JP2004518653A - 不安障害を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明により、式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルカノイル、または基Ａｒである；Ｒ２は、Ｈ、またはアルキルである；Ｒ３は、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキル−アミノ、基Ａｒにより置換されたアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または基ＡｒもしくはＡｒＯ−である；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、または基Ａｒである；Ｒ５は、Ｈ、またはアルキル、または基Ａｒである；または医薬上許容されるその塩またはエステル形態である；Ａｒは置換されていてよいフェニル基である；およびｎは、０または１である）または医薬上許容されるその塩またはエステル形態を用いて、特にレチガビンとしても知られるＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルの使用を含む方法を用いて、哺乳動物における不安、不安関連障害、および恐怖を治療、予防、または抑制する方法が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルカノイル、または基Ａｒである；Ｒ２は、Ｈ、またはアルキルである；Ｒ３は、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキル−アミノ、基Ａｒにより置換されたアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または基ＡｒもしくはＡｒＯ−である；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、または基Ａｒである；Ｒ５は、Ｈ、またはアルキル、または基Ａｒである；または医薬上許容されるその塩またはエステル形態である；Ａｒは置換されていてよいフェニル基である；およびｎは、０または１である）または医薬上許容されるその塩またはエステル形態を用いて、特にレチガビンとしても知られるＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルの使用を含む方法を用いて、哺乳動物における不安、不安関連障害、および恐怖を治療、予防、または抑制する方法が提供される。
Description
【０００１】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、不安および不安関連障害を治療、予防、または抑制するための新規な方法に関する。本発明の方法には、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む病気の治療、予防、抑制、および緩和が含まれる。
【０００２】
技術背景
米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）は、一般式：
【化１】
の薬理学的に活性な１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体、および抗−癲癇、筋肉弛緩、解熱、および末梢鎮痛薬としてのその特性を教示する。
【０００３】
米国特許第５，８４９，７８９号および第５，８５２，０５３号（共にＲｏｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ）は、卒中に伴うものを含む、神経変性疾患の治療のためのレチガビンの使用を教示する。
米国特許第５，９１４，４２５号（Ｍｅｉｓｅｌ ｅｔ ａｌ．）は、レチガビンの新規な結晶形態を教示する。
米国特許第６，１１７，９００号は、神経痛の治療のための、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルとしても知られるレチガビンの使用を教示する。
【０００４】
本発明により、哺乳動物において不安障害および不安関連障害を治療するための、好ましくはヒトにおけるそのような治療のための方法を含む方法が提供される。
本発明の方法に有用な化合物の中には、その内容を出典明示により本明細書中に組み込む米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）に開示されているものがある。化合物には、式：
【０００５】
【化２】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル、または基Ａｒから選択される；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキル−アミノ、基Ａｒにより置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、基Ａｒ、または基ＡｒＯ−から選択される；
【０００６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ａｌｋは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を示し、これらは基Ａｒで置換されてもよい；
【０００７】
Ａｒは、基Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８で置換されるフェニル基であり、これらの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なっていてよく、およびＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｎ−Ｈ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−ＯＡｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを示す；
ｎは、０または１である）
の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【０００８】
アルキル基、ハロゲンアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基、およびアルカノイル基は一般に、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキルおよびアルキルオキシ基（＝アルコキシ基）が、例えば、モノアルキル−またはジアルキル基、アルカノイルアミノ基、カルブアルコキシ基、アルキルカルボニル基、および類似の基の形態の、もっと複雑な基の要素である場合のアルキルおよびアルキルオキシ基（＝アルコキシ基）にも、同じことが当てはまる。Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、好ましくはアリルを示す。Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、好ましくはプロパルギルを示す。
【０００９】
ハロゲン原子は、塩素、臭素、またはフッ素、特に塩素またはフッ素である。それ自体、またはもっと複雑な基の成分としてのアルキルおよびアルコキシ基は、特に１−４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子からなる。アルカノイルアミノ基またはアルカノイルオキシ基などのアルカノイル基は、特に２−４個、好ましくは２−３個の炭素原子から成る。Ａｌｋは、特に１−３個の、好ましくは１または２個の炭素原子からなる。
【００１０】
このグループのより好ましい化合物には、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
【００１１】
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；および、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼンがあり、そのそれぞれは米国特許第５，３８４，３３０号に記載されているように調製することができる。
【００１２】
本発明の方法における使用のために最も好ましい化合物には、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸およびその医薬上許容される塩およびエステル形態がある。特に好ましいのは、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号１５０８１２−１２−７）としても知られる、式：
【００１３】
【化３】
を有するレチガビンである。
【００１４】
Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルのレシピエントの血液、尿、または糞便から単離され得るレチガビンの代謝形態も、本発明の方法に有用である。代謝物には、レチガビンのグルコシド、［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステルならびにその２つのグルコシド類似体、６−［２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［（３−アミノ−４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。更なる代謝物には、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル−アミノ）フェニル］アセトアミド、その環化類似体（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾル−５−イル）アミン、およびＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル−アミノ）フェニル］アセトアミドのグルコシド類似体、６−［（４−アセチルアミノ−３−アミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［２−アセチルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。
【００１５】
適用は、医薬または獣医学的実施において通常用いられる常套の経口、直腸、非経口または静脈内送達法を用いてよい。家庭での使用のほとんどの場合に最も好ましいのは、レシピエントに許容される咀嚼可能な製剤もしくは液体製剤もしくは食品材料もしくは液体と混合されてよい、経口錠剤またはカプセルまたは単独（ｎｅａｔ）化合物または粉末状もしくは顆粒状医薬製剤である。
【００１６】
本発明の方法には、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、行動不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調節障害、心気症、分離不安障害、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む疾患の治療、予防、抑制、および緩和を必要とする哺乳動物における、それらの疾患の治療、予防、抑制および緩和が含まれる。そのような哺乳動物は、不安関連症状またはこれらの疾患もしくはこのような発症を提示しやすい疾患の症状を現に示している哺乳動物であってよい。これらの方法で治療され得る特定の不安関連恐怖症は、制限されるものではないが、動物、昆虫、あらし、運転、飛行、高所もしくは交差橋、閉ざされたもしくは狭い空間、水；血液または損傷に対する恐れ、ならびに接種または他の侵襲性の医学的または歯科的方法に対する極度の恐れを含む、臨床業務において一般的に経験されるものである。
【００１７】
前記の疾患またはその症状を治療、予防、抑制、または緩和するための方法には、前記の疾患またはその症状を治療、予防、抑制、または緩和することを必要としている哺乳動物に、本発明の化合物の医薬上有効な量を投与することが含まれる。問題の疾患を治療、予防、抑制、または緩和する特定の方法には、そのようなアシスタンスを必要とする哺乳動物に、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジル−アミノ）−フェニル］カルバミン酸または医薬上許容されるその塩またはエステル形態の医薬上または治療上有効な量を投与することが含まれる。特にこれらの方法に含まれるのは、レチガビンとしても知られるＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジル−アミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル、または医薬上許容されるその塩の使用である。
【００１８】
本明細書に用いられる、「医薬上有効な量」または「治療上有効な量」なる用語は、有意義な患者の利益、即ち、不安もしくは不安関連障害もしくは問題の症状の治療、予防、緩和、またはそれらの頻度の低下を示すのに十分な、医薬組成物または方法の各活性成分のトータルの量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に対して適用される場合、該用語は、その成分単独を意味する。組み合わせに適用される場合、該用語は、連続にて組み合わされて投与されようと同時に組み合わされて投与されようと、治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量を意味する。
【００１９】
本発明の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの前記の活性成分の毎日投与量で達成されてよい。投与は、単回治療として、または一日を通じて２またはそれ以上の投与に分けられる連続治療として投与されてよい。
ヒトの投与は、約１０ｍｇＢＩＤ〜約１０００ｍｇＢＩＤ、好ましくは約５０ｍｇＢＩＤ〜約５００ｍｇＢＩＤの投与量、より好ましくは約１００ｍｇＢＩＤ〜約３００ｍｇＢＩＤの投与量であってよい。
【００２０】
レチガビンを含む米国特許第５，３８４，３３０号に記載されている化合物は、好ましくはコートされた、もしくは硬質または軟質ゼラチンカプセル中に含まれた、常套の医薬賦形剤またはキャリアを用いて経口投与することができる。硬質ゼラチンカプセルに含まれる経口製剤の例には、活性化合物が、製剤の約４５重量％〜５０重量％を含むものを含めることができる。ミクロクリスタリンセルロースは、約４３重量％から約４７重量％を構成し、ポビドンは約３重量％〜約４重量％を構成し、および二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウムはそれぞれ約０．３重量％〜約０．７重量％を構成する。５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇを含んでいるカプセルの特定の例は、成分に関する以下のリストを用いて処方してよい。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
前記の処方の成分は、以下のステップを用いて調製することができる。
１）８００ミクロンのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけた活性成分（レチガビン）およびミクロクリスタリンセルロース成分を別個に測量する。
２）ポビドン、ＵＳＰを精製水に溶解することにより粒状の溶液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。
３）ステップ１からの成分を適当な配合機に入れ、そして徹底的に混合する。
４）１０００μｍのスクリーンを通してステップ３からの混合物をふるいにかけ、そしてふるいにかけた混合物を流動床造粒機の容器に入れる。
５）流動床造粒機中の成分を、２７℃への生成物温度へと、混合しながら加熱する。
６）ステップ２からの粒状の溶液を流動床に添加する。
【００２５】
７）流動床中の顆粒を乾燥させる。
８）１０００μｍのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけたコロイド状二酸化シリコン、および６００μｍのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけたステアリン酸マグネシウム成分を測量する。
９）二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウム成分を、ステップ７からの乾燥した顆粒を含んでいる流動床造粒機の容器に添加し、そして成分を徹底的に混合する。
１０）ステップ９からの混合成分を、好ましくは８００μｍのスクリーンを通してふるいにかける。
１１）最終的なスクリーンに通した成分を適当な配合機に移し、そして徹底的に混合する。
【００２６】
ステップ１１からの最終的な成分混合物を次いで、所望のように常套の錠剤賦形剤またはキャリアを用いて、コートすること、カプセル封入すること、または錠剤へと圧縮することができる。本発明の範囲内の経口投与製剤は、特定の処方における活性成分の投与量に従い、それぞれの量に関して前に記載した成分を用いて調製することができることが理解されよう。獣医学的使用のためには、ステップ１１の最終混合物は単独または問題の動物に許容される食品中に混合して投与することができる。さらに、混合物は、前記のように錠剤、カプセル、またはコートされた製品に処方することができ、または常套の獣医学的医薬または食品製品へと加えることができる。
【００２７】
静脈内投与のためには、本明細書に記載する化合物は、常套の凍結乾燥製剤にて調製および維持されてよく、および０．９％塩水溶液などの静脈に許容される塩水溶液を用いて投与前に復元してよい。静脈内製剤のｐＨは、所望のように、静脈に許容されるおよび医薬上許容される酸、例えばメタンスルホン酸などを用いて調整することができる。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、不安および不安関連障害を治療、予防、または抑制するための新規な方法に関する。本発明の方法には、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む病気の治療、予防、抑制、および緩和が含まれる。
【０００２】
技術背景
米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）は、一般式：
【化１】
【０００３】
米国特許第５，８４９，７８９号および第５，８５２，０５３号（共にＲｏｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ）は、卒中に伴うものを含む、神経変性疾患の治療のためのレチガビンの使用を教示する。
米国特許第５，９１４，４２５号（Ｍｅｉｓｅｌ ｅｔ ａｌ．）は、レチガビンの新規な結晶形態を教示する。
米国特許第６，１１７，９００号は、神経痛の治療のための、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルとしても知られるレチガビンの使用を教示する。
【０００４】
本発明により、哺乳動物において不安障害および不安関連障害を治療するための、好ましくはヒトにおけるそのような治療のための方法を含む方法が提供される。
本発明の方法に有用な化合物の中には、その内容を出典明示により本明細書中に組み込む米国特許第５，３８４，３３０号（Ｄｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）に開示されているものがある。化合物には、式：
【０００５】
【化２】
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキル−アミノ、基Ａｒにより置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、基Ａｒ、または基ＡｒＯ−から選択される；
【０００６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ａｌｋは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を示し、これらは基Ａｒで置換されてもよい；
【０００７】
Ａｒは、基Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８で置換されるフェニル基であり、これらの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なっていてよく、およびＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｎ−Ｈ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−ＯＡｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを示す；
ｎは、０または１である）
の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【０００８】
アルキル基、ハロゲンアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基、およびアルカノイル基は一般に、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキルおよびアルキルオキシ基（＝アルコキシ基）が、例えば、モノアルキル−またはジアルキル基、アルカノイルアミノ基、カルブアルコキシ基、アルキルカルボニル基、および類似の基の形態の、もっと複雑な基の要素である場合のアルキルおよびアルキルオキシ基（＝アルコキシ基）にも、同じことが当てはまる。Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、好ましくはアリルを示す。Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、好ましくはプロパルギルを示す。
【０００９】
ハロゲン原子は、塩素、臭素、またはフッ素、特に塩素またはフッ素である。それ自体、またはもっと複雑な基の成分としてのアルキルおよびアルコキシ基は、特に１−４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子からなる。アルカノイルアミノ基またはアルカノイルオキシ基などのアルカノイル基は、特に２−４個、好ましくは２−３個の炭素原子から成る。Ａｌｋは、特に１−３個の、好ましくは１または２個の炭素原子からなる。
【００１０】
このグループのより好ましい化合物には、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
【００１１】
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；および、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼンがあり、そのそれぞれは米国特許第５，３８４，３３０号に記載されているように調製することができる。
【００１２】
本発明の方法における使用のために最も好ましい化合物には、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸およびその医薬上許容される塩およびエステル形態がある。特に好ましいのは、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号１５０８１２−１２−７）としても知られる、式：
【００１３】
【化３】
【００１４】
Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルのレシピエントの血液、尿、または糞便から単離され得るレチガビンの代謝形態も、本発明の方法に有用である。代謝物には、レチガビンのグルコシド、［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステルならびにその２つのグルコシド類似体、６−［２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［（３−アミノ−４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。更なる代謝物には、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル−アミノ）フェニル］アセトアミド、その環化類似体（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾル−５−イル）アミン、およびＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル−アミノ）フェニル］アセトアミドのグルコシド類似体、６−［（４−アセチルアミノ−３−アミノ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−［２−アセチルアミノ−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニルアミノ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸が含まれる。
【００１５】
適用は、医薬または獣医学的実施において通常用いられる常套の経口、直腸、非経口または静脈内送達法を用いてよい。家庭での使用のほとんどの場合に最も好ましいのは、レシピエントに許容される咀嚼可能な製剤もしくは液体製剤もしくは食品材料もしくは液体と混合されてよい、経口錠剤またはカプセルまたは単独（ｎｅａｔ）化合物または粉末状もしくは顆粒状医薬製剤である。
【００１６】
本発明の方法には、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、行動不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調節障害、心気症、分離不安障害、広場恐怖症、および特定の恐怖症を含む疾患の治療、予防、抑制、および緩和を必要とする哺乳動物における、それらの疾患の治療、予防、抑制および緩和が含まれる。そのような哺乳動物は、不安関連症状またはこれらの疾患もしくはこのような発症を提示しやすい疾患の症状を現に示している哺乳動物であってよい。これらの方法で治療され得る特定の不安関連恐怖症は、制限されるものではないが、動物、昆虫、あらし、運転、飛行、高所もしくは交差橋、閉ざされたもしくは狭い空間、水；血液または損傷に対する恐れ、ならびに接種または他の侵襲性の医学的または歯科的方法に対する極度の恐れを含む、臨床業務において一般的に経験されるものである。
【００１７】
前記の疾患またはその症状を治療、予防、抑制、または緩和するための方法には、前記の疾患またはその症状を治療、予防、抑制、または緩和することを必要としている哺乳動物に、本発明の化合物の医薬上有効な量を投与することが含まれる。問題の疾患を治療、予防、抑制、または緩和する特定の方法には、そのようなアシスタンスを必要とする哺乳動物に、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジル−アミノ）−フェニル］カルバミン酸または医薬上許容されるその塩またはエステル形態の医薬上または治療上有効な量を投与することが含まれる。特にこれらの方法に含まれるのは、レチガビンとしても知られるＮ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジル−アミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステル、または医薬上許容されるその塩の使用である。
【００１８】
本明細書に用いられる、「医薬上有効な量」または「治療上有効な量」なる用語は、有意義な患者の利益、即ち、不安もしくは不安関連障害もしくは問題の症状の治療、予防、緩和、またはそれらの頻度の低下を示すのに十分な、医薬組成物または方法の各活性成分のトータルの量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に対して適用される場合、該用語は、その成分単独を意味する。組み合わせに適用される場合、該用語は、連続にて組み合わされて投与されようと同時に組み合わされて投与されようと、治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量を意味する。
【００１９】
本発明の方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの前記の活性成分の毎日投与量で達成されてよい。投与は、単回治療として、または一日を通じて２またはそれ以上の投与に分けられる連続治療として投与されてよい。
ヒトの投与は、約１０ｍｇＢＩＤ〜約１０００ｍｇＢＩＤ、好ましくは約５０ｍｇＢＩＤ〜約５００ｍｇＢＩＤの投与量、より好ましくは約１００ｍｇＢＩＤ〜約３００ｍｇＢＩＤの投与量であってよい。
【００２０】
レチガビンを含む米国特許第５，３８４，３３０号に記載されている化合物は、好ましくはコートされた、もしくは硬質または軟質ゼラチンカプセル中に含まれた、常套の医薬賦形剤またはキャリアを用いて経口投与することができる。硬質ゼラチンカプセルに含まれる経口製剤の例には、活性化合物が、製剤の約４５重量％〜５０重量％を含むものを含めることができる。ミクロクリスタリンセルロースは、約４３重量％から約４７重量％を構成し、ポビドンは約３重量％〜約４重量％を構成し、および二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウムはそれぞれ約０．３重量％〜約０．７重量％を構成する。５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇを含んでいるカプセルの特定の例は、成分に関する以下のリストを用いて処方してよい。
【００２１】
【表１】
【表２】
【表３】
前記の処方の成分は、以下のステップを用いて調製することができる。
１）８００ミクロンのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけた活性成分（レチガビン）およびミクロクリスタリンセルロース成分を別個に測量する。
２）ポビドン、ＵＳＰを精製水に溶解することにより粒状の溶液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。
３）ステップ１からの成分を適当な配合機に入れ、そして徹底的に混合する。
４）１０００μｍのスクリーンを通してステップ３からの混合物をふるいにかけ、そしてふるいにかけた混合物を流動床造粒機の容器に入れる。
５）流動床造粒機中の成分を、２７℃への生成物温度へと、混合しながら加熱する。
６）ステップ２からの粒状の溶液を流動床に添加する。
【００２５】
７）流動床中の顆粒を乾燥させる。
８）１０００μｍのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけたコロイド状二酸化シリコン、および６００μｍのスクリーンを通して好ましくはふるいにかけたステアリン酸マグネシウム成分を測量する。
９）二酸化シリコンおよびステアリン酸マグネシウム成分を、ステップ７からの乾燥した顆粒を含んでいる流動床造粒機の容器に添加し、そして成分を徹底的に混合する。
１０）ステップ９からの混合成分を、好ましくは８００μｍのスクリーンを通してふるいにかける。
１１）最終的なスクリーンに通した成分を適当な配合機に移し、そして徹底的に混合する。
【００２６】
ステップ１１からの最終的な成分混合物を次いで、所望のように常套の錠剤賦形剤またはキャリアを用いて、コートすること、カプセル封入すること、または錠剤へと圧縮することができる。本発明の範囲内の経口投与製剤は、特定の処方における活性成分の投与量に従い、それぞれの量に関して前に記載した成分を用いて調製することができることが理解されよう。獣医学的使用のためには、ステップ１１の最終混合物は単独または問題の動物に許容される食品中に混合して投与することができる。さらに、混合物は、前記のように錠剤、カプセル、またはコートされた製品に処方することができ、または常套の獣医学的医薬または食品製品へと加えることができる。
【００２７】
静脈内投与のためには、本明細書に記載する化合物は、常套の凍結乾燥製剤にて調製および維持されてよく、および０．９％塩水溶液などの静脈に許容される塩水溶液を用いて投与前に復元してよい。静脈内製剤のｐＨは、所望のように、静脈に許容されるおよび医薬上許容される酸、例えばメタンスルホン酸などを用いて調整することができる。
Claims (13)
- 哺乳動物における不安障害を治療または抑制する方法で
あって、それを必要とする哺乳動物に医薬上有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキル−アミノ、基Ａｒにより置換されたアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、基Ａｒ、または基ＡｒＯ−から選択される；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または基Ａｒから選択される；
Ａｌｋは、１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を示し、これらは基Ａｒで置換されてもよい；
Ａｒは、基Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８で置換されるフェニル基であり、これらの基Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同一または異なっていてよく、およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｎ−Ｈ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−ＯＡｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを示す；
ｎは、０または１である）または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。 - 不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、行動不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調節障害、心気症、分離不安障害、広場恐怖症、または特定の恐怖症から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物が、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；または、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼン；または医薬上許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１または請求項２記載の方法。 - 式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸または医薬上許容されるその塩またはエステル形態である、請求項１または請求項２記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルまたは医薬上許容されるその塩形態である、請求項４記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 哺乳動物における不安障害の治療または抑制のための医薬の調製における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
- 不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、行動不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調節障害、心気症、分離不安障害、広場恐怖症、または特定の恐怖症から選択される、請求項７記載の使用。
- 式（Ｉ）の化合物が、
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−プロピルオキシカルボニルアミノベンゼン；
２−アミノ−（２−クロロベンジルアミノ）−１−（ジエチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゼン；または、
１，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゼン；または医薬上許容されるその塩の一つである、請求項７または請求項８記載の使用。 - 哺乳動物における不安障害の治療または抑制のための医薬の調製における、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸または医薬上許容されるその塩またはエステル形態の使用。
- 化合物が、Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル］カルバミン酸エチルエステルまたは医薬上許容されるその塩形態である、請求項１０記載の使用。
- 不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック性不安、強迫神経症、社会恐怖、行動不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、調節障害、心気症、分離不安障害、広場恐怖症、および特定の恐怖症から成る群から選択される、請求項１０または１１記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項７〜１２のいずれか１項記載の使用。
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