ES2203889T3 - Tratamiento de infecciones protozoarias. - Google Patents
Tratamiento de infecciones protozoarias.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN METODO DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES PROTOZOARIAS, QUE EMPLEA COMPUESTOS DE N ACETONILBENZAMIDA EN UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE LOS PROTOZOOS. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES PARA CONTROLAR DICHOS PARASITOS PROTOZOARIOS, COMO GIARDIA LAMBLIA, LEISHMANIA MAJOR, ENTAMOEBA HISTOLYTICA, CRYPTOSPORIDIUM PARVUM, TOXOPLASMA GONDII Y MICROSPORIDIA.
Description
Tratamiento de infecciones protozoarias.
La presente invención se refiere al tratamiento o
profilaxis de infecciones protozoarias en el hombre o en animales.
En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de
infecciones protozoarias usando ciertos derivados de
N-acetonilarilamida que se sabe que inhiben el
crecimiento de hongos, véase, por ejemplo, las patentes de los
Estados Unidos 3.661.991; 4.822.902; 4.863.940; 5.254.584 y
5.304.572.
Los protozoos son microorganismos eucariotas
unicelulares que carecen de paredes celulares y normalmente son
móviles e incoloros. Se distinguen de las algas por su falta de
clorofila, de los hongos por su ausencia de pared celular y la
presencia de motilidad y de los mohos del fango por su falta de
formación de cuerpo fructífero.
Los protozoos se clasifican, en general, en
cuatro grupos principales basándose en sus mecanismos de motilidad
o ciclos de vida. Los flagelados son protozoos que utilizan de uno
a ocho flagelos para moverse. Los ciliados utilizan cilios, que son
más cortos que los flagelos y están presentes en grandes
cantidades. Los protozoos que se mueven extendiendo pseudópodos se
llaman amebas. El cuarto grupo principal son los esporozoos o
apicomplejos, que son parásitos intracelulares no móviles (excepto
durante su etapa sexual) y que penetran en las células huésped
mediante un mecanismo que implica su complejo apical
característico. Algunos protozoos no se ajustan a ninguno de estos
grupos, como los microporidios intracelulares no móviles, que
penetran en las células huésped mediante un mecanismo de
inyección.
Representantes clínicamente importantes del grupo
de los flagelados incluyen Giardia lamblia, Trichomonas
vaginalis, Leishmania spp. y Trypanosoma spp.
G. lamblia es un parásito intestinal de origen hídrico que se
presenta en todo el mundo, provocando diarrea y otros síntomas
intestinales. Los fármacos usados más comúnmente para tratar la
giardiasis son el metronidazol y otros miembros de los
5-nitroimidazoles. El metronidazol es un mutagénico
en el ensayo de Ames {Vogd et al., Mutation Research, vol. 26,
483-490 (1974)} y tiene diversos efectos secundarios
tóxicos. El desarrollo de resistencia a estos fármacos en
Giardia y otros parásitos protozoarios como por ejemplo
Entamoeba histolytica y Trichomonas vaginalis limita
también su efectividad. La leishmaniasis, una enfermedad con
peligro para la vida provocada por Leishmania spp., es un
problema de salud importante en todo el mundo, estimándose en
10-15 millones de personas infectadas y 400.000
nuevos casos cada año. En la actualidad no hay un tratamiento
satisfactorio para la leishmaniasis. El tratamiento elegido es
antimonio pentavalente en forma de estibogluconato sódico o
antimonato de meglumina. Ambos fármacos se administran
intravenosamente, tienen efectos secundarios adversos graves,
requieren hospitalización durante el tratamiento y no siempre no
eficaces. {M. Ouelette y B. Papadopoulou, Parasitology Today, vol.
9, pp. 150-153 (1993)}. Trypanosoma spp.
provoca enfermedades con peligro para la vida en los seres humanos,
incluyendo la enfermedad del sueño africano y la enfermedad de
Chagas, así como un buen número de enfermedades importantes en
animales domésticos. Leishmania y Trypanosoma son
géneros muy relacionados, y representan los patógenos principales
en el grupo de los cinetoplástidos de los protozoos.
Los ciliados, en general, no son patógenos,
excepto el Balantidium coli, que es un parásito
intestinal de los animales domésticos, en particular, de los cerdos.
Ocasionalmente, B. coli infecta a los seres humanos,
produciendo una disentería grave.
El grupo ameba incluye el parásito intestinal
Entanoeba histolytica, que provoca la disentería amébica y
los abscesos extraintestinales de órganos como el hígado y el
pulmón. El fármaco usado más habitualmente para tratar la infección
por E.histolytica es el metronidazol. Otras amebas libres
que ocasionalmente provocan infecciones en los seres humanos
incluyen Acanthamoeba y Naegleria spp.: estas
infecciones son, típicamente, difíciles de tratar.
Los Esporozoos comprenden un gran grupo de
protozoos, siendo todos ellos parásitos obligatoriamente. Esporozoos
representativos son Plasmodium spp. (que provoca malaria),
Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.,
Theileria spp. y Eimeria spp. (que provoca
coccidiosis en aves y en animales domésticos). Toxoplasma
gondii es un patógeno importante en pacientes
inmunocomprometidos y provoca encefalitis, una peligrosa enfermedad
con peligro para la vida. La terapia estándar para la encefalitis
toxoplásmica es una combinación de pirimetamina y sulfadiazina, sin
embargo, los efectos secundarios de este tratamiento son
frecuentemente tan severos que se hace necesario no continuar con
el tratamiento. Cruptosporidum parvum es una causa habitual
de infección intestinal que conduce a diarrea autolimitada, aunque
en los individuos inmunocomprometidos la infección por C.
parvum es crónica y con peligro para la vida. En la actualidad
no hay un tratamiento eficaz para la criptosporidiosis.
Los microsporidianos son patógenos intracelulares
obligatoriamente, que provocan infecciones intestinales y
sistémicas en pacientes inmunocomprometidos, así como infecciones,
económicamente importantes, en peces e invertebrados. La
microsporidiosis en los pacientes que padecen el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se relaciona, fundamentalmente,
con las especies de Encephalitozoon (incluyendo
E.intestinalis, E. cuniculi y E. hellem) y Enterocytozoon
bieneusi. La microesporidiosis es una causa frecuente de la
diarrea crónica en pacientes con SIDA y puede encontrarse también
fuera del intestino, en los ojos, en el tracto biliar, en los senos
nasales, en el tracto urinario y en el respiratorio.
\newpage
La mayoría de los fármacos utilizados actualmente
para el tratamiento de infecciones protozoarias no son
suficientemente eficaces, tienen efectos secundarios perjudiciales
y son difíciles o caros de administrar. En consecuencia, existe una
necesidad urgente de nuevos agentes quimioterapéuticos para combatir
los parásitos protozoarios.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que los
derivados de N-acetonilarilamida inhiben el
crecimiento de los parásitos protozoarios. Un primer aspecto de la
presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I:
en la
que:
A se selecciona entre fenilo, piridilo, furilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, quinolilo,
isoquinolilo, naftilo, piridazinilo, pirazinilo, benzotienilo,
indolilo, benzofuranilo, bencilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y haloalquinilo
(C_{2}-C_{6}) sustituidos e insustituidos,
seleccionándose los sustituyentes, independientemente, entre:
- a)
- de uno a cuatro halo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), haloalquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalquiltio (C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7}, -CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12}, -COOR^{13};
- b)
- anillos condensados de cinco, seis y siete miembros formados a partir de dos de dichos sustituyentes, y
- c)
- un anillo carbocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por: O, S, N y P;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) o haloalquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{6} y R^{7} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), y alquil
(C_{1}-C_{6})carbonilo;
R^{8} se selecciona entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6});
R^{9} se selecciona entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se
seleccionan, cada uno independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}); y X, Y y Z se seleccionan, cada
uno independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano
y alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con
tal que al menos uno de X, Y y Z sea halo, ciano, tiociano,
isotiociano o alquil
(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi;
enantiómeros y estereoisómeros de los mismos;
y
las sales de adición de ácido fisiológicamente
aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones protozoarias.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "halo" significa flúor, bromo, cloro o
yodo.
El término "alquilo
(C_{1}-C_{6})" significa un grupo
hidrocarburo saturado lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos por
grupo e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Grupos alquilo
halosustituidos, denominados como haloalquilos incluyen, por
ejemplo, clorometilo, trifluorometilo, bromoetilo,
pentafluoroetilo, yodopropilo y clorobutilo.
El término "alquenilo
(C_{2}-C_{6})" significa un grupo lineal o
ramificado que tiene al menos un doble enlace y de 2 a 6 carbonos
por grupo, e incluye, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
El término "alquinilo
(C_{2}-C_{6})" significa un grupo alquinilo
lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace y de 2 a 6
carbonos por grupo, e incluye, por ejemplo, etinilo,
2-propinilo y 2-butinilo.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" significa un alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos por grupo, e incluye, por
ejemplo, metoxi, propoxi, n-butoxi y
t-butoxi.
El término "alquiltio
(C_{1}-C_{6})" significa un grupo alquiltio
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos por grupo, e
incluye, por ejemplo, metiltio y propiltio.
Los grupos "haloalquilo",
"haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcoxi" y
"haloalquiltio" son grupos "alquilo", "alquenilo",
"alquinilo", "alcoxi" y "alquiltio",
respectivamente, que tienen de 1 a 5 sustituyentes halógeno.
El término "cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})" incluye, por ejemplo,
ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "alquilcarbonilo
(C_{1}-C_{6})" incluye grupos alquilo
lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 carbonos por grupo que
están unidos a un grupo carbonilo, por ejemplo, metilcarbonilo y
butilcarbonilo.
El término "alquilsulfoniloxi
(C_{1}-C_{6})" incluye grupos alquilo
lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono por
grupo que están unidos a un grupo sulfoniloxi, por ejemplo,
metilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi.
Los restos –NR_{6}R_{7} adecuados incluyen
amino, amino monosustituido y amino disustituido, como por ejemplo,
amino, metilamino, etilamino, acetilamino y dietilamino.
El término "nitro" significa un grupo que
tiene la fórmula estructural –NO_{2}.
El término "ciano" significa un grupo que
tiene la fórmula estructural -CN.
El término "tiociano" significa un grupo que
tiene la fórmula estructural -SCN.
El término "isotiociano" significa un grupo
que tiene la fórmula estructural -NCS.
Los restos –CR_{8}=NOR_{9} adecuados
incluyen, por ejemplo, hidroximinometilo, metoxiiminometilo,
etoxiiminometilo, metoxiiminoetilo y
metilcarboniloxiiminometilo.
Los sustituyentes -CONR^{11}R^{12} adecuados
incluyen amido (-CONH_{2}), amido monosustituido y amido
disustituido, como por ejemplo metilamido (-CONHCH_{3}),
dimetilamido (-CON(CH_{3})_{2}), propilamido y
dibutilamido.
Los sustituyentes NHCOOR^{10} adecuados
incluyen, por ejemplo, metilcarbamato e isopropilcarbamato.
En la presente invención también se contempla el
uso de compuestos que tienen la fórmula estructural (II) en la que
R^{4} y R^{5} conjuntamente forman un anillo condensado de 5, 6
ó 7 miembros, que puede contener hasta dos heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por O, S, N y P; R^{1} y
R^{2} son H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} no sea H; R^{3} se selecciona entre H, halo,
ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, carboxilo,
-NR^{6}R^{7}, -CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10},
-CONR^{11}R^{12} y -COOR^{13}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), y X e Y se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y
alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con tal
que al menos uno de X e Y no sea H.
Preferiblemente, A se selecciona entre fenilo,
piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo,
quinolilo, isoquinolilo, naftilo, piridazinilo, pirazinilo,
benzotienilo, indolilo, benzofuranilo, bencilo y cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) sustituidos e insustituidos.
En una realización preferida de la presente
invención, usando compuestos que tienen la fórmula estructural (I),
A es fenilo y los compuestos tienen la fórmula estructural:
en la
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, del grupo constituido por H, halo, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7},
-CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} y
-COOR^{13};
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
X e Y se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y
alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con tal
que al menos uno de X e Y sea distinto de H.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, los compuestos usados tienen la fórmula
estructural (II), en la que X es cloro; Y es H; R^{1} es metilo;
R^{2} se selecciona entre metilo y etilo; R^{3} y R^{5} se
seleccionan, cada uno independientemente, entre H, halo, metilo,
nitro, ciano, amino, -CH=NOCH_{3} y -NHCOOCH_{3} y R^{4} se
selecciona entre H, halo, amino, ciano, -CH=NOCH_{3},
-NHCOOCH_{3}, COOCH_{3} y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En una realización aún más preferida de la
presente invención, los compuestos tienen la fórmula estructural
(II), en la que X es cloro, Y es H, R^{1} es metilo, R^{2} es
etilo, R^{3} y R^{5} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre halo, metilo, ciano y -CH=NOCH_{3} y
R^{4} es H, amino, metilo o -CH=NOCH_{3}.
En otra realización preferida de la presente
invención, los compuestos tienen la fórmula estructural (I) en la
que A es 3-piridilo y los compuestos tienen la
fórmula estructural:
en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{3} y R^{4} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7},
-CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} y
-COOR^{13};
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} son H o alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
X e Y se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y
alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con tal
que al menos uno de X e Y sea distinto de H.
Cuando R^{1} y R^{2} son diferentes, es
posible la presencia de enantiómeros ópticos de los compuestos que
se usan en la presente invención, debido a la presencia de un átomo
de carbono asimétrico que une R^{1} y R^{2}. Se sabe que la
mayoría de compuestos biológicamente activos tienen enantiómeros
ópticos, siendo más activo uno de ellos que el otro. De manera
similar, para los compuestos usados en la presente invención, la
actividad biológica de uno de los enantiómeros puede ser mayor que
la del otro enantiómero. En dichos casos, en el alcance de la
invención se contempla el uso de ambos enantiómeros. Los
enantiómeros se conocen como enantiómeros "S" y enantiómeros
"R". El término "enantiómero S" significa que los cuatro
grupos sobre el carbono al que están unidos R^{1} y R^{2},
cuando se clasifican según el conjunto de reglas de secuencia del
sistema de Cahn-Ingold-Prelog
(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5,
385-415 (1966)), define el carbono como que tiene
una configuración S. El término "enantiómero R" significa que
los cuatro grupos forman una configuración R.
La presente invención se refiere al tratamiento
de infecciones protozoarias. Los protozoos que se pueden controlar
mediante la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
especies de Giardia, especies de Leishmania, especies
de Entamoeba, especies de Toxoplasma, especies de
Cryptosporidium y especies de microsporidia. La
presente invención se puede utilizar para tratar enfermedades
provocadas por protozoos en animales, incluyendo seres humanos,
animales domésticos como por ejemplo ganado, cerdos y aves de
corral.
La presente invención incluye administrar los
compuestos eficaces descritos en la presente memoria descriptiva a
animales por cualquier vía apropiada para la afección a tratar.
También son útiles las sales de adición de ácido fisiológicamente
aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria
descriptiva para tratar enfermedades. El término "sales de
adición de ácido fisiológicamente aceptables" pretende incluir
cualquier sal de adición de ácido inocua, orgánica o inorgánica, de
las formas básicas de los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva. En general, los compuestos que tienen grupos
básicos pueden formar sales de adición de ácido. Cuando hay
presentes varios grupos básicos, se pueden formar mono- o polisales.
Por ejemplo, los compuestos como los que contienen un anillo de
piridina o un sustituyente amino, se pueden hacer reaccionar con un
ácido fisiológicamente aceptable, y se puede administrar la sal de
adición de ácido resultante. Los ácidos inorgánicos adecuados para
usar en la preparación de las sales de adición de ácido se conocen
bien en la técnica de la formulación farmacéutica e incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y
fosfórico, y las sales ácidas de metales como por ejemplo
monohidrógeno ortofosfato sódico y hidrógeno sulfato potásico.
Ejemplos de ácidos orgánicos que formas sales adecuadas incluyen
ácidos mono, di y tricarboxílicos, como por ejemplo los ácidos
acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, fumárico,
benzoico, cítrico, maleico, tartárico, succínico, glucónico,
ascórbico, sulfámico, oxálico, pamoico, hidroximaleico,
hidroxibenzoico, fenilacético, salicílico, metanosulfónico,
etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico,
bencenosulfónico, o 2-fenoxibenzoico, o mezclas de
los mismos. (Véase, por ejemplo, Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts" en J. Pharm. Sci., 66:
1-19 (1977)). Las sales de adición de ácido se
pueden preparar mediante técnicas estándar como disolver la base
libre en una disolución acuosa o acuosa-alcohólica
u otro disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y
aislarlo evaporando la disolución o haciendo reaccionar la base
libre en un disolvente orgánico en cuyo caso la sal se separa
directamente o se puede obtener concentrando la disolución. En
general, las sales de adición de ácido son materiales cristalinos
que son más solubles en agua que la base libre. Como ejemplo
específico, se puede preparar la sal clorhidrato del compuesto 11
(descrito en la Tabla X, más adelante) disolviendo el compuesto en
etiléter anhidro, burbujeando en su interior cloruro de hidrógeno
gaseoso seco, filtrando y secando el precipitado resultante.
Para uso farmacéutico, los compuestos descritos
en la presente memoria descriptiva se pueden recoger en vehículos
farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo disoluciones,
suspensiones, comprimidos, cápsulas, ungüentos, elixires y
composiciones inyectables. Las preparaciones farmacéuticas pueden
contener del 0,1% al 99% en peso de ingrediente activo. Las
preparaciones que están en forma de una sola dosis, "forma de
dosificación unitaria" contienen, preferiblemente, del 20% al 90%
de ingrediente activo, y las preparaciones que no están en forma de
una sola dosis contienen, preferiblemente, del 5% al 20% en peso de
ingrediente activo. Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "ingrediente activo" se refiere a los
compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, a las
sales de los mismos y a las mezclas de los compuestos descritos en
la presente memoria descriptiva con otros compuestos
farmacéuticamente activos. Las formas de dosificación unitaria, como
por ejemplo comprimidos o cápsulas, contienen, típicamente, de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g del ingrediente
activo.
Las vías adecuadas para administrar las
preparaciones farmacéuticas incluyen la oral, rectal, tópica
(incluyendo dérmica, bucal y sublingual), vaginal, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica,
intratecal y epidural) y por el tubo naso-gástrico.
Los expertos en la técnica entenderán que la vía de administración
preferida dependerá de la afección a tratar y que puede variar con
factores como el estado del receptor.
Según la presente invención, los compuestos
eficaces descritos en la presente memoria descriptiva se pueden
administrar en solitario o junto con otros compuestos
farmacéuticamente activos. Los expertos en la técnica entenderán que
los compuestos farmacéuticamente activos que se pueden usar junto
con los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se
seleccionarán para evitar efectos negativos sobre el receptor o
interacciones indeseables entre los compuestos. Tal y como se usa en
la presente memoria descriptiva, el término "ingrediente
activo" pretende incluir los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva cuando se usan en solitario o junto con uno o
más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
La cantidad de los compuestos descritos en la
presente memoria descriptiva requerida para ser usada en el
tratamiento o profilaxis de las infecciones protozoarias dependerá,
entre otros, de la vía de administración, de la edad y el peso del
animal (por ejemplo un ser humano) que se va a tratar y de la
gravedad de la afección que se va a tratar. En general, una dosis
adecuada para administrar a un hombre para el tratamiento de
infecciones protozoarias varía en el intervalo de 1,0 mg a 200,0 mg
por kilogramo de masa corporal por día, por ejemplo de 5 mg/kg a
100 mg/kg, particularmente de 25 a 100 mg/kg. Se entenderá que para
administración a neonatos, se necesitan dosis menores.
Para el tratamiento profiláctico, pueden darse
también, aunque con menor frecuencia, el compuesto de fórmula I o
una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por ejemplo como una
sola dosis en días alternos, una o dos veces a la semana o una o
dos veces al mes. La dosificación para el tratamiento profiláctico
dependerá, entre otros, de la frecuencia de administración y,
cuando se use una preparación de liberación prolongada o una
formulación de liberación controlada, de la velocidad de liberación
del ingrediente activo. Por lo tanto, para una administración una
sola vez a la semana, una dosis profiláctica adecuada varía en el
intervalo de 0,5 a 100 mg/kg, por ejemplo, de 1,0 a 50 mg/kg,
particularmente de 5 a 50 mg/kg.
Aunque los compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva se pueden administrar en solitario para tratar
infecciones protozoarias, es preferible administrarlos como
formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones útiles comprenden uno
o más ingredientes activos y uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa
que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y
que es inocuo para el receptor. Las formulaciones farmacéuticas
útiles incluyen las que son adecuadas para administración oral,
rectal, nasal, tópica, vaginal o parenteral, así como para
administración por el tubo naso-gástrico. Las
formulaciones se pueden preparar, convenientemente, en forma de
dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier
procedimiento conocido en la técnica farmacéutica. Dichos
procedimientos incluyen la etapa de poner en contacto el ingrediente
activo con el vehículo, que puede constituir uno o más ingredientes
accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en
contacto uniformemente los ingredientes activos con vehículos
líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después,
si fuera necesario, se da forma al producto.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral se pueden usar en unidades discretas como por ejemplo
cápsulas, pastillas o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o
gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o
no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua
en aceite. El ingrediente activo se puede administrar también como
bolo o pasta o puede estar contenido en liposomas.
Se puede preparar un comprimido por compresión o
moldeo, y puede incluir uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo el
ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma de fluidez
libre, como por ejemplo polvo o gránulos. Los ingredientes
accesorios con los que se puede mezclar el ingrediente activo
incluyen uno o más de los siguientes: un aglutinante como por
ejemplo povidona, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa; un
lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un disgregante
como por ejemplo almidón glicolato sódico, povidona reticulada o
carboximetilcelulosa sódica reticulada; agentes tensioactivos o
agentes dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar
moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo
en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos se pueden recubrir o ranurar y se pueden formular de
manera que proporcionen un ingrediente activo en su interior de
liberación lenta o controlada, usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones que proporcionen el
perfil de liberación deseado.
Se puede rellenar una cápsula con polvo suelto o
comprimido del ingrediente activo en una máquina de llenado
adecuada, opcionalmente con uno o más aditivos. Los ejemplos de
aditivos adecuados incluyen aglutinantes como por ejemplo povidona,
gelatina, lubricantes, diluyentes inertes y disgregantes, tal y como
se ha descrito anteriormente para los comprimidos. Las cápsulas se
pueden formular también de manera que contengan gránulos o
subunidades discretas para proporcionar una liberación controlada o
lenta del ingrediente activo. Esto puede lograrse, por ejemplo,
extruyendo y esferonizando una mezcla húmeda del ingrediente activo
con un agente de extrusión como por ejemplo celulosa
microcristalina. Los esferoides producidos de esta manera se pueden
recubrir con una membrana semipermeable de, por ejemplo,
etilcelulosa, para producir propiedades de liberación
sostenida.
Para administración tópica, los compuestos se
aplican, preferiblemente, como ungüento o crema que contiene el
ingrediente activo en una cantidad de, por ejemplo, el 0,075 al 20%
en peso, preferiblemente del 0,2 al 15% en peso, y más
preferiblemente del 0,5 al 10% en peso. Cuando lo formulado es un
ungüento, el ingrediente activo se puede incorporar en una base de
ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el
ingrediente activo se puede formular como crema con una base de
crema de aceite en agua o de agua en aceite.
La fase acuosa de la base de crema puede incluir
un alcohol polihídrico. Un alcohol polihídrico es un alcohol que
tiene dos o más grupos hidroxilo, como por ejemplo propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. La cantidad de
alcohol polihídrico es, típicamente, de aproximadamente el 30% en
peso. Las formulaciones tópicas pueden incluir uno o más compuestos
para potenciar la absorción o la penetración del ingrediente activo
a través de la piel o de otras zonas afectadas. Ejemplos de dichos
potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y
análogos relacionados.
La fase oleosa de la base de crema puede incluir
otros ingredientes usados habitualmente en la técnica, como por
ejemplo uno o más emulgentes, una grasa o un aceite o ambos grasa y
aceite. Preferiblemente, se incluye un emulgente hidrófilo junto
con un emulgente lipófilo, que actúa como estabilizante. También es
preferible incluir un aceite y una grasa. Junto con el emulgente,
con o sin el estabilizante, se prepara una cera emulgente, y la
cera emulgente, junto con el aceite o la grasa dan lugar a una base
de ungüento emulgente que forma la fase oleosa dispersa de la
formulación en crema.
Los emulgentes y los estabilizantes de la
emulsión adecuados para usar en las formulaciones de los compuestos
usados en la presente invención incluyen alcohol cetoestearílico,
alcohol miristílico, monoestearato de glicerol y lauril sulfato
sódico. Ejemplos de emulgentes adecuados disponibles en el mercado
incluyen monoestearato de polioxietilen (20) sorbitano Tween ® 60 y
un monooleato de sorbitano Span ® 80.
La elección de aceites o grasas adecuados para la
formulación depende de las propiedades deseadas. La crema debería
ser, preferiblemente, no grasa, que no manche y el producto debería
ser lavable con una consistencia adecuada para evitar el goteo en
las tuberías u otros recipientes. Se pueden usar ésteres alquílicos
mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo
diisoadipato, isocetilestearato, diéster de propilenglicol de
ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, deciloleato,
palmitato de isopropilo, butilestearato o palmitato de
2-etilhexilo. Los ésteres se pueden usar en
solitario o combinados, dependiendo de las propiedades deseadas.
Alternativamente, se pueden usar lípidos de punto de fusión
relativamente alto como por ejemplo parafina blanda blanca o
parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica a los ojos incluyen también gotas para los ojos en las que
el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo
adecuado, como por ejemplo un disolvente acuoso para el ingrediente
activo. La concentración del ingrediente activo es, preferiblemente,
del 0,5% al 20% en peso, más preferiblemente del 0,5% al 10% en
peso, más preferiblemente de aproximadamente el 1,5% en peso.
Las formulaciones adecuadas para administración
rectal pueden estar en forma de un supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o alcohol
graso superior, triglicéridos o ácidos grasos saturados.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden administrar como pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que
contienen los vehículos apropiados.
El ingrediente activo se puede formular, también,
como disolución o suspensión adecuada para la administración por el
tubo naso-gástrico.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y
no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostatos y solutos que dan lugar a formulaciones isotónicas
con la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no
acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes, liposomas u otros sistemas microparticuados diseñados
para dirigir el ingrediente activo hacia los componentes sanguíneos
o hacia uno o más órganos. Las formulaciones pueden estar en dosis
unitarias o en envases multidosis, como por ejemplo ampollas y
viales sellados y se pueden almacenar en condiciones de
liofilización, necesitando sólo añadir un vehículo líquido estéril,
como por ejemplo agua adecuada para inyección, inmediatamente antes
de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección se pueden
preparar, extemporáneamente, a partir de polvos, gránulos y
comprimidos estériles de los tipos descritos en la presente memoria
descriptiva.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis o unidad diaria, una
subdosis diaria o una fracción apropiada de la misma, del
ingrediente activo.
Los compuestos descritos en la presente memoria
descriptiva se pueden formular también como preparaciones de
liberación prolongada de actuación a largo plazo, que se pueden
administrar por inyección intramuscular o mediante implantación, por
ejemplo subcutánea o intramuscularmente. Las preparaciones de
liberación prolongada pueden incluir, por ejemplo, materiales
poliméricos o hidrófobos apropiados, o resinas de intercambio
iónico. Dichas formulaciones de actuación a largo plazo son
particularmente útiles para el uso profiláctico.
Debe entenderse que además de los ingredientes
que se han mencionado, particularmente, anteriormente, las
formulaciones que se usan en la presente invención pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica, dependiendo del modo de
administración. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para
administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos descritos en la presente memoria
descriptiva se pueden usar también según la presente invención junto
con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes usados en el
tratamiento de pacientes inmunocomprometidos, incluyendo agentes
antibacterianos; agentes antifúngicos; agentes anticancerígenos como
por ejemplo interferones como el interferón alfa; agentes
antivíricos como por ejemplo azidotimidina; inmunoestimulantes e
inmunomoduladores. El compuesto de fórmula I se puede administrar
también junto con o simultáneamente con agentes antidiarreicos como
por ejemplo clorhidrato de loperamida y/o clorhidrato de
difenoxilato, o con sulfato de morfina. También se puede llevar a
cabo, simultáneamente, la terapia de rehidratación oral.
Las composiciones adecuadas para uso veterinario
incluyen las concebidas para administración oral, parenteral e
intrarumenal.
Las composiciones adecuadas para administración
oral incluyen pociones (dosificación líquida oral), que pueden ser
disoluciones o suspensiones; comprimidos, bolos, pasta o
preparaciones alimentarias en forma de polvos, gránulos o
aglomerados.
Alternativamente, las composiciones veterinarias
se pueden adaptar para administrarlas parenteralmente mediante
inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa de una disolución
o suspensión estéril, por implantación o como inyección
intramamaria en la que se introduce una disolución o suspensión en
la ubre por la tetilla.
Para inyección intrarumenal, las composiciones de
la invención pueden ser disoluciones o suspensiones sólidas o de
microcápsulas. Típicamente, las composiciones son similares a las
preparaciones líquidas orales o a las preparaciones parenterales
descritas en la presente memoria descriptiva. Dichas composiciones
se inyectan directamente en el rumen, habitualmente a través del
costado del animal, por ejemplo mediante una jeringa y aguja
hipodérmicas o mediante un dispositivo de inyección automática capa
de administrar dosis sencillas o múltiples.
Para administración veterinaria, el compuesto de
fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se formula,
preferiblemente, con uno o más vehículos veterinariamente
aceptables.
Para administración oral, los polvos finos o
gránulos pueden contener agentes de dilución, por ejemplo lactosa,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, vehículos minerales, etc.,
agentes dispersantes y/o tensioactivos, por ejemplo polisorbatos
como los Tween o los Span, y se pueden presentar en una poción, en
agua o en un jarabe, en un bolo, pasta o en una preparación
alimentaria, en cápsulas o bolsitas en estado seco o en una
suspensión no acuosa, o en una suspensión en agua o jarabe.
Cuando sea deseable o necesario, se pueden
incluir agentes conservantes, de suspensión, espesantes o
emulgentes. Si se pretende el uso oral, se proporcionará un bolo
con medios de retención para inhibir la regurgitación, por ejemplo,
se puede hacer pesado con un material de alta densidad como hierro
o volframio o similar o se puede retener por su forma, por ejemplo,
con alas que surgen después de su administración. Los bolos pueden
contener agentes disgregantes como por ejemplo almidón de maíz o
metilcelulosas de calcio o de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa,
gomas vegetales con base guar, alginatos sódicos o almidón
glicolatos sódicos; agentes de granulación o de unión como por
ejemplo almidón en forma de mucílago, derivados de almidón, como por
ejemplo "Copo de Nieve", derivados de celulosa como por
ejemplo talco, estearato cálcico, metilcelulosa, gelatina o
polivinilpirrolidona; y/o agentes de lubricación, como por ejemplo
estearato magnésico o ácido esteárico.
Para administración parenteral, los compuestos se
pueden presentar en disoluciones de inyección estériles que pueden
contener antioxidantes o tampones, o como suspensiones inyectables.
Los disolventes adecuados incluyen agua, en el caso de
suspensiones, y disolventes orgánicos como por ejemplo
dimetilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida, lactato de
etilo, dimetilsulfóxido, alcoholes, por ejemplo, etanol, glicoles,
por ejemplo etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y
hexametilenglicol, polietilenglicoles que tiene pesos moleculares
medios de aproximadamente 90 a 7.500, formalglicerina, glicofural,
glicerol, isopropilmiristato, N-metilpirrolidona,
polietilenglicoéteres de 2-pirrolidona del alcohol
tetrahidrofurfurílico y dietilenglicol, y aceites fijos y neutros,
por ejemplo aceite de coco fraccionado. Las formulaciones
parenterales pueden incluir también agentes isotónicos.
Para uso veterinario, se puede utilizar el
compuesto de fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo, junto con otros agentes terapéuticos usados en el campo de
la salud animal, por ejemplo con agentes anticoccidianos o
antiteileriales.
Los compuestos particulares útiles en el
procedimiento de la presente invención incluyen los compuestos
enumerados en las Tablas 1-3.
En la Tabla 1 se muestran compuestos que tienen
la fórmula estructural (II).
Compuesto | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | x | y |
1 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | NH_{2} | Cl | Cl | H |
2 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | CH = NOCH_{3} | H | Cl | Cl | H |
3 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Br | H | CH_{3} | Cl | H |
4 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | H | Cl | Br | Br |
5 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | H | Cl | Cl | H |
6 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | CH = NOCH_{3} | NH_{2} | Cl | Cl | H |
7 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | H | Cl | SCN | H |
8 | CH_{3} | CH_{3} | Cl | H | Cl | NCS | H |
9 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | F | Cl | Cl | H |
10 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | CH_{3} | Cl | Cl | H |
11 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | F | F | F | Cl | H |
12 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | F | H | F | Cl | H |
13 | CH_{3} | CH_{3} | Cl | H | Cl | Cl | H |
14 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Br | NH_{2} | Br | Cl | H |
La Tabla 2 enumera compuestos que tienen la
fórmula estructural (III).
Compuesto | R1 | R2 | R3 | R4 | x | y |
15 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Br | H | Cl | H |
La Tabla 3 enumera compuestos que tienen la
fórmula estructural (II), en los que R^{4} y R^{5} forman,
conjuntamente, un anillo condensado.
Compuesto | R1 | R2 | R3 | R4R5 | x | y |
16 | CH_{3} | C_{2}H_{5} | Cl | -N=CH-O- | Cl | H |
Los compuestos 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12 y 13 de
la Tabla 1 se prepararon según los procedimientos de síntesis
descritos en la patente de los Estados Unidos 4.822.902, columnas
5-8 y 11-17.
El compuesto 2 de la Tabla 1 se preparó según los
procedimientos de síntesis descritos en la patente de los Estados
Unidos 5.254.584, columnas 10-14.
El compuesto 10 de la Tabla 1 se preparó según
los procedimientos de síntesis descritos en la patente de los
Estados Unidos 5.304.572, columnas 4-8.
Los compuestos 1 y 14 de la Tabla 1 se prepararon
usando técnicas convencionales de síntesis, según se describe, por
ejemplo en la patente de los Estados Unidos 4.863.940, columnas
5-7, a partir de los ácidos benzoicos o cloruros de
benzoílo apropiados. Por lo tanto, los compuestos 1 y 14 se
prepararon a partir de cloruro de
4-amino-3,5-diclorobenzoílo
y cloruro de
4-amino-3,5-dibromobenzoílo,
respectivamente.
El compuesto 6 se preparó por reacción del
cloruro de benzoílo IV, en el que R^{3} es Cl, R^{4} es
NH_{2} y R^{5} es CHNOCH_{3}, con el derivado de
\alpha-amino-\alpha'-clorocetona
V, en el que R1 es metilo y R2 es etilo, tal y como se ilustra en el
Esquema A:
Esquema
A
El cloruro de benzoílo de partida usado para
preparar el compuesto 6 se preparó como se indica a continuación en
el esquema B
\newpage
Esquema
B
El compuesto V se preparó tratando la amina
acetilénica (VII) con anhídrido trifluoroacético en presencia de un
disolvente como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo,
etiléter o agua y una base como por ejemplo trietilamina, carbonato
sódico, bicarbonato sódico o hidróxido sódico dando la amida
acetilénica VIII:
El tratamiento de la amida acetilénica VIII con
cloro o una fuente de cloro a una temperatura de -78ºC a 0ºC en
presencia de un disolvente como por ejemplo cloruro de metileno o
cloroformo proporcionó la oxazolina intermedia (IX). La oxazolina
IX se hidrolizó fácilmente en condiciones ácidas usando un ácido
como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico con un
disolvente como por ejemplo metanol o tetrahidrofurano a una
temperatura de 40ºC a 60ºC, dando la
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-diclorocetona
(X).
La deshalogenación catalítica selectiva de X dio
el derivado
\alpha-amino-\alpha'-clorocetona
V respectivo:
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo equipado con un condensador de reflujo, agitador superior y
entrada de gas, se pusieron 300 g de ácido
3-metil-4-nitrobenzoico
y 3 l de metanol. A la disolución bien agitada resultante se
burbujearon 20,8 g de cloruro de hidrógeno y la mezcla resultante se
sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante toda la noche.
El
3-metil-4-nitrobenzoato
de metilo esperado precipitó en forma de cristales amarillo claro,
que se recogieron mediante filtración por succión dando, después
del secado, 259,3 g. Este sólido se usó como tal en la siguiente
etapa.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo equipado con un condensador de reflujo, agitador superior,
embudo de adición y entrada de gas nitrógeno, se pusieron 220 g de
3-metil-4-nitrobenzoato
de metilo, 2 l de tetracloruro de carbono anhidro y 4 g de peróxido
de benzoílo. A la disolución resultante, irradiada con 275 vatios
de luz UV, se añadieron 198 g de bromo, gota a gota, durante un
periodo de 2 horas a reflujo. Después de que finalizara la adición,
la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 60 horas más. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido
formado se separó mediante filtración por succión. Este sólido
(159,1 g) estaba constituido por el
3-bromometil-4-nitrobenzoato
de metilo esperado con cantidades minoritarias del material de
partida. Las aguas madres junto con otros 220 g de
3-metil-4-nitrobenzoato
de metilo y 4 g de peróxido de benzoílo se devolvieron al matraz y
se trataron con 198 g de bromo, tal y como se ha descrito
anteriormente. Después de que finalizara la adición, la mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 96 horas más, se enfrió a
temperatura ambiente y el sólido resultante se separó por filtración
dando otros 252 g de
3-bromometil-4-nitrobenzoato
de metilo. Los sólidos se combinaron dando un total de 411,1 g de
3-bromometil-4-nitrobenzoato
de metilo con cantidades minoritarias de
3-metil-4-nitrobenzoato
de metilo y
3-dibromometil-4-nitrobenzoato
de metilo de partida. Este sólido se usó tal cual en la siguiente
etapa.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo equipado con un condensador de reflujo, agitador superior y
entrada de gas nitrógeno, se pusieron 411 g del
3-bromometil-4-nitrobenzoato
de metilo preparado anteriormente, 441 g de acetato de potasio
anhidro y 2 l de ácido acético glacial. La mezcla resultante se
sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó en un
rotavapor y el sólido amarillo claro resultante se trató con una
mezcla de 2 l de acetato de etilo y 1 l de agua. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua (3 x 400 ml), salmuera (1 x 400 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó
usando un rotavapor. La mezcla de reacción bruta se trituró con
hexano y se filtró dando 318 g del
3-acetoximetil-4-nitrobenzoato
de metilo esperado. Este compuesto se usó tal cual en la siguiente
etapa.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo equipado con un condensador de reflujo, agitador superior y
entrada de gas nitrógeno, se pusieron 318 g del
3-acetoximetil-4-nitrobenzoato
de metilo preparado anteriormente y 3,2 l de metanol anhidro. A la
disolución resultante se burbujearon 40 g de cloruro de hidrógeno y
la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente el disolvente se eliminó
usando un rotavapor dando 273 g de
3-hidroximetil-4-nitrobenzoato
de metilo como un sólido amarillo que contenía trazas de metanol,
que se usó tal cual en la siguiente etapa.
En un matraz de 5 litros de cuatro bocas de fondo
redondo se enfriaron 1,5 l de cloruro de metileno hasta -78ºC. Se
añadió lentamente cloruro de oxalilo (164 g, 1,29 moles), seguidos
de la adición, gota a gota, de 202 g (2,59 moles) de
dimetilfulfóxido seco en 125 ml de cloruro de metileno, manteniendo
la temperatura por debajo de -70ºC. Después de que finalizara la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos
y se añadieron, gota a gota, 273 g (1,29 moles) del
3-hidroximetil-4-nitrobenzoato
de metilo preparado anteriormente disuelto en 250 ml de cloruro de
metileno. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos más. Se añadió
trietilamina (392 g, 3,88 moles) en 125 ml de cloruro de metileno,
gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La
mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente
y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó usando
un rotavapor y el sólido resultante se trató con una mezcla de 2 l
de acetato de etilo y 1 l de agua. La fase orgánica se separó, se
filtró a través de tierras de diatomeas, y se lavó, secuencialmente,
con ácido clorhídrico acuoso diluido (2 x 250 ml), agua (2 x 250
ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 250 ml), agua (2 x 200
ml), salmuera (1 x 200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se eliminó usando un rotavapor. La mezcla de
reacción bruta se trituró con hexano y se filtró, dando 234,1 g de
3-formil-4-nitrobenzoato
de metilo esperado como un sólido amarillo. Este compuesto se usó
tal cual en la siguiente etapa.
A una mezcla bien agitada de 195 g de
3-formil-4-nitrobenzoato
de metilo, 1 l de cloruro de metileno y 370 ml de agua se añadió,
secuencialmente, 77,6 g de clorohidrato de metoxilamina, 76,2 g de
acetato sódico y 6,8 g de hidrogenosulfato de
tetra-n-butilamonio. La mezcla
resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente,
después se diluyó con 2 l de etiléter. La fase orgánica se separó y
se lavó, secuencialmente, con agua (1 x 500 ml), ácido clorhídrico
acuoso al 2% (2 x 500 ml), agua (2 x 250 ml) y salmuera (1 x 250
ml); después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se eliminó usando un rotavapor, dando 218,6 g del
3-metoxiiminometil-4-nitrobenzoato
de metilo esperado como un aceite rojizo que solidificó durante el
reposo, y que se usó tal cual en la siguiente etapa.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo se pusieron 0,9 l de ácido acético acuoso al 5% y 157 g
(2,8 moles) de hierro. A la mezcla bien agitada resultante se
añadieron 166,6 g (0,7 moles) del
3-metoxiiminometil-4-nitrobenzoato
de metilo preparado anteriormente disuelto en 0,9 l de acetato de
etilo seguido de la adición gota a gota de 0,9 l de ácido acético,
manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC. La mezcla resultante
se agitó a 35ºC durante 30 minutos y se filtró a través de tierra de
diatomeas. El filtrado se vertió en 5 l de agua. La fase acuosa se
separó y se lavó con etiléter (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron, secuencialmente, con agua (4 x 500 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 500 ml), agua (2 x 500 ml) y
salmuera (1 x 400 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se eliminó usando un rotavapor
dando 130 g del
4-amino-3-metoxiiminometilbenzoato
de metilo esperado.
En un matraz de 2 litros de tres bocas y fondo
redondo se pusieron 106 g (0,51 moles) del
4-amino-3-metoxiiminometilbenzoato
de metilo preparado anteriormente y 500 ml de acetonitrilo. La
mezcla resultante se calentó a 70ºC y se añadieron 75,2 g (0,56
moles) de N-clorosuccinimida en las porciones
adecuadas, manteniendo la temperatura por debajo de 80ºC. Después
de que finalizara la adición, la mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en un rotavapor. El
producto bruto se disolvió en 5 l de acetato de etilo. La
disolución orgánica se lavó con agua (3 x 500 ml) y después con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción
se concentró en un rotavapor hasta dar una pasta; se trituró con
hexano y se filtró dando el
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoato
de metilo esperado como un sólido amarillo. Esta reacción se
repitió usando las mismas cantidades dando un total de 210,5 g de
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoato
de metilo, que se usó tal cual en la siguiente etapa.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo se pusieron 210 g (0,86 moles) del
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoato
de metilo preparado anteriormente, 1,7 l de metanol y 462 g (1,73
moles) de hidróxido sódico acuoso al 15%. La mezcla resultante se
sometió a reflujo durante 3 horas, después de las cuales la mezcla
de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró usando un rotavapor. La mezcla
de reacción bruta se disolvió en 2 l de agua. La disolución acuosa
resultante se lavó una vez con 500 ml de acetato de etilo, se
enfrió en un baño de hielo y se acidificó hasta pH 2 con ácido
clorhídrico concentrado. El ácido
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoico
esperado precipitado como un sólido amarillo claro se separó
mediante filtración por succión. La torta de filtrado se lavó con
una mezcla 1:2 de etiléter y hexano dando, después del secado, 185,2
g (rendimiento del 94%).
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo se pusieron 180 g del ácido
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoico
preparado anteriormente, 2 l de tolueno, 3 ml de dimetilformamida y
104 g (64 ml) de cloruro de tionilo. La mezcla resultante se
calentó a 70ºC durante 2 horas, se filtró mientras estaba caliente y
el disolvente se eliminó usando un rotavapor dando 178,1 g del
cloruro de
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometilbenzoilo
esperado.
En un matraz de 3 litros, de cuatro bocas y fondo
redondo dotado con un agitador magnético, entrada de nitrógeno y
termómetro, se pusieron 234 gramos (g) (1,75 moles) de clorhidrato
de
3-amino-3-metil-1-pentino
y 1.000 ml de cloruro de metileno. A la mezcla bien agitada
resultante se añadieron lentamente 354 g (3, 51 moles) de
trietilamina (TEA) gota a gota, manteniendo la temperatura por
debajo de 30ºC. Después de que finalizara la adición, la mezcla de
reacción se agitó 120 minutos seguida de la adición, gota a gota de
334,5 g (1,59 moles) de anhídrido trifluoroacético disuelto en 500
ml de cloruro de metileno a la velocidad adecuada para mantener la
temperatura de la reacción a 0ºC. Después de que finalizara la
adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche y se concentró a vacío. La pasta resultante se
lavó con etiléter. La fase de etiléter se lavó, secuencialmente,
con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se trató con carbón vegetal
activado y se filtró a través del agente de filtrado Celita ®
(disponible en Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO). El
disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto
resultante se trató con pentano frío, se filtró y se secó, dando
255,5 g (83%) del
N-[3-(3-metil-1-pentinil)]trifluoroacetamida
esperado como un sólido blanco.
En un matraz de 5 litros, de cuatro bocas y fondo
redondo equipado con agitador mecánico, termómetro y una entrada de
gas, se disolvieron 255,5 g (1,32 moles) de
N-[3-(3-metil-1-pentinil)]trifluoroacetamida
en 4.000 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se enfrió
a -30ºC y se burbujearon 235 g de cloro en su interior durante un
periodo de 2 horas. Cuando finalizó la adición, la mezcla de
reacción se agitó a -30ºC durante 30 minutos y se calentó hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se evaporó en el
rotavapor dando el clorhidrato de
5-cloro-5-(diclorometil)-4-etil-4-metil-2-trifluorometiloxazolina
esperado, que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Se disolvió el clorhidrato de
5-cloro-5-(diclorometil)-4-etil-4-metil-2-trifluorometiloxazolina
preparado en la etapa anterior en 1800 ml de metanol, 72 ml de agua
y 190 ml de ácido clorhídrico concentrado, se calentó a 50ºC y se
agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla de
reacción bruta se enfrió y se vertió en una mezcla
hielo/agua/etiléter. Se separaron las fases y la fase de éter se
extrajo una vez con agua. El éter se reservó (extracto orgánico I).
Las fases acuosas combinadas se lavaron una vez con etiléter y la
fase orgánica se combinó con el extracto orgánico I (extracto
orgánico II). La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato sódico
acuoso saturado y se extrajo dos veces con etiléter. Las fases de
éter combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se trataron con carbono activado y se
filtraron a través de un agente de filtrado Celita®. A la disolución
incolora resultante se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro
manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. El sólido blanco
resultante se filtró y se secó dando 124,8 g del clorhidrato de
3-amino-1,1-dicloro-3-metil-2-pentanona
esperado como un sólido blanco. El filtrado de etiléter se combinó
con el extracto orgánico II y se concentró a vacío; el
residuo resultante (150 g) se introdujo en una mezcla de
metanol/agua/ácido clorhídrico concentrado y se calentó a 50ºC
durante el fin de semana. El tratamiento descrito anteriormente dio
otros 51 g de clorhidrato de
3-amino-1,1-dicloro-3-metil-2-pentanona.
La cantidad total obtenida fue de 175,8 g (rendimiento del
61%).
En una botella Parr^{TM} de 2 litros se
pusieron 41 g de clorhidrato de
3-amino-1,1-dicloro-3-metil-2-pentanona,
0,8 g de paladio al 10% sobre carbono y 400 ml de etanol. La mezcla
resultante se agitó en un aparato Parr^{TM} a 344,75 kPa (50 psi)
durante 3 horas. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de
un agente de filtrado Celita® y se evaporó a vacío dando un
aceite viscoso, que se introdujo en 300 a 400 ml de acetato de
etilo y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El
clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona
esperado cristalizó como un sólido blanco: se añadieron 300 ml de
hexano a la suspensión resultante y se filtraron dando 34 g (98%)
del clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona
esperado.
La reacción se repitió comenzando con 41 g; 41 g
y 51 g de clorhidrato de
3-amino-1,1-dicloro-3-metil-2-pentanona
dando un total de 132,1 g (rendimiento global del 90%) de
clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona.
En un matraz de 5 litros de tres bocas y fondo
redondo se pusieron 93 g de clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona
y 885 ml de agua. A la disolución resultante se añadieron 138,6 g
de bicarbonato sódico seguidos de 500 ml de acetato de etilo. A la
mezcla bien agitada resultante se añadieron 123,5 g de cloruro de
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminoetilbenzoilo
disuelto en 1000 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente
durante un periodo de 50 minutos. Después de que finalizara la
adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se separaron las dos fases y la fase orgánica se
lavó con agua (2 x 500 ml), salmuera (1 x 500 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó en un
rotavapor dando el producto bruto como un aceite marrón. Este
aceite se hizo pasar a través de una pequeña columna de gel de
sílice usando cloruro de metileno como disolvente de elución. La
evaporación del disolvente dio 133,3 g de la
4-amino-3-cloro-5-metoxiiminometil-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)benzamida
espera como un sólido blanquecino (pf
140-141ºC).
El compuesto 15 de la Tabla 2 se preparó según
los procedimientos de síntesis descritos en la patente de los
Estados Unidos 4.863.940.
El compuesto 16 se preparó por reacción del
derivado aromático (IV) correspondiente, en el que R_{3} es cloro
y R_{4} y R_{5} forman, conjuntamente, un anillo condensado,
con clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona
(compuesto V en el que R_{1} es metilo y R_{2} es etilo) tal y
como se ha ilustrado anteriormente en el Esquema A:
Para preparar la parte aromática del compuesto
16, se preparó el derivado 6-carboxibenzoxazol XI a
partir del derivado 2-aminofenol correspondiente
mediante procedimientos conocidos en la técnica y descritos en, por
ejemplo, E.C. Taylor, ed., The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, vol. 47, John Wiley & Sons, 1987
"Synthesis of Fused Heterocycles", editado por G.P. Ellis; p.
50, parte I y pp. 713-714, parte II). Este
procedimiento se explica a continuación:
Para preparar el compuesto 16, se preparó
6-carboxi-4-cloro-1,3-benzoxazol
a partir de ácido
4-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico
por tratamiento con trimetilortoformiato. El
6-carboxi-4-cloro-1,3-benzoxazol
se trató, en primer lugar, con cloruro de tionilo dando el cloruro
de ácido. El cloruro de ácido se trató con clorhidrato de
3-amino-1-cloro-3-metil-2-pentanona
en presencia de trietilamina dando el compuesto 16.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
ilustrar la presente invención.
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra G.
lamblia usando los procedimientos descritos en Katiyar, S.K. y
Edlind, T.D., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 35, pp.
2198-2202 (1991). Los valores de CE_{50} para los
compuestos de ensayo se expresaron en partes por millón (ppm), se
calcularon a partir de curvas de respuesta a dosis y se presentaron
en la Tabla 4. Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, la terminología "CE50" significa la concentración
del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el crecimiento en un
50% si se compara con una muestra de control que no tenía el
compuesto de ensayo. Se incluyó metronidazol como patrón en los
ensayos con propósitos de comparación.
Compuesto | CE50 (ppm) Giardia lamblia |
1 | 0,06 |
2 | 0,03 |
3 | 0,06 |
4 | 0,3 |
5 | 0,02 |
6 | 0,009 |
7 | 0,05 |
8 | 0,2 |
9 | 0,03 |
10 | 0,06 |
15 | 0,2 |
(Continuación)
Compuesto | CE50 (ppm) Giardia lamblia |
16 | 2,0 |
Metronidazol | 0,7 |
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra promastigotes
de L. major usando los procedimientos en Katiyar, S.K. y
Edlind, T.D., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 35, pp.
2198-2202 (1991). Los valores de CE_{50} para los
compuestos de ensayo se calcularon a partir de curvas de respuesta
a dosis y se presentaron en la Tabla 5.
Compuesto | CE50 (ppm) Leishmania major |
1 | 0,2 |
2 | 0,3 |
3 | 0,2 |
4 | 0,2 |
5 | 0,06 |
6 | 0,6 |
7 | 0,6 |
8 | 0,7 |
9 | 0,1 |
10 | 0,2 |
15 | 0,7 |
16 | 7 |
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra E.
hystolitica usando los procedimientos en Katiyar, S.K. y Edlind,
T.D., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 35, pp.
2198-2202 (1991). Los valores de CE_{50} para los
compuestos de ensayo se calcularon a partir de curvas de respuesta
a dosis y se presentaron en la Tabla 6. Se incluyó metronidazol como
patrón en los ensayos con propósitos de comparación.
Compuesto | CE50 (ppm) Entanoeba histolytica |
1 | 38 |
2 | 12 |
3 | 16 |
10 | 6 |
15 | 20 |
Metronidazol | 0,5 |
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra el ciliado
Tetrahymena pyriformis, que se usó como organismo indicador
para el Apicomplejo, ya que según diversos criterios, ciliados y
Apicomplejos están muy relacionados (Edlind T.D. et al., Mol.
Phylogenet. Evol. Vol. 5, pp. 359-367, 1996). Se
desarrolló T. pyriformis (cepa ATCC 30005) en 1 ml de medio
ATCC 357 a 25ºC en tubos de 4 ml de cultivo polialómero, sin
agitación. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO)
y se añadieron a los cultivos (que contenían 3.000 células/ml) de
manera que la concentración final de DMSO era de
0,1-0,3%. Después de 24 horas, se determinó el
número de células con un hemocitómetro, y se estimaron los valores
de CE_{50} a partir de las curvas de
dosis-respuesta. Los resultados se presentan en la
Tabla 7. Para comparar, se hizo el ensayo con las dinitroanilinas
trifluralina, pendimetalina y orizalina, que tienen actividad in
vitro contra el Apicomplejo Toxoplasma gondii
(Stokkermans et al., Exp. Parasitol. vol. 84, pp.
355-370, 1996) y Cryptosporidiumm parvum
(Arrowood et al., FEMS Microbiol. Lett., vol. 136, pp.
245-249, 1996)
Compuesto | CE50 (ppm) Tetrahymena pyriformis |
1 | 0,02 |
2 | < 0,01 |
3 | < 0,01 |
4 | 0,1 |
5 | 0,003 |
6 | 0,02 |
7 | 0,07 |
8 | 0,07 |
9 | 0,004 |
10 | 0,004 |
15 | < 0,01 |
16 | 0,6 |
orizalina | 0,4 |
pendimetalina | 2 |
trifluralina | > 6 |
Las altas actividades de los compuestos de ensayo
contra T. Pyriformis (Tabla 7) animaron al ensayo de los
compuestos de ensayo seleccionados contra Toxoplasma gondii
y Cryptosporidium parvum.
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra la replicación
de Toxoplasma gondii en células huésped L929
(L929-ATCC CCL 1, tejido conectivo de ratón) o HFF
(fibroblastos de prepucio humano) usando la técnica de
incorporación de [^{3}H]-uracilo de la siguiente
manera. Las células huésped se desarrollaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos de fondo plano a 37ºC en una
atmósfera con un 5% de dióxido de carbono en un medio de Eagle
modificado que contenía penicilina, estreptomicina y un 10% de
suero equino fetal. Los pocillos que contenían una monocapa
confluyente homogénea de células huésped se infectaron con
taquizoitos de T. Gondii en una proporción de 3 parásitos
por célula (aproximadamente 6 x 10^{4} taquizoitos por pocillo
que contiene 100 \mul de medio). Las disoluciones de los
compuestos de ensayo se prepararon en DMSO y se diluyeron en el
medio de desarrollo dando una serie de concentraciones de manera
que la concentración final de DMSO fue menor del 1%. Dos horas
después de la infección, los cultivos se lavaron para eliminar los
parásitos libres y se añadieron las diversas diluciones de los
compuestos de ensayo. Posteriormente, las células se recogieron a
las 24, 48 y 72 horas. Cuatro horas antes de cada recolección, se
añadieron 50 \mul de [^{3}H]-uracilo (1
\muCi). Las células se recogieron usando un recolector celular y
la radiactividad incorporada se midió usando un contador de
centelleo.
Se determinó la citotoxicidad de los compuestos
de ensayo hacia las células huésped usando el kit de titulación
celular 96™ (Promega Corporation, Madison, WI) de la siguiente
manera. Las células se sembraron a una concentración de 5 x 10^{3}
células por pocillo que contenían 100 \mul del medio en placas de
microtitulación de 96 pocillos de fondo plano, y se incubaron a
37ºC en una atmósfera con un 5% de dióxido de carbono durante 4
horas. Después se añadieron las disoluciones de los compuestos de
ensayo, preparadas como se ha descrito anteriormente y la
incubación continuó durante 24, 48 ó 72 horas. Cuatro horas antes
de cada uno de estos tiempos, se sustituyó el medio de desarrollo
que contenía el compuesto de ensayo por 100 \mul de medio fresco
seguido de la adición de 16 \mul de la disolución del kit de
tinción. Después de la incubación a 37ºC durante otras 4 horas, se
añadieron a cada pocillo 100 \mul de la disolución del kit de
solubilización/detención. El contenido de los pocillos se mezcló y
las placas se mantuvieron 1 hora a temperatura ambiente. Las placas
se leyeron entonces espectrofotométricamente en un lector de placas
a una longitud de onda de 570 nm. En las Tablas 8 y 9 se presentan
los efectos de los compuestos de ensayo sobre el desarrollo de
T. gondii y sobre del desarrollo de las células huésped
(valores entre paréntesis), expresando el alcance del desarrollo en
presencia del compuesto de ensayo como porcentaje de los de control
sin el compuesto de ensayo. Se incluyó atovacuona en el ensayo como
patrón. Los compuestos de ensayo mostraron una mayor actividad
inhibidora del desarrollo hacia T. gondii que hacia las
células huésped.
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos in vitro contra el desarrollo
de C. parvum en células huésped MDBKF5D2 y la toxicidad
hacia las células huésped, de la siguiente manera. Se prepararon
disoluciones de los compuestos de ensayo en DMSO a 50, 5, 0,5 y
0,05 mM y se diluyeron en un medio de Eagle modificado según
Dulbecco dando concentraciones de 100, 10, 1 y 0,1 \muM y una
concentración de DMSO del 0,2%. Para el ensayo de toxicidad hacia
las células huésped, los medios que contenían el compuesto de
ensayo (200 \mul) se introdujeron en dos pocillos de una placa de
microtitulación de 96 pocillos que contenía monocapas confluentes de
células MDBKF5D2 y dos pocillos sin monocapas y se incubaron a 37ºC
en una atmósfera con un 8% de dióxido de carbono. Después de 48
horas se añadieron la sal de tetrazolio MTS (disolución de Owen) y
metosulfato de fenazina a cada pocillo a concentraciones de 333
\mug/ml y 25 \muM, respectivamente. Se volvió a introducir la
placa en la incubadora en la oscuridad para que se desarrollara
durante 2 horas, entonces se transfirieron 100 \mul de cada
sobrenadante a una nueva placa de microtitulación y se leyó
espectrofotométricamente en un lector de placas a una longitud de
onda de 490 nm. Se calculó el porcentaje de toxicidad restando la
densidad óptica media (DO) de los sobrenadantes del fármaco de la DO
de los sobrenadantes del medio de control (sin fármaco), dividiendo
por la DO del medio de control y multiplicando por 100. Para
ensayar la actividad de inhibición de crecimiento frente a C.
parvum, se incubaron 3 x 10^{4} oocitos por pocillo en las
concentraciones mencionadas anteriormente de cada fármaco a 37ºC (8%
CO_{2}) en monocapas celulares confluyentes de MDBKF5D2 en placas
de microtitulación de 96 pocillos. Después de 48 horas, se
determinó el nivel de infección en cada pocillo mediante un ensayo
de inmunofluorescencia. El porcentaje de inhibición del desarrollo
se calculó restando el conteo de parásitos medio en los pocillos
que contenían el compuesto de ensayo del conteo de parásitos medio
en los pocillos con el medio de control (sin el compuesto de
ensayo), dividiendo por el conteo de parásitos medio en los pocillos
con el medio de control y multiplicando por 100. En la Tabla 10 se
presentan los efectos de los compuestos de ensayo sobre el
desarrollo de C. parvum y su toxicidad hacia las células
huésped. Se incluyó paromomicina en el ensayo, como patrón.
Se ensayó la actividad de inhibición de
crecimiento de los compuestos 2, 10 y 15 in vitro contra
E. Intestinalis, desarrollado en células de riñón de mono
verde africano (células Vero). Las células Vero se desarrollaron en
matraces de cultivo de 25 cm^{2} a 37ºC en una incubadora
humidificada con un 5% de dióxido de carbono. Los cultivos se
mantuvieron en un medio esencial mínimo (Gibco BRL, Gaithersburg,
Maryland, EE.UU.), complementado con L-glutamina,
sales de Earle, un 5% de suero fetal de ternero inactivado
térmicamente (Hyclone Labs. Inc., EE.UU.), fungizona (2 \mug/ml,
Gibco BRL) y gentamicina (50 \mug/ml, Gibco BRL). Se recogieron
esporas de E. Intestinalis del sobrenadante de un cultivo de
células Vero infectado y se usaron para infectar células normales
para producir una preparación reciente de esporas para los ensayos
de inhibición del desarrollo.
Los ensayos de inhibición del desarrollo se
llevaron a cabo en placas de cultivo de 24 pocillos. Se puso 1 ml
de células Vero (5 x 10^{4} células por ml) en cada pocillo, y
las células se incubaron durante 12-15 horas a 37ºC.
Después, se eliminó el medio sobrenadante y se sustituyó con 1 ml
del medio que contenía 1,5-2,0 x 10^{4} esporas
de E. Intestinalis por ml junto con 1 \mul del compuesto de
ensayo disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) o DMSO en solitario para
los tratamientos de control sin el compuesto de ensayo. Las placas
se incubaron a 37ºC y el medio se cambió cada 72 horas junto con
compuesto de ensayo recién preparado en DMSO o DMSO en solitario
(controles). Después de 2 semanas, el sobrenadante se transfirió de
cada pocillo a un tubo de microcentrifugación, después se concentró
por centrifugación, resuspendiendo los gránulos de esporas de E.
intestinalis resultantes en 300-500 \mul de
medio recién preparado. Entonces se determinó el número de esporas
en cada muestra, contando en un hemocitómetro. Los resultados de la
Tabla 11 muestran los efectos de los compuestos de ensayo sobre el
número de esporas y se expresan como porcentaje del número de
esporas en el tratamiento de control sin compuesto de ensayo.
Tratamiento | Concentración (\mug/ml)* | Desarrollo (% de control) |
Control | 100 | |
Compuesto 2 | 0,1 | 29 |
Compuesto 10 | 1,0 | 20 |
Compuesto 15 | 0,1 | 13 |
- Los compuestos de ensayo no mostraron citotoxicidad hacia las células Vero a estas concentraciones.
Claims (7)
1. Uso de un compuesto de fórmula
en la
que
A se selecciona entre fenilo, piridilo, furilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, quinolilo,
isoquinolilo, naftilo, piridazinilo, pirazinilo, benzotienilo,
indolilo, benzofuranilo, bencilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y haloalquinilo
(C_{2}-C_{6}) sustituidos e insustituidos,
seleccionándose los sustituyentes, independientemente, entre:
- a)
- de uno a cuatro halo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), haloalquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalquiltio (C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7}, -CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12}, -COOR^{13};
- b)
- anillos condensados de cinco, seis y siete miembros formados a partir de dos de dichos sustituyentes, y
- c)
- un anillo carbocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por: O, S, N y P;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) o haloalquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{6} y R^{7} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), y alquil
(C_{1}-C_{6})carbonilo;
R^{8} se selecciona entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6});
R^{9} se selecciona entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y alquil
(C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se
seleccionan, cada uno independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}); y X, Y y Z se seleccionan, cada
uno independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano
y alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con
tal que al menos un X, Y y Z sea halo, ciano, tiociano, isotiociano
o alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi;
enantiómeros y estereoisómeros de los mismos;
y
las sales de adición de ácido fisiológicamente
aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones protozoarias.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto es de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada
uno independientemente, del grupo constituido por H, halo, ciano,
alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7}, -CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} y -COOR^{13}, y un anillo carbocíclico condensado de 5,6 ó 7 miembros que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por: O, S, N y P;
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7}, -CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} y -COOR^{13}, y un anillo carbocíclico condensado de 5,6 ó 7 miembros que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por: O, S, N y P;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
X e Y se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y
alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con tal
que al menos uno de X e Y sea distinto de H.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que X es
cloro; Y es H; R^{1} es metilo; R^{2} se selecciona entre
metilo y etilo; R^{3} y R^{5} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, metilo, nitro, ciano, amino,
-CH=NOCH_{3} y -NHCOOCH_{3}; y R^{4} se selecciona entre H,
halo, amino, ciano, -CH=NOCH_{3}, -NHCOOCH_{3}, COOCH_{3} y
alquilo (C_{1}-C_{4}).
4. El uso de la reivindicación 3 en el que X es
cloro; Y es H; R^{1} es metilo; R^{2} es etilo, R^{3} y
R^{5} se seleccionan, cada uno independientemente, entre halo,
metilo, ciano y -CH=NOCH_{3}; y R^{4} se selecciona entre H,
amino, metilo y -CH=NOCH_{3}.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto es de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6}), con tal que al menos uno de
R^{1} y R^{2} sea distinto de H;
R^{3} y R^{4} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, -NR^{6}R^{7},
-CR^{8}=NOR^{9}, NHCOOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} y
-COOR^{13};
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} son H o alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
X e Y se seleccionan, cada uno
independientemente, entre H, halo, ciano, tiociano, isotiociano y
alquil (C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, con tal
que al menos uno de X e Y sea distinto de H.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el compuesto es para aplicarlo en una dosis
de 1,0 mg a 200,0 mg por kilogramo de peso corporal por día.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que el
protozoo se elige entre uno o más especies de Giardia,
especies de Leishmania, especies de Toxoplasma,
especies de Cryptosporidium, especies de Entamoeba y
especies de microsporidianos.
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