JP2004531460A - 炎症性関節炎の抑制のためのヒアルロン酸誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、関節リウマチ(RA)に対する有効性を有する新規製剤に関する。RAは、数段階を経て、最終的に関節の顕著な破壊および腱領域における炎症を引き起こす、慢性炎症性疾患である。近年の知識状況によれば、T細胞が、炎症を引き起こし、かつ持続させると考えられている。この工程では、サイトカインならびに間葉細胞(マクロファージおよび滑膜線維芽細胞(synovial fibroblasts))は、活性である。サイトカインTNF−αが、炎症の媒介物の1つであることは、かなり確かである。このサイトカインは、主に、マクロファージによって放出される。それは、パンヌスの形成を促進し、このことは、RAに特有であり、かつ、軟骨の破壊を促進する。TNF−αは、内皮細胞の表面において、白血球に対する粘着性分子の数を増やし、かつ、キャピラリー内皮層の穿孔を増やす。このことは、滑液内への白血球の流入量を増加させる。サイトカインは、滑液細胞(synoviocytes)によるマトリックスメタロプロテイナーゼの分泌を促進する。これらの酵素は、骨および軟骨の破壊に直接関連する。TNF−αは、さらに、痛みのレセプターを敏感にし、このことは、痛みの感覚の誘発に関連する。TNF−αは、関節リウマチの開始および持続において、重要な役割を果たす。
【0002】
ヒアルロン酸は、関節および他の組織、例えば、目の硝子体、の滑液の成分として、動物によって、ならびに、ストレプトコッカス属のバクテリアによっても形成される。その粘弾性のため、それは、関節の滑りを増し、かつ、衝撃吸収剤として作用する。それは、粘弾性溶液を形成する。
【0003】
ヒアルロン酸は、D−グルクロン酸およびN−アセチル−D−グルコサミンからなる二糖の繰り返しを含む、内因性グルコサミノグリカンである。各二糖は、β−(1−4)結合を介して、次に結合している。この結合は、同様に内因性である、酵素ヒアルロニダーゼによる加水分解によって切断される。体内には、ヒアルロン酸の同化作用と異化作用との平衡状態(代謝回転(turnover))が存在する。炎症を引き起こすフリーラジカルの影響下で、ヒアルロン酸が連続的に分解され、その間、その粘弾性は低下する。よって、HAの間に、内因性ヒアルロン酸の代謝回転平衡の位置が妨害される。ヒアルロン酸のウロニドは、ヒアルロン酸への酵素ヒアルロン酸リアーゼの作用によって調製される(WO 00/38647)。
【0004】
最新技術により、症状を緩和する効果を有する薬剤と軟骨保護効果または構造修正効果を有する物質が区別される。RAの薬剤による治療のために、多数の経口および皮下投与されるステロイドならびに非ステロイド抗リウマチ薬、さらに、滑液または軟骨の形成材料との高い類似性を有し、関節内投与される(i.art.)薬剤のグループが、使用される。ステロイド系抗リウマチ薬は、抗炎症剤として全身的効果を有する。
【0005】
経口投与される薬剤には、例えば、メトトレキサート(ランタレル(Lantarel)), プリンアンタゴニストおよび細胞分裂抑制剤、ならびにレフルノミド(leflunomide)(アラバ(Arava))、ピリミジンアンタゴニストおよび免疫抑制剤が含まれる。皮下投与される薬剤には、例えば、エタネルセプト(Etanercept)(エンブレル(Enbrel))、TNF−α阻害剤が含まれる。他の製剤には、硫酸ヒドロキシクロロキン、ゴールド(トレドン(Tauredon))、およびペニシラミン(トリソルシン(Trisorcin))が含まれる。
【0006】
カルソ(Caruso)ら(US 4,312,866)は、塩基性アミノ酸と組み合わせた抗生物質リファマイシンSVによるRAの処置のための治療を記載している。
【0007】
軟骨保護剤には、例えば、変性関節およびRAの両方において使用され得る、動物由来のムコ多糖類ポリ硫酸エステルの混合物が含まれる。3,000〜17,000Dの間の分子量を有するポリ硫酸化されたグリコサミノグリカンは、動物における使用のために、アルテパロン(Arteparon)またはアデクアン(Adequan) RTMの名前で使用される(ルートポルド・ファーマシューティカルズ(Luitpold Pharmaceuticals))。ポリ硫酸グリコサミノグリカンは、滑膜において、ヒアルロン酸の形成を促進する(ニシカワ(Nishikawa)ら、「ウサギの膝の滑膜におけるヒアルロン酸の生合成に対する硫酸化グリコサミノグリカンの影響」、Arch. Biochem. Biophys.、240、146−153)。単量体グルコサミンサルフェート(ドナ(Dona)、ロッタファルム(Rottapharm))も、関節の治療のための薬剤として使用される。
【0008】
硫酸化ヒアルロン酸または硫酸化デキストランは、全身的活性とともに、抗炎症性を有する(JP 8.277.224)。それを、例えば、呼吸困難において、0.5〜10mg/mlの硫酸化ポリマーを含む溶液の状態で、体重1kg当たり0.1〜10mgの量で、静脈内注射することが提案されている。
【0009】
硫酸化ヒアルロン酸は、そのヘパリンのような抗凝血性および抗血栓溶解性および抗炎症性について更に知られている。また、細胞粘着性を低減させる効果が記載されている。
【0010】
ランフランコ(Lanfranco)ら(WO 98/45335およびWO 99/43728)は、硫酸化ヒアルロン酸を、製剤(pharmaceutical formulations)および生体材料において、ならびに、生物学的対象物のコーティングのために使用している。
【0011】
シアルディ(Cialdi)ら(US 6,027,741)は、生体材料において使用するための、抗凝血性および細胞粘着性を低減する性質を有する、硫酸化多糖類、例えば、硫酸化ヒアルロン酸およびそのエステルを記載している。
【0012】
変性関節において良好な効果を有する(US 4,808,576)純粋なヒアルロン酸は、徐々に作用する薬剤に属し、3−5回注射した後にのみ、効果を示し、そこでは、軟骨保護効果が観察され得る。この効果は、今のところはまだ、RAの治療においては示されていないので、改質されていないヒアルロン酸は、RAにおいて使用されることはほどんどない。よって、500,000D〜900,000Dの間の平均分子量を有するヒアルロン酸を含む市販の注射用製剤は、RAの臨床像において、何ら効果を有さない。
【0013】
RAの治療のために実施された方法は、抗炎症性を有する添加剤を含む、ヒアルロン酸を含む注射用製剤の動脈内注射である(リンドブラッド(Lindblad)、US 4,801,619)。これらの添加剤は、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾンのようなステロイド、更に、イブプロフェン(抗リウマチ剤)または動物材料から調製されたヒアルロン酸中の副生物としての硫酸化ムコ多糖類である(ドリゼン(Drizen)ら、US 5,079,236)。US 5,079,236において、獣医学的用途のために提案された滅菌製剤の欠点は、細胞に有毒なパラベンのような防腐剤の添加によって、滅菌が達成されるという点である。硫酸化ムコ多糖類の規定された量は、注射溶液1ml当たり、ヒアルロン酸ナトリウムの規定された5〜20mgに基づいて、0.75〜1.25%の間であり、即ち、0.037〜0.25mg/mlの硫酸化ムコ多糖類が、製剤中に不純物として含まれる。
【0014】
関連する技術状況によれば、関節リウマチの臨床像の発生および徴候の異なる段階に対して特異的な効果を有する、局所適用される薬剤が不足している。
【0015】
本発明の目的は、関節リウマチの狙いどころのよい(well−aimed)治療のための、そのような、特に有効であり、かつ局所的に作用する治療効果を有する製剤を提案することである。この目的によれば、それら製剤は、耐容性が良好であるべきであり、動物由来でないべきであり、かつ、可能であれば、所定の化学的組成を有するべきである。
【0016】
本発明は、腱領域における関節内適用(類)のための、特に、等張滅菌製剤の形の硫酸化ヒアルロン酸の使用に関する。驚くべき治療の成功とともに、そのような製剤は、初期の急性および慢性段階の、炎症性および変性関節ならびに腱疾患の治療のために使用される。本発明によれば、それらは、より高度に濃縮された注射用調製物として投与されて体内に留まることができるか、または、より低濃度に濃縮されたすすぎ液として使用され得る。本発明に基づく研究において、関節リウマチの治療において、それ自体既知の等張ヒアルロン酸溶液による注射またはすすぎ洗いと比べて、きわめて明確に向上した効果が見出された。
【0017】
本発明による硫酸化ヒアルロン酸の使用は、水溶液中、特に、適用に特異的な(application specific)硫酸化度を有する硫酸化ヒアルロン酸を治療に効果的な量で含む等張水溶液中で行われる。そのような溶液は、関節の関節内空洞または腱の周辺の腱鞘へ注射され、そこに留まる。すすぎ液として使用される場合、関節内空洞または腱の周辺は、それら製剤によってすすぎ洗いされ、かつ、活性物質は、炎症部位には残らない。別の態様では、硫酸化ヒアルロン酸を含む、より高粘度の製剤も、関節内空洞のための注射用調製物として使用される。本発明による他の態様では、カニューレまたは注射針によって、任意に注射装置中に高い圧力を適用し、高粘性溶液が注射されるか、または、本発明によるゲルもしくはペーストが、腱の周辺の関節包へ投与される。高粘性またはゲル状もしくはペースト状製剤の適用は、除放性製剤の形成が好ましいそれぞれの場合に有利である。
【0018】
本発明の別の態様では、本発明による使用において使用される高粘性〜ペースト状製剤は、硫酸化ヒアルロン酸に加えて、粘度増加またはゲル形成親水コロイド、好ましくはヒアルロン酸を、補助剤として含む。一般に、ヒアルロン酸または他の親水コロイドは、製剤の高粘度化またはゲル形成を引き起こす。製剤中でヒアルロン酸を使用する利点は、ヒアルロン酸が、更に、軟骨保護効果をもたらすという点である。ヒアルロン酸の他に、例えば、キサンタン、アルギン酸、またはペクチン酸のような、他のポリアニオニック多糖類が使用され得る。
【0019】
別の態様では、ヒアルロン酸の代わりに利益をもたらすために、ヒアルロン酸のウロニドも使用され得る。ウロニドは、微生物の酵素であるヒアルロン酸リアーゼによるヒアルロン酸の酵素切断によって、それ自体既知の方法で調製される。ウロニドは、末端のグルクロン酸残基に不飽和結合を含む。その分子量は一般に低いので、ウロニドは、粘度の増加にはあまり寄与しない。利点は、その特に高いラジカル結合性であり、それは、ヒアルロン酸の効果に勝っている。関節または腱の周辺における炎症プロセスがより強力に弱められると、製剤の治療効果は高くなる。
【0020】
高粘性のペースト状またはゲル状製剤は、例えば、以下の方法で調製される。更なる親水コロイド、例えば、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸ウロニド、を任意に含む、滅菌濾過された液体製剤から、例えば、無菌条件下で凍結乾燥することにより、水を除去する。この後、高粘性〜ペースト状製剤が得られる量で、等張に調整した滅菌水を添加する。
【0021】
注射溶液は、1.0mg/ml〜200.0mg/mlの間、好ましくは10.0mg/ml〜50.0mg/mlの間の、硫酸化ヒアルロン酸を含む。
【0022】
本発明により使用されるすすぎ溶液において、硫酸化ヒアルロン酸の濃度は、0.01mg/ml〜20mg/mlの間である。1つの態様において、好ましくは、それほど強く現れていない関節リウマチに対する適用において、ヒアルロン酸の硫酸化度は、二糖単位に基づいて、0.1〜2.0の範囲内であり、その硫酸化度の最大値は、4.0であることができる。好ましくは、関節リウマチの多数の臨床像において使用される、別の態様では、本発明によって使用される硫酸化ヒアルロン酸の硫酸化度は、2.0〜4.0の範囲内である。
【0023】
本発明による硫酸化ヒアルロン酸の分子量は、1,000〜500,000Dの間である。水性製剤の等張性は、無機塩、好ましくは、一般的な塩を含有することによってもたらされる。
【0024】
本発明による硫酸化ヒアルロン酸の使用における治療効果を補助するために、抗生物質または更なる抗炎症物質のような別の活性成分、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、を製剤へ任意に添加することができる。
【0025】
炎症性関節炎の驚くべき阻害が検出された、本発明のいくつかの適用分野を説明するが、それらにより、本発明が限定されることはない。
【0026】
その製剤は、本発明によって使用される注射用調製物として、リウマチ性疾患において、関節内空洞、小さな脊椎関節、および仙腸関節へ関節内注射される。リウマチ性および特発性由来の腱鞘炎において、腱鞘または腱のより広い周辺部への直接注射が、うまく行われた。その中で関節粘膜の炎症成分が見られ得る大小の関節すべてにおいて、関節鏡検査による介入(arthroscopic interventions)後、関節内注射も使用され得る。
【0027】
炎症段階における大小の関節の関節炎(例えば、変形性股関節症、膝関節炎、肩関節炎)における製剤の使用も、治療に有利であった。
【0028】
別の態様では、本発明によるすすぎ溶液は、体内プロテーゼ(endoprostheses)によるか、または表立った(openly)滑膜切除による、関節鏡検査によって治療される大小の関節の手術後のすすぎ洗いのために好ましくは使用され、そこでは、関節粘膜の炎症成分が見られ得る(例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、または活性化関節炎)。
【0029】
本発明によって使用される硫酸化ヒアルロン酸の硫酸化度が異なるために、異なる種類の治療に採用される製剤がある。硫酸化度が高いほど、硫酸化ヒアルロン酸の特異的効果は強いのに対し、軟骨保護性またはヒアルロン酸に特異的な性質は減少する。治療の強さは、臨床像によって変えることができる。すすぎ洗いのために、硫酸化度がより低い活性物質を使用することができ、それは、重症度が低い疾患または疾患の前段階のためにも有効である。炎症が重症な場合、高度に硫酸化されたヒアルロン酸を使用することが好ましいのに対し、その後、徴候が治まった場合は、硫酸化度が低いヒアルロン酸および任意にヒアルロン酸を含む製剤も使用され得る。
【0030】
製剤中の多量の硫酸化ヒアルロン酸さえ、予期せぬ非常に強い効果および非常に高い耐容性を有することに加え、硫酸化ヒアルロン酸の他の性質も、純粋なヒアルロン酸の溶液と比べて有利である。
【0031】
よって、硫酸化ヒアルロン酸の溶液は一般に低分子量であるため、同じ濃度の(equally concentrated)純粋なヒアルロン酸溶液と比べて低粘度であることは有利である。従って、硫酸化ヒアルロン酸は、より高濃度および/またはより少量で注射することができる。さらに、その製剤は、滅菌濾過された状態で使用され得る。
【0032】
他の活性物質と比べて、硫酸化ヒアルロン酸は、ヒトに共通の(human−identical)ヒアルロン酸の誘導体である。活性物質の検出された高い耐容性は、固有のヒアルロン酸または硫酸化グリコサミノグリカンとの、本発明による活性物質の構造的類似性(closeness)に関連すると考えることができる。別の大きな利点は、硫酸化ヒアルロン酸の血栓溶解性からもたらされる。これは、注射による関節内および周辺の血管の損傷後の血栓の形成を同時に妨げる。
【0033】
関節および腱領域における抗炎症効果は、硫酸化ヒアルロン酸に特有の効果のようである。一般的な抗炎症作用を凌ぐ、この驚くべき効果は、関節および腱領域における本発明による製剤の適用に関して、予測可能でもなく、あらかじめ知られてもいなかった。
【0034】
硫酸化されていないヒアルロン酸と比べた場合の、関節炎の特異的治療のための、および、軟骨の保護における、硫酸化ヒアルロン酸を含む本発明による製剤の高い能力は、動物による実験的試験によって、インビボで示される(実施例2)。
【0035】
本発明の重要性は、関節炎の治療における硫酸化ヒアルロン酸の使用、ならびに、関節の腫脹減退の症状に関する結果に対してだけでなく、すべての段階の疾患における軟骨および骨の破壊の抑制に対するその効果にある。記載のヒアルロン酸調製物の適用は、徐々に変性し、かつ主に非炎症性のコースを有する関節炎を患っている患者の治療に限定される。従って、本発明による製剤の使用は、関節リウマチを患う非常に多くの患者に、特にきわめて重要である。
【0036】
【実施例】
実施例1
ピロゲンを含まない滅菌溶液の調製
100,000〜3,000,000ダルトンの所定の分子量を有するストレプトコッカス・エクイシミリス(Streptococcus equisimilis)からのピロゲンを含まない滅菌濾過されたヒアルロン酸を使用した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)/マルチアングルレーザー光スペクトロメトリー(MALLS)によって、分子量を決定した。DE19.813.234 A 1に従って高分子量ヒアルロン酸の硫酸化により、硫酸化ヒアルロン酸を得て、その分子量を、光散乱法(SEC−MALLS)によって決定した。
【0037】
1%ヒアルロン酸溶液を、ピロゲンを含まない水に対して、水の伝導度が20mS以下に下がるまで透析した。溶液を凍結乾燥した。2リットルの0.2%ヒアルロン酸を、活性炭で処理し、濾過補助物としての“コストロソルブ(Koestrosorb)”型(ケミエウェーク・バッド・コストリッツ社(Chemiewerk Bad Koestritz GmbH)、バッド・コストリッツ(Bad Koestritz))のシリカゲルの1〜2cmの厚さの層を通して濾過した。その後、0.8μmの、次いで、0.2μmの酢酸セルロースフィルターによって、濾過を行った。
【0038】
この段階で(now)ピロゲンを含まないヒアルロン酸を、無菌条件下で凍結乾燥させ、次いで、滅菌生理食塩水を添加する。
【0039】
比較目的のために、高分子量ヒアルロン酸またはそれらの塩類の1%溶液を含む生理食塩溶液を調製し、室温で滅菌濾過する。
【0040】
実施例2
ラットにおける膝関節への抗炎症効果の試験
使用した動物モデルである抗原誘発性(antigen−induced)関節炎のラットは、関節リウマチ(RA)のメカニズムを非常に良好に反映する、確立された(well−established)動物モデルである。軟骨と骨との間の変わり目(transition)における未処理の膝関節についての組織外形計測試験(histomorphometric examinations)により、それらの比較的強固に発達した軟骨下薄膜のために、この状態のマウスでは見られない、典型的な変化が示された。
【0041】
この試験のために、雌のウィスター(Wistar)ラットが使用される。1週間隔で、完全フロインドアジュバント(Freund’s complete adjuvant)中のメチルアルブミン(mBSA)0.1mgによって、動物の皮下にあらかじめ免疫性を与える(subcutaneously preimmunized)。二回目の免疫化の2週間後、0.1mgのmBSAを、左膝関節へ関節内注射する。この注射により、関節炎が誘発され、急性期後、数週間持続する。関節炎の誘発の1日後、硫酸化ヒアルロン酸溶液または高分子量ヒアルロン酸(MW=1,800kDa)を用いて、それらを膝関節へ関節内注射して、治療を開始する。
【0042】
微生物によって得られた高分子量ヒアルロン酸および硫酸化ヒアルロン酸の抗原誘発性関節炎に対する影響を表すパラメーターを調べる:
1.関節炎の局所的証拠(実験中)
2.組織学的な関節炎のスコア
3.石灰化軟骨の領域における微小破壊の形成および形態学
4.生化学的パラメーター
実験の経過は、表1に示す通りであった。
【0043】
【表1】
それぞれの介入に対して、エーテル麻酔によって動物に麻酔をかけた。
【0044】
動物の免疫化は、7日間隔で行われた。最初の免疫化では、それぞれ0.25ml(完全フロインドアジュバント中のメチルアルブミン0.1mgに相当)の合計4回の皮下注射が、肩甲骨の高さおよび臀部の上の脊柱の両側に行われた(それぞれ、脊柱の背骨から約1.5cm離れている)。二回目の免疫化では、それぞれ0.3mlの除放性製剤を3つ導入した;1つは正確に2つの肩甲骨の間、および、2つは脊椎傍の(paravertebrally)両側の腹部。
【0045】
二回目の免疫化の二週間後に、10mg/mlのmBSA溶液を含む生理食塩水各0.05mlを、それぞれ右膝関節に関節内注射することによって、関節炎の誘発が行われた。
【0046】
関節炎の誘発の1日後、硫酸化HAを含む製剤各0.05mlを、実験群の動物20匹の右膝関節に注射した(インシュリンシリンジ、細いカニューレ、0.35×40mmを使用)。その後、週1回、注射を行った(長期の群)。
【0047】
関節炎の誘発前、ならびにその1、4、および8日後、その後、実験が完了するまで毎週、すべての動物の外側の(lateral)関節の直径を、距離計(マタツヨ(Matatuyo))によって測定した。動物の体重も毎回測定した。
【0048】
関節炎の誘発の翌日すぐに、すべての動物は、右膝関節の腫脹を示した。それらの体重は、大きな変化を何ら示さなかった。
【0049】
7日目に、実験群の動物10匹および対照群の動物10匹を殺した。それら動物は、エーテル麻酔によって殺され(put down)、硫酸化HAを含有する製剤の右膝関節内への最後の注射の1週間後に、残りの動物を殺した。
【0050】
3週間にわたる特に長期の実験により、関節の直径(炎症性腫脹の尺度として)の大幅な減少が、硫酸化HAによって治療された動物において検出され得ることが示された。
【0051】
【表2】
【0052】
実施例3
すすぎ液の調製:150,000Dの分子量を有する硫酸化ヒアルロン酸1.0gおよび20,000Dの平均分子量を有するヒアルロン酸ウロニド1.0gを、1リットルの生理食塩溶液に溶解し、その溶液を、室温で滅菌濾過する。
Claims (20)
- ヒトおよび動物における炎症性関節炎を抑制するための硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 等張水性〜高粘性溶液、ゲル、およびペーストから選択される製剤が使用されることを特徴とする、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 前記製剤が、更なる活性物質および/または1つ以上の補助剤を含むことを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 前記製剤が、関節の関節内空洞もしくは腱の周辺へ投与されるか、または、関節内空洞が、前記製剤によってすすぎ洗いされることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 液体製剤中の硫酸化ヒアルロン酸の濃度が、1.0mg/ml〜200.0mg/mlの間、好ましくは10.0mg/ml〜50.0mg/mlの間であることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- すすぎ液中の硫酸化ヒアルロン酸の濃度が、0.01mg/ml〜20mg/mlの間であることを特徴とする、請求項4に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 注射溶液中のヒアルロン酸の硫酸化度が、0.1〜2の範囲内であることを特徴とする、請求項4に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- すすぎ液中のヒアルロン酸の硫酸化度が、2〜4の範囲内であることを特徴とする、請求項4に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 硫酸化ヒアルロン酸の分子量が、1,000〜500,000の間であることを特徴とする、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、ゲル状またはペースト状または高粘性構造を有することを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、親水コロイド、好ましくはヒアルロン酸を、更に含むことを特徴とする、請求項3に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、ヒアルロン酸のウロニドを更に含むことを特徴とする、請求項3に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、リウマチ性疾患における小さな脊椎関節および仙腸関節への関節内注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、リウマチ性および特発性由来の腱鞘炎における腱の周辺部への関節内注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、関節粘膜の炎症成分が見られ得る、大小の関節における関節鏡検査による介入後に関節内注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、炎症段階における、変形性股関節症、膝関節炎、または肩関節炎のような、大小の関節の関節炎における関節内注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、関節粘膜の炎症成分が見られ得るすべての大小の関節における関節鏡検査による介入後に関節内注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、リウマチ性疾患における初期の、かつ急性または慢性の段階において、すすぎ洗いおよび/または注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、体内プロテーゼによるか、または表立った滑膜切除による、関節鏡検査によって治療される大小の関節の手術後のすすぎ洗いのために使用されることを特徴とし、そこでは、関節リウマチ、反応性関節炎、または活性化関節炎のような、関節粘膜の炎症成分が見られ得る、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
- 製剤が、核切開後症候群(postnucleotomy syndrome)に関する炎症性の変化および連続した傷跡になる膠着を抑制するために、椎間板手術後に局部注射のために使用されることを特徴とする、請求項2に記載の硫酸化ヒアルロン酸の使用。
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