加した。次にDMT−MMをHAユニットに対して以下の表7に示す比率で加え、さらに5−アミノメチルフルオレセイン(FL、インビトロジェン社製)塩酸塩、DMT−MMをHAユニットに対してそれぞれ0.04モル等量、0.07モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.3M 酢酸アンモニア/DMSO溶液、0.15M NaCl水溶液、超純水の順で透析し、得られた透析液を凍結乾燥して目的物(HA−Chol/FL)を黄色固体として得た。
実施例1−3で合成した、HA−Na(99kDa)を出発原料とするHA−TBAの無水DMSO溶液(5mg/mL)を調製した。その後、HAユニット/BOP(和光純薬株株式会社製)/2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(EDOBEA、シグマ−アルドリッチ社製)=1/2.5/50(mol/mol/mol)の等量比でEDOBEA、BOPの順で添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液は、0.3M NaCl水溶液、超純水の順で透析した後、凍結乾燥して高導入率のHA−EDOBEAを得た。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−チロシンエチルエステル塩酸塩(和光純薬株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Tyrを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−38に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、チロシン中のヒドロキシフェニル由来のピーク(−C6H4OH、6.8、7.2ppm;4H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるチロシンの導入率を算出した(表8)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−TyrのTBA塩(HA−Tyr−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLを反応させ、目的物(HA−Tyr−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図1−39に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表8)
(実施例2−1)HA誘導体を投与したラットからの生体サンプル採取
実施例1−4〜1−20および比較例1−1および1−3で得られた化合物を10mg/kgの用量でラット静脈内に単回投与し、投与後5分、2、7、24、48、72、168、240および336時間でヘパリンナトリウム処理したシリンジを用いて頸静脈採血し、遠心分離により血漿を得た。比較例のサンプルの中には投与後96時間においても採血したものもある。この血漿サンプルは測定まで−20℃以下で凍結保存した。また、投与後0〜24時間、24〜48時間、48〜72時間、72〜96時間、168〜192時間、240〜264時間、および336〜360時間で代謝ケージを用いて採尿し、測定まで−20℃以下で凍結保存した。さらに、投与15日後に肝臓を摘出し、測定まで−20℃以下で凍結保存した。比較例1−2で得られた化合物は20mg/kgの用量でラット静脈内に単回投与し、採尿ならびに肝臓摘出を行った。
血漿サンプルを融解後、HP−β−CD(100mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)溶液にて2倍希釈し、37℃にて1時間インキュベート後、96穴プレートリーダー(ARVO)にて蛍光標識HA誘導体濃度を測定した(定量限界:0.4μg/mL)。蛍光標識HA誘導体の血漿中濃度推移を図2−1−1〜図2−1−26に示した。また、薬物動態パラメーター(血漿中濃度−時間曲線下面積外挿値(AUC∞))をWinNonlin Ver.6.1(Pharsight社製)によって解析し、その値を表9に示した。また、以下の式により算出される、同程度にコレステロールが導入された比較サンプルに対するAUC∞の比率を表10に示した。
約1gの肝臓サンプルにトリスバッファー(10mM、pH9.0)を添加し、ビーズを用いてホモジネートした。4mg/mLプロナーゼ溶液を添加し、37℃にて一晩インキュベートした。遠心分離後、HP−β−CD(100mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)溶液にて2倍希釈し、さらに37℃にて1時間インキュベート後、フィルターろ過し、以下の条件にてサイズ排除クロマトグラフィー分析を行った。なお、サンプル非投与ラットの肝臓も同様の処理を行い、投与前サンプルと混合したものを、スタンダードとして同様に分析を行った。
分析カラム:TSKgel G5000PWXL(東ソー株式会社)
カラム温度:25℃
移動相:HP−β−CD(10mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)
流速:0.5mL/min
検出:Ex 494nm/Em 515nm
注入量:50μL
尿サンプルを0.22μmのフィルターでろ過し、HP−β−CD(100mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)溶液にて2倍希釈した。37℃にて1時間インキュベート後、フィルターろ過し、実施例2−3に記載の条件にてサイズ排除クロマトグラフィー分析を行った。なお、サンプル非投与ラットの尿サンプルも同様の処理を行い、投与前サンプルと混合したものを、スタンダードとして同様に分析を行った。
(実施例3−1)L−グルタミン(Gln)ならびにコレステリル 6−アミノヘキシルカーバメートにより修飾した蛍光標識HA誘導体(HA−Gln−Chol/FL)の合成
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−グルタミンメチルエステル塩酸塩(和光純薬株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Glnを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−1に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、グルタミンのメチレン由来のピーク(−CH2CH2CONH2、2.3、2.4ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるグルタミンの導入率を算出した(表11)。なお、グルコサミンのアセチル由来のピークには、グルタミンの別のメチレンのピーク(−CH2CH2CONH2、2.1ppm;2H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から2.3、2.4ppmのピークの積分値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、修飾率の算出に使用した。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−GlnのTBA塩(HA−Gln−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Gln−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−2に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表11)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−メチオニンエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Metを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−3に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、メチオニンのメチレン由来のピーク(−CH2SCH3、2.6ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるメチオニンの導入率を算出した(表11)。なお、グルコサミンのアセチル由来のピークには、メチオニンの別のメチレンとメチル由来のピーク(−CH2CH2SCH3、2.1ppm;5H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から2.6ppmのピークの積分値に5/2を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−アラニンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−AlaNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−5に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表12)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、アラニンアミドのメチル由来のピーク(−CH2−、1.3ppm;3H)の積分値より、実施例1−5と同様にしてHAユニットにおけるアラニンアミドの導入率を算出した(表12)。なお、アラニンアミドのメチル由来のピークには、コレステリル由来のピーク(41H)が重なっているため、0.8〜1.6ppmのピークの積分値から、0.7ppmのピークの積分値に41/3を乗じた値を差し引いた値をアラニンアミドのメチレン由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−アスパラギンアミド塩酸塩(国産化学株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−AsnNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−6に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表12)。また、実施例1−3の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−7に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、アスパラギンアミドのメチレン由来のピーク(−CH2CONH2、2.7、2.8ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるアスパラギンアミドの導入率を算出した(表12)
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−イソロイシンアミド塩酸塩(東京化成工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−IleNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−8に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表12)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、イソロイシンアミド中のメチレンならびに2つのメチル由来のピーク(−CH(CH3)CH2CH3、0.9ppm;8H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるイソロイシンアミドの導入率を算出した(表3)。なお、イソロイシンアミドのメチル由来のピークには、コレステリル由来のピーク(41H)が重なっているため、0.8〜1.6ppmのピークの積分値から、0.7ppmのピークの積分値に41/3を乗じた値を差し引いた値をイソロイシンアミドのメチレン由来のピークとして、導入率の算出に使用した。また、グルコサミンのアセチル由来のピークには、イソロイシンの3位の水素のピーク(−CH(CH3)CH2CH3、1.9ppm;1H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から0.8〜1.6ppmのピークの積分値に1/8を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−グルタミンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−GlnNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−9に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表12)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、グルタミンアミド中のメチレン由来のピーク(−CH 2 CH2CONH2、2.1ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるグルタミンアミドの導入率を算出した(表12)。なお、グルタミンアミドのメチル由来のピークには、コレステリル由来のピーク(2H)が重なっているため、0.7ppmのピークの積分値に2/3を乗じた値を差し引いた値をグルタミンアミドのメチレン由来のピークとして、導入率の算出に使用した。また、グルコサミンのアセチル由来のピークには、グルタミンアミド中のメチレン由来のピーク(−CH2CH 2 CONH2、1.9ppm;2H)が重なっているため、1.8〜2.0ppmのピークの積分値から2.1ppmのピークの積分値に2/2を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−メチオニンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−MetNH2−Chol/FLを黄色固体として得た。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図3−10に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表12)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、メチオニンアミド中のメチル由来のピーク(−SCH3、2.1ppm;3H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるメチオニンアミドの導入率を算出した(表12)。グルコサミンのアセチル由来のピークには、メチオニンアミド中のメチレン由来のピーク(−CH2SCH3、1.9ppm;2H)が重なっているため、1.8〜2.0ppmのピークの積分値から2.1ppmのピークの積分値に2/3を乗じた値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、導入率の算出に使用した。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Gluを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−11に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、グルタミン酸のメチレン由来のピーク(−CH2CH2COOH、2.4ppm;2H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるグルタミン酸の導入率を算出した(表13)。なお、グルコサミンのアセチル由来のピークには、グルタミン酸の別のメチレン由来のピーク(−CH2CH2COOH、2.1ppm;2H)が重なっているため、1.8〜2.2ppmのピークの積分値から2.4ppmのピークの積分値を差し引いた値をグルコサミンのアセチル由来のピークとして、修飾率の算出に使用した。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−GluのTBA塩(HA−Glu−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Glu−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−12に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表13)。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにL−トリプトファンエチルエステル塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−4と同様の方法で行い、HA−Trpを白色固体として得た。実施例1−3の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−13に示す。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、2.0ppm;3H)の積分値と、トリプトファンのインドール環由来のピーク(−C8H6N、7.8ppm;1H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるトリプトファンの導入率を算出した(表13)。さらに実施例1−4の記載と同じ条件でHA−TrpのTBA塩(HA−Trp−TBA)を白色固体として得た。次に、実施例1−4と同様の方法でChol−C6塩酸塩、FLと反応させ、目的物(HA−Trp−Chol/FL)を黄色固体として得た。実施例1−4の記載と同じ条件で測定した1H−NMRスペクトルを図3−14に示す。実施例1−4に記載の方法によりコレステリル基の導入率を算出した(表13)。
10kDaのHA−Naを出発原料とするHA−TBAを用いたこと以外は、比較例1−3と同様の方法で行い、10kのHA−Tyr−Chol/FLを黄色固体として得た。チロシンならびにコレステリル基の導入率も比較例1−3と同様の方法で算出した(表13)。
5−アミノメチルフルオレセインを加えていないこと、ならびに出発原料として用いたHA−Naの分子量が異なること以外は実施例1−4〜実施例1−18ならびに実施例3−1〜実施例3−7ならびに比較例3−1〜比較例3−3に記載の方法により各種ヒアルロン酸誘導体を白色固体として得た。対応する実施例の記載と同じ方法によりコレステリル基の導入率ならびにアミノ酸およびアミノ酸アミドの導入率を算出した(表14−1、表14−2)。原料のヒアルロン酸は、5kDaのみR&Dシステム社製を用い、それ以外は資生堂社製のものを用いた。
(実施例4−1)HA誘導体を投与したラットからの生体サンプル採取
実施例3−1〜3−7および比較例3−1〜3−3で得られた化合物を10mg/kgの用量でラット静脈内に単回投与し、投与後5分、2、7、24、48、72および168時間でヘパリンナトリウム処理したシリンジを用いて頸静脈採血し、遠心分離により血漿を得た。比較例のサンプルの中には投与後96時間においても採血したものもある。この血漿サンプルは測定まで−20℃以下で凍結保存した。また、投与7日後に肝臓を摘出し、測定まで−20℃以下で凍結保存した。
血漿サンプルを融解後、HP−β−CD(100mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)溶液にて2倍希釈し、37℃にて1時間インキュベート後、96穴プレートリーダー(ARVO)にて蛍光標識HA誘導体濃度を測定した(定量限界:0.4μg/mL)。蛍光標識HA誘導体の血漿中濃度推移を図4−1−1〜図4−1−10に示した。また、薬物動態パラメーター(血漿中濃度−時間曲線下面積外挿値(AUC∞))をWinNonlin Ver.6.1(Pharsight社製)によって解析し、その値を表15に示した。また、以下の式により算出される、同程度にコレステロールが導入された比較サンプルに対するAUC∞の比率を表16に示した。
約1gの肝臓サンプルにトリスバッファー(10mM、pH9.0)を添加し、ビーズを用いてホモジネートした。4mg/mLプロナーゼ溶液を添加し、37℃にて一晩インキュベートした。遠心分離後、HP−β−CD(100mM)/トリス緩衝液(500mM、pH9.0)溶液にて2倍希釈し、さらに37℃にて1時間インキュベート後、フィルターろ過し、以下の条件にてサイズ排除クロマトグラフィー分析を行った。なお、サンプル非投与ラットの肝臓も同様の処理を行い、投与前サンプルと混合したものを、スタンダードとして同様に分析を行った。
分析カラム:TSKgel G5000PWXL(東ソー株式会社)
カラム温度:25℃
移動相:HP−β−CD(10mM)/トリス緩衝液(50mM、pH9.0)
流速:0.5mL/min
検出:Ex 494nm/Em 515nm
注入量:50μL
(実施例5−1)L−チロシンアミド(TyrNH2)ならびにコレステリル 6−アミノヘキシルカーバメートにより修飾した蛍光標識HA誘導体(HA−TyrNH2/Chol/FL)の合成
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−チロシンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−TyrNH2−Chol/FLを黄色水溶液として得た。凍結乾燥品を実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図5−1に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表17)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、チロシン中のヒドロキシフェニル由来のピーク(−C6H4OH、6.8、7.2ppm;4H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるチロシンアミドの導入率を算出した(表17)
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−トリプトファンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−TrpNH2−Chol/FLを黄色水溶液として得た。凍結乾燥品を実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図5−2に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表17)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、トリプトファンアミド中のインドール環由来のピーク(−C8H6N、7.6ppm;1H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるトリプトファンアミドの導入率を算出した(表17)。
L−スレオニンアミド塩酸塩の代わりにL−フェニルアラニンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、実施例1−5と同様の方法で行い、HA−PheNH2−Chol/FLを黄色水溶液として得た。凍結乾燥品を実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図5−3に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表17)。グルコサミンのアセチル由来のピーク(−COCH3、1.8ppm;3H)の積分値と、フェニルアラニン中のフェニル由来のピーク(−C6H5、7.2〜7.4ppm;5H)の積分値より、実施例1−4と同様にしてHAユニットにおけるフェニルアラニンアミドの導入率を算出した(表17)
実施例1−3で合成した、HA−Naを出発原料とするHA−TBA(99kDa)の無水DMSO溶液を調製した。その後、L−チロシンアミド塩酸塩(渡辺化学株式会社製)をHAユニットに対して5モル等量添加し、次に4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)をHAユニットに対して3モル等量添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液は、0.15M NaCl水溶液、超純水の順で透析した。透析中に沈殿が生じ、目的物を水溶液として回収できなかった。
L−チロシンアミド塩酸塩の代わりにL−トリプトファンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、比較例5−1と同様の方法でおこなった。透析中に沈殿が生じ、目的物を水溶液として回収できなかった。
L−チロシンアミド塩酸塩の代わりにL−フェニルアラニンアミド塩酸塩(渡辺化学工業株式会社製)を用いたこと以外は、比較例5−1と同様の方法でおこなった。HA−PheNH2を白色固体として得た。
実施例5−1、実施例5−2、比較例5−1、比較例5−2で合成したHA誘導体の水への透析後の溶解性状を表18に示す。
実施例5−1、実施例5−2、実施例5−3、実施例3−3で得られたHA誘導体(99k HA−TyrNH2/Chol―6%/FL、99k HA−TrpNH2/Chol―6%/FL、99k HA−PheNH2/Chol―6%/FL、99k HA−AlaNH2/Chol―6%/FL)の水溶液(超純水)に対し、最終緩衝液組成が10mM PB、150mM NaClとなるように濃縮緩衝液を加え、HA誘導体濃度を4.5mg/mLとした。37℃にて20分間インキュベート後、2000Gにて1分間遠心し、上澄みを96穴プレートリーダー(ARVO)にて蛍光強度を測定した。スタンダードを用いて蛍光標識HA誘導体濃度を算出し、当初使用量に対する残存率を算出した(表19)。同様の操作を比較例1−1で得られた99k HA−Chol−6%/FL(比較サンプル5−3)に対しても行った。比較サンプル5−1、5−2の結果はWO2010/053140に記載の結果である。
実施例5−1、実施例5−2、実施例5−3で得られた蛍光標識HA誘導体(99k HA−TyrNH2/Chol―6%/FL、99k HA−TrpNH2/Chol―6%/FL、99k HA−PheNH2/Chol―6%/FL)で得られた化合物を10mg/kgの用量(スクロース溶液)でラット皮下に単回投与した。投与7日後、投与部位を確認したところ、確かに蛍光標識HA誘導体が沈殿し、存在していることが確認された。
5−アミノメチルフルオレセインを加えていないこと、ならびに出発原料として用いたHA−Naの分子量が異なること以外は実施例5−1〜実施例5−3に記載の方法により各種ヒアルロン酸誘導体を白色固体として得た。対応する実施例の記載と同じ方法によりコレステリル基の導入率ならびにアミノ酸およびアミノ酸アミドの導入率を算出した(表20)。
(実施例6−1)パクリタキセル(PTX)の封入
実施例1−4ならびに実施例1−21ならびに実施例3−8ならびに実施例5−7で得られたHA誘導体の水溶液(超純水)に対し、パクリタキセル(10mg/ml、メタノール溶液)を加え、最終パクリタキセル濃度を100μg/mL、HA誘導体濃度を1.0mg/mLとした。4℃にて一晩静置後、4700Gにて10分間遠心し、上澄み100μLに対し、50%アセトニトリル100μL、100mM HP−β−CD 50μLを加え、以下の条件にて逆相クロマトグラフィー分析を行った。
分析カラム:PLRP−S 1000Å(Agilent社) カラム温度:40℃
移動相A:0.1%TFA水溶液、移動相B:0.1%TFAアセトニトリル溶液
グラジエント:B5%→B95%(3.4分)
流速:2mL/min
検出:UV254nm
注入量:30μL
実施例1−4ならびに実施例1−21ならびに実施例3−8ならびに実施例5−7で得られたHA誘導体の水溶液(超純水)に対し、シクロスポリン(10mg/ml、メタノール溶液)を加え、最終シクロスポリン濃度を300μg/mL、HA誘導体濃度を1.0mg/mLとした。4℃にて一晩静置後、4700Gにて30分間遠心し、上澄み100μLに対し、50%アセトニトリル100μL、100mM HP−β−CD 50μLを加え、実施例6−1に記載の条件にて逆相クロマトグラフィー分析を行った。検出はUV210nmを用いた。スタンダードを用いて算出した上清中シクロスポリン濃度を図6−2−1〜図6−2−4に示す。HA誘導体が存在しない場合のシクロスポリンの溶解度は28μg/mLであるのに対し、HA誘導体の存在下において優位にシクロスポリンの溶解度の向上が確認された。これは、シクロスポリンなどの難溶性ペプチドがHA誘導体に封入されることを示唆している。
(実施例7−1)パクリタキセルリリース試験
実施例1−21で得られた10k HA−Ala−Chol−41%の水溶液(超純水)に対し、パクリタキセル(10mg/ml、メタノール溶液)を加え、最終パクリタキセル濃度を100μg/mL、HA誘導体濃度を1.0mg/mLとした。4℃にて一晩静置後、フリーのパクリタキセルを透析膜(3,000MWCO)にて4℃にて精製した。得られたHA誘導体/パクリタキセル複合体を透析膜(3,000MWCO)に入れ、PBSに対して、37℃にてインキュベートした。経時的に透析膜内のパクリタキセル濃度を逆相クロマトグラフィー分析にて定量し、リリースを確認した。透析膜内のパクリタキセルの残存量を図7−1に示す。この結果はHA誘導体が徐放担体として使用し得ることを示している。
パクリタキセルの代わりにシクロスポリンAを用いたこと以外は実施例7−1に記載の方法で実施し、シクロスポリンのリリースを確認した。透析膜内のシクロスポリンの残存量を図7−2に示す。この結果はHA誘導体が徐放担体として使用し得ることを示している。
コレステリル 6−アミノヘキシルカーバメート(Chol−C6)の代わりにコレステリル 2−アミノエチルカーバメート(Chol−C2)、コレステリル 12−ドデシルアミノヘキシルカーバメート(Chol−C12)、コレステリル 8−アミノ−3,6−ジオキサオクチルカーバメート(Chol−EO2)を用いたこと以外は実施例1−4と同様の方法で行い、リンカーの異なるHA−AA−Cholを固体として得た(表20)。コレステリル 2−アミノエチルカーバメート、コレステリル 12−ドデシルアミノヘキシルカーバメート、コレステリル 8−アミノ−3,6−ジオキサオクチルカーバメートはWO2010/053140に記載の方法にて合成した。実施例1−5の記載と同じ条件で測定した生成物の1H−NMRスペクトルを図8−1〜図8−6に示す。実施例1−5の記載と同じ方法でHAユニットに対するコレステリル基の導入率を算出した(表21)。
(実施例9−1)N−(2−アミノエチル)5βコラン酸アミド(N−(2−aminoethyl)5β−cholanoamide)の合成
5βコラン酸メチルエステル(steraloids社、100μg)をエチレンジアミン(6mL)に溶解し、130℃、4時間、還流した。減圧留去後、ジクロロメタンに溶解し、超純水にて洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、アミノエチル5βコラン酸アミドを得た。1H−NMR(CDCl3):δ=0.64(3H、s、CH3)、0.91(3H、s、CH3)、0.92(3H、d、CH3)2.0−2.3(2H、m、COCH2)、2.8(2H、m、CH 2 CH2NHCO)、3.3(2H、m、CH2CH 2 NHCO)、5.9(1H、br、NHCO)。
実施例1−4と同様の方法で合成されたHA−Ala−TBAの無水DMSO溶液(10mg/mL)を調製し、その後、実施例9−1で調製したアミノエチル5βコラン酸アミドをHA−Ala−TBAユニットに対して以下の表22に示す比率で各溶液に添加した。次に、DMT−MMをHA−Ala−TBAに対して以下の表22に示す比率で加えた。反応溶液は、メタノール/水 1/1混液、0.15M NaCl水溶液、超純水の順で透析し、得られた透析液を凍結乾燥して目的物(HA−Ala−CA)を白色固体として得た。
Claims (12)
- 式(I)
R5は、水素原子、ホルミル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
X1は、ヒドロキシ、−O−Q+、C1−6アルコキシ、−NR7R8、または−NH−Z1−Z2であり;
Q+は、カウンターカチオンを表し;
R6、R7、およびR 8 は、独立に、水素原子、およびC1−6アルキルから選択され;
Raは、水素原子、またはC1−6アルキルであり、ここで該アルキルは、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで該アリールは1以上のヒドロキシで置換されていてもよく;
ただし、X 1 が−NH−Z 1 −Z 2 の場合、基−CHR a −CONH−Z 1 −Z 2 は、
Z1は、C2−30アルキレン、または−(CH2CH2O)m−CH2CH2−であり、ここで、該アルキレンは、独立に、−O−、−NRg−および−S−S−から選択される1〜5の基が挿入されていてもよく、mは、1〜100から選択される整数であり;
Z2は、以下の式:
−NRb−Z3、
−NRb−COO−Z3、
−NRb−CO−Z3、
−NRb−CO−NRc−Z3、
−COO−Z3、
−CO−NRc−Z3、
−O−CO−NRc−Z3、
−O−COO−Z3、
−S−Z3、
−CO−Za−S−Z3、
−O−CO−Zb−S−Z3、
−NRb−CO−Zb−S−Z3、および
−S−S−Z3、
により表される基から選択され;
RbおよびRcは、独立に、水素原子、C1−20アルキル、アミノC2−20アルキルおよびヒドロキシC2−20アルキルから選択され、ここで当該基のアルキル部分は、独立に、−O−および−NRf−から選択される1〜3個の基が挿入されていてもよく;
Rfは、独立に、水素原子、C1−12アルキル、アミノC2−12アルキルおよびヒドロキシC2−12アルキルから選択され、当該基のアルキル部分は、独立に、−O−および−NH−から選択される1〜2個の基が挿入されていてもよく;
Rgは、独立に、水素原子、C1−20アルキル、アミノC2−20アルキルまたはヒドロキシC2−20アルキルから選択され、当該基のアルキル部分は、独立に、−O−および−NH−から選択される1〜3個の基が挿入されていてもよく;
Z3は、コレステリル基、スチグマステリル基、ラノステリル基、エルゴステリル基、コラノイル基、またはコロイル基であり;
Zaは、C1−5アルキレンであり;
Zbは、C2−8アルキレンまたはC2−8アルケニレンである]
で表される繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、X1が−NH−Z1−Z2である式(I)で表される繰り返し単位が含まれない場合、さらに式(II):
R5aは、水素原子、ホルミル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
X2は、−NH−Z1−Z2であり、ここで、Z1、およびZ2は既に定義したとおりである];
で表される繰り返し単位を含む、ヒアルロン酸誘導体。 - 式(I)においてX1が−NH−Z1−Z2である、請求項1または2に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 存在する二糖の繰り返し単位における、式(I)で表わされる二糖単位の割合が、70〜100%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 存在する二糖の繰り返し単位における、基−NH−Z1−Z2を含む二糖単位の割合が、3〜50%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- X1が−NH−Z1−Z2である式(I)で表される繰り返し単位が含まれない、請求項1または2に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 存在する二糖の繰り返し単位における、(I)で表わされる繰り返し単位の割合、および式(II)で表わされる繰り返し単位の割合の和が、70〜100%である、請求項1、2および6のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- R1b、R2b、R3b、およびR4bの全てを水素原子とし、R5bをアセチルとし、かつ、Xbを−O−Na+とした場合の重量平均分子量が3キロダルトン〜1500キロダルトンとなる、請求項2に定義した式(IIb)で表される二糖単位のみから構成されるヒアルロン酸を用いて製造される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- Z1が、C2−10アルキレンであり、Z2が、−NH−COO−Z3であり、Z3が、コレステリル基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体と薬物を含む、医薬組成物。
- 薬物がヒアルロン酸誘導体と複合体を形成することにより担持される、請求項11に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012195528 | 2012-09-05 | ||
JP2012195528 | 2012-09-05 | ||
PCT/JP2013/073995 WO2014038641A1 (ja) | 2012-09-05 | 2013-09-05 | アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2014038641A1 JPWO2014038641A1 (ja) | 2016-08-12 |
JP6275044B2 true JP6275044B2 (ja) | 2018-02-07 |
Family
ID=50237247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014534410A Active JP6275044B2 (ja) | 2012-09-05 | 2013-09-05 | アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11564971B2 (ja) |
EP (1) | EP2894173B1 (ja) |
JP (1) | JP6275044B2 (ja) |
KR (1) | KR102130864B1 (ja) |
CN (1) | CN104603156B (ja) |
BR (1) | BR112015004501B1 (ja) |
CA (1) | CA2884142C (ja) |
HK (1) | HK1205525A1 (ja) |
MX (1) | MX359884B (ja) |
RU (1) | RU2674003C2 (ja) |
WO (1) | WO2014038641A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2653549T3 (es) * | 2013-09-30 | 2018-02-07 | Galderma S.A. | Funcionalización y reticulación de ácido hialurónico en un paso |
JP6613300B2 (ja) * | 2015-03-31 | 2019-11-27 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸誘導体およびその製造方法、ならびにヒアルロン酸誘導体を含む化粧料、食品組成物および医薬組成物 |
JP6893918B2 (ja) * | 2016-05-11 | 2021-06-23 | 中外製薬株式会社 | カチオン性基および疎水性基が導入されたヒアルロン酸誘導体 |
CN108069867A (zh) * | 2016-11-17 | 2018-05-25 | 常州百凯生物科技有限公司 | 一种l-丙氨酰胺盐酸盐的制备方法 |
IT201700122135A1 (it) * | 2017-10-26 | 2019-04-26 | Jointherapeutics S R L | Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori |
JP7221211B2 (ja) * | 2017-11-15 | 2023-02-13 | 中外製薬株式会社 | ポリエチレングリコールにより修飾されたヒアルロン酸誘導体 |
IT201800003841A1 (it) * | 2018-03-21 | 2019-09-21 | Acme Drugs S R L | Coniugati di stanozololo e acido ialuronico |
BR112021012784A2 (pt) | 2019-01-29 | 2021-09-21 | Mie University | Formulação de vacina contra o câncer |
KR20220005465A (ko) * | 2019-04-19 | 2022-01-13 | 조인테라퓨틱스 에스알엘 | 작용화된 히알루론산의 가교결합 중합체 및 염증 상태의 치료에서의 이의 용도 |
KR20210151062A (ko) * | 2019-06-03 | 2021-12-13 | 아이홀 코포레이션 | 히알루로난 접합체 및 이의 용도 |
CN114981313A (zh) * | 2020-02-05 | 2022-08-30 | 旭化成株式会社 | 透明质酸衍生物组合物、药物组合物和透明质酸衍生物-药物结合体组合物 |
JPWO2021157665A1 (ja) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | ||
KR20210102602A (ko) | 2020-02-12 | 2021-08-20 | (주)아모레퍼시픽 | 생체 활성 물질을 안정화하는 히알루론산 하이드로겔 및 이의 제조 방법 |
CA3179897A1 (en) * | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Coval Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Drug delivery system for locally delivering therapeutic agents and uses thereof |
EP4349366A1 (en) | 2021-05-31 | 2024-04-10 | Mie University | Pharmaceutical composition |
CN114931563A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-08-23 | 吉林大学 | 一种透明质酸纳米颗粒/维替泊芬复合物的制备方法 |
CN115403681A (zh) * | 2022-05-13 | 2022-11-29 | 宁波格鲁康生物科技有限公司 | 生物安全注射用改性透明质酸、制备方法及其在美容整形注射材料上的应用 |
CN115850534B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-03-12 | 浙江大学 | 一种透明质酸-胆酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN116763725B (zh) * | 2023-08-16 | 2023-11-24 | 四川大学华西医院 | 一种智能响应型可注射水凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
JP2766303B2 (ja) | 1989-04-13 | 1998-06-18 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカンで修飾されたスーパーオキシドジスムターゼ及びその製造法 |
US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
EP0416250A3 (en) | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
DE69125595T2 (de) | 1990-10-18 | 1997-11-13 | Shiseido Co Ltd | Kombination von hyaluronsäure mit einem medizinischen bestandteil, und seine herstellung |
JPH0585942A (ja) | 1991-02-26 | 1993-04-06 | Denki Kagaku Kogyo Kk | インターフエロン−ヒアルロン酸及び/又はその塩の結合体 |
IT1281876B1 (it) | 1995-05-10 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matrici per il rilascio controllato di farmaci. |
ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
WO2001005434A2 (en) | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Amgen Inc. | Hyaluronic acid-protein conjugates |
JP2001081103A (ja) | 1999-09-13 | 2001-03-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸結合薬剤 |
EP1263472A2 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-11 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
JP2002022154A (ja) | 2000-07-13 | 2002-01-23 | Yamaha Livingtec Corp | 液体燃料燃焼装置 |
DK1320387T3 (da) | 2000-09-13 | 2012-07-16 | Glaxosmithkline Llc | Farmaceutiske sammensætninger til vedvarende afgivelse af peptider |
WO2002090209A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Australian Postal Corporation | Packaging system |
TW200303759A (en) | 2001-11-27 | 2003-09-16 | Schering Corp | Methods for treating cancer |
JP2004035629A (ja) | 2002-07-01 | 2004-02-05 | Kansai Paint Co Ltd | 水性光輝性塗料および複層塗膜形成方法 |
ITPD20020271A1 (it) | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
CN1930190B (zh) * | 2004-01-07 | 2011-04-20 | 生化学工业株式会社 | 透明质酸衍生物及含有其的药剂 |
TW200536861A (en) | 2004-04-02 | 2005-11-16 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Hyaluronic acid/methotrexate compound |
US8293890B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
JP4604583B2 (ja) | 2004-07-20 | 2011-01-05 | ダイソー株式会社 | 1−アミド−3−(2−ヒドロキシフェノキシ)−2−プロパノール誘導体、ならびに2−アミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
WO2006028110A1 (ja) | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法 |
JP5068984B2 (ja) | 2006-11-30 | 2012-11-07 | 株式会社ロイヤル | 陳列棚 |
JP5443976B2 (ja) * | 2007-05-01 | 2014-03-19 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 化学架橋ヒアルロン酸誘導体を含むハイブリッドゲルおよびそれを用いた医薬組成物 |
EP2185188B1 (en) | 2007-08-22 | 2014-08-06 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions |
JP2009074678A (ja) | 2007-08-31 | 2009-04-09 | Nippon Densan Corp | スラストプレートの製造方法、軸受装置、軸受装置の製造方法、およびスピンドルモータ |
IE20070900A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-24 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | New anticancer conjugates |
FR2936800B1 (fr) * | 2008-10-06 | 2010-12-31 | Adocia | Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe |
US8426382B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-04-23 | Adocia | Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative |
US8759322B2 (en) | 2008-11-05 | 2014-06-24 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | Hyaluronic acid derivative and pharmaceutical composition thereof |
CA2758907A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Hiroaki Kaneko | Polysaccharide derivative and hydrogel thereof |
JP5396289B2 (ja) | 2010-01-19 | 2014-01-22 | 川上産業株式会社 | 吸湿発熱保温シート |
WO2011148116A2 (fr) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Laboratoire Idenov | Acide hyaluronique modifie, procede de fabrication et utilisations |
JP5594093B2 (ja) | 2010-11-30 | 2014-09-24 | ブラザー工業株式会社 | 現像装置 |
WO2012118189A1 (ja) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | 中外製薬株式会社 | アミノ-カルボン酸により修飾されたヒアルロン酸誘導体 |
-
2013
- 2013-09-05 CN CN201380046295.XA patent/CN104603156B/zh active Active
- 2013-09-05 JP JP2014534410A patent/JP6275044B2/ja active Active
- 2013-09-05 BR BR112015004501-4A patent/BR112015004501B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-05 RU RU2015112219A patent/RU2674003C2/ru active
- 2013-09-05 WO PCT/JP2013/073995 patent/WO2014038641A1/ja active Application Filing
- 2013-09-05 US US14/426,485 patent/US11564971B2/en active Active
- 2013-09-05 EP EP13836138.1A patent/EP2894173B1/en active Active
- 2013-09-05 CA CA2884142A patent/CA2884142C/en active Active
- 2013-09-05 KR KR1020157008082A patent/KR102130864B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-05 MX MX2015002847A patent/MX359884B/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-29 HK HK15106154.2A patent/HK1205525A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20150048238A (ko) | 2015-05-06 |
EP2894173A1 (en) | 2015-07-15 |
CA2884142C (en) | 2020-11-10 |
EP2894173A4 (en) | 2016-05-25 |
MX359884B (es) | 2018-10-15 |
JPWO2014038641A1 (ja) | 2016-08-12 |
CN104603156A (zh) | 2015-05-06 |
US11564971B2 (en) | 2023-01-31 |
US20150231268A1 (en) | 2015-08-20 |
WO2014038641A1 (ja) | 2014-03-13 |
RU2674003C2 (ru) | 2018-12-04 |
BR112015004501B1 (pt) | 2021-04-13 |
HK1205525A1 (en) | 2015-12-18 |
CA2884142A1 (en) | 2014-03-13 |
MX2015002847A (es) | 2015-05-15 |
CN104603156B (zh) | 2016-10-26 |
RU2015112219A (ru) | 2016-10-27 |
EP2894173B1 (en) | 2017-04-19 |
BR112015004501A2 (pt) | 2017-07-04 |
KR102130864B1 (ko) | 2020-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6275044B2 (ja) | アミノ酸およびステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体 | |
JP5542687B2 (ja) | ヒアルロン酸誘導体、およびその医薬組成物 | |
JP5060131B2 (ja) | 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法 | |
JP5443976B2 (ja) | 化学架橋ヒアルロン酸誘導体を含むハイブリッドゲルおよびそれを用いた医薬組成物 | |
EP3456745B1 (en) | Hyaluronic acid derivatives into which cationic groups and hydrophobic groups are introduced | |
WO2021157665A1 (ja) | ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物及びヒアルロン酸誘導体-薬物結合体 | |
JP7221211B2 (ja) | ポリエチレングリコールにより修飾されたヒアルロン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160901 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171020 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180109 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6275044 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |