JP4334620B2 - ヒアルロン酸の局所麻酔剤との塩からなる医薬品 - Google Patents
ヒアルロン酸の局所麻酔剤との塩からなる医薬品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4334620B2 JP4334620B2 JP51916298A JP51916298A JP4334620B2 JP 4334620 B2 JP4334620 B2 JP 4334620B2 JP 51916298 A JP51916298 A JP 51916298A JP 51916298 A JP51916298 A JP 51916298A JP 4334620 B2 JP4334620 B2 JP 4334620B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- hyaluronic acid
- benzydamine
- shaken
- prepared
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 98
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 title description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 133
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 claims abstract description 69
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 39
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 178
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 49
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical class CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 16
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- -1 buclucaine Chemical compound 0.000 description 6
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical class CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940047978 saccharin 30 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UXAWFWFJXIANHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1OCCN(C(C)C)C(C)C UXAWFWFJXIANHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZAGCZUPZKTET-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)propyl 4-aminobenzoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VWZAGCZUPZKTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N N-phenylcarbamic acid [2-[anilino(oxo)methoxy]-3-(1-piperidinyl)propyl] ester Chemical compound C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960000806 amylocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001689 benzydamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004598 butacaine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 1
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical class C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N fomocaine Chemical compound C=1C=C(COC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN1CCOCC1 CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003051 fomocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000998 hydroxyprocaine Drugs 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229950001903 ketocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072040 tricaine Drugs 0.000 description 1
- FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N tricaine methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC([NH3+])=C1 FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
本発明は、局所麻酔剤の分野における新規な医薬品、より正確には、脂肪族及び/又は芳香族アミノ基を含む、局所作用を有する塩基性の麻酔剤とのヒアルロン酸の化学量論的に中性の塩からなり、ヒアルロン酸のカルボキシ基の一部はアルカリ又はアルカリ土類金属で塩化され得る医薬製品に関する。
本発明は、以下に記載する特別の医薬としての性質により、インフィルトレーション及び注入物としての使用、そしてまた表面使用に適する前述のタイプのいくつかの新規組成物にも関する。
発明の分野
1993年12月15日に発行された欧州特許第0197718B1は、眼への用途の医薬物質の担体としてヒアルロン酸及びその分子分画の有利な使用を記載し、様々な医薬品分野においてヒアルロン酸を公知の医薬と組み合わせると、それ自体で投与した同じ医薬より良好な作用を与えることを示す。その特許は、特に、過去に用いられた医薬製剤で得られるよりも大きい生物適合性を強調する。この利点は特に眼科の分野で説明され、角膜上皮との顕著な適合性が観察され、感作作用がなく、続いての優れた許容性を有し、完全に透明であり、優れた接着性を有し、薬剤の延長された生物適合性を保証する、均一かつ安定なフイルムを形成する。
上記特許は、化学療法剤の投与に関して獣医学の分野におけるその完全な生物適合性の重要性を議論する。その特許はまた獣及びヒト薬剤の分野における眼科使用についての瞳孔縮小、抗炎症性、創傷治癒及び抗菌作用をも挙げている。
発明の詳細な記述
局所麻酔剤、より正確には、塩基性の、アミノ基を有する有機麻酔剤を、ヒアルロン酸とのそれらの化学量論的に中性の塩の形で、又はヒアルロン酸の該アミン性物質による部分的塩化及び該酸の残存カルボキシ基のアルカリ又はアルカリ土類金属由来の無機塩基による塩化から生ずる、そのような麻酔剤とのヒアルロン酸の化学量論的に中性の塩の形で用いると、高められた生物適合性及び優れた許容性と言う利点を与えるばかりでなく、麻酔効果の非常な増加をも与えることが今発見された。この結果は眼科の分野において非常に重要であるが、他の分野でも同様に用い得る。それは上述の特許に報告された利益を越える特別の技術的効果を与える。
本願明細書において、「ヒアルロン酸」と言う語は、動物又は発酵から抽出されたもの、バイオテクノロジー源のもののような、既に市場ににあり、又は文献又は特許に記載されたもののような精製されたヒアルロン酸、又は欧州特許第0138572(Hyalastine及びHyalectinとして知られた商業用製品を記載する)に記載されたもののような同様に精製されたヒアルロン酸の分子分画、EP0535200A1に記載されたHyaloftiとして知られた高分子量のヒアルロン酸、又は他の市場で入手できる製品を指す。上記のヒアルロン酸の外にEP0216453B1に記載の方法により得られる部分的エステルも使用できる。
本発明によるヒアルロン酸との塩の製造に用いる局所麻酔剤は、本質的には、文献に報告され、及び/又は市場に見出され、又は臨床目的で使用されたものであり、酸で塩化できる脂肪属及び/又は芳香属アミノ基(12〜30の炭素原子を有する)を含む。上述の欧州特許第0197718B1に記載されているように、ヒアルロン酸とリドカイン、ディブカイン、ベンゾカインとの塩は知られているが、本発明に従い使用すべき以下のアミンタイプの局所麻酔剤とのヒアルロン酸の塩は新規であり、本発明の特別の態様を構成する:テトラカイン、アミロカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン硫酸塩、ブタニリカイン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、クリブカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン塩酸塩、ジペロドン、ジクロカイン、エチルp−ピペリジンアセチルアミンベンゾエート、エチドカイン、ヘキシルカイン、フェナカイン、フォモカイン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、ケトカイン、オキセサザイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、ピロカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バトカイン、及び特に、抗炎症性及び局所麻酔性により特徴づけられ薬剤であるベンジダミン。
本発明による強力な麻酔作用を有するヒアルロン酸の塩は、特に上述のアミン性塩基との化学量論的に中性の塩、即ち、該多糖のアミン性塩基との全塩である。該多糖のアミン性塩基との部分的な塩においては、塩化の程度は、例えば10%〜90%、好ましくは20%〜80%、特には50%〜75%のアンプル範囲で変化し、該多糖の残りのカルボキシ基はアルカリ又はアルカリ土類金属の上述のイオンの1つで塩化される。
本発明の好ましい態様は、上述のようにベンジダミンのヒアルロン酸との全又は部分塩により表される。この種の塩はベンジダミン又はその塩酸塩よりもずっと大きく長く続く麻酔作用を与えるばかりでなく、抗炎症作用を高め、そして驚くべきことに刺激作用を減じ、従って活性及び刺激濃度又は用量間のギャップを広げる。実際、ベンジダミンは、麻酔剤又は抗炎症剤として、該薬剤が適用部位から系へ早く通過する等の局所作用の短さ、及び所望の作用に必要な用量から遠くない用量で生じる刺激作用の開始等のいくつかの欠点を示ことが知られている。
麻酔剤とのヒアルロン酸塩の活性はヒアルロン酸の分子量により変化し得ることが本発明により更に見出された。好ましい麻酔剤の1つであるベンジダミンについては、ヒアルロン酸の低分子量分画で塩化された場合、製品は最も改良された性質を有することが見出された。他の好ましい麻酔剤であるブピバカインについては、ヒアルロン酸の高分子量分画で塩化された場合、製品は最も改良された性質を有することが見出された。アルカリ又はアルカリ土類金属について、ナトリウム塩は好ましい1価塩であり、カルシウム塩は好ましい2価塩であることも見出された。
本発明の新規なベンジダミンの塩は、上述の他の麻酔剤塩基と同様に、眼科におけるその有利な利用に加えて、非常に広範囲な利用分野を有する新規な薬剤であることが証明された。例えば、様々な原因の口内炎、扁桃炎、気管炎等の口又は気道における炎症性過程、放射又は化学療法により、気管支鏡法等の外科的又は診断的挿管により起こる粘膜炎、赤ん坊における生歯障害を含め一般に歯科及び歯肉障害、鼻炎、耳道に影響する炎症性の過程、様々な原因の結膜炎、直腸肛門状態、関節における外傷性及び変性の炎症過程、放射又は化学療法、外科手術、診断操作、出産によって起されるものを含む様々な種類の外陰膣炎及び尿道炎、及び一般的にいずれかの種類のいずれかの炎症性障害における利用である。
本発明による新規なヒアルロン酸の技術的効果は、ラビットの眼の乾燥性炎症における、それ自体で用いた麻酔剤成分のそれに比較してより大きい麻酔作用に関する以下の実験結果により証明される(表1−6)。ベンジダミン塩は物質の刺激発生作用の減少を示す(表7)。
生物学的試験
A.局所麻酔剤とのヒアルロン酸塩のラビットの角膜に及ぼす麻酔効果の評価
方法
角膜麻酔
角膜麻酔を、ラッビットにおけるまたたき反射を測定することにより、Camougis及びTankman(Camougis等(1971),”Methods in Pharmacology”,Vol.1,A.Schwartz編,Appleton-Century-Crofts,New York,p.1)の方法により評価した。50mlの溶液を結膜嚢に注ぎ込んだ。剛毛で試験して、またたき反射を、注ぎ込みの前及び処置後1時間まで5−10分ごとに測定した。各試験時間に、麻酔の程度を、眼のまたたき反射が得られる前の刺激の数により与えられる10までのスコアにより表した。各化合物についての全体の麻酔効果は、時間にわたる麻酔の程度の曲線(AUC)の下の面積により定量化した。
結果
表1に示すように、リドカイン、ブピバカイン及びベンジダミンのヒアルロン酸塩は、それぞれの塩酸塩より大きい局所活性を示す。観察されるように、麻酔剤の作用を増加させる効果は、アルカリ又はアルカリ/土類イオンにより変化する。ナトリウムとは異なり、カルシウムの存在は、ブピバカイン及びベンジダミンよりむしろリドカインを選択的に助ける。
このイオン選択性は用いたヒアルロン酸の分子量に依存することをも示す。表2からわかるように、イオン選択性は、低分子量ヒアルロン酸、特に50−350kDa(誘導体FID6020XX)の分子量範囲にのみ存在し、高分子量ヒアルロン酸、500−730kDa及び750−1200(誘導体FID61.20XX及びFID62.20XX)の分子量範囲には存在しない。
更に、表3に示すように、活性の程度は用いたヒアルロン酸の分子量に依存する。
1価アルカリ塩のうち、最も活性な誘導体は表4に示すようにナトリウムによる塩化により得られる。表4には50−350kDaの分子量範囲を有するヒアルロン酸とのリドカインのの誘導体を報告する。
表5からわかるように、塩化の程度は誘導体の生物学的活性に影響する。表5において、500−730kDaの分子量範囲を有するヒアルロン酸のブピバカイン及びナトリウムによる部分塩を、塩酸塩及び全塩と比較して報告する。表6において、50−350kDaの分子量範囲を有するヒアルロン酸のベンジダミン及びナトリウムによる部分塩を、塩酸塩と比較して報告する。
B.ラットの足におけるベンジダミン塩の刺激作用の減少の評価
方法
刺激
試験溶液(1%、重量/重量、塩酸塩で)の各々の0.1mlをラットの後足に注入した。足の容積を注入前及び30−60−120−240分後にプレシスメーターで測定した。浮腫及びその結果の刺激発生作用を足の容積の増加に基づいて測定した。刺激作用を様々な測定時間における容積の増加の和により表す。
結果
該ヒアルロン酸塩は、そのより小さい浮腫形成作用により示されるように、塩酸塩より刺激発生性が小さい(表7)。
製造方法
出発物として使用すべきヒアルロン酸および塩基性麻酔薬は既に知られており、以下に記載するような既知の方法により製造することができる。本発明は、次の実施例により説明することができる。
実施例1
ヒアルロン酸ナトリウム塩(分子量50−350kDa)を16mg/mlの濃度で水に溶解する。ジャケット(この内部では、4℃で流体の流動がある)が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをHCl 1Nで予め処理しておいた酸性樹脂Bio−Rad AG50W−X8で充填する;そのカラムに酸性型の樹脂5mlを充填して、中性のpHとなるまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩の溶液を通過させて、その結果得られた溶液を、4℃に設定した恒温槽を備えた容器に集める。
カラム内での流動は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を全部通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えて、これらの洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を11.8mg/mlの濃度で得る。
実施例2
ヒアルロン酸ナトリウム塩(分子量500−730kDa)を5.0mg/mlの濃度で水に溶解する。ジャケット(この内部では、流体が4℃の温度で流動する)が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをHCl 1Nで予め処理しておいた酸性樹脂Bio−Rad AG50W−X8で充填する;そのカラムに酸性型の樹脂5mlを充填して、中性のpHに達するまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩溶液を通過させて、その結果得られた溶液を、4℃の温度に設定した容器に集める。
カラム内の流体は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えて、これらの洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を3.78mg/mlの濃度で得る。
実施例3
ヒアルロン酸ナトリウム塩(分子量750−1200kDa)を3.0mg/mlの濃度で水に溶解する。ジャケット(これを通して、流体が4℃の温度で流動する)が取り付けられたガラスカラムを使用して、カラムをHCl 1Nで予め処理しておいた酸性樹脂Bio−Rad AG50W−X8で充填する;そのカラムに酸性型の樹脂5mlを充填して、中性のpHとなるまで水で洗浄する。この時点で、その樹脂にヒアルロン酸ナトリウム塩を通過させて、その結果得られた溶液を、4℃に設定した恒温槽を備えた容器に集める。
カラムを通しての流動は、そのカラムの出口に取り付けられた臑動ポンプにより調節する。そのカラムに溶液を通過させたら、樹脂を水で洗浄して、生成物の損失を最小限に抑えた後、洗浄物をヒアルロン酸溶液に加え、このようにして、ヒアルロン酸として表される最終溶液を2.36mg/mlの濃度で得る。
実施例4
実施例1に記載したように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.77gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch 4フィルターで濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ベンジダミンとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、次のように製造することができる:ベンジダミン塩酸塩3.0gを50mg/mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpHが10〜11の間となるよう、等モル量のNaOH 1Nを5%過剰に足して加える。
これらの条件で、ベンジダミン塩基が解離して、油状物質として水から分離する。それをエチルエーテルで分配して(50mlで2回分配する)、塩基を完全に抽出する。エーテル相をプールし、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、乾燥状態となるまで蒸発させて、油状の残留物を減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物をTLC(溶離液:酢酸エチル/メタノール70:30;Rf=0.14)で純度に関して試験する。
実施例5
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.58gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.62mlを加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。ヒアルロン酸を、一部(75%)はベンジダミンで塩化して、一部(25%)はナトリウムで塩化する。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例6
実施例1に記載したように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中に存在する沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、その混合物をもう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例7
実施例1に記載したように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、そのヒアルロン酸溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 92.6mgを加えて、その混合物を数時間振盪する。その溶液中にこれ以上沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例8
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート10mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、そのヒアルロン酸溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを加えて、その混合物をもう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例9
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 92.6mgを加えて、その混合物を数時間振盪する。その溶液中にこれ以上沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例10
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート10mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを加えて、その混合物をもう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例11
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.39gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える。白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 92.6mgを加えて、その混合物をもう数時間振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がベンジダミンで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例12
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.72gを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、次のように製造することができる:ブピバカイン塩酸塩3.0gを25mg/mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpHが10〜11の間となるよう、等モル量のNaOH 1Nを5%過剰に足して徐々に加える。これらの条件で、ブピバカイン塩基が解離して、沈殿として水から分離する。その沈殿をGooch G4フィルターを通して濾過し、水で数回洗浄した後、減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物を、その融点(107°−108°)およびTLC(溶離液:酢酸エチル/メタノール70:30;Rf=0.79)を評価することにより、純度に関して試験する。
実施例13
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。
その溶液にブピバカイン塩基0.54gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.62mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(75%)がブピバカインで塩化されて、一部(25%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例14
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。
その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例15
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 1N 46.3mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例16
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.72gを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例17
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.54gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.62mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch 4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(75%)がブピバカインで塩化されて、一部(25%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例18
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例19
実施例2でのように3.78mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液250mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 46.3mgを加えて、振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例20
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.72gを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、ブピバカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例21
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.54gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.62mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(75%)がブピバカインで塩化されて、一部(25%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例22
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例23
実施例3でのように2.36mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液400mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にブピバカイン塩基0.36gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 46.3mgを徐々に加えて、振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がブピバカインで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
実施例24
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.59gを固体形で加えて、数時間振盪する。その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、リドカインとの化学量論的に中性のヒアルロン酸塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、次のように製造することができる:リドカイン塩酸塩3.0gを25mg/mlの濃度で水に溶解する。その水溶液のpHが10〜11の間となるよう、等モル量のNaOHを5%過剰に足して徐々に加える。これらの条件で、リドカイン塩基が解離して、これを沈殿の形で水から分離する。その沈殿をGooch G4フィルターを通して濾過し、水で数回洗浄した後、減圧乾燥させる。このようにして得られた生成物の純度を、その融点(68°−69°)およびTLC(溶離液:酢酸エチル/メタノール70:30;Rf=0.81)によって試験する。
実施例25
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.44gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.62mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(75%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
製造例26
実施例3でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.29gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例27
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを500mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.44gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 23mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(75%)がリドカインで塩化されて、一部(25%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例28
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.29gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Ca(OH)2 46.3mgを徐々に加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がカルシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例29
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.29gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、Mg(OH)2 36.5mgを加えて、振盪する。その溶液中にこれ以上全く沈殿がなくなったら、塩化反応は完了であると考えられる。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がマグネシウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例30
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.29gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、LiOH 1N 1.25mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がリチウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例31
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液にリドカイン塩基0.29gを固体形で加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、KOH 1N 1.25mlを加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(50%)がリドカインで塩化されて、一部(50%)がカリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するリドカインは、実施例24に記載したように製造することができる。
実施例32
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.69gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 0.25mlを加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(90%)がベンジダミンで塩化されて、一部(10%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例33
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.19gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.87mlを加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(25%)がベンジダミンで塩化されて、一部(75%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例34
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。ベンジダミン塩基0.08gをtert−ブタノール10mlで希釈して、その溶液をヒアルロン酸溶液に1滴ずつ徐々に加える:白色の沈殿が形成され、この沈殿は数時間以内に消失する。ベンジダミンの重量を量るために使用する容器をtert−ブタノールのアリコート5mlで2回洗浄した後、このtert−ブタノールをヒアルロン酸溶液に加える。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上縣濁しなくなったら、NaOH 1N 2.24mlを加えて、もう30分間振盪する。
この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(10%)がベンジダミンで塩化されて、一部(90%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用すべきベンジダミンは、実施例4に記載したように製造することができる。
実施例35
実施例1でのように11.8mg/mlの濃度で製造したヒアルロン酸の水溶液80mlを100mlのフラスコに入れる。その溶液を4℃に設定した恒温槽浴中で振盪する。その溶液に固体形のブピバカイン塩基0.18gを加えて、振盪する。数時間後、その溶液中の沈殿がこれ以上全く縣濁しなくなったら、NaOH 1N 1.87mlを徐々に加えて、もう30分間振盪する。この時点で、その溶液をGooch G4フィルターを通して濾過し、黄色のガラス瓶に小分けして、凍結乾燥させる。このようにして、一部(25%)がブピバカインで塩化されて、一部(75%)がナトリウムで塩化された中性塩を得る。
出発物として使用するブピバカインは、実施例12に記載したように製造することができる。
医薬品製剤
製剤例1:
ベンジダミン ヒアルロン酸塩(75%)を含む口嗽剤の製造
溶液100ml中に以下のものを含む:
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩 357 mg
(ベンジダミン塩基134.4mgに匹敵する)
賦形剤
−グリセロール 5000 mg
−エチルアルコール95° 7926 mg
−サッカリン 30 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル 180 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 20 mg
−ハッカ香味料 42.62mg
−キノリン黄色着色料(E104) 0.87mg
−青色パテントV着色料(E131) 0.14mg
−精製水 適量加えて、100mlとする。
製剤例2:
ベンジダミン ヒアルロン酸塩(75%)を含むスプレー剤の製造
溶液100ml中に以下のものを含む:
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩 357 mg
(ベンジダミン塩基134.4mgに匹敵する)
賦形剤
−グリセロール 5000 mg
−エチルアルコール95° 7926 mg
−サッカリン 30 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル 180 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 20 mg
−ハッカ香味料 42.62mg
−精製水 適量加えて、100mlとする。
製剤例3:
ベンジダミン ヒアルロン酸塩(75%)を含む肛門病用クリーム剤の製造
クリーム100ml中に以下のものを含む:
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩 1190 mg
(ベンジダミン塩基448mgに匹敵する)
賦形剤
−ワセリン 8000 mg
−ワセリン油 4000 mg
−ラノリン 12000 mg
−ポリソルベート80 5000 mg
−ポリエチレングリコール 6000 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル 93.5 mg
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 34 mg
−ラベンダー精 42 mg
−精製水 適量加えて、100mlとする。
製造例4:
ベンジダミン ヒアルロン酸塩(75%)を含む婦人科用溶液剤の製造
溶液100ml中に以下のものを含む:
−ベンジダミン ヒアルロン酸塩 238 mg
賦形剤
−トリメチルアセチルアンモニウム−p−トルエン スルホン酸塩 100 mg
−赤バラ香料 0.1ml
−精製水 適量加えて、100mlとする。
本発明をこのように記載することで、これらの方法を様々な点で変更することができることは明らかである。該変更は、本発明の精神および目的から逸脱するものとして考慮されるべきものではなく、当業者に明白であろういずれの変更も次の請求の範囲内である。
Claims (4)
- ヒアルロン酸のベンジダミンまたはブピバカインとの化学量論的中性塩であって、ヒアルロン酸のカルボキシ基の50〜75%はベンジダミンまたはブピバカインで塩化され、残りのカルボキシ基はナトリウムで塩化され、ヒアルロン酸は、50〜350kDaの分子量を有する塩。
- ヒアルロン酸のカルボキシ基がベンジダミンで75%塩化されている請求項1に記載の塩。
- 医薬の製造のための眼科学における請求項1または2に記載の塩の使用。
- ベンジダミンとのヒアルロン酸の塩を麻酔剤として用いる医薬の製造のための請求項2に記載の塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96PD000254A IT1287967B1 (it) | 1996-10-17 | 1996-10-17 | Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale |
IT96A000254 | 1996-12-06 | ||
PCT/IB1997/001288 WO1998017285A1 (en) | 1996-10-17 | 1997-10-17 | Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001503042A JP2001503042A (ja) | 2001-03-06 |
JP4334620B2 true JP4334620B2 (ja) | 2009-09-30 |
Family
ID=11391550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51916298A Expired - Fee Related JP4334620B2 (ja) | 1996-10-17 | 1997-10-17 | ヒアルロン酸の局所麻酔剤との塩からなる医薬品 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6224857B1 (ja) |
EP (1) | EP0956026B1 (ja) |
JP (1) | JP4334620B2 (ja) |
KR (1) | KR20000049281A (ja) |
AT (1) | ATE285241T1 (ja) |
AU (1) | AU712927B2 (ja) |
BR (1) | BR9713486A (ja) |
CA (1) | CA2268967C (ja) |
DE (1) | DE69732049T2 (ja) |
ES (1) | ES2235254T3 (ja) |
HK (1) | HK1023518A1 (ja) |
IT (1) | IT1287967B1 (ja) |
TR (1) | TR199900860T2 (ja) |
WO (1) | WO1998017285A1 (ja) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7338433B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-03-04 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding method |
ATE458445T1 (de) | 2002-08-28 | 2010-03-15 | Allergan Inc | Ermüdungsfeste magenbandvorrichtung |
DE10246340A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-29 | Wohlrab, David, Dr. | Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung |
US7238677B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-07-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Prevention of urogenital infections |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
JP4672302B2 (ja) * | 2003-08-05 | 2011-04-20 | 天藤製薬株式会社 | 安定な局所麻酔組成物 |
US20050095219A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | Shu-Ping Yang | Compositions for promoting vaginal cell proliferation and maturation |
AU2005208721B2 (en) | 2004-01-23 | 2010-09-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Releasably-securable one-piece adjustable gastric band |
WO2005087147A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Endoart S.A. | Closure system for tubular organs |
ATE517652T1 (de) | 2004-03-18 | 2011-08-15 | Allergan Inc | Vorrichtung zur volumeneinstellung intragastraler ballons |
US8251888B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Mitchell Steven Roslin | Artificial gastric valve |
US20070110788A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
US7798954B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hydraulic gastric band with collapsible reservoir |
US8043206B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-25 | Allergan, Inc. | Self-regulating gastric band with pressure data processing |
US7959943B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
US7976873B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
US7993675B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
US8088095B2 (en) * | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
AU2008256819A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
US8318695B2 (en) * | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
US8697044B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
ES2709120T3 (es) | 2007-11-16 | 2019-04-15 | Aclaris Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar la púrpura |
US20090143348A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
US8394784B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US8394782B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
ES2759373T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-05-08 | Medtronic Xomed Inc | Producto para el tratamiento de heridas crónicas con un sistema extracelular de solvatación de sustancias poliméricas |
US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエAllergan Holdings France S.A.S. | ヒアルロン酸および/またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
WO2010042493A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Allergan, Inc. | Mechanical gastric band with cushions |
EP2346324A4 (en) | 2008-10-06 | 2012-10-10 | Microbial Defense Systems Llc | ANTIMICROBIAL COMPOSITION AND METHODS OF MAKING AND USING |
US20100305397A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-12-02 | Allergan Medical Sarl | Hydraulic-mechanical gastric band |
US20100185049A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-22 | Allergan, Inc. | Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems |
US8390326B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-03-05 | William Marsh Rice University | Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof |
WO2011049958A2 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Otonomy, Inc. | Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations |
US20110171311A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US20110171286A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US8758221B2 (en) | 2010-02-24 | 2014-06-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system |
US8840541B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-09-23 | Apollo Endosurgery, Inc. | Pressure sensing gastric banding system |
WO2011110894A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Allergan Industrie Sas | Fluid composition for improving skin conditions |
HUE043344T2 (hu) | 2010-03-22 | 2019-08-28 | Allergan Inc | Térhálósított hidrogélek lágy szövet növelésére |
US20110270024A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Self-adjusting gastric band having various compliant components |
US9044298B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-02 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting gastric band |
US9028394B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-05-12 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting mechanical gastric band |
US20110270025A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Remotely powered remotely adjustable gastric band system |
US8517915B2 (en) | 2010-06-10 | 2013-08-27 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US20120059216A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
US8961393B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Gastric band devices and drive systems |
EP3456200B1 (en) | 2011-05-10 | 2023-05-03 | Next Science IP Holdings Pty Ltd | Article having an antimicrobial solid and use thereof |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
KR102015676B1 (ko) | 2011-06-03 | 2019-10-21 | 알러간, 인코포레이티드 | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
EP2581079B1 (en) | 2011-10-11 | 2016-12-07 | BioPolymer GmbH & Co. KG | Combination of hyaluronic acid and prilocaine |
US8876694B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-11-04 | Apollo Endosurgery, Inc. | Tube connector with a guiding tip |
US8961394B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-sealing fluid joint for use with a gastric band |
EP2985019B1 (en) | 2014-08-16 | 2021-10-20 | Church & Dwight Co., Inc. | Nasal composition having anti-viral properties |
EP2985027B1 (en) | 2014-08-16 | 2021-03-31 | Church & Dwight Co., Inc. | Nasal composition comprising mixture of hyaluronic acids and saline solution |
EP3620184A1 (en) | 2014-09-30 | 2020-03-11 | Allergan Industrie, SAS | Stable hydrogel compositions including additives |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
CN106187864B (zh) * | 2016-07-11 | 2018-11-23 | 江苏天和制药有限公司 | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 |
IT201800001890A1 (it) * | 2018-01-25 | 2019-07-25 | Fidia Farm Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
EP3977881B1 (en) | 2020-09-04 | 2024-06-19 | Bert Raf Celis | Sports clothing for cycling and accompanying cooling methods |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
NO169637C (no) * | 1983-10-11 | 1992-07-22 | Fidia Spa | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hyaluronsyre-fraksjoner |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
IT1247175B (it) | 1991-04-19 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Procedimento per la purificazione di acido ialuronico e frazione di acido ialuronico puro per uso oftalmico. |
US5942241A (en) * | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
-
1996
- 1996-10-17 IT IT96PD000254A patent/IT1287967B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-17 BR BR9713486-4A patent/BR9713486A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 DE DE69732049T patent/DE69732049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 WO PCT/IB1997/001288 patent/WO1998017285A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-17 EP EP97943093A patent/EP0956026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 KR KR1019990703392A patent/KR20000049281A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 TR TR1999/00860T patent/TR199900860T2/xx unknown
- 1997-10-17 AT AT97943093T patent/ATE285241T1/de active
- 1997-10-17 US US09/284,668 patent/US6224857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 JP JP51916298A patent/JP4334620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 CA CA002268967A patent/CA2268967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 AU AU44700/97A patent/AU712927B2/en not_active Expired
- 1997-10-17 ES ES97943093T patent/ES2235254T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-12 HK HK00102836A patent/HK1023518A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20000049281A (ko) | 2000-07-25 |
WO1998017285A1 (en) | 1998-04-30 |
US6224857B1 (en) | 2001-05-01 |
ATE285241T1 (de) | 2005-01-15 |
BR9713486A (pt) | 2000-04-11 |
IT1287967B1 (it) | 1998-09-10 |
HK1023518A1 (en) | 2000-09-15 |
AU712927B2 (en) | 1999-11-18 |
DE69732049T2 (de) | 2006-03-02 |
DE69732049D1 (de) | 2005-01-27 |
JP2001503042A (ja) | 2001-03-06 |
ITPD960254A1 (it) | 1998-04-17 |
AU4470097A (en) | 1998-05-15 |
TR199900860T2 (xx) | 1999-06-21 |
CA2268967A1 (en) | 1998-04-30 |
EP0956026A1 (en) | 1999-11-17 |
EP0956026B1 (en) | 2004-12-22 |
ES2235254T3 (es) | 2005-07-01 |
CA2268967C (en) | 2003-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4334620B2 (ja) | ヒアルロン酸の局所麻酔剤との塩からなる医薬品 | |
CA1341418C (en) | Substantially-pure non-inflammatory hyaluronic acid | |
CN110420211A (zh) | 治疗炎症、自身免疫性疾病和疼痛的方法 | |
CN105307498A (zh) | 用于治疗眼病的组合物、制剂和方法 | |
JP2002534400A (ja) | 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体 | |
TWI781296B (zh) | 含有迪夸弗索(Diquafosol)及陽離子性聚合物之眼科用組合物 | |
JP3597333B2 (ja) | 急性鼻炎を処置するための医薬製剤 | |
KR910005885B1 (ko) | 염화리소짐 및 글리치르히진산 디칼륨 함유 수용액제제 | |
WO2001074400A1 (fr) | Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant | |
CN115279731A (zh) | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 | |
WO2014180356A1 (en) | A sustained releasing pharmaceutical composition | |
ES2203889T3 (es) | Tratamiento de infecciones protozoarias. | |
JPS58131962A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
WO2017098396A1 (en) | Synergistic combination of pyrrolidone carboxylic acid and/or salts thereof and hyaluronic acid and/or salts thereof, for use in the treatment and/or prevention of dryness and irritation of the mucosae, and related pharmaceutical formulations | |
EP2758031A1 (en) | Ophthalmic gel compositions | |
RU2481835C2 (ru) | Ранозаживляющее средство для местного применения | |
KR100963611B1 (ko) | 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의제조방법 | |
WO2004075906A1 (ja) | 抗炎症剤及び抗炎症性医療材料 | |
PT93897A (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica de cromoglicato de sodio e carboxi-polimetileno | |
MXPA99003616A (en) | Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics | |
JPH11279205A (ja) | ヒアルロン酸類製剤の分解抑制方法 | |
JP4732784B2 (ja) | パンテノール含有口腔内粘膜付着製剤 | |
US5093348A (en) | Pharmaceutical composition for topical ophthalmic use having improved local tolerability | |
JPS63101352A (ja) | 眼科治療用組成物 | |
PL190385B1 (pl) | Lek zawierający sól kwasu hialuronowego ze środkiem znieczulającym do podawania miejscowego |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041014 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20041014 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080917 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090106 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090403 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090521 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090602 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090624 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |