ES2284714T3 - Uso de derivados de acido hialuronico para la inhibicion de artritis inflamarortias. - Google Patents
Uso de derivados de acido hialuronico para la inhibicion de artritis inflamarortias. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de ácidos hialurónicos sulfatados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis inflamatoria en hombres y animales, en el que los ácidos hialurónicos sulfatados son solubles en agua.
Description
Uso de derivados de ácido hialurónico para la
inhibición de artritis inflamatorias.
La invención se refiere al uso de nuevas
formulaciones para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de artritis reumatoide (AR). La AR es una enfermedad
inflamatoria crónica que a través de varias etapas conduce
finalmente a una destrucción masiva de la articulación o también a
inflamaciones en la zona de los tendones. Se deduce según el estado
del conocimiento actual que las células T inician la inflamación y
la mantienen. En este proceso actúan citocinas así como células
mesenquimáticas (macrófagos y fibroblastos sinoviales). A este
respecto, es muy probablemente un mediador de la inflamación la
citocina TNF-\alpha. Esta citocina se libera
principalmente por los macrófagos. Apoya la formación del pannus
típico de AR, que potencia la destrucción del cartílago. El
TNF-\alpha eleva el número de moléculas de
adhesión a leucocitos sobre la superficie de las células
endoteliales y la perforación de la capa endotelial capilar. Esto
conduce a una corriente de entrada reducida de leucocitos en el
fluido sinovial. La citocina potencia la secreción de
metaloproteinasas de matriz por los sinoviocitos. Estas enzimas
participan directamente en la destrucción del hueso y el cartílago.
El TNF-\alpha sensibiliza también los receptores
del dolor, ligados a la inducción de la sensación de dolor. El
TNF-\alpha tiene un papel decisivo en la
iniciación y el mantenimiento de la artritis
reumática.
reumática.
El ácido hialurónico se forma tanto en animales
como componente del líquido sinovial de las articulaciones y otros
tejidos, por ejemplo, del cuerpo vítreo del ojo, como en bacterias
del género Streptococcus. Mediante sus propiedades
viscoelásticas, eleva la capacidad de deslizamiento de las
articulaciones y actúa como parachoques. Forma soluciones
viscoelásticas.
El ácido hialurónico es un glucosaminoglicano
endógeno que contiene series repetidas de un disacárido compuesto
por ácido D-glucurónico y
N-acetil-D-glucosamina.
Cada disacárido está ligado por un enlace
\beta(1-4) con el siguiente. Este enlace
puede escindirse hidrolíticamente mediante la enzima igualmente
endógena hialuronidasa. Existe un equilibrio de síntesis y
degradación (recambio) del ácido hialurónico en el cuerpo. Por la
influencia de los radicales que causan las inflamaciones, el ácido
hialurónico se degrada sucesivamente, reduciendo sus propiedades
viscoelásticas. En el transcurso de la AR, se desplaza por tanto la
situación de equilibrio del recambio de ácido hialurónico endógeno.
Se producen urónidos del ácido hialurónico por la acción de la
enzima hialuronatoliasa sobre el ácido hialurónico (documento WO
0038647).
Según el estado de la técnica, se diferencian
medicamentos con efecto modificador de los síntomas y sustancias
con efecto condroprotector o modificador de la estructura. Para
tratamientos medicamentosos de la AR, se utilizan un gran número de
antirreumáticos esteroideos y no esteroideos de administración oral
y subcutánea y un grupo de medicamentos que tienen una gran
similitud con el fluido sinovial o sustancias de síntesis del
cartílago, y se administran por vía intraarticular (i.art.). Los
antirreumáticos esteroideos actúan sistémicamente como
antiinflamatorios.
Son administrables por vía oral, por ejemplo,
metotrexato (lantarel), un antagonista de purina y citostático y
leflunomida (Arava), un antagonista de pirimidina e inmunosupresor.
Es administrable por vía subcutánea, por ejemplo, etanercept
(Enbrel), un inhibidor de TNF-\alpha. Son otros
fármacos sulfato de hidroxicloroquina, oro (Tauredon) y
penicilamina (trisorcina).
Caruso et al. (documento US 4.312.866)
describe una terapia de tratamiento de AR con el antibiótico
rifamicina SV en combinación con aminoácidos básicos.
Son condroprotectores, por ejemplo, mezclas de
ésteres polisulfúricos de mucopolisacárido de origen animal, que
pueden utilizarse tanto en la artrosis degenerativa como en la AR.
Se utiliza un glucosaminoglicano polisulfatado con la referencia
Arteparon o Adequan RTM para uso en animales (Luitpold
Pharmaceuticals) con masas moleculares entre 3.000 y 17.000 Da. Los
glucosaminoglicanos polisulfatados potencian la formación de ácido
hialurónico en la membrana sinovial (Nishikawa et al. en
"Influence of sulfated glycosaminoglycans on biosynthesis of
hyaluronic acid in rabbit knee synovial membran", Arch.
Biochem. Biophys., 240, 146-153). El
glucosaminosulfato monomérico (Dona, Rottapharm) se utiliza también
como agente para el tratamiento de la artrosis.
El ácido hialurónico sulfatado o dextrano
sulfatado poseen propiedades antiinflamatorias de acción sistémica
(documento JP 8.277.224). Se propone inyectarlo en cantidades de 0,1
a 10 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa, por ejemplo, en
estados de disnea en forma de una solución que contiene de 0,5 a 10
mg/ml de polímero
sulfatado.
sulfatado.
El ácido hialurónico sulfatado es además
conocido por sus propiedades anticoagulantes y antitrombóticas
similares a la heparina. Además, se describen efectos reductores de
la adhesión celular. Lanfranco et al. (documentos WO
9.845.335 y WO 9.943.728) utilizan ácido hialurónico sulfatado en
formulaciones farmacéuticas y biomateriales y para el recubrimiento
de artículos biomédicos.
Cialdi et al. (documento US 6.027.741)
describen polisacáridos sulfatados, por ejemplo ácido hialurónico
sulfatado y sus ésteres como anticoagulante, y las propiedades
reductoras de la adhesión celular para uso en biomateriales.
\newpage
El ácido hialurónico puro, que despliega un buen
efecto (documento US 4.808.576) en artrosis degenerativa, pertenece
a los medicamentos de acción lenta, con efecto sólo después de
3-5 inyecciones, en el que puede observarse un
efecto condroprotector. Este efecto no se ha detectado hasta ahora
en las terapias de AR, así que el ácido hialurónico no modificado
apenas se utiliza en AR. Los preparados de inyección comerciales con
ácido hialurónico con un peso molecular medio entre 500.000 Da y
900.00 Da no poseen por tanto efecto en el cuadro clínico de
AR.
Un procedimiento práctico de tratamiento de AR
es la inyección i.art. de preparados de inyección con ácido
hialurónico (Lindblad, documento US 4.801.619) que contienen
aditivos con propiedades antiinflamatorias. Estos aditivos son, por
ejemplo, esteroides como prednisolona, dexametasona o también
ibuprofeno (antirreumático) o mucopolisacáridos sulfatados como
producto secundario en el ácido hialurónico producido a partir de
material animal. (Drizen et al., documento US 5.079.236).
Una desventaja de las formulaciones estériles propuestas para
aplicación en medicina veterinaria en el documento US 5.079.236 es
que la esterilidad se consigue mediante la adición de conservantes
como los parabenos tóxicos celulares. Las cantidades dadas de
mucopolisacáridos sulfatados ascienden a entre 0,75 y 1,25%
referidas a los 5 a 20 mg de hialuronato de sodio dados por ml de
solución de inyección, es decir, contienen entre 0,037 y 0,25 mg/ml
de mucopolisacáridos sulfatados en el preparado como impurezas.
Según el estado de la técnica relevante, existe
una falta de medicamentos activos de empleo tópico específico
contra las distintas etapas de desarrollo y características del
cuadro clínico de artritis reumatoide.
Es el objetivo de la presente invención proponer
aquellas formulaciones activas tópicas terapéuticamente eficaces
específicas para un tratamiento selectivo de artritis reumatoide.
Según el objetivo, las formulaciones deben ser bien tolerables,
poseer un origen no animal y presentar una composición química lo
más definida posible.
La invención se refiere al uso de ácidos
hialurónicos sulfatados, particularmente en forma de formulaciones
isotónicas y estériles, para la preparación de un medicamento para
aplicación intraarticular y aplicaciones en la zona de los
tendones. Dichas formulaciones se emplean con un sorprendente éxito
curativo para el tratamiento de enfermedades articulares y
tendinosas inflamatorias y degenerativas en etapas iniciales, agudas
y crónicas. Pueden aplicarse según la invención en forma de
preparados de inyección de alta concentración y permanecer en el
cuerpo, o utilizarse en forma de líquidos de irrigación menos
concentrados. Se ha encontrado en los análisis en que se basa la
invención un efecto muy claramente mejorado en el tratamiento de
artritis reumatoide en comparación con una inyección o irrigación
en sí conocida con soluciones isotónicas de ácido hialurónico.
El uso según la invención de ácidos hialurónicos
sulfatados se realiza en solución acuosa, particularmente en
solución acuosa isotónica que contiene dosis terapéuticamente
eficaces de ácido hialurónico sulfatado con un grado de sulfatación
específico de la administración. Dichas soluciones se inyectan en el
espacio intraarticular de una articulación o en la vaina tendinosa
o en el entorno de tendones y permanece allí. En la aplicación en
forma de líquido de irrigación, se irriga con las formulaciones el
espacio intraarticular o el entorno de un tendón y el principio
activo no permanece en el lugar de la inflamación. En otra
realización, se emplean igualmente las formulaciones altamente
viscosas que contienen ácidos hialurónicos sulfatados en forma de
preparado de inyección en el espacio intraarticular. En otras
realizaciones según la invención, se inyectan soluciones altamente
viscosas o los geles o pastas según la invención, eventualmente con
aplicación de presión elevada en el dispositivo de inyección,
mediante una cánula o aguja de inyección en la cápsula articular o
en el entorno del tendón. Es ventajosa la aplicación de las
formulaciones altamente viscosas o en forma de gel o pastosas
siempre que se desee una formación de depósito.
Las formulaciones que alcanzan una alta
viscosidad a pastosidad en el uso según la invención para aplicación
contienen en otra forma de realización de la invención, además del
ácido hialurónico sulfatado, un hidrocoloide aumentador de la
viscosidad o formador de gel, preferiblemente ácido halurónico, como
coadyuvante. El ácido hialurónico u otro hidrocolide origina en
general una alta viscosidad o a una estructura de gel de las
formulaciones. Es ventajoso en el uso de ácido hialurónico en las
formulaciones que el ácido hialurónico origine adicionalmente un
efecto condroprotector. Aparte del ácido hialurónico, pueden
utilizarse, por ejemplo, otros polisacáridos polianiónicos como
xantano, ácido algínico o ácido péctico.
En lugar de ácido hialurónico, se utiliza
ventajosamente en otra realización también el urónido del ácido
hialurónico. El urónido se produce mediante la escisión enzimática
del ácido hialurónico con la enzima microbiana hialuronatoliasa de
forma en sí conocida. El urónido contiene enlaces insaturados en los
restos de ácido glucurónico terminales. El urónido contribuye menos
al aumento de la viscosidad a causa de las masas moleculares
generalmente menores. Es ventajosa la propiedad de unión de
radicales especialmente alta, que supera el efecto del ácido
hialurónico. Los procesos inflamatorios en la articulación o el
entorno del tendón se debilitan intensamente y se refuerza el
efecto curativo de las formulaciones.
Las formulaciones altamente viscosas, pastosas o
en forma de gel se preparan, por ejemplo, del siguiente modo. Se
extrae el agua de una formulación líquida esterilizada por
filtración que contiene eventualmente otro hidrocoloide, por
ejemplo, ácido hialurónico o urónido de ácido hialurónico, por
ejemplo, mediante liofilización en condiciones estériles. A
continuación, se realiza la adición de agua estéril ajustada
isotónica en una cantidad que conduce a una formulación de
altamente viscosa a pastosa.
Las soluciones de inyección contienen entre 1,0
mg/ml y 200,0 mg/ml, preferiblemente entre 10,0 mg/ml y 50,0 mg/ml
de ácido hialurónico sulfatado.
En las soluciones de irrigación empleadas según
la invención, la concentración de ácido hialurónico sulfatado se
encuentra a entre 0,01 mg/ml y 20 mg/ml. El grado de sulfatación del
ácido hialurónico se encuentra en una realización, preferiblemente
en aplicaciones a artritis reumatoide poco masivamente pronunciada,
en el intervalo de 0,1 a 2,0 referido a la unidad de disacárido,
cuyo grado de sulfatación máximo puede ascender a 4,0. En otra
realización que se emplea preferiblemente en cuadros clínicos
masivos de artritis reumatoide, el grado de sulfatación del ácido
hialurónico sulfatado utilizado según la invención se encuentra en
el intervalo de 2,0 a 4,0.
Las masas moleculares de los ácidos hialurónicos
sulfatados según la invención se encuentran entre 1.000 y 500.000
Da. La isotonía de las formulaciones acuosas está generada por el
contenido de sales inorgánicas, preferiblemente sal común.
Para favorecer el efecto curativo en el uso
según la invención de ácidos hialurónicos sulfatados, puede añadirse
a la formulación eventualmente otro principio activo, como un
antibiótico o una sustancia antiinflamatoria adicional, por
ejemplo, un inhibidor de ciclooxigenasa.
Sin limitar por ello la invención, se describen
algunos campos de aplicación útiles de la invención en los que se
ha detectado una inhibición sorprendente de artritis
inflamatorias.
Como preparado de inyección aplicado según la
invención, se inyecta la formulación en enfermedades del ámbito
reumático por vía intraarticular en el espacio articular, en
articulaciones vertebrales pequeñas y la articulación sacroilíaca.
En tenosinovitis de origen reumático e idiopático, se ha demostrado
exitosa la inyección directamente en las vainas tendinosas o en el
entorno del tendón. Las inyecciones intraarticulares pueden
emplearse también después de intervenciones artroscópicas en todas
las articulaciones grandes y pequeñas en las que es evidente un
componente inflamatorio de la mucosa articular.
Se ha demostrado también como válido para el
tratamiento cuando se utiliza la formulación en artrosis de
articulaciones pequeñas y grandes (por ejemplo, coxartrosis,
gonartrosis, omartrosis) en etapa inflamatoria.
En otra realización, se utilizan como soluciones
de irrigación según la invención preferiblemente irrigaciones
postoperatorias de articulaciones grandes o pequeñas tratadas
artroscópicamente, endoprotésicamente o abiertas mediante
sinovectomía en las que es evidente un componente inflamatorio de la
mucosa articular (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis
reactiva o artrosis activa).
Mediante el distinto grado de sulfatación del
ácido hialurónico sulfatado utilizado según la invención, se
presentan formulaciones que están adaptadas a distintos tipos de
tratamiento. Cuanto más alto es el grado de sulfatación, más
intenso es el efecto específico del ácido hialurónico sulfatado,
mientras que se reducen las propiedades condroprotectoras o las
propiedades específicas del ácido hialurónico. La intensidad del
tratamiento puede variarse correspondientemente al cuadro clínico.
Para irrigaciones, puede utilizarse el principio activo con un bajo
grado de sulfatación, igualmente en enfermedades más leves o también
en la fase previa de la enfermedad. En casos de inflamación más
grave, se utiliza preferiblemente ácido hialurónico altamente
sulfatado, después, con la atenuación de los síntomas, también
formulaciones que contienen ácido hialurónico menos sulfatado y
eventualmente ácido hialurónico.
Además del efecto muy intenso inesperado y de la
muy buena tolerabilidad de dosis altas de ácido hialurónico
sulfatado, son también ventajosas en las formulaciones otras
propiedades del ácido hialurónico sulfatado en comparación con
soluciones de ácido hialurónico puro.
Así, es ventajoso que las soluciones de ácido
hialurónico sulfatado posean en general una masa molecular más baja
y por consiguiente una viscosidad más baja que soluciones de igual
concentración de ácido hialurónico puro. El ácido hialurónico
sulfatado puede inyectarse por tanto a mayores concentraciones y/o
menores volúmenes. Puede utilizarse también la formulación en una
forma esterilizada por filtración.
En comparación con los otros principios activos,
el ácido hialurónico sulfatado es un derivado del ácido hialurónico
idéntico al humano. Puede suponerse que la buena tolerabilidad
detectada del principio activo está relacionada con la proximidad
estructural del principio activo según la invención al ácido
hialurónico nativo o a los glucosaminoglicanos sulfatados. Otra
gran ventaja consiste también en las propiedades trombolíticas del
ácido hialurónico sulfatado. Por tanto, mediante la inyección se
previene al mismo tiempo la formación de trombos después de lesión
de vasos sanguíneos dentro y alrededor de la articulación.
El efecto antiinflamatorio en la zona de
articulación o tendón aparece como un efecto específico del ácido
hialurónico sulfatado. Este efecto sorprendente, que supera el
antiinflamatorio general, no era previsible ni anteriormente
conocido para aplicaciones de las formulaciones según la invención
en zonas de articulación y tendón.
Se comprueba in vivo la gran capacidad de
las formulaciones usadas según la invención que contienen ácido
hialurónico sulfatado para la preparación de un medicamento para el
tratamiento específico de artritis, así como para la protección del
cartílago, en comparación con ácido hialurónico no sulfatado
mediante un análisis experimental en animales (ejemplo de
realización 2).
\newpage
La importancia de la invención se basa en el uso
de ácido hialurónico sulfatado en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de artritis, así como en su influencia no sólo
sobre los hallazgos sintomáticos de decongestión de la
articulación, sino también la inhibición de la destrucción de
cartílago y hueso en todas las etapas de la enfermedad. La
aplicación del preparado de ácido hialurónico descrito se limita
hasta ahora al tratamiento de pacientes con artrosis, que es
lentamente degenerativa y tiene un desarrollo predominantemente no
inflamatorio. El uso de las formulaciones según la invención es por
tanto de gran importancia especialmente por el muy alto número de
pacientes con artritis reumatoide.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
1
Se usó un ácido hialurónico esterilizado por
filtración exento de pirógenos de Streptococcus equisimilis
con una masa molecular definida de 100.000 a 3.000.000 Da. Se
determinó la masa molecular con cromatografía de exclusión
molecular (SEC)-espectrometría de luz láser
multiángulo (MALLS). Se obtuvo ácido hialurónico sulfatado mediante
sulfatación de ácido hialurónico de alto peso molecular
correspondientemente al documento DE 19.813.234 A1, y se determinó
la masa molecular con un procedimiento de dispersión de luz
(SEC-MALLS).
Se dializa una solución de ácido hialurónico al
1% frente a agua exenta de pirógenos hasta que la conductividad del
agua baja por debajo de 20 mS. Se liofiliza la solución. Se tratan 2
litros de ácido hialurónico al 0,2% con carbón activo y se filtran
a través de una capa de gel de sílice de 1 a 2 cm de grosor de tipo
"Köstrosorb" (Chemiewerk Bad Köstritz GmBH, Bad Köstritz) como
coadyuvante de filtrado. Después, se filtra a través de un filtro
de acetato de celulosa de 0,8 \mum y a continuación de 0,2
\mum.
Se liofiliza el ácido hialurónico ahora exento
de pirógenos en condiciones estériles y después se mezcla con
solución salina fisiológica estéril.
Con fines comparativos, se prepara una solución
al 1% de un ácido hialurónico de alto peso molecular o sus sales en
solución fisiológica de NaCl y se esteriliza por filtración a
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de realización
2
En el modelo animal usado de artritis inducida
por antígeno en ratas, se trata de un modelo animal reconocido que
refleja muy bien el mecanismo de la artritis reumatoide (AR). Los
análisis histomorfométricos en articulación de rodilla no tratada
en la transición entre cartílago y hueso proporcionaron
modificaciones típicas que no se encontraron en esta forma en
ratones debido a la formación relativamente alta de lamelas
subcondriales.
Para el ensayo, se utilizan ratas Wistar hembra.
En el intervalo de una semana, se preimunizan los animales por vía
subcutánea con 0,1 mg de metilalbúmina (mBSA) en coadyuvante
completo de Freund. Dos semanas después de la segunda inmunización,
se inyectan 0,1 mg de mBSA por vía intraarticular en la articulación
de rodilla izquierda. Esta inyección desencadena una artritis que
persiste durante semanas después de una fase aguda. Un día después
del desencadenamiento de la artritis, se realiza el inicio del
tratamiento con solución de ácido hialurónico sulfatado o con ácido
hialurónico de alto peso molecular (PM= 1.800 kDa), que se inyecta
i.art. en la articulación de
rodilla.
rodilla.
Se analizan los parámetros que describen la
influencia de ácido hialurónico de alto peso molecular de origen
microbiano y ácido hialurónico sulfatado sobre la artritis inducida
por antígeno:
- 1.
- Hallazgos locales de artritis (en el transcurso del ensayo)
- 2.
- Puntuación histológica de artritis
- 3.
- Formación y morfología de microfracturas en la zona del cartílago calcificado
- 4.
- Medición del diámetro de articulación lateral
- 5.
- Parámetros bioquímicos
\newpage
El curso del ensayo se realizó según la Tabla
1:
Se anestesiaron los animales en cada
intervención mediante anestesia con éter.
Se realizó la inmunización de los animales en el
intervalo de 7 días. A este respecto, se llevaron a cabo en la
primera inmunización en total cuatro inyecciones de 0,25 ml cada una
por vía subcutánea (correspondiente a 0,1 mg de metilalbúmina en
coadyuvante completo de Freund) en ambos lados de la columna
vertebral a la altura de los omóplatos y por encima de las caderas
(aproximadamente cada una a 1,5 cm de distancia desde las apófisis
espinosas). En la segunda inmunización, se situaron tres depósitos
con 0,33 ml de solución cada uno, una vez justo entre ambos
omóplatos y dos veces paravertebral a la altura del abdomen a ambos
lados.
El desencadenamiento de la artritis se realizó 2
semanas después de la segunda inmunización mediante inyección i.a.
de respectivamente 0,05 ml de una solución de mBSA 10 mg/ml en
solución fisiológica de sal común respectivamente en la
articulación de rodilla derecha.
El día después del desencadenamiento de la
artritis, se inyectaron a los 20 animales del grupo de ensayo
respectivamente 0,05 ml de una formulación que contenía HA
sulfatado en la articulación de rodilla derecha (uso de una
inyección de insulina, cánula fina de 0,35 x 40 mm). Después, se
realizó la inyección una vez por semana (grupo de largo plazo).
Se midió el diámetro de articulación lateral
mediante un calibre (compañía Matatuyo) de todos los animales
antes, 1, 4 y 8 días después del desencadenamiento de la artritis, y
después cada semana hasta la terminación del ensayo. Se pesaron los
animales paralelamente.
Todos los animales presentaron ya al día
siguiente del desencadenamiento de la artritis una hinchazón de la
articulación de rodilla derecha. El peso no mostró grandes
oscilaciones.
El día 7, se sacrificaron 10 animales del grupo
de ensayo y 10 animales del grupo de control. Se anestesiaron los
animales mediante anestesia con éter y se realizó el sacrificio de
los animales restantes 1 semana después de la última inyección de
una formulación que contenía HA sulfatado en la articulación de
rodilla derecha.
Particularmente, el ensayo de largo plazo
durante 3 semanas mostró que es detectable una reducción
significativa del diámetro de articulación (como medida de la
hinchazón inflamatoria) en animales tratados con HA sulfatado.
Para el día 0, se da el diámetro de
articulación.
Para los días 0 a 1, se da el aumento del
diámetro de articulación por la inmunización, Para los días 2 a 29,
se da la reducción o aumento del diámetro de articulación después de
la inyección el día 1.
\hskip0,3cm Ensayo a corto plazo
\hskip0,2cm Ensayo a largo plazo
Ejemplo de realización
3
Preparación de un líquido de irrigación: Se
disuelven 1,0 g de ácido hialurónico sulfatado con una masa
molecular de 150.000 Da y 1,0 g de urónido de ácido hialurónico con
una masa molecular media de 20.000 Da en un litro de solución
fisiológica de NaCl y se esterilizan por filtración.
Claims (18)
1. Uso de ácidos hialurónicos sulfatados para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis
inflamatoria en hombres y animales, en el que los ácidos
hialurónicos sulfatados son solubles en agua.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se usa una formulación seleccionada de
soluciones isotónicas de acuosas a altamente viscosas, geles y
pastas.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la formulación contiene otro principio
activo y/o uno o más coadyuvantes adicionales.
4. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la concentración del ácido hialurónico
sulfatado en formulaciones líquidas se encuentra entre 1,0 mg/ml y
200,0 mg/ml, preferiblemente entre 10,0 mg/ml y 50,0 mg /ml.
5. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la concentración de ácido hialurónico
sulfatado en un líquido para administración en el espacio
intraarticular o en el entorno de un tendón se encuentra entre 0,01
mg/ml y 20 mg/ml.
6. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el grado de sulfatación del ácido
hialurónico en una solución de inyección está en el intervalo de
0,1 a 2.
7. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el grado de sulfatación del ácido
hialurónico en un líquido de irrigación está en el intervalo de 2 a
4.
8. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque las masas moleculares del ácido
hialurónico sulfatado se encuentran entre 1.000 y 500.000.
9. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque las formulaciones contienen
adicionalmente un hidrocoloide.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque las formulaciones contienen ácido
hialurónico.
11. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque las formulaciones contienen
adicionalmente un urónido del ácido hialurónico.
12. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque las formulaciones son adecuadas para
inyecciones intraarticulares en articulaciones vertebrales pequeñas
y articulaciones sacroilíacas en enfermedades del ámbito
reumático.
13. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque las formulaciones son adecuadas para
inyecciones intraarticulares en el entorno de un tendón en
tenosinovitis de origen reumático e idiopático.
14. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la formulación es adecuada para
inyecciones intraarticulares después de intervenciones
artroscópicas en articulaciones grandes y pequeñas en las que es
evidente un componente inflamatorio de la mucosa articular.
15. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la formulación es adecuada para
inyecciones intraarticulares en artrosis de articulaciones pequeñas
y grandes como coxartrosis, gonartrosis u omartrosis en etapa
inflamatoria.
16. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque las formulaciones son adecuadas como
irrigación y/o como inyección tanto en etapas iniciales como agudas
o crónicas en enfermedades del ámbito reumático.
17. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la formulación es adecuada para
irrigaciones postoperatorias de articulaciones grandes o pequeñas
tratadas artroscópicamente, endoprotésicamente o abiertas mediante
sinovectomía en las que es evidente un componente inflamatorio de
la mucosa articular, como en artritis reumatoide, artritis reactiva
o artrosis activa.
18. Uso de ácidos hialurónicos sulfatados según
la reivindicación 2, caracterizado porque la formulación es
adecuada para inyecciones locales después de operaciones de discos
intervertebrales para la profilaxis de modificaciones inflamatorias
y adhesiones cicatrizales como consecuencia de las mismas en el
sentido de un síndrome de postnucleotomía.
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