IT201800003841A1 - Coniugati di stanozololo e acido ialuronico - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“CONIUGATI DI STANOZOLOLO E ACIDO IALURONICO”
L'invenzione ha per oggetto coniugati tra stanozololo e acido ialuronico o un sale di acido ialuronico, caratterizzati dal fatto che lo stanozololo è coniugato con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico o del sale di acido ialuronico attraverso uno spaziatore che forma un legame estereo con il gruppo idrossile dello stanozololo e un legame estereo o ammidico con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico o del sale di acido ialuronico.
Stato della tecnica
L’acido ialuronico è il componente principale del fluido sinoviale. La somministrazione intra-articolare di acido ialuronico, nota come viscosupplementazione, ha ricevuto ampio consenso per il trattamento dell’osteoartrite lieve e moderata del ginocchio e delle altre articolazioni (Henrotin Y, Raman R, Richette P, Bard H, Jerosch J, Conrozier T, Chevalier X, Migliore A Consensus statement on viscosupplementation with hyaluronic acid for the management of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015 Oct;45(2):140-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.04.011), in quanto sicura e capace di ridurre il dolore e migliorare la mobilità articolare. L’acido ialuronico ad alto peso molecolare ha proprietà antiinfiammatorie essendo capace di indurre un fenotipo macrofagico che stimola la riparazione tissutale attraverso l’espressione di geni quali arg1, IL-10 e mrc1 (High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. Rayahin JE, Buhrman JS, Zhang Y, Koh TJ, Gemeinhart RA. ACS Biomater Sci Eng. 2015 Jul 13;1(7):481-493)) ed esercita effetti condroprotettivi (Bauer C, Niculescu-Morzsa E, Jeyakumar V, Kern D, Späth SS, Nehrer S. Chondroprotective effect of high-molecular-weight hyaluronic acid on osteoarthritic chondrocytes in a co-cultivation inflammation model with M1 macrophages. J Inflamm (Lond). 2016 Sep 13;13(1):31. doi: 10.1186/s12950-016-0139-y ).
L’acido ialuronico è impiegato nella produzione di medical device, di specialità medicinali per uso intra-articolare ed endovenoso, è inoltre utilizzato nella preparazione di colliri, gel, lacrime artificiali per uso oftalmico con lo scopo di idratare e lubrificare le cornee e le mucose congiuntivali.
Lo Stanozololo è uno steroide sintetico che è stato utilizzato in medicina veterinaria per molto tempo negli stati cachettici degli animali per i suoi effetti anabolizzanti e oressizzanti. Purtroppo lo stanozololo è sostanzialmente insolubile in acqua e solo leggermente solubile in acetone. L’esclusiva solubilità in solventi poco tollerabili o irritanti, se non addirittura tossici per i tessuti e gli organismi, ha limitato le possibilità di sfruttamento terapeutico dello stanozololo, tant’è che nel tempo sono rimaste confinate alle patologie che potevano essere affrontate con sospensioni acquose e con compresse. Purtroppo le sospensioni e le compresse non permettono di cogliere appieno le potenzialità terapeutiche che lo stanozololo potrebbe avere se fosse reso solubile in acqua e in ragione di ciò potesse essere somministrato o utilizzato anche attraverso altre forme farmaceutiche, medical device, scaffold e terreni colturali.
Di recente, infatti, sono state evidenziate alcune rilevanti proprietà che distinguono chiaramente lo stanozololo dagli altri steroidi anabolizzanti androgeni (AAS). Rispetto agli androgeni naturali e agli altri AAS, lo stanozololo è in grado di interagire con i recettori di glucocorticoidi (GR) e con il recettore del progesterone attraverso un legame ad alta affinità. Dal punto di vista clinico, è quindi possibile definire l'azione dello stanozololo non solo anabolica-miotrofica ma soprattutto anti-distrofica. Studi in vitro sulle colture cellulari di fibroblasti hanno permesso di evidenziare che lo stanozololo aumenta la sintesi di collagene con dinamiche dipendenti dalla dose attraverso la produzione del fattore di crescita trasformante B1 (TGF-beta1), promuovendo così la crescita e la riparazione tissutale (V. Falanga, A.S. Greenberg, L. Zhou, S.M. Ochoa, A.B. Roberts, A. Falabella, et al. Stimulation of collagen synthesis by the anabolic steroid stanozolol J Invest Dermatol, 111 (1998), pp. 1193-1197). Lo stanozololo è già stato utilizzato per via orale nel trattamento del collasso tracheale del cane, in cui ha dimostrato la sua efficacia e sicurezza d'uso (Adamama-Moraitou, K. K., D. Pardali, et al. (2011). "Conservative Management of Canine Tracheal Collapse with Stanozolol: A Double Blinded, Placebo Control Clinical Trial." International Journal of Immunopathology and Pharmacology 24(1): 111-118). Risultati di studio in vivo, ottenuti mediante somministrazione intrarticolare, hanno dimostrato un’azione rigenerativa specifica per il tessuto cartilagineo, con promozione dell’iperplasia dei sinoviociti e la comparsa di gruppi di condroblasti proliferanti (Spadari A, Romagnoli N, Predieri PG, Borghetti P, Cantoni AM, Corradi A. Effects of intraarticular treatment with stanozolol on synovial membrane and cartilage in an ovine model of osteoarthritis. Res vet Sci 2013;94:379–87), inoltre, somministrato per via intrarticolare riduce la zoppia in cavalli affetti da osteoartrite (Spadari A, Rinnovati R, Babbini S, Romagnoli N. Clinical evaluation of intra-articular administration of stanozolol to manage lameness associated with acute and chronic osteoarthritis in horses. J Equine Vet Sci 2015;35:105–10).Tuttavia, l’iniezione intrarticolare di stanozololo sotto forma di sospensioni (cristalli o microcristalli di stanozololo sospesi nel veicolo) determina i seguenti inconvenienti :
- esercita un indesiderabile effetto abrasivo sui tessuti molli dell’articolazione e sulla cartilagine articolare;
- richiama macrofagi (specialmente neutrofili) dal circolo ematico all’interno della cavità articolare con gravi reazioni infiammatorie;
- la clearance elevata determina una veloce e massiccia fuoriuscita dello stanozololo dalla cavità articolare;
- lo spostamento repentino dello stanozololo dall’articolazione al circolo ematico ne limita gli effetti diretti sui tessuti articolari bersaglio con conseguente affievolimento delle potenzialità rigenerative sugli stessi;
- la pronta scomparsa dello stanozololo dalla cavità articolare impone iniezioni frequenti (per mantenere concentrazioni adeguate nel liquido sinoviale occorre almeno un’iniezione a settimana) con evidenti svantaggi in termini di compliance e di rischi di effetti collaterali indesiderati a livello sistemico (azione ormonale su organi non bersaglio).
Le proprietà cicatrizzanti e riepitelizzanti dello stanozololo non possono essere sfruttate appieno in campo oftalmico in quanto l’istillazione di sue sospensioni nel sacco congiuntivale comporta il rischio di abrasioni corneali e congiuntivali
Vi è pertanto l'esigenza di un derivato idrofilo di stanozololo che possa essere trattenuto nella cavità articolare o oculare o nella matrice degli scaffold, e che possa rendere lo steroide biodisponibile con gradualità ai tessuti circostanti quali quello cartilagineo, osseo, sinoviale, legamentoso, corneale, massimizzandone gli effetti locali.
Descrizione dell'invenzione
Si è ora trovato che gli inconvenienti sopra discussi possono essere superati coniugando lo stanozololo con acido ialuronico per mezzo di uno spaziatore che forma un legame estereo con il gruppo idrossile dello stanozololo e un legame estereo o ammidico con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico o del sale di acido ialuronico.
I coniugati dell'invenzione preferiti sono rappresentati dalla formula (I)
(I)
in cui:
n = 1-12;
X è un gruppo bivalente scelto tra -O- e –NH-;
M<+ >rappresenta un protone o un catione di un metallo alcalino;
il gruppo
rappresenta l’unità ripetitiva dell’acido ialuronico o di un suo sale con un metallo alcalino, dove il simbolo * indica l’atomo di carbonio di detta unità ripetitiva legato al gruppo X.
X è preferibilmente -O- e n è preferibilmente 2, 3, 4 o 5.
L’acido ialuronico impiegato nella presente invenzione ha un peso molecolare che può variare da 1.000 a 10.000.000 Da, preferibilmente tra 5.000 e 8.000.000 Da, ancor più preferibilmente da 30.000 a 1.000.000 Da.
L’acido ialuronico può essere ottenuto mediante procedimenti di estrazione, fermentazione o biosintetici.
Nei coniugati dell’invenzione lo stanozololo e l’acido ialuronico non sono legati direttamente tra di loro, ma tramite uno spaziatore che forma un legame covalente, di tipo estereo, con il gruppo idrossilico dello stanozololo, ed un legame covalente, di tipo estero o ammidico, con il gruppo carbossilico dell’acido D-glucuronico dell’unità ripetitiva dell’acido ialuronico.
Il legame covalente tra lo spaziatore e il gruppo carbossilico dell’acido D-glucuronico dell’unità ripetitiva dell’acido ialuronico coinvolge una percentuale da 1% a 90% (grado di sostituzione) dei gruppi carbossilici presenti. Preferibilmente il grado di sostituzione è compreso tra 1-50 % su base molare, ancor più preferibilmente tra 5 e 30%, sempre su base molare.
Il coniugato tra stanozololo e acido ialuronico o un sale di acido ialuronico dell’invenzione è ottenuto tramite un procedimento che prevede i seguenti passaggi:
a) conversione dell’acido ialuronico o di un suo sale alcalino nel corrispondente sale di tetraalchilammonio; preferibilmente si impiega come prodotto di partenza il sale sodico dell’acido ialuronico, il quale, per aumentare la sua solubilità nei solventi organici, viene convertito nel sale di tetraalchilammonio, preferibilmente nel sale di tetrabutilammonio; detta conversione può essere convenientemente eseguita impiegando una resina a scambio ionico in forma acida, ad esempio amberlite, la quale viene preventivamente convertita nella sua forma tetrabutilammonio per trattamento con tetra butilammonio idrossido;
b) protezione del gruppo NH dell’anello pirazolo dello stanozololo con un gruppo protettore della funzione amminica, a dare un composto di formula (II)
in cui PG rappresenta un gruppo protettore della funzione amminica, ad esempio il gruppo fluorenilmetossicarbonilico, che può essere indifferentemente sull’atomo di azoto nella posizione 1 o nella posizione 2 dell’anello pirazolico, come rappresentato dalle seguenti formule (IIa) e (IIb);
c) reazione del composto di formula (II) con un composto di formula (III) A-CO-(CH2)n-Y (III)
in cui A è un alogeno, n è come definito nei composti di formula (I) e Y è un alogeno, preferibilmente bromo, o un gruppo NH-PG’, dove PG’ è un gruppo protettivo della funzione amminica primaria che può essere uguale o diverso da PG, per dare un composto di formula (IV)
in cui PG, n e Y sono come sopra definiti. La reazione viene generalmente condotta a temperatura ambiente facendo reagire la miscela dei regioisomeri (IIa) e (IIb) con l’alogenuro acilico di un acido ω-alogenocarbossilico, in un solvente quale cloroformio o cloruro di metilene, in presenza di basi organiche quali piridina e 4-dimetilamminopiridina;
d) reazione del composto di formula (IV) in cui Y è un alogeno con il sale di tetraalchilammonio dell’acido ialuronico ottenuto nel passaggio a), nella quale il rapporto stechiometrico tra il composto di formula (IV) e il detto sale di tetraalchilammonio è tale da ottenere il grado di sostituzione desiderato per il coniugato stanozololo- acido ialuronico di formula (I), con contemporanea rimozione del gruppo PG, a dare un composto di formula (I) in cui X è –O– come sale di tetraalchilammonio ed avente il grado di sostituzione desiderato; la coniugazione e la rimozione del gruppo protettivo avvengono in un unico passaggio, in cui si opera a temperatura ambiente in un solvente scelto tra dimetilsolfossido, dimetilformammide e N-metilpirrolidinone; oppure,
d’) rimozione del gruppo PG’ dal composto di formula (IV) in cui Y è un gruppo NH-PG’ ottenuto nel passaggio c) a dare il corrispondente prodotto con il gruppo amminico primario deprotetto di formula (IVa)
che può essere opzionalmente isolato, seguita dalla reazione del composto di formula (IVa) con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico e un agente condensante, utilizzando un rapporto stechiometrico tra il composto di formula (IVa) (o il composto di formula IV in cui Y è NH-PG’ nel caso in cui il composto (IVa) non viene isolato) e l’acido ialuronico tale da ottenere il grado di sostituzione desiderato per il coniugato stanozololo- acido ialuronico; nelle condizioni di reazione avviene la rimozione in situ del gruppo PG, a dare un composto di formula (I) in cui X è –NH– come acido e avente il grado di sostituzione desiderato;
e) conversione del prodotto ottenuto nel passaggio d) o nel passaggio d’) nel corrispondente composto di formula (I) sotto forma di acido o di sale avente il grado di sostituzione desiderato.
L’impiego di uno spacer bifunzionale per la coniugazione di stanozololo mediante acilazione del suo gruppo ossidrile permette di risolvere il problema della scarsa reattività del gruppo OH in posizione 17 � dello stanozololo, gruppo terziario particolarmente impedito stericamente e labile in ambiente acido con conseguenti possibili reazioni di trasposizione che portano a variazioni strutturali sugli anelli C e D dello steroide. Lo stanozololo presenta inoltre un azoto pirazolico più nucleofilico dell’ossidrile che deve essere opportunamente protetto prima del successivo stadio di O-acilazione. La scelta del gruppo protettore è quindi un fattore importante per la successiva coniugazione con l’acido ialuronico e per l’ottenimento del prodotto finale.
I coniugati dell'invenzione presentano una solubilità in acqua modulabile e idonea alla produzione di farmaci di medical device e scaffold. Saturando solo una parte dei siti di coniugazione dell’acido ialuronico con lo stanozololo si ottengono infatti idrogel altamente solubili in acqua, caratterizzati da vari gradi di viscoelasticità che a loro volta possono essere impiegati nella preparazione di terreni colturali, di medical device e di preparazioni farmaceutiche biodisponibili, persistenti nel sito di somministrazione o di utilizzo, caratterizzate da una lenta e costante liberazione di stanozololo in piccole dosi allo stato molecolare non cristallino e solubile in acqua .
L'invenzione ha per oggetto anche composizioni contenenti detti coniugati come ingredienti attivi.
Le composizioni dell'invenzione sono prive di proprietà abrasive, ben tollerate a livello locale e sistemico, garantiscono un’azione durevole e un’elevata efficacia clinica.
Si è inoltre trovato che, grazie alla coniugazione, le dosi di stanozololo possono essere ridotte in conseguenza di effetti sinergici fra i componenti dei coniugati dell’invenzione. Tale effetto sinergico è maggiore di quello riscontrabile somministrando una miscela di stanozololo e acido ialuronico.
Inoltre, la semplice miscela fisica di stanozololo e ialuronato di sodio in soluzione acquosa (sospensione) non è stabile in quanto i componenti si separano rapidamente dando luogo alla formazione di depositi di stanozololo difficilmente risospendibili, dosabili e somministrabili.
I coniugati dell'invenzione possono essere vantaggiosamente utilizzati per la preparazione di:
- scaffold e tessuti artificiali costituiti da matrici organiche o inorganiche, porose o non porose, intrise, ricoperte o miscelate con i coniugati dell'invenzione a diversi gradi di viscoelasticità, tenacità, persistenza, per uso odontostomatologico, ortopedico, oftalmico, neurologico o per l’utilizzo nella ricostruzione dei tessuti in chirurgia plastica;
- farmaci ”Long Acting” in soluzione acquosa per uso intrarticolare a lento rilascio di stanozololo caratterizzati da clearance articolare ridotta, effetto locale duraturo, elevata tollerabilità e assenza di azioni abrasive;
- farmaci in soluzione acquosa o sotto forma di emulsioni per uso oftalmico in grado di rilasciare lentamente stanozololo in forma non cristallina, di effetto duraturo, privi di azione abrasiva e irritante sui tessuti;
- terreni colturali idonei alla stimolazione ormonale regolare e prolungata delle cellule somatiche o staminali nell’ambito della produzione artificiale di cellule, tessuti e di organi;
- terreni colturali capaci di guidare e determinare, attraverso la lenta, regolare e costante stimolazione ormonale, la differenziazione delle cellule staminali verso le linee cellulari desiderate intensificandone la proliferazione (es produzione di tessuto cartilagineo dalle cellule staminali).
I coniugati dell'invenzione, opportunamente formulati, sono vantaggiosamente utilizzati per il trattamento locale dei difetti e delle lesioni osteocondrali, la terapia locale delle lesioni tendinee e legamentose, per la terapia locale (intra-articolare) dei processi degenerativi dei tessuti articolari (viscosupplementazione rigenerativa), per il trattamento locale delle ferite e delle piaghe, per la terapia locale delle lesioni oculari (ad esempio per il trattamento delle lesioni corneali e nella gestione post operatoria del trapianto di cornea). Altri settori di impiego dei coniugati dell'invenzione comprendono l'odontostomatologia, l'ortopedia chirurgica, la dermatologia e chirurgia plastica per la correzione dei difetti dei tessuti molli (ustioni fisiche e chimiche, lesioni traumatiche, angioedema o edema di Quincke, vasculiti cutanee e tromboflebiti).
Per tali applicazioni, i coniugati saranno formulati in forma di scaffold permeati di idrogel ad elevata viscosità, idrogel iniettabili, idrogel per uso esterno, creme, lozioni e schiume a base di idrogel, terreni colturali per la coltivazione di tessuti artificiali.
Nel trattamento delle lesioni articolari, i coniugati dell'invenzione, in forma di idrogel, esercitano attività lubrificante sui tessuti articolari, un effetto protettivo nei confronti del danno meccanico causato dell’esercizio fisico sui capi ossei, un graduale, costante e controllato rilascio locale di stanozololo solubile e biodisponibile con conseguente stimolazione anabolizzante sui tessuti, rallentamento e riduzione della clearance sinoviale dello stanozololo, cancellazione o marcata riduzione degli effetti sistemici indesiderabili dello stanozololo.
Tale cancellazione/riduzione può verificarsi anche in caso di variazioni di clearance articolare secondarie ad uno stato infiammatorio della capsula sinoviale.
Il lento rilascio dello stanozololo dall’idrogel e la sua prevalente metabolizzazione a livello dei tessuti articolari (capsula sinoviale, cartilagine articolare, tessuto osseo subcondrale) determina la minimizzazione degli effetti indesiderati sia a livello locale sia a livello sistemico.
L’iniezione intra-articolare delle formulazioni dell'invenzione consente di ottenere durature concentrazioni terapeutiche di stanozololo nel liquido sinoviale, inoltre permette di veicolare a lungo e con regolarità lo stanozololo all’interno del citoplasma delle cellule che compongono i tessuti articolari (specialmente condroblasti) grazie a “nanocarriers” costituiti da micelle di acido ialuronico.
Le micelle nanocarriers originate dalla degradazione dell’acido ialuronico si legano ai recettori CD44 presenti sulla superfice cellulare dei condroblasti. E’ dimostrato che i recettori CD44 internalizzano nel citoplasma cellulare le micelle di acido ialuronico coniugato con molecole bioattive quali farmaci antiblastici (Qiu, L., M. Zhu, et al. (2016). "Mechanisms of cellular uptake with hyaluronic acidoctadecylamine micelles as drug delivery nanocarriers." RSC Advances 6(46): 39896-39902). Nello specifico la degradazione dello ialuronato di stanozololo all’interno del liquido sinoviale, sostenuta dalle ialuronidasi, dà origine a micelle di acido ialuronico coniugate con stanozololo. Queste micelle nanocarriers internalizzano lo stanozololo nei condroblasti. Normalmente i condroblasti ed i sinovociti non producono ialuronidasi, ma è stata documentato un incremento dell’espressione di ialuronidasi nel liquido sinoviale di pazienti colpiti da osteoartrosi e artrite reumatoide (Yoshida M, Sai S, Marumo K, et al. Expression analysis of three isoforms of hyaluronan synthase and hyaluronidase in the synovium of knees in osteoarthritis and rheumatoid arthritis by quantitative realtime reverse transcriptase polymerase chain reaction. Arthritis Research & Therapy. 2004;6(6):R514-R520. doi:10.1186/ar1223.). In tale condizione, lo ialuronato di stanozololo formato da acido ialuronico ad alto peso molecolare, viene degradato dall’attività della ialuronidasi-2 in frammenti di dimensioni micellari (micelle nanocarriers) che possono legarsi al recettore CD44 ed essere internalizzati nelle cellule bersaglio. L’attività delle esterasi citoplasmatiche determina poi la liberazione dello stanozololo nei condroblasti.
La prevalente liberazione di stanozololo nel citoplasma cellulare, il sito d’azione elettivo, è determinata dalla differente concentrazione di esterasi nell’ambiente extracellulare e intracellulare.
A differenza di quanto avverrebbe nel plasma, ove la rilevante attività esterasica (nel topo: 89.5 nM/ml/sec; nel coniglio 14.9 nM/ml/sec; nel maiale:7.0 nM/ml/sec) libererebbe buona parte dello stanozololo coniugato con l’acido ialuronico, in assenza di artrite settica l’attività esterasica nel liquido sinoviale è ridotta cosicché solo una quantità trascurabile di stanozololo coniugato all’acido ialuronico può essere liberato nel liquido sinoviale ed entrare nel circolo ematico, minimizzando così i rischi di effetti collaterali sistemici.
L'invenzione supera gli inconvenienti principali dei dispositivi convenzionali in quanto: (i) utilizza una matrice organica riassorbibile come vettore di un farmaco con attività condro-rigenerativa e (ii) permette la disponibilità locale del farmaco alla concentrazione ottimale necessaria per promuovere la rigenerazione dei tessuti, limitando sino a rendere virtualmente nulli gli effetti collaterali sistemici.
La concentrazione dei coniugati dell'invenzione nelle formulazioni può variare entro ampi limiti, a seconda dell’applicazione e del dosaggio necessario di stanozololo. Ad esempio, la concentrazione potrà essere compresa fra 0,1 e 15 % in peso sul totale dell'idrogel. L’aggiunta di 1% del coniugato dell'esempio a una soluzione fisiologica ne aumenta la viscosità di migliaia di volte rendendola idonea alla somministrazione intra-articolare; portando la concentrazione all’8-12%, la soluzione si trasforma in un corpo semisolido o solido, altamente viscoelastico.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1 Sintesi di N-Fmoc-Stanozololo (Fmoc-Stano)
Stanozololo (100 mg, 0.305 mmoli) era sospeso in una miscela di tetraidrofurano (2 mL), acqua (1 mL) e NaHCO3 (30 mg). A questa miscela era aggiunto Fmoc cloruro (158 mg, 0,61 mmoli) e la miscela di reazione era lasciata a r.t. per 18 h. Poi il tetraidrofurano era eliminato e la rimanente sospensione densa era diluita con acqua (10 mL) ed estratta con etil acetato (20 mL). Lo strato organico era lavato con una soluzione acquosa al 5% di NaHCO3 (2 x 20 mL), essiccato e, dopo rimozione del solvente, il prodotto grezzo era purificato per cromatografia su colonna o per cristallizzazione (etere di petrolio/EtOAc). Lo Stanozololo N-Fmocprotetto era ottenuto come miscela di due regioisomeri (150 mg, 90%): (N-(Fluorenilmetilossicarbonil)-17a-metilpirazolo [4’,5’:2,3]-5a-androstan-17bolo e N-(Fluorenilmetilossicarbonil)-17a-metilpirazolo[3’,4’:3,2]-5a-androstan-17b-olo.
Risonanze <1>H-NMR selezionate per la miscela dei due regioisomeri (300 MHz, CDCl3): Risonanze <1>H-NMR selezionate (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H, 19-H un isomero), 0.78 (s, 3H, 19-H altro isomero), 2.38 (dd, J = 12.3, 17.1 Hz, 1H, 4-H altro isomero), 2.50 (d, J = 15.7Hz, 1H, 1-H un isomero), 2.70 (d, J = 15.8Hz, 1H, 1-H altro isomero), 7.52 (s, 1H, 2’-H un isomero), 7.77(s, 1H, 2’H altro isomero).
(N-(Fluorenilmetilossicarbonil)-17a-metilpirazolo[4’,5’:2,3]-5a-androstan-17b-olo (isomero 2-Fmoc):
Isomero 2-Fmoc, Risonanze <1>H-NMR selezionate (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (s, 3H,19-H), 0.88 (s, 3H,18-H), 1.23 (s, 3H,20-H), 2.12 (d, J = 15.5 Hz, 1 H,1-H), 2.38 (dd, J = 12.3, 17.1 Hz, 1H, 4-H), 2.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 1-H), 2.77 (dd, J = 5.1, 17.1 Hz, 1H, 4-H), 4.44 (t, J = xx Hz, 1H, Fmoc), 4.66 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.32 (t, J = xx Hz,2H, Fmoc), 7.43 (t, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.66 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.77(s, 1H, 2’H), 7.80 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc)
N-(Fluorenilmetilossicarbonil)-17á-metilpirazolo[3’,4’:3,2]-5áandrostan-17ß-olo (isomero 1-Fmoc):
Isomero 1-Fmoc, Risonanze <1>H-NMR selezionate (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H, 19-H), 0.87 (s, 3H, 18-H), 1.24 (s, 3H, 20-H), 2.50 (d, J = 15.7Hz, 1H, 1-H). 2.65 (dd, J = 5.0, 17.8 Hz, 1H, 4-H), 4.42 (t, J = xx Hz, 1H, Fmoc), 4.75 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.33 (m, 2H, Fmoc), 7.41 (t, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.52 (s, 1H, 2’-H), 7.69 (m, 2H, Fmoc), 7.78 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc).
Esempio 2 Sintesi del derivato Bromo-butirrico di N-Fmoc-Stanozololo (Fmoc-Stano-Br)
A una soluzione di Fmoc- Stano (miscela di regioisomeri) (480 mg, 0.87 mmoli) in CHCl3 o CH2Cl2 (7 mL), piridina (0.245 mL, 3.04 mmoli), erano aggiunti 4-bromobutirril cloruro (0.350 mg, 3.04 mmoli) e una quantità catalitica di DMAP e la miscela di reazione era agitata durante la notte a temperatura ambiente. In seguito era lavata con HCl acquoso al 5% (5 mL), NaHCO3 al 5% (3 x 10 mL), essiccata e il solvente rimosso nel vuoto a dare l'estere Fmoc-Stano-Br come miscela di regioisomeri (578 mg, 95%).
ESI-MS (CH3CN/MeOH): m/z 723.27 (45 %) (M+Na)<+>, 1421 (100%) (2M+Na)<+>Risonanze <1>H-NMR selezionate (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H,19-H, isomero 1), 0.78 (s, 3H,19-H, isomero 2), 0.86 (s, 3H,18-H, isomero 1), 0.87 (s, 3H,18-H, isomero 2), 1,43 (s, 3H,20-H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2CO), 2.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H, 1-H, isomero 1), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2Br), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Fmoc, isomero 2), 4.76 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H, Fmoc, isomero 1), 7.51 (s, 1H, 2’-H, isomero 1), 7,77 (s, 1H, 2’-H, isomero 2).
Esempio 3 Sintesi del sale di tetrabutilammonio dell’acido ialuronico (HA-TBA)
Sodio ialuronato era convertito nel sale di tetrabutilammonio allo scopo di aumentarne la solubilità nei solventi organici: la resina amberlite IR-120 in forma acida (Sigma-Aldrich) era precedentemente convertita nella forma tetrabutilammonio (TBA) per trattamento a 40°C con un eccesso di due volte di una soluzione acquosa di idrossido di TBA al 40% p/p (rispetto alla capacità della resina). La resina in forma TBA era quindi lavata con acqua distillata ridurre il valore del pH al di sotto di 8. La resina (1.1 mmoli) era quindi trasferita in una soluzione acquosa di HA-Na al 1-2% (p/p) (0.2 mmoli, cioè moli di unità ripetitiva dimera) sotto agitazione per 40 h a temperatura ambiente. La resina era rimossa per filtrazione e la soluzione era liofilizzata per ottenere HA-TBA come solido bianco da conservare al fresco.
Esempio 4 Sintesi del coniugato acido ialuronico-Stanozololo (HAStano)
A una soluzione di 100 mg di HA-TBA in 2 mL di DMF (o di NMP o di DMSO) era aggiunto il derivato Fmoc-Stano-Br (22 mg) per ottenere un grado di derivatizzazione AH-TBA di 20% moli. moli<-1 >(mole di Stanozololo per mole di unità ripetitiva dimera di AH). La miscela di reazione era tenuta sotto agitazione magnetica per 48 h a 40°C. Il prodotto HIALUSTAN era ottenuto come solido bianco per aggiunta di acetone, seguita da scambio Na/TBA su una resina Dowex (forma Na<+>). Il coniugato HA-Stano era caratterizzato tramite spettri <1>H-NMR (400 MHz) in DMSO-d6/D2O e IR.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Coniugato tra stanozololo e acido ialuronico o un sale di acido ialuronico, dove lo stanozololo è coniugato con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico o del sale di acido ialuronico attraverso uno spaziatore che forma un legame estereo con il gruppo idrossile dello stanozololo e un legame estereo o ammidico con il gruppo carbossilico dell’acido ialuronico o del sale di acido ialuronico.
  2. 2. Coniugato secondo la rivendicazione 1, in cui il grado di coniugazione dell’acido ialuronico è compreso da 1 a 90 % mole/mole rispetto al numero di unità ripetitive dimeriche dell’acido ialuronico o del suo sale.
  3. 3. Coniugato secondo le rivendicazioni 1-2, di formula (I)
    in cui: n = 1-12; X è un gruppo bivalente scelto tra -O- e –NH-; M<+ >rappresenta un protone o un catione di un metallo alcalino; Il gruppo
    rappresenta l’unità ripetitiva dell’acido ialuronico o di un suo sale con un metallo alcalino, dove il simbolo * indica l’atomo di carbonio di detta unità ripetitiva legato al gruppo X.
  4. 4. Coniugato secondo la rivendicazione 3, in cui X è il gruppo -O-.
  5. 5. Composizioni farmaceutiche e veterinarie comprendenti i coniugati delle rivendicazioni 1-3 in miscela con almeno un veicolo od eccipiente.
  6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5 in forma di idrogel, idrogel iniettabili, idrogel per uso esterno, creme, lozioni, schiume, soluzioni acquose per uso intra-articolare, emulsioni per uso oftalmico, colliri.
  7. 7. Scaffold, tessuti artificiali e terreni colturali comprendenti i coniugati delle rivendicazioni 1-3.
  8. 8. Coniugati delle rivendicazioni 1-3 per uso nel trattamento locale di difetti e lesioni osteocondrali, lesioni tendinee e legamentose, processi degenerativi dei tessuti articolari, ferite, piaghe, lesioni oculari, ustioni fisiche e chimiche, lesioni traumatiche, angioderma, edema di Quincke, vasculiti cutanee e tromboflebiti.
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